JPH08500979A

JPH08500979A - ヒトにおいて病原体による感染に対する受動免疫を付与するための新規の抗体

Info

Publication number: JPH08500979A
Application number: JP6507519A
Authority: JP
Inventors: ミツチエル・スチユアートグロス，; ローゼンバーグ，マーテイン; ジエラルド・チヤールズサドツフ，; スチーブンホフマン，; ダニエル・アールシルベスター，; ユピンチヤロエンビト，; マークハール，
Original assignee: スミスクライン・ビーチヤム・コーポレーシヨン; ユナイテツド・ステイツ・オブ・アメリカ・アズ・リプレゼンテツド・バイ・ザ・セクレタリー・オブ・ザ・ネイビー; ユナイテツド・ステイツ・オブ・アメリカ・アズ・リプレゼンテツド・バイ・ザ・セクレタリー・オブ・ジ・アーミー
Priority date: 1992-09-09
Filing date: 1993-09-08
Publication date: 1996-02-06
Also published as: ZA936260B; CA2143417A1; CN1087681A; KR950703573A; AU4851193A; EP0659192A1; EP0659192A4; WO1994005690A1; NZ256232A

Abstract

(57)【要約】マラリアの原因となる寄生虫による感染に対する受動免疫を付与するための治療法および組成物において役立つ、合成ヒューマナィズド可変軽鎖および可変重鎖配列、ＣＤＲペプチド、およびヒューマナィズド抗体を初めとするマウスＰ．ファルキパルムモノクローナル抗体から得られる蛋白質およびペプチドを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ヒトにおいて病原体による感染に対する受動免疫を付与するための新規の抗体発明の分野本発明は、一般的には、マラリアの寄生虫を一例とする選択された病原体上のエピトープに対するモノクローナ抗体および組換え抗体、それらの抗体の製造および利用のための方法、ならびにそれらの抗体を利用する組成物の分野に関する。発明の背景マラリアは重篤で広汎な疾患であり、原生動物の寄生虫属であるプラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の様々な種により引き起こされるものであり、それらの種には、Ｐ．ファルキパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、Ｐ．オバーレ（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、およびＰ．マラリアエ（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）を例とするヒトに感染する４つの種が含まれる［例えば、Ｖ．Ｅｎｅａｅｔａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２５：６２８−６３０（１９８４）、を参照せよ］。マラリアは今日でも依然として世界的に最も広汎でそして致命的な疾患の内の一つであり、ベクター集団を抑制するための有効なワクチンおよび計画の欠如、ならびに新規の薬剤耐性株がその理由となっている。マラリアの治療は概して４−アミノキノリン類のような予防薬にかなり頼っている。しかしながら大半の場合には、Ｐ．ファルキパルムによる薬剤耐性、および一定の望ましくない副作用が生じることによりこれらの薬剤療法の効能が損なわれてしまっている。マラリア予防薬の分野でのより多くの研究的試みが、プラスモディゥム属の寄生虫の分裂体形態、具体的には環状分裂体（ｃｉｒｃｕｍｓｐｏｒｏｚｏｉｔｅ）（ＣＳ）蛋白質にその焦点を絞ってきている［Ｃｌｙｄｅｅｔａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．、２４：３９７（１９７５）；Ｒｉｅｃｋｍａｎｅｔａｌ．、Ｂｕｌｌ．ＷＨＯ、５７（１）：２６１（１９７９）；および米国特許第４，９５７，８６９号］。数々のプラスモディウム種のＣＳ蛋白質遺伝子もしくはその断片のクローニングおよび性質決定、ならびに大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）もしくはイースト宿主細胞内におけるそれらの組換え発現が報告されている。ＣＳ蛋白質の主要反復ドメインは免疫優性であり、つまり動物内に分裂体が注入されるとその動物は抗−反復抗体を産生する。ヒトにおいて検査された最初の抗−分裂体ワクチン候補物は、からなる、Ｐ．ファルキパルムのＣＳ蛋白質において見いだされた反復性エピトープに基づくものであり、この配列は今日までに調査されている数々の種において非変異である。Ｒ３２ｔｅｔ３２と称され、ＮＨ₂−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ −［（Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ）₁₅（Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ）₁］₂−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ− Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ− Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ− Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−ＣＯＯＨ［配列番号２］からなるワクチン候補物を利用する臨床試験により、ヒトボランティアにおいて分裂体剌激に対する予防反応がもたらされた［Ｂａｌｌｏｕｅｔａｌ．、ＴｈｅＬａｎｃｅｔ、Ｊｕｎｅ６、１９８７、ｐｐ．１２７７−１２８１；および１９８６年８月２７日に公開され、引用することにより本明細書に取り込まれる欧州特許出願公開第０１９２６２６号を参照せよ］。プラスモディウムの生活環の様々な段階からの蛋白質に対する数々のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）が同定されており、そしてそれらがマウスおよびサルにおける受身伝達実験において効果を示すことが見いだされている［Ｙ．Ｃｈａｒｏｅｎｖｉｔｅｔａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４６（３）：１０２０− １０２５（１９９０）］。しかしながら、マラリアの治療もしくは予防薬のための抗体の利用には欠点が存在する可能性がある。マウスもしくは他の動物の抗体をヒトに投与しても、迅速なクリアランスおよび毒性副作用を例とする、外因性抗体に対する不利なヒト免疫反応によりそれが制限されてしまうことがある。ヒトにおけるこのような免疫反応は、マウス抗体の免疫グロブリン不変および可変両領域に対して向けられていることが見いだされている。マウス（および他の種）の抗体を改変させることにより、その親抗体への、ヒトを例とする所望の種における免疫反応の発生が減少するということを示唆する数々の技術が記載されている［例えば、１９８６年３月１３日に公開された国際公開第８６／０１５３３号；１９８７年１０月７日に公開された英国特許出願公開第２１８８６３８Ａ号；Ａｍｉｔｅｔａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３３：７４７−７５３（１９８６）；Ｑｕｅｅｎｅｔａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８６：１００２９−１００３３（１９８９）；１９９０年７月２６日に公開された国際公開第９０／０７８６１号、およびＲｉｅｃｈｍａｎｎｅｔａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３３２：３２３−３２７（１９８８）、を参照せよ］。