JPH08511528A - 歯周組織再生を助けるための方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生物吸収性ポリマー、浸出性溶媒及び生物利用性薬物活性剤を含有した組成物で歯周組織再生を助けるための方法。これらの方法で有用な組成物は、その組成物が組織再生を助ける上で有効であるように歯周組織との接触でより硬くなり、しかも治療有効量の薬物活性剤を放出することにより特徴付けられる。

Description

【発明の詳細な説明】 歯周組織再生を助けるための方法及び組成物 発明の背景 本発明は、生物吸収性ポリマー、浸出性溶媒及び生物利用性薬物活性剤を含有 した組成物で歯周組織再生を助けるための方法に関する。 歯周病は歯科学上で大きな関心専である。歯周組織は歯周病の進行でしばしば 失われる。歯周組織の喪失は歯列弓にある歯の維持にとり予後を悪くし、口内で 不健全な環境をしばしば作り出し、見苦しいこともある。 様々な方法が失われた又は罹患した歯周組織の再生を促進するために用いられ てきた。歯周バリヤは時々外科的に歯の根近くで、あるいは組織喪失が起きたと きには必ず、歯周組織再生が望まれる歯表面に沿い組織再生を助ける又は導くた めに歯周手術により埋め込まれる。現在、これらのバリヤは生物適合性でかつ非 吸収性であるポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のような物質から構成さ れている。バリヤは典型的には外科的再入処置で４〜６週間後に取り除かれる。 吸収性バリヤも歯周ガイド組織再生で可能性のある使用のために研究されている 。例えば、架橋コラーゲンがこの点で研究されている。 歯周組織の再生は様々であるため、望ましい歯周組織成長を得ることはしばし ば困難である。しかも、バリヤの外科的埋込みは感染及び炎症を伴うことがある 。感染及び過剰炎症は、治癒を導く歯周バリヤの使用で、組織再生に悪影響を与 えることがある。したがって、歯周組織再生を促進するために要求されるような 抗生物質、抗炎症剤又は他の適切な化学療法剤で組織再生部位を治療できること が有益であろう。しかも、化学療法剤の細胞内取込みを高める適切な化学療法剤 とキャリア剤との併用は、歯周組織の再生に役立つであろう。 化学療法剤と歯周バリヤとの併用で想像される問題は、望ましい歯周組織成長 を得られるような既定の長期間にわたる組織再生部位へのこのような剤の送達及 び取込みをどのようにコントロール及び調節するかである。 化学療法剤を含有した微粒子の使用と、歯周バリヤとして及び歯周組織再生を 助ける方法でそれらの使用は、例えば双方ともJernbergに１９８７年８月１１日 付で発行された米国特許第４，６８５，８８３号及び１９９１年１０月２２日付 で発行された米国特許第５，０５９，１２３号明細書で記載されていて公知であ り、その開示はそれら全体で参考のため本明細書に組み込まれる。前者の特許明 細書では、マイクロカプセルは、歯周組織再生を助ける又は導くためバリヤ中に 配合するのではなく、歯周病自体の治療のため歯周ポケットの中に沈着されるか 又は歯の根表面に付着されると述べられている。後者の特許では歯周組織再生を 助けるために（吸収性及び非吸収性物質を含み、好ましくはマイクロカプセル化 化学療法剤を配合してもよいと言われる）体適合性物質から作られた歯周バリヤ を用いており、そのバリヤは慣用的技術で外科的に埋め込まれ、体適合性縫合糸 の使用で適所に縫合されると開示されている。 このようなリサーチにもかかわらず、歯周組織再生を助けるために改善された 組成物及び方法に関する必要性が続いている。したがって、本発明の目的は、投 与し易く、患者にとり楽であり、及び／又は、縫合及び／又はその後の組成物除 去手術の必要性がない、歯周組織再生を助けるための方法を提供することである 。もう１つの目的は、薬物活性剤を徐々に放出して、歯周組織の再生を支持する 、歯周組織再生にとり有効な生物吸収性組成物を提供することである。治療部位 で組成物を縫合する必要性を解消した、歯周組織再生を助けるための方法を提供 することも目的である。 本発明のこれら及び他の目的は、以下の詳細な記載から容易に明らかとなるで あろう。 本明細書で用いられるすべてのパーセンテージ及び比率は、他で指摘されない かぎり、重量による。 発明の要旨 本発明はヒト又はそれより下等の動物で歯周組織再生を助けるための方法に関 する。