JPH0853445A - エンド−トロパンアミンおよび類似化合物の立体選択的製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】エンド−トロパンアミンおよび類似化合物を立
体選択的に製造する方法を提供する。 【構成】下記式（II） で示される化合物を多量に用意し、式（III） ＮａＢＨ（ＯＲ^４）_３ ［式中、Ｒ^４はα−分枝鎖状のＣ_４−Ｃ₁₀アルカノイル
を示す〕で示されるトリアシルオキシホウ水素化ナトリ
ウムの存在下、式（II）の化合物を式（IV） ＨＮＲ^１Ｒ^２ で示されるアミンで還元することにより、下記式（Ｉ） ［式中、Ｒ^１およびＲ^２はフェニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキ
ル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは水素（ただ
し、Ｒ^１およびＲ^２のうち、水素であるのは１つだけで
あり、フェニル基は０〜２のＣ_１−Ｃ_３アルキルまたは
Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ基で置換されている）、Ｒ^３は水
素、窒素保護基、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、また
はフェニル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル（ただし、フェニル基
は０〜２のＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルコ
キシ基で置換されている）］で示される化合物を立体選
択的に製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、トロパンアミンおよび他の類似
化合物を製造するための方法に関し、また特にそのよう
な化合物のエンド−異性体の立体選択的製造に適用され
る方法に関する。

【０００２】エンド−トロパンアミンは、５−ヒドロキ
シトリプタミン(５−ＨＴ₃)受容体の強力な拮抗物質で
あるマレイン酸ザトセトロン(zatosetron maleate)の重
要な構造部分である。マレイン酸ザトセトロンの構造
は、米国特許第４,９２１,９８２号他に開示されてお
り、以下に示す通りである。

【化３】

【０００３】エンド形のトロパンアミンは、マレイン酸
ザトセトロンを形成するのに好ましい異性体である。実
際のところ、エキソ異性体のトロパンアミンを有するザ
トセトロンは、ほとんど不活性である。そこで、トロパ
ンアミンをフラン酸塩化物中間体と反応させてザトセト
ロンを形成する前に、トロパンアミンを合成する間ずっ
と、出来るだけ多くのエキソ異性体を除去する必要があ
る。

【０００４】あいにく、現在のトロパンアミン合成法で
は、エキソ異性体が多量に生成され、該方法のザトセト
ロン形成段階前に、これを分離しなくてはならない。実
際のところ、現在行われているトロパンアミン形成法で
は、エキソ−異性体が１０％〜２０％形成される結果と
なり、これをクロマトグラフィーおよび／または再結晶
処置により除去しなくてはならなかった。このように、
該方法に１段階増えると、大規模な製造では費用がかさ
み、非能率的である。

【０００５】トロパンアミンを、そのまま(さらに分析
または分離を行うことなく)ザトセトロンの形成に使用
するのが望ましいことから、エンド−トロパンアミンを
非常に高いパーセンテージで立体選択的に形成する方法
を開発しなくてはならなかった。

【０００６】以前認められたトロパンアミン様化合物の
製造方法は、トロピノンをベンジルアミンと反応させる
ことにより得られるシッフ塩基を接触水素添加するとい
うものであった。この処置では、試薬のエクアトリアル
面攻撃により、エンド−異性体に対する高い立体選択性
が生じると提唱されたが、実際のところ、エンド／エキ
ソ比は８／１または９／１となっただけで、結果的には
収率が低い(６０％〜７０％)ことが多かった。分離段階
により、さらに一層全体の収率が減ることから、トロパ
ンアミンおよび関連化合物が高収率で得られ、非常に立
体選択的である、新規かつより有効な合成を発見するこ
とが大いに望まれた。

【０００７】本発明は、式（Ｉ）：

【化４】 ［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立してフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは水素であり
（ただし、Ｒ¹およびＲ²のうち、水素であるのは１つだ
けであり、またフェニル基は０〜２のＣ₁−Ｃ₃アルキル
またはＣ₁−Ｃ₃アルコキシ基で置換されている）、Ｒ³
は水素、窒素保護基、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ま
たはフェニル−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルである（ただし、フェ
ニル基は０〜２のＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはＣ₁−Ｃ₃アル
コキシ基で置換されている）］で示される化合物を立体
選択的に製造するための方法であって、 ａ） 式（II）：