従来の技術により有望な実験技術が示唆されるものの、Ｐ．ファルキパルムのインビボでの増殖の有効な予防に必要な特性を兼ね合わせて保持する物質の提供方法を示したものは未だに存在していない。マラリア寄生虫を例とする選択された病原体での感染に対する免疫を提供する別の方法、具体的には有効な短期的予防を提供することが可能な予防剤のための技術の必要性が依然として残されている。発明の要約ある態様においては、本発明は、病原体上の選択されたエピトープに対するモノクローナル抗体からの相補性決定領域（ＣＤＲ）ペプチド、ならびにそれらのペプチドの断片およびアナログを提供する。この抗体は、プラスモディウムのエピトープ、具体的にはＣＳ反復領域エピトープもしくはその断片に結合可能であることが好ましく、その一例はマウス抗−Ｐ．ファルキパルムｍＡｂＮＦＳ２である。これらのＣＤＲは、それらの取得元であるｍＡｂの抗原結合特異性を保持している。他の態様は、選択されたそのような抗体の軽鎖もしくは重鎖を起源として取得される一つもしくは複数のＣＤＲ配列を含む、単離された、天然もしくは合成の人間化（ヒューマナイズド）免疫グロブリン軽鎖もしくは重鎖可変領域アミノ酸配列を提供する。更に他の態様においては、本発明は、抗−プラスモディウム抗体の可変軽鎖および／または重鎖から得られる第一アミノ酸配列、抗−プラスモディウムＣＤＲ、それらの機能的断片もしくはアナログを含む融合蛋白質を提供する。第一選択のアミノ酸配列は、第二選択のアミノ酸に操作的に連結または融合されている。これらの融合蛋白質は、第一選択のアミノ酸の取得元であるｍＡｂの抗原結合特異性を特徴とする。本発明の更に別の態様は、Ｐ．ファルキパルム反復領域を一例とする選択されたプラスモディウムエピープについての特異性を有する工学的処理の施された抗体を提供する。他の態様においては、本発明は、ｍＡｂＮＦＳ２のエピトープを用いて、免疫グロブリンレパートリー（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ）のいずれの種から得られるハイブリドーマ産物、あるいはヒトもしくはマウスの抗体の組み合わせライブラリー（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌｌｉｂｒａｒｉｅｓ）をスクリーニングすることにより得られるＰ．ファルキパルム抗体もしくはその断片を提供する。更に別の態様においては、本発明は、先に記述の工学的処理の施された抗体もしくは抗−プラスモディウムｍＡｂのＦ_ab断片を提供する。更に追加的な態様として、本発明は、本明細書に記載される蛋白質、ペプチド、抗体、および断片をコード化する核酸配列、ならびにこれらの配列の内の一つもしくは複数を含むプラスミド、それらで形質転換させた宿主細胞、および哺乳類細胞を例とする宿主細胞中でこれらのヌクレオチド配列発現の産物を産生させるための方法を提供する。本発明により提供される他の態様には、本明細書に記載される少なくとも一つの蛋白質、抗体、ペプチド、もしくは断片の有効量、ならびに薬剤学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む、マラリア寄生虫にさらされたことが予期されるヒトに受動免疫を付与するための薬剤学的組成物および予防法がある。本発明の他の態様および利点は、以下に示す本発明の好ましい態様の詳細な記述において更に詳しく記載される。図面の簡単な記述図１は、ｍＡｂＮＦＳ２の天然の軽鎖可変領域のアミノ酸（配列番号４）およびヌクレオチド（配列番号３）配列を示す。図２は、抗−プラスモディウムＣＤＲ（配列番号２１−２６）を含む合成ヒューマナイズド軽鎖可変領域Ｐｆｈｚｌｃ１−１のアミノ酸（配列番号６）およびヌクレオチド（配列番号５）配列を示す。ＣＤＲには下線を施した。図３は、合成ヒューマナイズド軽鎖可変領域Ｐｆｈｚｌｃ１−２のアミノ酸（配列番号８）およびヌクレオチド（配列番号７）配列を示す。図４は、ｍＡｂＮＦＳ２の天然の重鎖可変領域のアミノ酸（配列番号１０）およびヌクレオチド（配列番号９）配列を示す。図５は、合成ヒューマナイズド重鎖可変領域Ｐｆｈｚｈｃ２−４のアミノ酸（配列番号１２）およびヌクレオチド（配列番号１１）配列を示す。図６は、合成ヒューマナイズド重鎖可変領域Ｐｆｈｚｈｃ２−３のアミノ酸（配列番号１４）およびヌクレオチド（配列番号１３）配列を示す。図７は、哺乳類細胞において合成抗−プラスモディウム重鎖を発現させるのに利用したプラスミドＰｆｈｚｈｃ２−３−Ｐｃｄの略図である。このプラスミドは、ｐＵＣ１９のバックグラウンド中に、ベーターラクタマーゼ（Ｂｅｔａ−ｌａｃ）遺伝子、ＳＶ４０の複製起点（ＳＶ４０）、サイトメガロウイルスのプロモーター配列（ＣＭＶ）、合成重鎖Ｐｆｈｚｈｃ２−３（配列番号１３）、ウシ成長ホルモン（ＢＧＨ）からのポリＡシグナル、ベーターグロブリンプロモーター（ｂｅｔａｇｌｏｐｒｏ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子（ＤＨＦＲ）、および他のＢＧＨ配列のポリＡシグナルを含む。図８は、哺乳細胞において合成軽鎖を発現させるのに利用したプラスミドＰｆｈｚｌｃ１−１−Ｐｃｎの略図である。このプラスミドは重鎖ではなく合成ヒューマナイズド軽鎖Ｐｆｈｚｌｃ１−１（配列番号５）を、そしてＤＨＦＲの代わりにネオマイシン遺伝子（Ｎｅｏ）を含む点が図７のものとは異なる。図９は、合成ヒューマナイズド重鎖可変領域Ｐｆｈｚｈｃ２−６のヌクレオチド（配列番号４２）およびアミノ酸（配列番号４３）配列を示す。発明の詳細な記述本発明は、例えば伝染病抑制のため、および病原体にさらされたことが予期されるヒトによる利用のための、免疫化されたヒトにおいて選択された病原体によるヒト感染に対する短期的な予防的免疫状態を付与することが可能な予防剤を提供する。組換え抗体もしくは工学的処理の施された抗体、好ましくはキメラ抗体、ヒューマナイズド抗体、もしくはヒトモノクローナル抗体は、そのような受動的予防用蛋白質として利用することが可能である。予防用組成物中のこれらの蛋白質は、病原体への予期される暴露以前に投与することができ、そして短期予防を媒介するために追隨用量（ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐｄｏｓｅｓ）を毎日接種する必要はない。以下に示す記載はヒトにおけるマラリアの作用因子である病原体Ｐ．ファルキパルムの分裂体形態への受動的予防を付与することが可能な抗体を具体的に述べているものの、本明細書において記載される本発明は、その病原体のいずれかの特別な段階に、あるいはその病原体のみに制限される訳ではない。本発明の技術により、当業者は、血液段階、肝臓段階、もしくは生殖母細胞段階のものを初めとする他種のパラモディウムを例とする、他の選択された病原体に対する他の組換え抗体を作製することが可能となる。ｐ．マラリアエ（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、およびＰ．オバーレ（Ｐ．ｏｖａｌｅ）を例とする他のヒト感染性寄生虫の環状分裂体ＣＳ遺伝子に対する本発明の抗体を本発明に従って作製して、これらの寄生虫感染に対する有用な受身伝達蛋白質を提供することもできる。同様に、本発明に従って調製される受動療法剤は、他の感染性作用物質、ウイルス、および細菌などに関連する可能性がある。