PT690055E - Processo estereosselectivo para a producao de endotropanamina e compostos analogos - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description
DESCRIÇÃO "PROCESSO ESTEREOSSELECTIVO PARA A PRODUÇÃO DE ENDO-TROPANAMINA E COMPOSTOS ANÁLOGOS"
Esta invenção refere-se a um processo para produção de tropana-mina e outros compostos semelhantes, e terá particular aplicação para a produção estereosselectiva do isómero endo destes compostos. A endo-tropanamina é uma unidade estrutural importante do maleato de zatosetron, um poderoso antagonista do receptor de 5-hidroxi-triptamina (5-HT3). A estrutura do maleato de zatosetron está descrita na Patente U.S. 4 921 982 e outras, e é como ilustrado a seguir.
,COOH COOH Maleato de Zatosetron A forma endo da tropanamina é o isómero preferido para a preparação do maleato de zatosetron. Na prática, o zatosetron que tem 0 isómero exo da propanamina é praticamente inactivo. Assim, durante a síntese da tropanamina é necessário remover tanto quanto possível do isómero exo antes da reacção da tropanamina com o cloreto ácido de furano, intermediário para formar o zatosetron.
Infelizmente, existem métodos de síntese da tropanamina que geram grandes quantidades de isómero exo que têm de ser separadas antes do passo da formação do zatosetron do processo. Na prática, os métodos correntes de obtenção da tropanamina resultam na formação do isómero exo entre 10% a 20% que tem de ser removido por procedimentos cromatográfícos e/ou de recristalização. Isto acrescenta um passo ao processo, e é oneroso e ineficaz numa base de larga escala.
Dado que é desejável simplesmente levar a tropanamina ao passo da formação de zatosetron, (sem análise ou separação posterior) teve de ser desenvolvido um método que forma a endo-tropanamina estereosselectivamente em muito elevada percentagem. O método anteriormente aceite para a produção de compostos análogos da tropanamina envolviam a hidrogenação catalítica de uma base de Schiff que era derivada da reacção da tropinona com benzilamina. Embora este procedimento sugerisse que o ataque pela face equatorial do reagente produziria elevada estereosselectividade para o isómero endo, na prática só se formava endo/exo na proporção de 8 para 1 ou de 9 para 1 e frequentemente os resultados eram fracos (60% - 70%). Dado que o rendimento global era ainda mais reduzido pelo passo de separação, era altamente desejável descobrir uma síntese nova e mais eficaz para a tropanamina e compostos relacionados que desse rendimentos elevados e fosse altamente estereosselectiva. A presente invenção proporciona um processo para a preparação estereosselectiva do composto de fórmula -3-
NRlRz N-R3 (I)
em que R1 e Rz são independentemente fenilo, C1-C4 alquilo, fenil-Ci-C4 alquilo ou hidrogénio, desde que não mais que um de R1 e R2 seja hidrogénio, e em que os grupos fenilo são substituídos com 0-2 grupos C1-C3 alquilo ou C1-C3 alcoxi, R3 é hidrogénio, um grupo protector de azoto, fenilo, C1-C3 alquilo, ou fenil-Ci-C3 alquilo em que os grupos fenilo são substituídos com 0-2 grupos C(-C3 alquilo ou C1-C3 alcoxi, compreendendo os passos de a) proporcionar uma quantidade de um composto de fórmula
(II) b) redução do composto de fórmula II com uma amina de fórmula HNR^2 na presença do sal de triaciloxi boro-hidreto de fórmula NaBH(OR4)3 para formar o isómero endo do composto de fórmula I, em que R4 é C4-C10 a-alcanoílo ramificado.
Outro aspecto do processo é aquele em que o produto de fórmula I é adicionalmente tratado para remover os grupos R1 e R2 que são diferentes de hidrogénio, para preparar o composto de fórmula
Ainda outro aspecto da invenção inclui os novos reagentes tri (2-etilhexanoíloxi) boro-hidreto de sódio e tri (2-etilbutanoíloxi) boro-hidreto de sódio. O processo desta invenção proporciona resultados desejados de elevados rendimentos (aprox. 85%) e de estereosselectividade (93%-98%) para o isómero endo. A análise do produto de fórmula I ou III confirma o elevado rendimento e estereosselectividade, que permite a eliminação do passo da purificação e recristalização.