【化５】 で示される化合物を多量に用意し、 ｂ） 式 ＮaＢＨ(ＯＲ⁴)₃［式中、Ｒ⁴はα−分枝鎖状
のＣ₄−Ｃ₁₀アルカノイルである］で示されるトリアシ
ルオキシホウ水素化ナトリウムの存在下、式（II）で示
される化合物を式 ＨＮＲ¹Ｒ²で示されるアミンで還元
し、式（Ｉ）で示される化合物のエンド−異性体を形成
することから成る方法を提供する。

【０００８】該方法に関する他の態様は、水素以外のＲ
¹およびＲ²基が除去されるよう、式（Ｉ）で示される化
合物をさらに処置して、式（III）：

【化６】 で示される化合物を製造することにある。

【０００９】本発明に関するさらに他の態様は、新規試
薬である、トリ(２−エチルヘキサノイルオキシ)ホウ水
素化ナトリウムおよびトリ(２−エチルブタノイルオキ
シ)ホウ水素化ナトリウムに関するものである。

【００１０】本発明の方法では、エンド−異性体に対す
る高い収率(約８５％)と立体選択性(９３％〜９８％)と
いう所望の結果が得られる。式（Ｉ）または（III）で
示される生成物の分析により、高い収率と立体選択性が
確認されることから、精製および再結晶段階を削除する
ことができる。さらに、トロパンアミンを製造しようと
する場合、Ｒ¹およびＲ²は水素およびベンジルであるの
が好ましく、またベンジルは水性媒体中での最終水添分
解段階により除去することができることから、さらに該
処置を簡単にして、ワン−ポット変換(one-pot convers
ion)ができる。ザトセトロン合成に先立って、さらに単
離を行うことなく、実質的には立体選択的に純粋なエン
ド−トロパンアミンが合成される。

【００１１】先の記述で使用する化学名は、それらの通
常の意味で使用する。例えば、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルおよび
Ｃ₁−Ｃ₄アルキルという用語には、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルといっ
たような基が包含される。Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシという用
語には、酸素原子に結合したＣ₁−Ｃ₃アルキル基が包含
される。置換フェニル基には、４−メチルフェニル、３
−プロポキシフェニル、２−メチル−５−エトキシフェ
ニル、３,５−ジエチルフェニル、および３−イソプロ
ピル−６−メチルフェニルといったような基が包含され
る。

【００１２】式 ＨＮＲ¹Ｒ²で示されるアミンには、最
も好ましくは、ベンジルアミンが包含され、例えば、ジ
エチルアミン、フェネチルアミン、４−メトキシフェニ
ルアミン、ジ(３−フェニルプロピル)アミン、イソプロ
ピル−(３,５−ジメチルフェニル)アミン、および４−
(３,５−ジエチルフェニル)ブチルアミンもまた包含さ
れる。

【００１３】有用なα−分枝鎖状のＣ₄−Ｃ₁₀アルカノ
イル基には、例えば、イソブタノイル、２−エチルペン
タノイル、２−メチルヘキサノイル、ピバロイル、ネオ
ペンタノイル、２−プロピルヘキサノイル、２,２−ジ
エチルペンタノイル等が包含される。