その上このような抗体は感染症の急性段階の治療のための治療剤として有用である可能性もある。Ｉ定義「第一融合パートナー」は、マウス抗体ＮＦＳ２であることが好ましい、選択された高力価抗体の抗原結合特異性を有する、免疫グロブリン重鎖、軽鎖、それらの鎖の内の一つもしくは両方の鎖からの可変領域、およびそれらについてのＣＤＲを初めとするそれらの機能的断片、あるいはそれらのアナログの内の全てもしくは一部分であることができるアミノ酸配列をコード化する核酸配列を意味する。「第二融合パートナー」は、第一融合パートナーがフレーム内で融合されているかあるいは場合によっては通常のリンカー配列により融合されている蛋白質もしくはペプチドをコード化する別のヌクレオチド配列を意味する。このような第二融合パートナーは、第一融合パートナーとは異種であることが好ましい。第二融合パートナーは、適切なヒト不変領域もしくはフレームワーク領域の内の全てもしくは一部分を例とする、目的の第二抗体領域をコード化する核酸配列を含むことができる。「融合分子」は、第二融合パートナーに操作的に連結させた第一融合パートナーの産物を意味する。融合パートナーの「操作的連結部」は、供与体抗体からの抗−Ｐ．ファルキパルム配列（第一融合パートナー）の抗原特異性、および第二融合パートナーの所望の特徴の発現を可能にする結合として特定される。例えば、場合によってはアミノ酸リンカーをコード化する核酸配列を使用することができるし、あるいは第二融合パートナーへのフレーム内での融合を介する連結であることもできる。「融合蛋白質」は、選択された宿主細胞内の融合分子の発現により取得することができる融合分子によりコード化される蛋白質を意味する。このような融合蛋白質は、工学的処理の施された抗体であることができ、それらの例は、キメラ抗体もしくはヒューマナイズド抗体、あるいは免疫グロブリンもしくは非免疫グロブリン蛋白質などに融合させた本明細書中で同定されるいずれかの抗体領域である。「供与体抗体」は、第一融合パートナーに、それ自体の天然のもしくは修正を加えた可変軽鎖および／または重鎖、それらの可変領域、それらのＣＤＲ、もしくはそれらの他の機能的断片を付与し、融合分子および融合蛋白質にその供与体抗体の抗原特異的特性を提供する抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、もしくは組換え抗体）を意味する。「受容体抗体」は、第二融合パートナーに、それ自体の可変重鎖および／または軽鎖フレームワーク領域ならびに／あるいはそれ自体の重鎖および／または軽鎖不変領域の全てもしくは一部分を付与する、供与体抗体にとっては異種であるが、治療すべき患者（ヒトもしくは他の動物）にとっては同種である抗体（ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、もしくは組換え抗体）を意味する。「ＣＤＲ」は、重鎖および軽鎖の超可変領域である、ある抗体の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。ＣＤＲは、抗原もしくはエピトープへの抗体結合のための大半の接触残基を提供する。本発明における目的のＣＤＲは供与体抗体可変重鎖および軽鎖配列から得られ、そしてこれらの取得元である供与体抗体と同一の抗原結合特異性を共有もしくは保持する天然のＣＤＲの機能的断片およびアナログを含む。「抗原結合特異性を共有する」とは、例えば、ｍＡｂＮＦＳ２が所定のレベルの抗原親和性を特徴とし、そして適切な構造環境にあるＮＦＳ２の核酸配列によりコード化されるＣＤＲがより低い親和性を有することがあるとしても、それにもかかわらず、このような環境においてはＮＦＳ２のＣＤＲはＮＦＳ２と同一のエピトープ（一つもしくは複数）を認識する可能性があることを意味する。「機能的断片」は、断片の取得元である抗体と同一の抗原結合特異性を保持する部分的ＣＤＲ配列、あるいは部分的重鎖もしくは軽鎖可変配列である。「アナログ」は、少なくとも一つのアミノ酸の置換、アミノ酸の修飾または化学的置換により修正されるアミノ酸もしくはペプチドであるが、ただし、その修正によってもそのアミノ酸配列は、未修飾配列の抗原特異性を一例とする生物学的特徴を保持することが可能である。「対立遺伝子の変更もしくは修正」は、本発明のアミノ酸もしくはペプチド配列をコード化する核酸配列における改変である。このような変更もしくは修正は、遺伝子コードの縮重に起因することがあるか、あるいは所望の特徴を提供するために慎重に工学的に作製することができる。これらの変更もしくは修正はコード化されるアミノ酸配列のいずれかのものの改変をもたらすことも、あるいはもたらさないこともある。「工学的処理の施された抗体」は、ある種の融合蛋白質であり、すなわち選択された受容体抗体の軽鎖および／または重鎖可変ドメインの一部分が、選択されたエピトープについての特異性を有する一つもしくは複数の供与体抗体からのＣＤＲの類似部分により置換される合成抗体（一例では、キメラ抗体もしくはヒューマナイズド抗体）である。これらの工学的処理の施された抗体もやはり、供与体抗体の結合特異性を保持させる目的での、受容体抗体の軽鎖および／または重鎖可変ドメインフレームワーク領域をコード化する核酸配列の改変を特徴とすることがある。これらの抗体は、受容体抗体からの免疫グロブリン不変領域および可変フレームワーク領域、ならびに本明細書に記載されるプラスモディウム供与体抗体からの一つもしくは複数のＣＤＲを含むことができる。本発明の工学的処理の施された抗体は組換えＤＮＡ技術により産生されるであろう。「キメラ抗体」は、ヒト（もしくは他の異種動物）受容体ｍＡｂから得られる軽鎖および重鎖不変領域と結合させてある非ヒト供与体ｍＡｂから得られる天然の可変領域軽鎖および重鎖（ＣＤＲおよびフレームワーク領域の両方）を含むある種の工学的処理の施された抗体を意味する。「ヒューマナイズド抗体」は、非ヒト供与体免疫グロブリンから得られるそれ自体のＣＤＲならびに／あるいはそれ自体の軽鎖および／または重鎖可変ドメインフレームワーク領域の他の部分を有する工学的処理の施された抗体を意味するが、ただし、この分子の残りの免疫グロブリン由来部分は一つもしくは複数のヒト免疫グロブリンから得られる。このような抗体には、供与体もしくは受容体の未修正軽鎖もしくはキメラ軽鎖と結合させてあるヒューマナイズド重鎖、あるいはその逆を特徴とする工学的処理の施された抗体も含まれる。「エフェクター剤」は、融合蛋白質、および／または供与体抗体の天然もしくは合成の軽鎖もしくは重鎖、あるいは供与体抗体の他の断片を通常の方法により結合させることができる非蛋白質性担体分子を意味する。このような非蛋白質性担体は、ポリスチレンもしくは他のプラスチックビーズを例とする診断分野において用いられる通常の担体、あるいは医学分野において有用であり、そしてヒトおよび動物に投与するのに安全である他の非蛋白質性物質であることができる。他のエフェクター剤は、重金属原子を配位させるための大環状化合物、もしくはリシンのような毒素であることができる。このようなエフェクター剤は抗−プラスモディウム由来アミノ酸配列の半減期を増加させる、もしくはその特性を付与するのに有用である。ＩＩ．抗−プラスモディウム抗体本発明の組換え抗体がマラリアを誘導する病原体に関連する場合にこのような抗体を構築するのに使用するには、非ヒト種を使用してヒトに感染することが可能なプラスモディウム株からの抗原を提示することにより所望の供与体抗体を作製することができる。通常のハイブリドーマ技術を利用することにより、選択された抗原に対する非ヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマ細胞株が提供される。