Adicionalmente, quando a tropamina é preparada, R1 e R2 são preferencialmente hidrogénio e benzilo, e o grupo benzilo pode ser removido num passo final de hidrogenólise em meio aquoso, o que ainda simplifica o procedimento e permite a conversão num único recipiente. A endo-tropanamina estereosselectivamente e substancialmente pura é levada de seguida, sem adicional isolamento, para a síntese do zatosetron.
Os nomes químicos utilizados na descrição acima são utilizados nos seus significados comuns. Por exemplo, os termos CrC3 alquilo ou C1-C4 alquilo incluem grupos tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo. O termo CrC3 alcoxi inclui Ci-C3 alquilo ligados através de um átomo de oxigénio. Os grupos fenilo substituídos incluem grupos tais como 4-metilfenilo, 3-propoxifenilo, 2-metil-5-etoxifenilo, 3,5-dietilfenilo, e 3-isopropil-6-metilfenilo. -5- /<' d
As aminas de fórmula ΗΝΚ'Κ2 incluem mais preferencialmente benzilamina, e também incluem, por exemplo dietilamina, fenetilamina, 4-metoxifenilamina, di (3-fenilpropil) amina, isopropil-(3,5-dimetilfenil) amina e 4-(3,5-dietilfenil)-butilamina.
Os grupos C4-C10 α-alcanoílo ramificados úteis incluem por exemplo, isobutanoílo, 2-etilpentanoílo, 2-metilhexanoílo, pivaloílo, neopentanoílo, 2-propilhexanoílo, 2,2-dietilpentanoílo e análogos. O termo "grupo protector de azoto" é utilizado aqui como é ffequentemente utilizado na química da síntese orgânica para referir a grupos que impedem um átomo de azoto de participar numa reacção realizada num outro grupo funcional da molécula, mas que pode ser removido quando se desejar fazê-lo. Grupos como estes são descritos por T. W. Green no capítulo 7 de Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Nova Yorque, 1981, e por J. W. Barton no Capítulo 2 de Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, ed., Plenum Press, Nova York, 1973. Os exemplos de tais grupos incluem benzilo e benzilo substituído tais como 3,4-dimetoxibenzilo, 0-nitrobenzilo e trifenilmetilo; os que tem a fórmula -COOR em que R incluí grupos tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2,2,-tricloroetilo, 1-metil-l-feniletilo, isobutilo, t-butilo, t-amilo, vinilo, alilo, fenilo, benzilo, p-nitrobenzilo, 0- nitrobenzilo, e 2,4-diclorobenzilo; grupos acilo e acilo substituído tal como formilo, acetilo, p-bromobenzotilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoracetilo, benzoílo, e p-metoxibenzoílo; e outros grupos tais como meta-nossulfonilo, p-toluenossulfonilo, p-bromobenzenossulfúonilo, p-nitrofeniletilo, e p-toluenossulfonilaminocarbonilo. Os grupos protectores contendo azoto são benzil (-CH2C6H5), acil [C(0)R] ou S1R3 onde R é C1-C4 alquilo, halogeno-metilo, ou 2-halogeno-substituído-(C2-C4 alcoxi).
Alguns reagentes e aspectos da invenção são preferidos, embora todos os aspectos como genericamente descritos acima, são úteis e desejáveis. Cada uma das descrições seguintes refere um aspecto preferido da invenção, e será entendido que as descrições individuais podem ser combinadas para descrever aspectos preferidos adicionais mais limitados ou mais extensos da invenção. a) R1 é hidrogénio; b) R2 é benzilo; c) R1 e R2 são independentemente hidrogénio ou fenil-C]-C4 alquilo; d) R1 e R2 são independentemente hidrogénio ou fenil-CpQ alquilo substituído; e) R1 e R2 são independentemente hidrogénio ou C1-C4 alquilo; f) R3 é Q-C3 alquilo ou um grupo protector de azoto; g) R3 é hidrogénio ou fenilo h) R3 é C1-C3 alquilo; i) R4 é 2-etilhexanoílo ou 2-etilbutanoílo; j) R4 é C4 — Cg α-alcanoílo ramificado; k) R4éC6 -Cioα-alcanoílo ramificado.