上記方法は、ヒト又はそれより下等の動物で歯周組織再生の必要な部位に 、生物吸収性ポリマー、浸出性溶媒及び生物利用性薬物活性剤を含有した組成物 を置くことからなり、その場合に上記組成物はその組成物が組織再生を助ける上 で有効であるように歯周組織との接触でより硬くなり、しかも治療有効量の薬物 活性剤を放出することで更に特徴付けられるものである。 発明の具体的な説明 本発明の方法は歯周組織再生を助けることに関する。これらの方法は、歯周組 織再生の必要なヒト又はそれより下等の動物の歯周部位に、生物吸収性ポリマー 、浸出性溶媒及び生物利用性薬物活性剤を含有した組成物を置くことからなる。 上記組成物は、その組成物が組織再生を助ける上で有効であるように歯周組織と の接触でより硬くなり、しかも治療有効量の薬物活性剤を放出することで更に特 徴付けられる。 組成物の設定の具体的位置と設定の方法は、組織再生の必要な歯周部位と、部 位への設定前における組成物の形態に依存している。例えば、薄い組成物のよう な成形製剤（device）の形態をとる本発明の方法にとり有用な組成物は硬化して 、組織再生にとり有効な支持を与える。組成物の具体的設定部位について、この ような決定は直される具体的な歯周組織喪失をみて担当歯科医又は医者により容 易に行われる。組成物の具体的形状及びその設定の部位は歯根の解剖構造、歯周 欠損及び望まれる成長のような事項に依存し、担当専門家の知識に属する。 本開発の方法にとり有用な流体又は粘稠ゲル組成物も、歯肉組織全体を外科的 に除去することなく使用できる。本発明の注入用組成物は歯周囲の空洞で歯表面 に向けて入れられる。必要であれば、罹患部位で１回以上の切開が感染組織だけ を除くために行われるが、但し組織と歯表面との結合靭帯はそのままにしておく 。切開が行われるならば、それらは慣用的技術を用いて閉鎖又は縫合される。 本発明の注入用組成物はほぼ固体になって、歯表面を包むようになる。組成物 中に存在する１種以上の活性剤は、マトリックスの腐食及びマトリックスからの 一部拡散のために、ポリマーマトリックスからゆっくり放出される。実際には、 本発明で有用な生物腐食性コポリマーは組織成長のための支持を与え、しかも１ 種以上の活性剤は急速に組織を治癒する上で役立つ。 本発明の成分は生物腐食性であるため、それらは約１〜１２週間で次第に消散 し、組成物を除去することは不要である。 本発明の方法で有用な組成物／製剤（デバイス）（device）の必須及び任意成 分は以下で記載されている。生物吸収性ポリマー 本明細書で用いられる“生物吸収性ポリマー”という用語は、浸出性溶媒の含 有により溶解又は可塑化され、それにより歯周組織へのポリマー含有組成物の設 定で硬化し、歯周組織でゆっくり分解する、ヒト又はそれより下等の動物の口腔 で使用上安全なポリマー物質を意味する。例えばポリ乳酸（“ＰＬＡ”）、ポリ グリコール酸（“ＰＬＧ”）、ポリラクチル‐コ‐グリコール酸（“ＰＬＧＡ” ）、ポリアミノ酸、例えばポリアスパルテーム、キトサン、コラーゲン、ポリア ルブミン、ゼラチン及び加水分解動物タンパク質、キサンタン及び他の水溶性ガ ム、ポリ酸無水物とポリオルトエステルのようなポリマー及びコポリマーを含め て、このようなポリマーは公知である。好ましいのは、ポリ乳酸（“ＰＬＡ”） 、ポリグリコール酸（“ＰＬＧ”）及びポリラクチル‐コ‐グリコール酸（“Ｐ ＬＧＡ”）のポリマー及びコポリマーである。 本発明で有用な最も好ましい生物吸収性ポリマーは、ラクチド及びグリコリド モノマーの混合物を含有したコポリマーである。モルベースで、ラクチドモノマ ー種は好ましくはポリマーの約１５〜約８５％、最も好ましくは約３５〜約６５ ％であり、グリコリドモノマー種はポリマーの約１５〜約８５％、好ましくは約 ３５〜約６５％である。コポリマーの分子量は、典型的には約１０００〜約１２ ０，０００（数平均）の範囲内である。これらのポリマーは、参考のためその全 体で本明細書に組み込まれる、１９８４年４月１７日付Matteiの米国特許第４， ４４３，４３０号明細書で詳細に記載されている。 このようなコポリマーを含有した流体ゲル又はペースト様組成物の特徴は、水 、水性緩衝液、血清、歯肉溝液又は他の体液のような水性流体の存在下における 近固体相へのそれらの変換である。例えば、このようなゲルのサンプルが水又は ヒト血清を含有したチューブ中に入れられると、その組成物はレセプター相でほ ぼ固体になる。これは水と歯肉溝液中に存在するかもしれない関連水性溶媒中に おけるポリ（ラクチル‐コ‐グリコリド）コポリマーの不溶性のためであると考 えられる。