一例としては、本発明のキメラ抗体もしくはヒューマナイズド抗体を開発する際の用途に利用することができる所望の抗体としてマウスｍＡｂＮＦＳ２が同定されている。マウスＩｇＧｍＡｂＮＦＳ２は、Ｐ．ファルキパルムＣＳ蛋白質の反復領域への抗原結合特異性を特徴とする。インビトロでのアッセイにおいては、この抗体は分裂体のヒト肝細胞もしくは肝癌細胞内への侵入を予防した。マウスモデルにおいては類似抗体がマラリアに対する受動予防を付与した。ｍＡｂＮＦＳ２の産生は、以下に示す実施例１においてその詳細が記載されている。本発明は、実例として示したＮＦＳ２ｍＡｂもしくはその超可変配列の利用に制限される訳ではない。以下の説明においてはいずれも供与体ｍＡｂはＮＦＳ２として示されているが、この表示は記述の簡便化のためのみに使用されるに過ぎない。他の抗−プラスモディウム抗体をこれに置き換えることができる。適切な抗体には、例えば、ＣＳ反復蛋白質に対するマウスｍＡｂ２Ａ１０、もしくはＲ．Ａ．Ｗｉｒｔｚｅｔａｌ．、ＢｕｌｌＷＨＯ、６５：３９−４５（１９８７）に記載される他のｍＡｂがある。分裂体もしくは選択されたプラスモディウム種の防御用エピトープでの免疫化により保護されている他の動物において産生される抗体を、防御的抗−プラスモディウム配列の源として本発明において同様に利用することができる。例えば、Ｐ．ファルキパルムのＣＳ蛋白質の反復領域蛋白質である、Ｒ３２ｔｅｔ３２ＮＨ₂−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−［（Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ）₁₅（Ａｓｎ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ）₁］₂−Ｌｅｕ− Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ− Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ− Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ− Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−ＣＯＯＨ（配列番号２）を利用して、その蛋白質についての結合特異性を有するヒトおよびマウスの両方のｍＡｂを誘導することができる。この反復領域蛋白質は、マラリア感染に対する予防剤に役立つ中和抗体についてのスクリーニングに適する標的である。同様に、ＮＦＳ２が反応性を示すエピトープおよびそのアナログは、マラリアに対するヒトの短期予防のための予防用組成物の開発における利用のための、追加的なＰ．ファルキパルム抗体のスクリーニングおよび開発に役立っ可能性がある。目的となる他のエピトープには、プラスモディウム種の非反復フランキング領域エピトープ、他の反復ドメイン、あるいは種々の肝臓ならびに血液および生殖段階のエピトープがある。これらのエピトープの知識により、当業者は、Ｐ．ファルキパルムもしくは他のプラスモディウム種に対する受動もしくは能動免疫を付与するのに適するであろう合成ペプチドを特定し、そして天然のペプチドを同定することが可能になる。またこの知識により、ヒトにおけるマラリア感染の予防に役立つｍＡｂの産生も可能になる。例えば、他のＰ．ファルキパルム抗体は、本明細書中に記載されるマウスｍＡｂエピトープを使用して、ハイブリドーマもしくは他の組み合わせ体のライブラリー、あるいは抗体産生用ファージの発現物質（ｄｉｓｐｌａｙｓ）をスクリーニングすることにより開発することができる［Ｗ．Ｄ．Ｈｕｓｅｅｔａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４６：１２７５−１２８１（１９８８）］。ハイブリドーマ産物またはいずれかの種の免疫グロブリン産生体から得られる抗体を初めとする抗体収集物を、本明細書に記載される一つもしくは複数のエピトープを使用して、以下の実施例において記載されるもののような通常の競合アッセイによりスクリーニングすることができる。マウスｍＡｂ、ヒトｍＡｂ、および組み合わせ抗体をコード化する遺伝子に制限される訳ではないが、これらの抗体を初めとする所望のエピトープに対して作製されそして通常の技術により産生される抗体を初めとする先に記載のもののような抗体は、供与体抗体として、抗体断片の源として、そしてヒトにおけるＰ．ファルキパルムに対する予防用組成物に役立つ可能性がある。プラスモディウム、具体的にはｐ．ファルキパルムのエピトープに対する応答により開発した抗体は所望の可変重鎖および／または軽鎖アミノ酸配列の供与体として役立つことができるか、あるいはその機能的断片（例えばＣＤＲ）が、工学的処理の施された抗体を初めとする融合蛋白質の開発に役立つことができるということが好ましい。従って本発明は、主に反復蛋白質およびそのアナログのアミノ酸配列からなるＰ．ファルキパルムペプチドに結合することが可能であっくちてＮＦＳ２以外である供与体抗体を利用することができる。その上、本明細書において示されるｍＡｂ、分裂体の利用のために開発されそして分裂体に応答性を示す他のｍＡｂ、Ｒ３２ｔｅｔ３２（配列番号２）、あるいは本明細書において示される反復エピトープは、更に変更もしくは操作を行って追加的な所望の予防特性を加えることができる。ＩＩＩ．抗体断片、アミノ酸、およびヌクレオチド配列本発明は、ｍＡｂＮＦＳ２から得られる単離された天然もしくは合成の可変軽鎖および可変重鎖配列、ならびにそこからのＣＤＲおよび断片を提供するが、これらのものは、このｍＡｂの抗原結合特異性を特徴とする融合蛋白質（工学的処理の施された抗体を含む）の設計に利用することができる。ＮＦＳ２の天然の可変重鎖は、図４［配列番号９および１０］において示されるアミノ酸配列およびそれをコード化する核酸配列を特徴とする。この鎖は、以下に示すヌクレオチド配列および予想されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを特徴とする。ＣＤＲ１は、配列を特徴とする。天然のＣＤＲ２の核酸およびアミノ酸配列は、各々配列番号１７および１８である。天然のＣＤＲ３は、各々の核酸およびアミノ酸配列［配列番号１９および２０］を有する。ＮＦＳ２の合成ヒューマナイズド可変重鎖は、図５［配列番号９および１０］ならびに図６［配列番号１３および１４］に示されるアミノ酸配列およびそれをコード化する核酸配列を特徴とする。両合成鎖においては、ＣＤＲは以下に示すヌクレオチドおよび予想アミノ酸配列を有する。ヌクレオチドの変化は、天然のＣＤＲからのＣＤＲ１において作製し、そして下線を施すことによりそれを表示した。合成ＣＤＲ１は、配列を特徴とする。合成ＣＤＲ２の核酸およびアミノ酸配列は、各々天然配列である配列番号１７および１８と相同である。合成ＣＤＲ３は天然のＣＤＲ３が有するものと同一の核酸およびアミノ酸配列を有し、それらは各々配列番号１９および２０である。ＮＦＳ２の天然の可変軽鎖は、図１［配列番号３および４］のアミノ酸配列およびそれをコード化する核酸配列を特徴とする。この鎖は更に、以下に示されるヌクレオチドおよびアミノ酸配列を有するＣＤＲを特徴とする。ＣＤＲ１は、各々配列番号３４および３５の核酸およびアミノ酸配列を特徴とする。ＣＤＲ２は、各々配列番号３６および３７の核酸およびアミノ酸配列を特徴とする。ＣＤＲ３は、各々配列番号３８および３９の核酸およびアミノ酸配列を特徴とする。ＮＦＳ２の合成ヒューマナイズド可変軽鎖は、図２［配列番号５および６］において示されるアミノ酸配列およびそれをコード化する核酸配列を特徴とする。この鎖は以下に示される予想アミノ酸配列を有し、そして示されるヌクレオチド配列によりコード化されるＣＤＲを特徴とする。