【００１４】本明細書中、「窒素保護基」という用語
は、合成有機化学で頻繁に使用されるように、分子のあ
る他の官能基上で起こる反応に窒素原子が関与できない
ようにしてあるが、所望する時点で除去することのでき
る基を示す用語として使用する。そのような基は、Ｔ.
Ｗ.ＧreeneによりＰrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓ
ynthesis［Ｊohn Ｗiley and Ｓons，ニョーヨーク，１
９８１］の第７章で、またＪ.Ｗ.ＢartonによりＰrotec
tive Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry［Ｊ.Ｆ.Ｗ.Ｍc
Ｏmie編，Ｐlenum Ｐress，ニョーヨーク，１９７３］
の第２章で論じられている。そのような基の例には、ベ
ンジル、および３,４−ジメトキシベンジル、o−ニトロ
ベンジル、並びにトリフェニルメチルといったような置
換ベンジル；式 −ＣＯＯＲ［式中、Ｒにはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、２,２,２−トリクロロ
エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、イソブチ
ル、t−ブチル、t−アミル、ビニル、アリル、フェニ
ル、ベンジル、p−ニトロベンジル、o−ニトロベンジ
ル、および２,４−ジクロロベンジルといったような基
が包含される］で示される基；アシル基、およびホルミ
ル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイ
ル、並びにp−メトキシベンゾイルといったような置換
アシル；およびメタンスルホニル、p−トルエンスルホ
ニル、p−ブロモベンゼンスルホニル、p−ニトロフェニ
ルエチル、並びにp−トルエンスルホニルアミノカルボ
ニルといったような他の基が包含される。好ましい窒素
保護基は、ベンジル（−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、アシル［Ｃ
(Ｏ)Ｒ］またはＳiＲ₃［式中、ＲはＣ₁−Ｃ₄アルキル、
ハロメチル、または２−ハロ−置換−(Ｃ₂−Ｃ₄アルコ
キシ)である］である。

【００１５】通例、先に記載したような態様は全て有用
であり望ましいが、本発明のある試薬および態様が好ま
しい。本発明の好ましい態様を以下各々の記述で述べる
が、個々の記述を組み合わせると、さらにもっと限定さ
れた、またはもっと広範囲にわたる好ましい本発明の態
様とすることができると分かるであろう。 ａ） Ｒ¹は水素である； ｂ） Ｒ²はベンジルである； ｃ） Ｒ¹およびＲ²は独立して水素またはフェニル−Ｃ₁
−Ｃ₄アルキルである； ｄ） Ｒ¹およびＲ²は独立して水素または置換フェニル
−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである； ｅ） Ｒ¹およびＲ²は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₄アル
キルである； ｆ） Ｒ³はＣ₁−Ｃ₃アルキルまたは窒素保護基である； ｇ） Ｒ³は水素またはフェニルである； ｈ） Ｒ³はＣ₁−Ｃ₃アルキルである； ｉ） Ｒ⁴は２−エチルヘキサノイルまたは２−エチルブ
タノイルである； ｊ） Ｒ⁴はα−分枝鎖状のＣ₄−Ｃ₈アルカノイルであ
る； ｋ） Ｒ⁴はα−分枝鎖状のＣ₆−Ｃ₁₀アルカノイルであ
る。

【００１６】例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリ
ウムを用いる先行技術の還元的アミノ化では、生成物か
ら除去するのが困難なアミド副産物が相当量生じる。本
発明の嵩高い試薬を使用することで、そういったアミド
不純物が避けられることにより、化合物の収率および純
度がさらに改善される。

【００１７】本発明の方法は、対応するケトンの還元的
アミノ化により、式（Ｉ）で示されるアミン誘導体の選
択的製造を行うものである。この方法は特に、トロピノ
ンの還元的アミノ化でトロパンアミン、また特に４−ト
ロパンアミンのエンド−異性体(以下にその式を示す)を
製造するのに有用である。

【化７】

【００１８】最も好ましい方法において、出発原料は以
下の構造を有する４−トロピノンである。

【化８】

【００１９】本発明の方法は、この物質に限定されるも
のではないが、式（II）で示される他のケトン化合物の
立体選択的な還元的アミノ化により対応するアミン誘導
体とするのに応用されるであろうことに注目すべきであ
る。

【００２０】本発明の方法による、エンド−４−トロパ
ンアミンおよび他の有益な化合物を製造するための基本
反応式を反応式１として以下に示す。

【化９】

【００２１】上記反応式の第１段階は、それ自体で本発
明の一例を成しており、本発明の好ましい一態様であ
る。第１段階の生成物を単離して、さらなる合成に、ま
たは他の目的に使用することができる。該方法の目標が
そのような第一アミンを製造することである場合、第一
アミンを製造する第２段階は、Ｒ¹またはＲ²の種類に応
じて、従来の方法により行って、本発明が完了する。例
えば、還元的アミノ化で使用するアミンがベンジルアミ
ンである場合、その最終段階は、以下に論じる水添分解
であるのが恐らく好都合であろう。

