JPH0853349A - 遅延型アレルギー反応を介する医学的症状の予防及び改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 遅延型アレルギー反応を介する医学的症状に
対する、新規な予防又は改善剤を提供する。 【構成】 オメガ９系不飽和脂肪酸を有効成分とする、
遅延型アレルギー反応を介する医学的症状の予防又は改
善剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、オメガ９系不飽和脂肪
酸を有効成分とする遅延型アレルギー反応を介する医学
的症状の予防又は改善剤、並びに遅延型アレルギー反応
を介する医学的症状の予防又は改善作用を有する飲食品
に関するものである。詳細には、６，９−オクタデカジ
エン酸、８，１１−エイコサジエン酸、及び５，８，１
１−エイコサトリエン酸の群から選ばれた少なくとも１
つを有効成分とする遅延型アレルギー反応を介する医学
的症状の予防又は改善剤、並びに予防又は改善作用を有
する飲食品に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】一般に、アレルギー反応は、反応に関与
する抗体や、反応様式の相異、捕体の有無などによりＩ
〜IV型の４タイプに分類されている。中でもIV型のアレ
ルギー反応は他の型のアレルギー反応とは異なり、アレ
ルギー状態にある個体の血中に抗体を検出することが出
来ない反応であり、リンパ球によって反応が引き起こさ
れる反応である。アレルギー状態にある個体に抗原が侵
入して炎症反応が出現するまで、少なくとも１２時間以
上を必要とするため、遅延型過敏症と呼称されたアレル
ギー反応である。

【０００３】アレルギー状態が引き起こされた個体のＴ
リンパ球（感作Ｔリンパ球）が抗原と反応し、その結
果、Ｔリンパ球から炎症のメディエーターとして作用す
るリンホカイン（マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩ
Ｆ）、マクロファージ活性化因子（ＭＡＦ）、マイトジ
ェン因子（ＭＦ）、皮膚反応性因子（ＳＲＦ）、走化性
因子、血管新生促進因子など）が放出され、リンホカイ
ンのもつ生物学的活性によって、また同時に、局所に出
現するリンパ球をはじめとする炎症細胞の直接的、間接
的作用によってIV型アレルギー反応（遅延型アレルギー
反応）が形成される。

【０００４】遅延型アレルギー反応には、ツベルクリン
型反応、同種移植拒絶反応、細胞依存型感染防御反応、
接触性皮膚過敏症反応などがあり、これらの反応はステ
ロイド剤によって最も強く抑制されることが知られてい
る。従って遅延型アレルギー反応を介して引き起こされ
る疾患に対しては、ステロイド剤が有効であるが、ステ
ロイド剤は、長期連用すると重篤な副作用いわゆるステ
ロイド依存性を発現するため投薬の中止時期や投薬方法
が難しいという問題がある。そこで副作用の少ない非ス
テロイド系の遅延型アレルギー反応抑制剤の開発が強く
望まれている。一方、オメガ９系不飽和脂肪酸である
５，８，１１−シス−エイコサトリエン酸（ミード酸）
を加えた食餌で飼育したラットの細胞では、ロイコトリ
エンＢ₄の合成が阻害されている旨、報告されている(
Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ Ｔｈｅ Ｒｏｃｋｅｆｅｌｌｅｒ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ ｖｏｌ．１７８
Ｄｅｃ １９９３，Ｐ２２６１〜５）が、遅延型アレル
ギー反応を抑制するか否かは明らかではなっかた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、遅延
型アレルギー反応を介する医学的症状の予防又は改善剤
として有効で、かつ比較的、副作用が小さく慢性症状へ
の適用も可能な薬剤、並びに遅延型アレルギー反応を介
する医学的症状の予防又は改善作用を有する新規な飲食
品を提供しようとするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、種々の不飽和脂肪酸の研究を行い、
優れた遅延型アレルギー反応抑制作用を有し、遅延型ア
レルギー反応を介する医学的症状の予防又は改善に極め
て有用なオメガ９系不飽和脂肪酸を見い出し、本発明を
完成した。

【０００７】

【具体的な説明】本発明の有効成分であるオメガ９系不
飽和脂肪酸とは、脂肪酸のメチル端に最も近い二重結合
が、メチル基から数えて第９番目の炭素と第１０番目の
炭素の間にあり、２つ以上の二重結合を有し、好ましく
は炭素数１８〜２２を有するものであって、例えば、
６，９−オクタデカジエン酸や、８，１１−エイコサジ
エン酸、５，８，１１−エイコサトリエン酸などを挙げ
ることができ、これらはそれぞれ単独でまたは組み合わ
せて使用することができる。天然に存在するオメガ９系
不飽和脂肪酸は全てシス型であるため、本発明において
もシス型のオメガ９系不飽和脂肪酸を使用することが好
ましい。