ヌクレオチドの変化は対応する天然のＣＤＲからの３つのＣＤＲにおいて作製し、そして下線を施すことによりそれらを示した。合成ＣＤＲ１は、各々配列番号２１および２２の核酸およびアミノ酸配列を特徴とする。合成ＣＤＲ２は、各々配列番号２３および２４の核酸配列およびアミノ酸配列を特徴とする。合成ＣＤＲ３は、各々配列番号２６のアミノ酸配列および配列番号２５のヌクレオチド配列を特徴とする。ＮＦＳ２の他の合成ヒューマナイズド可変軽鎖は、図３［配列番号７および８］において示されるアミノ酸配列およびそれをコード化する核酸配列を特徴とする。この鎖は図２における合成配列と相同のＣＤＲ１および３を特徴とする。しかしながらヌクレオチドの変化は、対応する天然のＣＤＲ２と、図２における合成のＣＤＲ２との両方からのＣＤＲ２において作製した。図２の合成配列からの変化を示すのに二重下線を利用した。合成ＣＤＲ２は、各々配列番号４０および４１の核酸およびアミノ酸配列を特徴とする。本発明はまた、Ｆ_ab断片もしくはＦ_(ab’₎₂断片の利用をも含む。Ｆ_ab断片は、全軽鎖および重鎖のアミノ末端部分を含み、そしてＦ_(ab’₎₂断片は、ジスルフィド結合により結合している２つのＦ_ab断片により形成される断片である。ｍＡｂＮＦＳ２ならびにそれから得られそして以下に記載される工学的処理の施された抗体によっては、例えば適切な蛋白質分解酵素であるパパインおよび／またはペプシンでのｍＡｂの開裂あるいは組換え法を例とする通常の手段により取得することができるＦ_ab断片およびＦ_(ab’₎₂断片の源が提供される。Ｆ_ab断片もしくはＦ_(ab’₎₂断片は、マラリア病原体、具体的にはＰ．ファルキパルムによる感染に対するインビボでの予防剤として先に記載されるｍＡｂの内のいずれかから取得することができる。マウスｍＡｂＮＦＳ２の可変鎖ペプチド配列、その可変鎖ペプチド配列、およびＣＤＲ、その機能的断片、Ｆ_ab断片、およびアナログ、ならびにそれらをコード化する核酸配列は、所望の融合蛋白質、具体的には工学的処理の施された抗体をコード化する種々の融合分子を取得するのに役立ち、そしてそれらを含む薬剤学的組成物の調製および投与のための方法において役立つ可能性がある。可変軽鎖および重鎖ペプチド配列、もしくはＣＤＲペプチト、もしくはそれらの機能的断片をコード化する本発明の核酸配列、もしくはその断片は、未修正形態において用いるか、あるいはそれらを合成して所望の修正を導入する。ｍＡｂＮＦＳ２もしくは他の所望の抗−プラスモディウム抗体から得られる単離された天然もしくは合成の核酸配列は場合によっては制限部位を含むことがあり、これらの制限部位により、所望の抗体のフレームワーク領域をコード化する適切な核酸配列内への挿入もしくは連結反応、突然変位誘発を施したＣＤＲとの連結反応、あるいは第二選択の融合パートナーをコード化する核酸配列との融合が可能になる。遺伝子コードの縮重を考慮に入れると、供与体抗体の抗原特異性を共有する、例えば図１−６［配列番号３−２６］である本発明の種々の重鎖および軽鎖アミノ酸配列ならびにＣＤＲ配列、さらにそれらの機能的断片およびアナログをコード化する種々のコーディング配列を作製することができる。第二融合パートナーと操作的に結合させた際には、可変鎖ペプチド配列もしくはＣＤＲあるいはその機能的断片をコード化する、本発明の単離されたもしくは合成の核酸配列あるいはその断片を使用して、本発明の融合蛋白質、すなわちキメラ抗体もしくはヒューマナイズド抗体、あるいは他の工学的処理の施された抗体を産生することができる。これらの配列もやはり、ＣＤＲもしくはフレームワーク領域をコード化する核酸配列内における特有の変化の突然変異原性挿入に有用であり、そして取得される修正された核酸配列もしくは融合核酸配列の発現用べクター内への導入にも有用である。例えば、サイレントヌクレオチド置換をＣＤＲをコード化するヌクレオチド配列内に作製して突然変異原性フレームワークの挿入を容易にするための制限酵素部位を作製するか、あるいは供与体抗体のものに類似するヌクレオチド位置にある選択されたフレームワークを修正することができる。このような突然変異には、より高い抗原結合親和性を付与する目的のために挿入されるものが含まれる。ＩＶ．融合分子および融合蛋白質本発明の融合分子は、工学的処理の施された抗体、キメラ抗体、およびヒューマナイズド抗体をコード化することができる。所望の融合分子は、第二融合パートナーに操作的に連結させてある、反復蛋白質のアミノ酸配列に対するプラスモディウム抗体の抗原特異性を有するアミノ酸配列をコード化する第一融合パートナーおよびそのアナログを含むことができる。第一融合パートナーの源は、図１［配列番号３］および図４［配列番号９］の核酸配列の源であるｍＡｂＮＦＳ２を一例とする選択されたｍＡｂであることが望ましい。融合分子は、図４［配列番号９および１０］の天然の可変重鎖配列、その機能的断片もしくはアナログ、図１［配列番号３および４］の天然の可変軽鎖配列、その機能的断片もしくはアナログ、あるいは一つもしくは複数のＮＦＳ２ＣＤＲ［配列番号１５−２６］のためのアミノ酸をコード化することができる。実例として示した他の融合分子は供与体ｍＡｂからの合成可変重鎖および／または軽鎖をコード化することができ、それらの鎖はＰ．ファルキパルム抗体の抗原特異性を有する図２［配列番号５および６］、図３［配列番号７および８］、図５［配列番号１１および１２］、ならびに図６［配列番号１３および１４］の鎖のようなものである。本発明の所望の融合分子は、マウス抗体ＮＦＳ２の重鎖および／または軽鎖の可変領域のＣＤＲ［配列番号１５−２６］の内の少なくとも一つ、そして好ましくは全てか、あるいはその機能的断片もしくはアナログを含むアミノ酸配列をコード化することを特徴とする。第二融合パートナーを先に特定してあり、そしてこれはＮＦＳ２の抗原特異性を有するＣＤＲ含有性配列にとって異種のペプチド、蛋白質、もしくはその断片をコード化する配列を含むことができる。一例は、目的の第二抗体領域をコード化する配列であり、そしてこれは場合によってはリンカー配列を含むことができる。得られる融合分子は抗−Ｐ．ファルキパルム抗原特異性と、例えば組換え宿主からの分泌のような機能的特徴、あるいはその融合パートナー自体が治療用蛋白質をコード化している際には治療的特徴、あるいはその融合パートナーがそれ自体抗原特異性を有する蛋白質をコード化している場合には追加的な抗原的特徴のような第二融合パートナーの特徴との両方をコード化することができる。第二融合パ−トナーを、いずれかのイソタイプもしくはクラスの免疫グロブリンフレームワークもしくは不変領域（好ましくはヒトのもの）などを例とする他の抗体から取得する場合には工学的処理の施された抗体が提供される。従って一例では、本発明の融合蛋白質は、重鎖および軽鎖の全長部分（図４［配列番号９および１０］ならびに図１［配列番号３および４］）を有する全抗体分子を含むことができる。例えば本発明は、所望のプラスモディウムｍＡｂから得られる可変領域配列、ＣＤＲペプチド、その断片をコード化することができる単離された天然もしくは合成の核酸配列、Ｆ_ab断片もしくはＦ_(ab’₎₂断片のような工学的処理の施された抗体のいずれの断片、重鎖二量体、あるいはＦ_vもしくは一本鎖抗体（ＳＣＡ）のようなそのいずれの最小組換え断片、あるいはプラスモディウムｍＡｂＮＦＳ２を例とする選択されたｍＡｂと同一の特異性を有する蛋白質をコード化するいずれの他の蛋白質を含む。第一融合パートナーもやはり先に記載のエフェクター剤と結合させることができ、共有結合による架橋構造によりＮＦＳ２をコード化する核酸に結合させることを例とする通常の方法により、このエフェクター剤に対して第一融合パートナーを操作的に連結させることができる。