【００２２】Ｒ³基が窒素保護基である場合、Ｒ³が水素
である最終生成物を得るには、該方法のまたさらなる段
階は脱保護であり、個々の保護基に適当な方法により行
うことができる。

【００２３】還元的アミノ化は、クロロホルム、トリク
ロロエタン、また最も好ましくはジクロロエタンまたは
ジクロロメタンといったようなハロゲン化アルカン溶媒
中で行うのが好ましい。最も多くの場合、その反応は、
室温および常圧下、数時間から１日というように適度な
時間内に進行する。

【００２４】トリアシルオキシホウ水素化ナトリウム
は、適当な量のホウ水素化ナトリウムと適当なカルボン
酸とを混合することにより、系中で製造することができ
る。カルボン酸には勿論、イソ酪酸、ピバリン酸、２−
エチル酪酸、２−エチルヘキサン酸等といったような物
質が包含される。還元剤はまた、あらかじめ製造してお
いて、反応混合物に添加することもできるが、そのよう
なことは好ましくない。

【００２５】還元的アミノ化が所望の完了度に至った場
合、通常、水酸化ナトリウムまたはカリウム水溶液とい
ったような適度に強い塩基を添加することにより、その
反応混合物の反応を停止して、相を分離する。次いで、
還元的アミノ化の生成物は有機相に得られるので、これ
を後に酸水溶液で洗浄する。すると、その生成物は水性
相に移行するので、単離を行うことなく、該方法の第２
段階へと都合よく移ることができる。最も好ましい場
合、つまりＲ¹が水素であり、Ｒ²がベンジルである場合
には、以下の実施例で示すように、水性相中での水添分
解によってベンジル基を除去することができる。水添分
解段階は、(アルコールのような)プロトン性溶媒に溶解
したエンド−Ｎ−ベンジル−トロパンアミン溶液に水素
ガスを気泡として通すことにより、標準的方法で行うこ
とができる。この方法は、通例、細かく分割した白金ま
たは炭素に担持したパラジウム金属といったような触媒
の存在を必要とする。以前の方法により十分高収率で得
るには、多くの触媒添加量(５０重量％までもの)が必要
となり得る。

【００２６】以下の実施例により、４−トロピノンから
エンド−４−トロパンアミンを製造するために利用する
本発明の方法を示す。

【００２７】撹拌機を備え、還流冷却機と窒素パージが
接続された５００mlの３ツ頚フラスコに、以下の試薬を
加えた。各々の試薬量はグラム(ミリモル)(重量当量)で
示す。

【００２８】実 施 例 １

【表１】

【００２９】実 施 例 ２

【表２】

【００３０】実 施 例 ３

【表３】

【００３１】実 施 例 ４

【表４】

【００３２】実施例１〜４の各々において、酸試薬をシ
リンジポンプにより３〜４時間かけてフラスコに加え、
水素発生が完了するまで、その反応物を窒素雰囲気下に
撹拌した。

【００３３】全ての実施例において、４−トロピノン
６.９５ｇ(５０ミリモル，１.０当量)およびベンジルア
ミン８.０ｇ(７５ミリモル，１.５当量)を添加して、ガ
スクロマトグラフィー分析により反応が完了したと示さ
れるまで(約１８時間)、窒素雰囲気下に撹拌した。

【００３４】全ての実施例において、５ＭのＮaＯＨ ２
００mlを少しずつ添加することにより、反応を停止し
た。その混合物を３０分間撹拌して、有機相を分離し、
５ＭのＮaＯＨ ２００mlで洗浄した後、２ＭのＨＣl ８
０mlで抽出した。次いで、この混合物の水性相を分離
し、５０％のＮaＯＨ溶液でpＨを９.０に調節した。