As aminações redutivas do estado da técnica utilizando, por exemplo, o triacetoxi boro-hidreto de sódio, produzem uma quantidade substancial de um subproduto amida que é difícil de remover do produto obtido. A utilização dos reagentes volumosos apresentados, proporcionam ainda rendimento e pureza do produto obtido, evitando a impureza dessa amida. O processo desta invenção envolve a preparação estereosselectiva de derivados de amina de fórmula I através da aminação redutiva da cetona -7-
«4 correspondente. Este processo é particulanneiiLe útil ua animação redutiva de tropinona para produzir tropanamina e particularmente o isómero endo de 4-tropanamina, cuja fórmula se mostra a seguir:
No processo mais preferido, o material de partida é 4-tropinona que tem a seguinte estrutura:
Note-se que o processo desta invenção não está limitado a este material, mas terá aplicação para a aminação redutiva e estereosselectiva de outros compostos cetona de fórmula II para o correspondente derivado de amina.
Mostra-se a seguir como Esquema I o esquema básico para a produção da endo-4-tropanamina e outros produtos importantes de acordo com o processo desta invenção:
Esquema I
0 primeiro passo do esquema acima constitui, por si só, uma invenção e é um aspecto preferido da invenção. Os produtos do primeiro passo podem ser isolados e usados em mais sínteses ou para outros fins. O segundo passo, produzindo a amina primária, é realizado de acordo com os métodos convencionais, dependendo da natureza do grupo R1 ou R2, e completa a presente invenção quando o objectivo do processo é preparar tais aminas primárias. Por exemplo, quando a amina utilizada na aminação redutiva é a benzilamina, o passo final pode ser convenientemente uma hidrogenólise, que será referida adiante. «5
Quando o grupo R é um grupo protector de azoto, ainda um passo adicional do processo pode ser uma desprotecção realizada por um método adequado ao grupo protector individual, a fim de obter o produto final em que R3 é hidrogénio. A aminação redutiva é realizada preferencialmente num solvente de alcano halogenado, como o clorofórmio, o tricloroetano e, mais preferencialmente, o dicloroetano ou o diclorometano. A reacção decorre, na maioria dos casos durante períodos de tempo moderados que vão de algumas horas a um dia, à temperatura e pressão ambientes. O triaciloxiboro-hidreto de sódio pode ser preparado in siíu, misturando as quantidades adequadas de boro-hidreto de sódio e o ácido carboxílico adequado. Os ácidos carboxílicos incluem obviamente substâncias como o ácido isobutírico, o ácido piválico, o ácido 2-etilbutírico, o ácido 2-etilhexanóico e outros semelhantes. O agente redutor também pode ser prepa- rado antcriormentc e adicionado à mistura reaccional, rrias tal não é o procedimento preferido.
Quando a aminação redutiva atingiu o grau desejável de finalização, a mistura reaccional é geralmente desactivada, por adição de uma base moderadamente forte, tal como hidróxido de sódio ou de potássio aquoso, e as camadas são separadas. O produto da aminação redutiva fica então na camada orgânica, que é depois lavada com ácido aquoso. O produto fica então na camada aquosa e pode ser convenientemente conduzido para o segundo passo do processo, sem isolamento. No caso mais preferido, em que R1 é hidrogénio e R2 é benzilo, o grupo benzilo pode ser removido por hidrogenólise na camada aquosa, como ilustrado nos exemplos adiante. O passo de hidrogenólise pode ser realizado pelo método corrente borbulhando hidrogénio gasoso através de uma solução de endo-N-benzil- tropanamina dissolvida num solvente prótico (tal como um álcool). Este processo requer geralmente a presença de um catalisador como platina finamente dividida ou paládio metálico sobre carbono. Podem ser necessárias grandes quantidades de catalisadores (até 50% em peso) no processo anterior, para se obter rendimentos suficientemente elevados.