第一融合パートナーと第二選択の融合パートナーとの間の融合もしくは連結反応は、例えば通常の共有結合もしくはイオン結合、蛋白質融合、あるいはカルボジイミドおよびグルタールアルデヒドなどを例とするヘテロ二官能性架橋剤によるいずれかの適切な手段の方法によるものであることができる。第一融合パートナーをエフェクター剤と結合させる場合には、非蛋白質性の通常の化学結合剤を使用して抗−Ｐ．ファルキパルムのアミノ酸配列をエフェクター剤へと融合もしくは連結させることができる。このような技術は当業者に知られており、そして通常の化学および生化学の教科書において平易に記載されている。その上、融合パートナー間もしくは第一融合パートナーとエフェクター剤との間の所望の量の間隙を単純に提供するのみの通常の不活性リンカー配列をこの融合分子内に作製することもできる。このようなリンカーの設計は当業者によく知られている。このような融合分子の発現により本発明の融合蛋白質がもたらされる。特に所望される種類の融合蛋白質には、最低でも受容体ｍＡｂの可変重鎖および／または軽鎖ドメインの断片が、ＮＦＳ２のような本明細書において記載されるプラスモディウムｍＡｂを初めとする一つもしくは複数の供与体モノクローナル抗体からの可変軽鎖および／または重鎖の類似部分により置換されている工学的処理の施された抗体がある。特に所望される工学的処理の施された抗体の一つの例はヒューマナイズド抗体であり、この場合所望の供与体であるマウスｍＡｂからのＣＤＲがヒト抗体のフレームワーク領域内に挿入されている。好ましい供与体抗体はプラスモディウムエピトープに対する抗体であり、Ｐ．ファルキパルムの反復領域エピトープについて特異的な抗体であることが好ましい。特に好ましい供与体抗体は、ＮＦＳ２の可変ドメインアミノ酸配列の全てもしくは一部分を有する。これらのヒューマナイズド抗体においては、プラスモディウム抗体の重鎖および／または軽鎖可変領域からの一つ、二つ、もしくは好ましくは三つのＣＤＲが選択されたヒト抗体のフレームワーク領域内に挿入されており、その後者の抗体の固有なＣＤＲを置換している。ヒト重鎖および軽鎖の両方における可変ドメインがＣＤＲ置換により変えられていることが好ましい。従って、この工学的処理の施されたヒューマナイズド抗体は天然のヒト抗体もしくはその断片の構造を有することが好ましい。このようなヒューマナイズド抗体は、供与体ｍＡｂの結合特異性を保持させる目的で、受容体ｍＡｂの軽鎖および／または重鎖可変ドメインフレームワーク領域の最低限の改変を含むことも、あるいは含まないこともある。ヒューマナイズド抗体は、動物もしくはヒトにおける感染性Ｐ．ファルキパルム疾患の有効な予防および治療に必要な特徴を兼ね合わせて保持する。残りの工学的処理の施された抗体は適切な受容体ヒト免疫グロブリンのいずれかのものから取得することができる。適切なヒト抗体は、供与体抗体のヌクレオチドおよびアミノ酸配列への相同性により、カバト（Ｋａｂａｔ）データベース、ロスアラモス（ＬｏｓＡｌａｍｏｓ）データベース、スイスプロテイン（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔｅｉｎ）データベースを例とする通常のデータベースから選択されるものであることができる。供与体抗体のフレームワーク領域への相同性（アミノ酸レベルでのもの）を特徴とするヒト抗体は、供与体ＣＤＲの挿入のための重鎖不変領域および／または重鎖可変フレームワーク領域を提供するのに適する可能性がある。軽鎖の不変領域もしくは可変フレームワーク領域を供与することが可能な適切な受容体抗体を類似の様式において選択することができる。受容体抗体の重鎖および軽鎖は必ずしも同一のヒト抗体を起源とする必要はないことを銘記すべきである。異種のフレームワークおよび不変領域は、ＩｇＧ（サブタイプ１から４まで）、ＩｇＭ、ＩｇＡ、およびＩｇＥのようなヒト免疫グロブリンのクラスおよびイソタイプから選択される。しかしながら、受容体抗体はヒト免疫グロブリン蛋白質配列のみを含む必要はない。例えば、ヒトの免疫グロブリン鎖の一部分をコード化するＤＮＡ配列を、ポリペプチドエフェクターもしくはレポーター分子のアミノ酸配列をコード化するＤＮＡ配列に融合させた遺伝子を作製することができる。一例として工学的処理の施された抗体は、受容体ｍＡｂの軽鎖可変領域をコード化する核酸配列の少なくとも一部分の代わりのＮＦＳ２の可変軽鎖領域のＣＤＲをコード化する合成核酸配列もしくはその機能的断片、ならびにヒト抗体のような受容体ｍＡｂの重鎖可変領域をコード化する核酸配列の少なくとも一部分の代わりのＮＦＳ２の可変重鎖領域のＣＤＲをコード化する核酸配列もしくはその機能的断片によりコード化されることがある。得られるヒューマナイズド抗体は、ｍＡｂＮＦＳ２の抗原結合特異性を特徴とする。別法では、本発明の工学的処理の施された抗体（もしくは他のモノクローナル抗体）をエフェクターもしくはレポータ分子に結合させることができる。別法では、組換えＤＮＡ技術の方法を使用して完全な抗体分子のＦ_c断片もしくはＣＨ３ドメインが酵素もしくは毒素分子に置換されている本発明の工学的処理の施された抗体を産生することができる。このような工学的処理の施された抗体が供与体抗体の特異性に必ずしも影響を及ぼすことなく可変ドメインのアミノ酸の変化により更に修正を加えることができるということは当業者に理解されるであろう。重鎖および軽鎖のアミノ酸を、可変ドメインフレームワークもしくはＣＤＲ、あるいはその両方のいずれかにおいて他のアミノ酸により置換することができるということが予想される。このような工学的処理の施された抗体は、ヒトにおける増殖性マラリア（例えば、Ｐ．ファルキパルムによる）感染の予防に効果的である可能性がある。その上本発明は、先に定義されるようなキメラ抗体である融合蛋白質を提供する。このような抗体は、両方の鎖について受容体の不変領域に融合させてある図１［配列番号３および４］ならびに図４［配列番号９および１０］を一例とするフレームワーク領域を初めとする供与体抗体の完全な重鎖および軽鎖を提供することにより、先に記載のヒューマナイズド抗体とは異なっている。Ｖ．蛋白質および抗体の産生本発明の融合分子、組換え抗体、もしくは融合蛋白質は、遺伝子工学技術を使用する組換えＤＮＡ技術により作製することが望ましい。同一のもしくは類似する技術を利用して、先に記載したように、キメラ抗体もしくはヒューマナイズド抗体、合成軽鎖および重鎖、ＣＤＲ、ならびにそれらをコード化する核酸配列を作製することを例とする、本発明の他の態様を作製することもできる。マウスＮＦＳ２のＣＤＲ、および一つもしくは複数の選択されたヒト抗体軽鎖および重鎖フレームワーク領域を使用する本発明の組成物の具体的態様を以下の実施例３に示す。簡便に記述すると、マウス抗体ＮＦＳ２を産生するハイブリドーマを常法によりクローン化し、そしてその重鎖および軽鎖の可変領域のｃＤＮＡをＳａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｌｏｎｉｎｇ（ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ）、２ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ、ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ（１９８９）により記載される技術を例とする当業者に知られる技術により取得する。このＮＦＳ２の可変領域をＰＣＲプライマーを使用して取得し、そしてＣＤＲを、他の抗体への比較についての、カバト（Ｋａｂａｔ）を例とする既知のコンピューターデータベースを使用して同定する。