【００３５】全ての場合において、ベンジルトロパンア
ミンを含有する水性相をパー(Ｐarr)の振盪瓶に移し入
れて、５％のＰd／Ｃ触媒２.３ｇ(０.２当量)を添加し
た。ガスクロマトグラフィー分析により反応が完了した
と確定されるまで、５０ＰＳＩ、７０℃で水素化を行っ
た。各々の場合において、その溶液をハイフロスーパー
セルを通して濾過し、その濾液を単離した。実施例１〜
５に関し、以下の表は、上記方法により得られた結果を
示す。

【００３６】以下の処置により、トロパンアミン−ＨＣ
lを水性水素化混合物から単離した。塩化ナトリウム(^〜
３０ｇ)を水溶液に溶解した後、５０％のＮaＯＨを用い
て、pＨを１３に調節した。その塩基性溶液をＣＨ₂Ｃl₂
(２×２００ml)で抽出した。ＣＨ₂Ｃl₂相を合わせ、Ｎa
₂ＳＯ₄で乾燥して濃縮した。粗生物であるトロパンアミ
ンのＣＨ₂Ｃl₂(５０ml)溶液を０℃まで冷却して、激し
く撹拌しながら、その溶液にＨＣlガスを少しずつ気泡
として１５〜２０分間通した。白色の沈殿を濾過により
集めた。

【００３７】

【表５】

【００３８】ガスクロマトグラフィー・イン−プロセス
アッセイ(ＧＣ Ｉn-Ｐrocess Ａssay)により、エンド／
エキソ比を測定した。ガスクロマトグラフィー・イン−
プロセスアッセイ法の条件は以下の通りである。 カラム ： ＣＡＭ(１５Ｍ × ０.３２μm 内径 × ０.２５μm フィルム) 流量 ： ３５℃で２.０ml／分 温度プログラム ： 開始温度 ： １００℃ 開始時間 ： １分 速度 ： ５℃／分 最終温度 ： ２２０℃ 最終時間 ： ５分 注入型 ： スプリット １５：１、容積：１.０μl インジェクター温度 ： ２２０℃ 検出器型 ： ＦＩＤ温度：２２０℃、範囲：０、Ａttn.：０ インジェクター型 ： ＨＰ３３９６、Ａttn.：２、ＰＷ：０.０４ ＡrＲej.：０、ＴＲＳＨ：０ 試験時間：３０分 試料調製 還元的アミノ化反応：反応混合物１mlをピペットにとっ
て、２５mlのメスフラスコに入れる。定容量までメタノ
ールで希釈する。 水中での水添分解：ピペットを用いて試料を少量(２ml)
採取する。シリンジフィルターを用いて、この試料を濾
過する。濾過した反応混合物０.５mlをピペットにとっ
て、２５mlのメスフラスコに入れる。５０％のＮaＯＨ
溶液を２滴加える。定容量までメタノールで希釈する。 保持時間 ベンジルアミン ： ４.３９分 エンド−トロパンアミン ： ５.００分 エキソ−トロパンアミン ： ５.５１分 トロピノン ： ６.６２分 エンド−ベンジルトロパンアミン ： ２１.５９分 エキソ−ベンジルトロパンアミン ： ２２.３２分 ベンジルイミン ： ２４.２ 分

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は独立してフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、
   フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは水素であり（ただ
   し、Ｒ¹およびＲ²のうち、水素であるのは１つだけであ
   り、またフェニル基は０〜２のＣ₁−Ｃ₃アルキルまたは
   Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ基で置換されている）、 Ｒ³は水素、窒素保護基、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキ
   ル、またはフェニル−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルである（ただ
   し、フェニル基は０〜２のＣ₁−Ｃ₃アルキルまたはＣ₁
   −Ｃ₃アルコキシ基で置換されている）］で示される化
   合物を立体選択的に製造するための方法であって、 ａ） 式（II）： 【化２】 で示される化合物を多量に用意し、 ｂ） 式 ＮaＢＨ(ＯＲ⁴)₃［式中、Ｒ⁴はα−分枝鎖状
   のＣ₄−Ｃ₁₀アルカノイルである］で示されるトリアシ
   ルオキシホウ水素化ナトリウムの存在下、式（II）で示
   される化合物を式 ＨＮＲ¹Ｒ²で示されるアミンで還元
   し、式（Ｉ）で示される化合物のエンド−異性体を形成
   することから成る方法。