Os exemplos seguintes são indicativos do processo desta invenção quando utilizados para produzir a endo-4-tropanamina a partir de 4-tropinona.
Os reagentes seguintes foram adicionados num recipiente de três colos de 500 mL equipado com um agitador e ligado a um condensador de refluxo e a uma purga de azoto. As quantidades para cada reagente são expressas em gramas (milimoles) (equivalentes em peso) : - 10- ?ϊ , # p ! /<J> L-'- f '·
Exemplo 1
REAGENTE NaBH4 3,78 (100) (2,0) Acido isobutírico 30,8 (350) (7,0) CH2CI2 (solvente) 200 mL
Exemplo 2
REAGENTE NaBH4 3,78 (100) (2,0) Acido piválico 35,75 (350) (7,0) CH2CI2 (solvente) 200 mL
Exemplo 3
REAGENTE NaBH4 3,78 (100) (2,0) Acido 2-etilbutírico 40,65 (350) (7,0) CH2CI2 (solvente) 200 mL
Exemplo 4
REAGENTE NaBH4 3,78 (100) (2,0) Acido 2-etilhexanóico 50,5 (350) (7,0) CH2CI2 (solvente) 200 mL -11 -
Em cada um dos exemplos 1-4, o reagente ácido foi introduzido no recipiente através de uma seringa durante um período de 3-4 horas e a reacção foi agitada sob atmosfera de azoto até terminar a evolução do hidrogénio.
Em todos os exemplos, 6,95 gramas (50 mmoles, 1,0 equiv.) de 4-tropinona e 8,0 gramas (75 mmoles, 1,5 equiv.) de benzilamina foram adicionados e agitados sob uma atmosfera de azoto até a análise por cromatografia gasosa indicar que a reacção tinha sido completa (cerca de 18 horas).
Em todos os exemplos, a reacção foi desactivada por adição lenta de 200 mL de NaOH 5M. A mistura foi agitada durante trinta minutos e a camada orgânica separada e lavada com 200 mL de NaOH 5M e depois extraída com 80 mL de HC1 2M. A camada aquosa desta mistura foi então separada e o pH ajustado para 9,0 com uma solução de NaOH a 50%.
Em todos os casos, a camada aquosa, que continha benziltro-panamina foi transferida para um frasco de agitação Parr e foram adicionados 2,3 gramas (0,2 equiv.) de catalisador Pd/C a 5%. A hidrogenação foi executada a 70° C a 50 PSI até a análise por cromatografia gasosa mostrar que a reacção foi completa. A solução foi filtrada através de uma camada de "Hyflo super cel" e o filtrado isolado em cada caso. Para os exemplos 1-5, a tabela seguinte é indicativa dos resultados obtidos através do processo acima descrito. A tropanamina-HCl foi isolada da mistura aquosa de hidrogenação através do seguinte procedimento: Depois de se dissolver cloreto de sódio (-30 g) o pH foi ajustado para 13 usando NaOH a 50%. A solução básica foi extraída com CH2CI2 (2 x 200 mL). As camadas combinadas em CH2CI2 foram secas com Na2S04 e concentradas. O produto bruto da tropanamina em CH2CI2 (50 mL) foi arrefecido a 0o C e com agitação vigorosa fez-se borbulhar HC1 gasoso lentamente através da solução durante 15-20 minutos. O precipitado branco foi recolhido por filtração.