このため、このような流体組成物はシリンジ様器具から望ましいとき 有利に使用できる上に、それらは治療部位で固体製剤の確固とした利点をなお与 える。更に、このようなポリマー物質は加水分解でゆっくりした分解を受けるた め、薬物はこのような組成物から徐々に放出され続け、組成物は組織再生後外科 的に除去する必要がない。 ポリマーは、本発明の方法で有用な組成物／製剤の、通常約１〜約９０％、好 ましくは約１０〜約７０％である。通常、ラクチド及びグリコリドを含有した最 も好ましいコポリマーでは、ラクチドの量が増えると必要なポリマーは少くて済 む。浸出性溶媒 本明細書で用いられる“浸出性溶媒”という用語は、生物吸収性ポリマーを溶 解及び／又は可塑化して、溶媒物質が歯周組織へポリマー組成物の設定後にポリ マーから浸出する程度まで、歯周組織において、体液又はポケット液に可溶性で ある物質又は物質の混合物を意味する。浸出性溶媒には、例えばプロピレンカー ボネート、グリセリルトリアセテート（“トリアセチン”）、トリエチルシトレ ート（“シトロフレックス”（Citroflex））及びそれらの混合物がある。 １つの好ましい浸出性溶媒物質はプロピレンカーボネートである。これは市販 物質であり、本組成物／製剤中約０．１〜約９０％、好ましくは約１〜約７０％ 、最も好ましくは約３〜約５０％のレベルで用いられる。約２５〜約９０％のよ うな高レベルのプロピレンカーボネートは、組成物が固形よりもむしろゲル又は 液体形をとることが望まれるときに用いられる。 もう１つの好ましい浸出性溶媒物質はトリアセチンである。１，２，３−プロ パントリオールトリアセテート又はグリセリルトリアセテートとして化学的に知 られるトリアセチンは市販物質であり、グリセロールのアセチル化により製造さ れる。トリアセチンは本組成物／製剤中約１〜約９０％、好ましくは約１〜約７ ０％、最も好ましくは約３〜約５０％のレベルで用いられる。約２０〜約９０％ のような高レベルのトリアセチンは、組成物が固形よりもむしろゲル又は液体形 をとることが望まれるときに用いられる。ゲル形の本発明組成物が最も好ましく 、典型的には約２５〜約５０％のトリアセチンを含む。 最後に、最終組成物の粘度を調整する及び／又は溶媒浸出の速度を変えるため に、トリエチルシトレート、プロピレンカーボネート及び／又はトリアセチンの 混合物も単独で又は他の物質と組合せて使用できる。薬物活性剤 本組成物／製剤で使用上有用な薬物は様々であり、それには歯周組織に置かれ たときに口腔の疾患の治療又は予防管理を行うあらゆる薬剤がある。この手段に よる送達をうけやすくて、歯周療法に潜在的に有益である一部の治療剤には（限 定されないが）ヨウ素、スルホンアミド類、水銀剤、ビスビグアニド類又はフェ ノール類のような抗菌剤；テトラサイクリン、ネオマイシン、カナマイシン、メ トロニダゾール又はクリンダマイシンのような抗生物質；アスピリン、ナプロキ セン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、オイゲノール又 はヒドロコルチゾンのような抗炎症剤；メトトレキセート又はレバマゾールのよ うな免疫抑制又は刺激剤；塩化ストロンチウム又はフッ化ナトリウムのような歯 知覚鈍麻剤；ペパーミント油又はクロロフィルのような臭気遮断剤；免疫グロブ リン又は抗原のような免疫試薬；リドカイン又はベンゾカインのような局所麻酔 剤；アミノ酸、必須脂肪及びビタミンＣのような栄養剤；α‐トコフェロール及 びブチル化ヒドロキシトルエンのような酸化防止剤；ポリミキシンのようなリポ 多糖錯体形成剤；又は、尿素過酸化物のような過酸化物；インシュリン、ＰＤＧ ｆ（血小板由来成長因子）、ＢＭＰ（骨形態形成タンパク質）、ＰＤＬｇｆ（歯 周靭帯走化性因子）、ＴＧＦ_B（β組織成長因子）、インシュリン様成長因子１ のような成長因子；フィブリン及び因子IX複合体のような凝固安定因子がある。 ある形の治療において、同一送達系におけるこれら薬剤の組合せも最良の効果を 得るために有用かもしれないと認識される。このため、例えば、抗菌剤及び抗炎 症剤が組合せ有効性を示すために単一送達系で組み合わされる。 薬物活性剤は組成物／製剤の約０．１〜約９０％、好ましくは約０．１〜約７ ５％、最も好ましくは約１〜約５０％のレベルで用いられる。例えば、組成物／ 製剤は薬物を放出して、治療される歯周部位の体液ml当たり約１０〜約２０００ μｇ、好ましくは約２５〜約１５００μｇ、最も好ましくは約５０〜約５００μ ｇの定常状態数平均濃度を示すようにデザインされる。 定常状態放出速度は組成物の成分比率を変更することで変えることができる。 