ヒト抗体からの重鎖可変領域の同種フレームワーク領域はカバト（Ｋａｂａｔ）を例とする同一のコンピューターデータベースを使用して同定し、そして受容体抗体としてはＮＦＳ２への相同性を有するヒト抗体を選択した。ヒト抗体のフレームワーク内にＮＦＳ２のＣＤＲを含む合成重鎖可変領域の配列は、制限部位のためのフレームワーク領域内における随意選択的（ｏｐｔｉｏｎａｌ）ヌクレオチド置換を用いて設計した。この設計配列はオリゴヌクレオチドを重複させることにより合成し、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅し、そして間違いの訂正を行った。適切な軽鎖可変フレームワーク領域を類似様式において設計し、それによりＮＦＳ２のＣＤＲを含む２つの合成軽鎖可変配列がもたらされた。図２［配列番号５および６］、ならびに図３［配列番号７および８］を参照せよ。先に記載のように、軽鎖の源は本発明を制限する要因ではない。以下に示す方法により、本発明の融合蛋白質および工学的処理の施された抗体、好ましくはヒューマナイズド抗体の作製において、これらの合成可変軽鎖および／または重鎖配列、ならびにｍＡｂＮＦＳ２のＣＤＲ、ならびにそれらをコード化する核酸配列を利用する。通常の技術により、供与体抗体の可変重鎖および軽鎖領域をコード化するＤＮＡ配列が得られるが、このＤＮＡ配列においては供与体ｍＡｂの結合特異性を保持させる目的で少なくともＣＤＲならびに受容体ｍＡｂの軽鎖および／または重鎖可変ドメインフレームワーク領域内の最低部分が必要とされ、同時に抗体鎖の残りの免疫グロブリン由来部分をヒト免疫グロブリンから取得する。通常の発現ベクターもしくは組換えプラスミドは、融合蛋白質をコード化するこれらの配列を、宿主細胞内での複製および発現ならびに／あるいはその宿主細胞からの分泌を調節することが可能な通常の調節制御配列と操作的結合させることにより作製した。当業者はこのような調節配列を簡便に選択することができ、そしてこのような調節配列は本発明の制限として意図されるものではない。調節配列には、ＣＭＶプロモーターを例とするプロモーター配列、および当業者が抗体から取得することができるシグナル配列がある。第一ベクターは軽鎖由来のポリペプチドをコード化する配列を含むことができる。相補的処理の施された抗体の軽鎖もしくは重鎖をコード化する類似のＤＮＡ配列を有する第二発現ベクターを同様に作製する。少なくとも可変ドメインのＣＤＲ（ならびに、供与体ｍＡｂの結合特異性を保持させる目的で必要とされる受容体ｍＡｂの軽鎖および／または重鎖可変ドメインフレームワーク領域の内の最低部分）を供与体抗体から取得し、そしてこの抗体鎖の残りの免疫グロブリン由来部分がこれらのベクター中ではヒト免疫グロブリンから得られることが好ましい。この第二発現ベクターは、コーディング配列ならびに各ポリペプチド鎖が機能的に発現されていることを確認するための選択可能標識を除いては第一発現ベクターに相同であることが好ましい。他の別法においては本発明の単一ベクターを利用することができるが、そのベクターには軽鎖および重鎖由来のポリペプチドの両方をコード化する配列が含まれている。軽鎖および重鎖についてのコーディング配列中のＤＮＡは、ｃＤＮＡもしくはゲノムＤＮＡ、あるいはその両方を含むことができる。選択された宿主細胞を第一および第二ベクターの両方（もしくは単一ベクター）を用いて通常の技術により同時にトランスフェクションさせることにより、組換えもしくは合成の軽鎖および重鎖の両方を含む本発明のトランスフェクション済み宿主細胞を作製する。その後このトランスフェクション済み細胞を通常の技術により培養して本発明の工学的処理の施された抗体を産生させる。組換え重鎖および／または軽鎖の両方の結合物を含むヒューマナイズド抗体を、以下に示される実施例に記載されるＥＬＩＳＡアッセイおよびその後に続く分裂体侵入阻害（ｔｈｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＳｐｏｒｏｚｏｉｔｅＩｎｖａｓｉｏｎ（ＩＳＩ））アッセイのような適切なアッセイにより培養物からスクリーニングする。類似する通常の技術を利用して本発明の他の融合蛋白質を作製することができる。従って本発明は、本発明の融合分子もしくは工学的処理の施された抗体のコーディング配列を含む組換えプラスミドを含む。このようなべクターを通常の技術により作製し、そしてこのようなベクターは前述のＤＡＮ配列、および工学的処理の施された抗体をもコード化するそのＤＡＮ配列に操作的に連結されている適切なプロモーターを適切な様式において含む。このようなベクターを、通常の技術を介して哺乳類細胞内に卜ランスフェクトさせる。当業者は、本発明の組成物の作製法において利用されるクローニングおよびサブクローニング段階に適するベクターを選択することができる。例えば、通常のｐＵＣシリーズのクローニングベクターを使用することができる。用いられる一つのベクターはｐＵＣ１９であり、これはＡｍｅｒｓｈａｍ社（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、英国）およびＰｈａｒｍａｃｉａ社（Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）のような供給元から市販品として入手する。その上、容易に複製することが可能で、豊富なクローニング部位および標識遺伝子を有しており、そして操作が容易いいずれかのベクターをクローニングのために使用することができる。従ってクローニングベクターの選択は、本発明を制限する要因にはならない。同様に、当業者は、本発明に従う工学的処理の施された抗体の発現に利用されるベクターをいずれかの通常のベクターから選択することができる。これらのベクーは免疫グロブリン領域のＤＮΛコーディング配列と操作的に連結させてあり、そして選択された宿主細胞内での異種ＤＮＡ配列の複製および発現を指令することが可能な選択された調節配列をも含むが、その調節配列とはＣＭＶプロモーターのような配列である。これらのベクターは工学的処理の施された抗体もしくは他の融合蛋白質をコードする先に記載のＤＮＡ配列を含む。別法では、ベクターは操作の簡便化のために所望される制限部位の挿入により修正される選択された免疫グロブリン配列を取り込むことができる。発現ベクターもやはり、噛乳類のジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子（ＤＨＦＲ）もしくはネオマイシン耐性遺伝子（ｎｅｏ^R）を例とする異種ＤＮＡ配列の発現を増幅させるのに適する標識遺伝子を特徴とすることができる。他の好ましいベクター配列には、ウシの成長ホルモン（ＢＧＨ）のようなものからのポリＡシグナル配列、およびベーターグロブリンプロモーター配列（ｂｅｔａｇｌｕｐｒｏ）を含む。本明細書における有用な発現ベクターは、当業者によく知られている技術により合成することができる。レプリコン、選択遺伝子、エンハンサー、およびプロモーターなどを例とするこのようなベクターの構成成分は、天然の源から取得することができるか、あるいは選択された宿主内の組換えＤＮＡの発現を指令するという用途についての既知の方法により合成することができる。当該技術分野において知られている哺乳類、細菌、昆虫、イースト、および真菌類発現のための多大な数にのぼる種類の他の適切な発現ベクターをこの目的のために選択することもできる。合成重鎖および軽鎖配列の発現のために以下に示す実施例において利用される発現ベクターの２つの例は、哺乳類ベクターであるＰｆｈｚｈｃ２−３−ＰｃｄおよびＰｆｈｚｌｃ１−１−Ｐｃｎである（図７および８を参照せよ）。しかしながら、本発明は、実例として挙げたこれらのｐＵＣ１９−基盤型ベクター（ｐＵＣ１９−ｂａｓｅｄｖｅｃｔｏｒ）の利用に限定される訳ではない。