【０００８】また本発明のオメガ９系不飽和脂肪酸は遊
離脂肪酸の形態で用いることができるが、薬剤として許
容されうる塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチ
ウム塩、又は他のアルカリ金属塩、亜鉛塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩のような他の金属の塩の形態や、モ
ノ、ジ、トリグリセライド、低級アルコールのエステ
ル、リン脂質、糖脂質、アミド等の種々の形態で使用し
てもよく、とくにエチルエステルやトリグリセリドが好
ましい。ここで低級アルコールとは炭素数６以下の一価
アルコールをさし、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、
ヘキサノールなどを例示することができる。またこれら
はそれぞれ単独でまたは混合して使用することができ
る。

【０００９】本発明に使用するオメガ９系不飽和脂肪酸
の供給源は何であっても構わない。すなわちオメガ９系
不飽和脂肪酸を生成することができる微生物や、必須脂
肪酸欠乏に陥った動物組織、必須脂肪酸欠乏に陥った動
物培養細胞によって産生されたものであっても、化学的
又は酵素的に合成されたものであっても、また天然物、
例えば動物の軟骨から抽出・分離・精製されたものであ
ってもよい。

【００１０】オメガ９系不飽和脂肪酸を生成することが
できる微生物とは具体的には特開平５−９１８８８号に
記載されているΔ５不飽和化酵素活性及びΔ６不飽和化
酵素活性を有しかつΔ１２不飽和化酵素活性の低下また
は欠失した微生物、例えばモルティエレラ・アルピナＳ
ＡＭ１８６１（ＦＥＲＭ ＢＰ−３５９０）を使用する
ことができる。

【００１１】これらの微生物から遊離のオメガ９系不飽
和脂肪酸又はそのエステルを、抽出・分離精製するため
には、常法通り、菌体から例えばｎ−ヘキサンなどによ
る有機溶媒抽出や超臨界炭酸ガス抽出処理により得られ
た油脂に、加水分解及びエステル化操作を行い、遊離脂
肪酸混合物、又は脂肪酸エステル混合物とした後、尿素
分画法、液々分配クロマトグラフィー、カラムクロマト
グラフィー等により、目的とする６，９−シス−オクタ
デカジエン酸、８，１１−シス−エイコサジエン酸、
５，８，１１−シス−エイコサトリエン酸等の遊離脂肪
酸又は脂肪酸エステルを純度８０％以上で得ることがで
きる。さらに詳細には、特開平５−９１８８８号に記載
されている方法により抽出・分離精製を行なうことがで
きる。

【００１２】本発明の有効成分であるオメガ９系不飽和
脂肪酸は、必ずしも高純度精製品に限ったことはなく、
オメガ９系不飽和脂肪酸を含有する油脂（該油脂中には
オメガ９系不飽和脂肪酸のトリグリセリド、ジグリセリ
ド、モノグリセリド、リン脂質、糖脂質や、遊離のオメ
ガ９系不飽和脂肪酸が存在する）やオメガ９系不飽和脂
肪酸を含有する遊離脂肪酸混合物又は脂肪酸エステル混
合物を使用することができる。

【００１３】オメガ９系不飽和脂肪酸を含有する油脂
は、オメガ９系不飽和脂肪酸を生成することができる微
生物の培養菌体から、菌体を破壊し、例えばｎ−ヘキサ
ンなどによる有機溶媒抽出処理や超臨界炭酸ガス抽出処
理によって得ることができる。また該油脂に加水分解及
びエステル化操作を行うことにより、オメガ９系不飽和
脂肪酸を含有する遊離脂肪酸混合物又は脂肪酸エステル
混合物を得ることができる。さらに詳細には、特開平５
−９１８８８号に記載されている方法により抽出・分離
を行なうことができる。

【００１４】本発明の遅延型アレルギー反応を介する医
学的症状の予防・改善剤は、本発明の有効成分であるオ
メガ９系不飽和脂肪酸を、一般に使用される担体、助
剤、添加剤等とともに製剤化することができ、常法に従
って経口又は非経口の形態で、医薬品、医薬部外品、化
粧品、飲食品の分野で利用することができる。本発明の
有効成分であるオメガ９系不飽和脂肪酸は、遅延型アレ
ルギー反応を抑制する作用を有するため、遅延型アレル
ギー反応を介して引き起こされる医学的症状の予防及び
改善に適用できる。