定常状態条件が好ましくは用いられるが、その理由は初期バーストと放出の遅延 が考えられるからである。例えば、１０日間療法のケースでは、定常状態に通常 約１〜３日間で達する。任意成分 薬物活性剤に加えて、本発明の組成物／製剤は様々な任意成分を含有すること ができる。このような成分には界面活性剤、香味剤、粘度調節剤、錯体形成剤、 酸化防止剤、他のポリマー、例えばカルボキシメチルセルロース、ガム類、例え ばグアーガム、ロウ／油類、例えばヒマシロウ、ヒマシ油、グリセロール、ジブ チルフタレート及びジ（２‐エチルヘキシル）フタレート、カルシウム塩（例え ば、ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム）、着色剤とその他多くがあるが 、それらに制限されない。好ましい任意成分は、組成物が置かれた部位でその局 所的存在により組織再生を助けるコラーゲンである。用いられるのであれば、こ れらの任意成分は全組成物／製剤の約０．１〜約２０％、好ましくは約０．５〜 約５％である。 下記例は本発明の範囲内に属する態様について更に記載及び説明している。例 は単に説明目的で示されており、本発明の制限として解釈されるべきでなく、そ の多くのバリエーションがその精神及び範囲から逸脱せずに可能である。 例１〜５ 以下は本発明の方法に有用な注入用組成物の例である： 歯周関連歯の歯肉組織に、残りの結合靭帯を傷つけずに、縁から下に歯の根に 向けて垂直にスリットを設ける。１〜６のこのようなスリットを歯の周囲に設け る。活性剤を含有した例１〜５のペースト様組成物を、歯表面近くでシリンジ様 器具から半軟質カテーテルを介してこれらスリットのうち１以上に入れる。スリ ットは縫合糸又は外科用接着剤を用いて閉じる。 ペースト様組成物は設定部位で硬化することにより歯表面に近接した軟質膜に 変化する。このフィルムは支持体として作用し、新たな歯周膜の成長を導き、同 時に活性剤をゆっくり放出する。製品設定後約２〜８週間で、組織の健康は正常 に改善する。本発明組成物中のポリマーはゆっくり分解し、消失して、組成物を 除去する２回目の外科的介入の必要性をなくする。 例６〜７ 以下は本発明に従い治療される大きな空洞に、望ましいときに用いられる前形 成膜である： 例６又は７いずれかによる軟質の半硬質前形成膜を歯周関連歯の周囲に合うよ うな大きさ及び形状に切る。例１〜５で前記されたような外科的スリット処置を 用いてもよいが、根表面近くに前形成膜を置き、その後歯肉組織を縫合するか又 は外科用接着剤で閉じる外科的フラップ処置を用いる方が容易である。膜は根表 面近くの設定箇所で硬化する。膜に含有された薬剤は１〜８週間かけてゆっくり 放出されて薬物の活性を示し、その一方で生物吸収性膜自体が歯周膜の形成を導 く上で支持体として作用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シンガー，ロバート アーネスト ジュニ ア アメリカ合衆国オハイオ州、フェアーフィ ールド、キングスモント、コート、３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ヒト又はそれより下等の動物で歯周組織再生の必要な部位に生物吸収性 ポリマー、浸出性溶媒及び生物利用性薬物活性剤を含有した組成物を置くことか らなる、ヒト又はそれより下等の動物で歯周組織再生を助けるための組成物の用 法であって、 上記組成物はその組成物が組織再生を助ける上で有効であるように歯周組織と の接触でより硬くなり、しかも治療有効量の薬物活性剤を放出することで更に特 徴付けられる用法。 ２． 生物吸収性ポリマーがポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリラクチル‐コ ‐グリコール酸、ポリアミノ酸、キトサン、コラーゲン、ポリアルブミン、ゼラ チン、加水分解動物タンパク質、水溶性ガム、ポリ酸無水物及びポリオルトエス テルからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物の用法。 ３． 浸出性溶媒がプロピレンカーボネート、グリセリルトリアセテート、ト リエチルシトレート及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１又 は２に記載の組成物の用法。 ４． 