Exemplo Número Rendimento % Proporção de endoiexo 1. 82,6 15,5/1 2. 89 14/1 3. 83,3 27/1 4. 84,8 50/1
A proporção de endo/exo foi determinada por doseamento por GC no processo:
As condições para o doseamento por GC no processo são as seguintes:
Coluna: CAM ( 15 m x 0,32 pm di x 0,25 pm de filme)
Fluxo: 2,0 mL/min a 35°C
Programa de temperaturas:
Temperatura Inicial: 100 °C Tempo Inicial: 1 minuto
Velocidade: 5 °C / minuto
Temperatura final: 220 °C Tempo final: 5 minutos
Tipo de Injecção: "Split" 15:1 Volume 1,0 pL
Temperatura do injector: 220 °C
Tipo de Detector: FID temperatura: 220 °C Gama: 0 Attn.: 0
Integrador Tipo: HP3396 Attn.: 2 PW: 0,04 ArRej.: 0 TRSH: 0 -13-
Tempo de ensaio: 30 minutos Preparação da amostra Reacção de aminação redutiva:
Pipetar 1 mL da mistura reaccional para um balão volumétrico de 25 mL.
Diluir ao volume com metanol.
Hidrogenólise em Água:
Retirar uma pequena amostra (2mL) utilizando uma pipeta. Filtrar esta amostra utilizando uma seringa de filtração. Pipetar 0,5 mL da mistura reaccional filtrada, para um balão volumétrico de 25 mL. Adicionar duas gotas de solução de NaOH a 50%. Diluir ao volume com metanol. 4,39 min. 5,00 min. 5,51 min. 6,62 min. 21,59 22,32 24,2 min.
Tempos de Retenção: Benzilamina: endo-T ropanamina: exo- Tropanamina: Tropinona: endo-Benziltropanamina: exo- Benziltropanamina: Benzilimina:
Lisboa, 28 de Dezembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (10)
1 em que R e R são independentemente fenilo, C|-C4 alquilo, fenil-Ci-C4 alquilo ou hidrogénio, desde que não mais que um de R1 e R2 seja hidrogénio, e em que os grupos fenilo são substituídos com 0-2 grupos CrC3 alquilo ou C1-C3 alcoxi, R3 é hidrogénio, um grupo protector de azoto, fenilo, C1-C3 alquilo, ou fenil-C]-C3 alquilo em que os grupos fenilo são substituídos com 0-2 grupos C1-C3 alquilo ou C1-C3 alcoxi, compreendendo os passos de a) proporcionar uma quantidade de um composto de fórmula
(II) b) redução do composto de fórmula II com uma amina de fórmula IINR^2 na presença do sal de triaciloxi boro-hidrcto de fórmula NaDII(OR4)3 para formar o isómero endo do composto de fórmula I, em que R4 é C4-Cio a-alcanoílo ramificado.
2. Processo da Reivindicação 1, em que os compostos de -2- fórmulas I c II são compostos cm que R3 ó C1-C3 alquilo ou um grupo protector de azoto.
-1 -
REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação estereosselectiva de um composto de fórmula
3. Processo da Reivindicação 2, em que os compostos de fórmulas I e II são compostos em que R1 e R2 são hidrogénio ou fenil-Ci-C4 alquilo.
4. Processo da Reivindicação 1, em que R4 no sal triaciloxi boro-hidreto é 2-etilhexanoílo ou 2-etilbutanoílo.
5. Processo da Reivindicação 3, em que o composto de fórmula I é um composto em que R1 é hidrogénio, R2 é benzilo e R3 é metilo.
6. Processo da Reivindicação 1, em que o produto de fórmula I reage adicionalmente para remover os grupos R1 e R2 que são diferentes de hidrogénio. •5
7. Processo da Reivindicação 6, em que R nas fórmulas I, II e III é metilo, R1 no composto de fórmula I é hidrogénio e R2 no composto de fórmula I é benzilo.
8. Processo da Reivindicação 7, em que composto de fórmula I é tratado por hidrogenólise para remover o grupo benzilo.
9. Tri (2-etilhexanoíloxi) boro-hidreto de sódio.
10. Tri (2-etilbutanoíloxi) boro-hidreto de sódio. Lisboa, 28 de Dezembro de 2001 / ir' C. — ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 4 onn 1 ιοολ a
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