【００１５】本発明の対象となる遅延型アレルギー反応
を介して引き起こされる医学的症状としては、例えば遅
延型アレルギー反応を介して発症することが証明されて
いる皮膚病変である、結核アレルギーのツベルクリン反
応や、アレルギー性接触皮膚炎の湿疹や、皮膚移植の拒
絶反応などが挙げられ、また遅延型アレルギー反応が関
与していると考えられる疾患として、自己免疫疾患（甲
状腺炎、脳炎）や、感染症（例えば結核による空洞形
成）、薬剤アレルギー（局所）、アレルギー抗原（クロ
ムやニッケル酸塩、合成樹脂など様々な物質）による接
触性皮膚炎（アレルギー性接触皮膚炎）、肝炎、腎炎、
移植片拒絶反応、薬疹、扁平苔癬、バザン氏硬結性紅
斑、紅皮症、掌蹠膿疱症などが挙げられる。また本発明
において、症状の改善とは、広い意味で使用し、疾患の
治療も包含する。

【００１６】本発明の脂肪酸を医薬品として用いる場
合、投与形態は、経口投与または非経口投与が都合よく
行われるものであればどのような剤形のものであっても
よく、例えば注射液、輸液、散剤、顆粒剤、錠剤、カプ
セル剤、腸溶剤、トローチ、内用液剤、懸濁剤、乳剤、
シロップ剤、外用液剤、湿布剤、点鼻剤、点耳剤、点眼
剤、吸入剤、軟膏剤、ローション剤、坐剤等を挙げるこ
とができ、これらを症状に応じてそれぞれ単独で、また
は組み合わせて使用することができる。

【００１７】これら各種製剤は、常法に従って目的に応
じて主薬に安定化剤、酸化防止剤、賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、矯味剤などの医薬の製剤技術分野におい
て通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化すること
ができる。またその投与量は、投与の目的や投与対象者
の状況（性別、年齢、体重等）により異なるが、通常、
成人に対して経口投与の場合、１日あたり１mg〜１０
ｇ、好ましくは１mg〜５ｇ、さらに好ましくは１mg〜２
ｇの範囲で、また非経口投与の場合、１日あたり０．１
mg〜１ｇ、好ましくは０．１〜２５０mg、さらに好まし
くは０．１〜１００mgの範囲で適宜調節して投与するこ
とができる。

【００１８】本発明の有効成分である脂肪酸は、生体内
で必須脂肪酸欠乏状態時に生合成されることが知られて
おり、７週令のＩＲＣ雄性マウスに対し、２ｇ／day ／
Kgを２週間連投（経口投与）したところ、何ら異常な症
状は認められなかったことからも安全性の面で優れてい
るのは明らかである。

【００１９】本発明の脂肪酸を飲食品の形態で使用する
場合には、上記製剤の形態でもよいが、所要量の本発明
の脂肪酸を飲食品原料、特に本発明のオメガ９系不飽和
脂肪酸を本来実質的に含有しない飲食品原料に加えて、
一般の製造法により加工製造することができる。その配
合量は剤形、食品の形態性状により異なるが、一般には
食品全量に対して０．００１〜５０重量％が好ましいが
特に限定されるものではない。

【００２０】特に健康食品、機能性食品としての摂取
は、遅延型アレルギー反応を介して引き起こされる医学
的症状に対する予防や改善に用いられ、形態としては上
記医薬製剤の形態でもよいが、例えば蛋白質（蛋白質源
としてはアミノ酸バランスのとれた栄養価の高い乳蛋白
質、大豆蛋白質、卵アルブミン等の蛋白質が最も広く使
用されるが、これらの分解物、卵白のオリゴペプチド、
大豆加水分解物等の他、アミノ酸単体の混合物も使用さ
れる）、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類、乳化剤、
香料等に本発明の脂肪酸が配合された自然流動食、半消
化態栄養食および成分栄養食や、ドリンク剤等の加工形
態が挙げられる。

【００２１】また医師の食事箋に基づく栄養士の管理の
下に、病院給食の調理の際に任意の食品に本発明の脂肪
酸を加え、その場で調整した機能性食品の形態で患者に
与えることもできる。本発明の脂肪酸を含有する飲食品
は、遅延型アレルギー反応を介して引き起こされる医学
的症状に対する予防改善や健康維持を目的として、目安
として１日あたり本発明の脂肪酸が１mg〜１０ｇ、好ま
しくは１mg〜５ｇ、さらに好ましくは１mg〜２ｇの範囲
で経口摂取されることが望ましい。