生物利用性薬物活性剤が抗菌剤、抗生物質、抗炎症剤、免疫抑制剤、刺 激剤、歯知覚鈍麻剤、臭気遮断剤、免疫試薬、局所麻酔剤、栄養剤、酸化防止剤 、リポ多糖錯体形成剤、過酸化物、成長因子、凝固安定因子及びそれらの混合物 からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物の用法 。 ５． 生物利用性薬物活性剤がヨウ素、スルホンアミド類、水銀剤、ビスビグ アニド類、フェノール類、テトラサイクリン、ネオマイシン、カナマイシン、メ トロニダゾール、クリンダマイシン、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェ ン、フルルビプロフェン、インドメタシン、オイゲノール、ヒドロコルチゾン、 メトトレキセート、レバマゾール、塩化ストロンチウム、フッ化ナトリウム、ペ パーミント油、クロロフィル、免疫グロブリン、抗原、リドカイン、ベンゾカイ ン、アミノ酸、必須脂肪、ビタミンＣ、α‐トコフェロール、ブチル化ヒドロキ シトルエン、ポリミキシン、尿素過酸化物、インシュリン、血小板由来成長因子 、骨形態形成タンパク質、歯周靭帯走化性因子、β組織成長因子、インシュリン 様成長因子１、フィブリン、因子IX複合体及びそれらの混合物からなる群より選 択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物の用法。 ６． 生物吸収性ポリマーがポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリラクチル‐ コ‐グリコール酸からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記 載の組成物の用法。 ７． ヒト又はそれより下等の動物で歯周組織再生の必要な部位に、 （ａ）ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリラクチル‐コ‐グリコール酸から なる群より選択される生物吸収性ポリマー、好ましくはポリラクチル‐コ‐グリ コール酸から選択される生物吸収性ポリマー１〜９０％； （ｂ）プロピレンカーボネート、グリセリルトリアセテート、トリエチルシト レート及びそれらの混合物からなる群より選択される浸出性溶媒、好ましくは浸 出性溶媒０．１〜９０％；及び （ｃ）生物利用性薬物活性剤、好ましくは生物利用性薬物活性剤０．１〜９０ ％； を含有した組成物を置くことからなる、ヒト又はそれより下等の動物で歯周組織 再生を助けるための組成物の用法であって、 上記組成物はその組成物が組織再生を助ける上で有効であるように歯周組織と の接触でより硬くなり、しかも治療有効量の薬物活性剤を放出することで更に特 徴付けられる用法。 ８． 生物利用性薬物活性剤が抗菌剤、抗生物質、抗炎症剤、免疫抑制剤、刺 激剤、歯知覚鈍麻剤、臭気遮断剤、免疫試薬、局所麻酔剤、栄養剤、酸化防止剤 、 リポ多糖錯体形成剤、過酸化物、成長因子、凝固安定因子及びそれらの混合物か らなる群より選択される、請求項７に記載の組成物の用法。 ９． 生物利用性薬物活性剤がヨウ素、スルホンアミド類、水銀剤、ビスビグ アニド類、フェノール類、テトラサイクリン、ネオマイシン、カナマイシン、メ トロニダゾール、クリンダマイシン、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェ ン、フルルビプロフェン、インドメタシン、オイゲノール、ヒドロコルチゾン、 メトトレキセート、レバマゾール、塩化ストロンチウム、フッ化ナトリウム、ペ パーミント油、クロロフィル、免疫グロブリン、抗原、リドカイン、ベンゾカイ ン、アミノ酸、必須脂肪、ビタミンＣ、α‐トコフェロール、ブチル化ヒドロキ シトルエン、ポリミキシン、尿素過酸化物、インシュリン、血小板由来成長因子 、骨形態形成タンパク質、歯周靭帯走化性因子、β組織成長因子、インシュリン 様成長因子１、フィブリン、因子IX複合体及びそれらの混合物からなる群より選 択される、請求項７又は８に記載の組成物の用法。 １０． 歯表面近くで注入されうる流体又は粘稠ゲル形態の組成物を歯周組織 再生の必要な部位に注入して置くことからなる、請求項７〜９のいずれか一項に 記載の組成物の用法。 １１． ポリラクチル‐コ‐グリコール酸生物吸収性ポリマーがモルベースで ラクチドモノマー種約１５〜約８５％及びグリコリドモノマー種約１５〜約８５ ％からなり、更にそのコポリマーの数平均分子量が約１０００〜約１２０，００ ０の範囲内である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の組成物の用法。