【００２２】また飲食品の形態としては、固形、あるい
は液状の食品ないしは嗜好品、例えばパン、めん類、ご
はん、菓子類（ビスケット、ケーキ、キャンデー、チョ
コレート、和菓子）、豆腐およびその加工品などの農産
食品、清酒、薬用酒、みりん、食酢、醤油、味噌、ドレ
ッシング、などの発酵食品、ヨーグルト、ハム、ベーコ
ン、ソーセージ、マヨネーズなどの畜農食品、かまぼ
こ、揚げ天、はんぺんなどの水産食品、果汁飲料、清涼
飲料、スポーツ飲料、アルコール飲料、茶などの飲料等
を挙げることができる。

【００２３】

【実施例】次に、実施例により本発明をさらに具体的に
説明する。実施例１ ．１０週令の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスを羊赤血球
（ＳＲＢＣ）で感作し、２日後から３群に分け、それぞ
れ、コントロール食（脂質抜き飼料９０％＋ラード１０
％）、ＥＰＡ食（脂質抜き飼料９０％＋ラード８％＋エ
イコサペンタエン酸エチルエステル２％）、ＭＡ食（脂
質抜き飼料９０％＋ラード８％＋ミード酸エチルエステ
ル（ミード酸エチルエステル９０．１％、６，９−シス
−オクタデカジエン酸エチルエステル７．９％、オレイ
ン酸エチルエステル１．４％、アラキジン酸エチルエス
テル０．６％）２％）で飼育した。

【００２４】１週間後、各マウスの右後足蹠の体積をボ
リュームメーターで測定し、ＳＲＢＣ（２０％）を５０
μｌ足蹠に注射し、２４時間後に再び体積を測定し、そ
の体積差を遅延型アレルギーとし、前値で除した数値で
表示した。遅延型アレルギーはコントロール食群（０．
３８±０．１８）に比較して、ＥＰＡ食群（０．３２±
０．１８）ではほぼ同等であったが、ＭＡ食群（０．１
８±０．１１）では有意に約５０％抑制された（Ｐ＜
０．０５ｔ検定．Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正）。

【００２５】実施例２． ゼラチン ７０．０％ グリセリン ２２．９％ パラオキシ安息香酸メチル ０．１５％ パラオキシ安息香酸プロピル ０．５１％ 水 適量 計 １００％

【００２６】上記成分からなるソフトカプセル剤皮の中
に、５，８，１１−シス−エイコサトリエン酸エチルエ
ステルを常法により充填し、１粒１８０mgのソフトカプ
セル剤を得た。

【００２７】実施例３．β−シクロデキストリン２ｇを
２０％エタノール水溶液２０mlに添加し、ここにスター
ラーで撹拌しながら、５，８，１１−シス−エイコサト
リエン酸エチルエステル１００mgを加え、５０℃で２時
間インキュベートした。室温冷却（約１時間）後、さら
に撹拌を続けながら４℃で１０時間インキュベートし
た。生成した沈澱を、遠心分離により回収し、ｎ−ヘキ
サンで洗浄後、凍結乾燥を行い５，８，１１−シス−エ
イコサトリエン酸エチルエステル含有シクロデキストリ
ン包接化合物１．８ｇを得た。この粉末１ｇをジュース
１０１に均一に混ぜ合わせ、５，８，１１−シス−エイ
コサトリエン酸エチルエステル含有ジュースを調製し
た。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 オメガ９系不飽和脂肪酸を有効成分とす
   る、遅延型アレルギー反応を介する医学的症状の予防又
   は改善剤。
2. 【請求項２】 オメガ９系不飽和脂肪酸が、６，９−オ
   クタデカジエン酸、８，１１−エイコサジエン酸、及び
   ５，８，１１−エイコサトリエン酸の群から選ばれた少
   なくとも１つであることを特徴とする請求項１記載の遅
   延型アレルギー反応を介する医学的症状の予防又は改善
   剤。
3. 【請求項３】 遅延型アレルギー反応を介する医学的症
   状が、アレルギー性接触皮膚炎であることを特徴とする
   請求項１乃至２記載の予防又は改善剤。
4. 【請求項４】 オメガ９系不飽和脂肪酸を実質上含有し
   ない飲食物に、オメガ９系不飽和脂肪酸を添加してな
   る、遅延型アレルギー反応を介する医学的症状の予防又
   は改善作用を有する飲食品。
5. 【請求項５】 オメガ９系不飽和脂肪酸が、６，９−オ
   クタデカジエン酸、８，１１−エイコサジエン酸、及び
   ５，８，１１−エイコサトリエン酸の群から選ばれた少
   なくとも１つであることを特徴とする請求項４記載の遅
   延型アレルギー反応を介する医学的症状の予防又は改善
   作用を有する飲食品。
6. 【請求項６】 遅延型アレルギー反応を介する医学的症
   状が、アレルギー性接触皮膚炎であることを特徴とする
   請求項４乃至５記載の予防又は改善作用を有する飲食
   品。