本発明はまた、本発明により記載される工学的処理の施された抗体もしくは他の融合蛋白質のコーディング配列を含む組換えプラスミドでトランスフェクトさせた細胞株をも含む。これらのクローニングベクターのクローニングおよび他の操作に有用な宿主細胞もやはり通常のものである。しかしながら大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の種々の株からの細胞を、クローニングベクターの複製および本発明のｍＡｂの作製における他の段階のために使用することが最も強く所望される。本発明の工学的処理の施された抗体もしくは他の蛋白質の発現に適する宿主細胞もしくは細胞株は真核生物細胞であることが好ましく、ＣＨＯ細胞もしくは骨髄細胞のような哺乳類細胞であることが最も好ましい。他の霊長類細胞を宿主細胞として使用することができ、そしてヒト細胞を使用することが最も好ましく、このことにより蛋白質をヒトのグリコシルパターンで修正することが可能となる。別法では、他の真核生物細胞株を利用することができる。適切な哺乳類宿主細胞の選択法、ならびに形質転換、培養、増幅、スクリーニング、および産物の産生、および精製の選択法が当該技術分野において知られている。例えば、先に引用されるＳａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．、を参照せよ。細菌細胞が本発明の組換えｍＡｂの発現に適する宿主細胞として有用であると判明する可能性がある。しかしながら細菌細胞中に発現される蛋白質は折り畳まれていない形態もしくは不適切に折り畳まれた形態になるか、あるいは非グリコシル化形態になる傾向があるため、細菌細胞中で産生されるいずれの組換えｍＡｂも抗原結合能の保持についてスクリーニングする必要があるであろう。細菌細胞により発現される蛋白質が適切に折り畳まれた形態で産生される場合には、この細菌細胞は所望の宿主となるであろう。例えば発現のために用いられる様々な株の大腸菌が、生物工学の分野における宿主細胞としてよく知られている。Ｂ．スブチリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）、および他のバチルス属細菌などもこの方法において利用することができる。所望される場合には当業者に知られるイーストの株も宿主細胞として利用することができ、昆虫細胞およびウイスル性発現系もまた同様である。例えば、Ｍｉｌｌｅｒｅｔａｌ．、ＧｅｎｅｔｉｃＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、８：２７７−２９８、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ（１９８６）、およびそこに引用される引用文献を参照せよ。本発明のベクターを作製することができる一般的な方法、本発明の宿主細胞を産生するのに必要なトランスフェクシン法、ならびにそのような宿主細胞からの本発明の融合蛋白質および好ましくは工学的処理の施された抗体の産生に必要な培養法は、すべて通常の技術である。同様に、いったん産生させた後には、本発明の融合蛋白質、好ましくは工学的処理の施された抗体を、当該技術分野の標準的な方法に従ってその細胞培養物含有物から精製することができ、それらの方法には硫酸アンモニウム沈殿、親和性カラム、カラムクロマトグラフィー、およびゲル電気泳動などがある。このような技術は当該技術分野の技術範囲に含まれるものであり、そして本発明を制限するものではない。その後工学的処理の施された抗体を、選択された病原体に適するアッセイの利用によりインビトロ活性について調査する。目下のところ通常のＥＬＩＳＡアッセイを利用してＲ３２ｔｅｔ３２エピトープ［配列番号２］への工学的処理の施された抗体の定性的および定量的結合を評定している。実施例６に記載されるＩＳＩアッセイも利用することができる。類似するアッセイである肝細胞侵入阻害アッセイ（ＩＬＳＤＡ）も実施することができる［Ｓ．Ｍｅｌｌｏｕｋｅｔａｌ．、Ｂｕｌｌ．ＷＨＯ、Ｓｕｐｐｌ．６８：５２−５８（１９９０）］。その上更に、ＳＣＩＤマウスモデルにおいて最近開発されたアッセイを利用して先に効力を検証しておき、そしてその後にヒトの臨床研究を実施すれば、体内における工学的処理の施された抗体の持続性を通常のクリアランス機構の存在にもかかわらず評定することができる。以下に記載される実施例により、マウスｍＡｂＮＦＳ２から取得されるヒューマナイズド抗体の作製のための方法が示される。この抗体から製造されるヒューマナイズド抗体について記載される方法に従って、当業者は、本明細書中に記載される他のマラリア抗体、可変領域配列およびＣＤＲペプチドからのヒューマナイズド抗体を作製することもできる。変更を加えた抗体である受容体により「自己」として認識される可能性のある可変領域のフレームワークを用いて工学的処理の施された抗体を産生することができる。可変領域フレームワークをわずかに修正することにより、受容体についての免疫原性をさほど増加させずに抗原結合をかなり増加させるということが可能となる。このような工学的処理の施された抗体は、Ｐ．ファルキパルム感染に対してヒトを受動的な様式で有効にに保護することができる。ＶＩ．治療的／予防的利用本明細書に記載される融合蛋白質、具体的には先に記載される工学的処理の施された抗体、機能的断片、アナログ、および他の蛋白質もしくはぺプチドを、Ｐ．ファルキパルムを例とするもともとの抗原物質の取得元である病原体による感染への短期的受動免疫を被検体に付与することが可能な予防剤として利用することができる。本発明の工学的処理の施された抗体の利用により付与される予防効果は、その病原体への免疫グロブリンの結合、およびその後に生じるマクロファージの正常機能によるこの結合複合体の除去により与えられる。従って本発明の工学的処理の施された抗体は、予防的利用に適する調剤および製剤である際には、風土病の存在する地域を旅することが予期される旅行者、観光客、もしくは軍人を例とする病原体への短期露出が予期される人に非常に強く所望される。従って本発明はヒトのＰ．ファルキパルム感染の予防的治療を必要とするヒトにおけるその感染の予防的治療の方法にも関し、この方法は、ある種のプラスモディウムにさらされたことが予期されるヒトに、一つもしくは複数の本明細書に記載される工学的処理の施された抗体もしくは他の融合蛋白質あるいはそれらの断片を含む抗体の有効予防用量を投与することを含む。本発明の工学的処理の施された抗体もしくはその断片を初めとする融合蛋白質は、他の抗体、具体的には本発明の工学的処理の施された抗体の標的である疾患の原因となる他のエピトープに反応性を示すヒトｍＡｂと連結させて使用することもできる。同様に、本発明の抗体の標的であり、選択された動物における疾患の原因となる他のエピトープに反応性を示すｍＡｂを獣医学的組成物中に利用することもできる。本発明のプラスモディウム抗体を妨害することなく操作することが可能ないずれかの抗体は、これらの組成物に役立ち、それらの例は、他のマラリア段階もしくは異なるエピトープへの抗体である。本発明の予防剤は、約４日から約８週間までの間の病原体への露出に対する予防を、この薬剤のブースター投与を必要とすることなしに付与することが所望されるものと思われる。「短期的」というこの定義は、ヒト循環系内の本発明の組換え抗体の相対的持続期間を意味する。本発明の予防剤の投与の様式は、その薬剤を宿主に輸送するいずれかの適切な経路であることができる。本発明の、工学的処理の施された抗体を初めとする融合蛋白質、およびその断片、ならびに薬剤学的組成物は、非経口投与、つまり皮下投与、筋肉内投与、もしくは静脈内投与にとって特に有用である。しかしながら、この薬剤を筋肉内注射により投与することが好ましい。本発明の予防剤は、非毒性でありそして滅菌されている薬剤学的に許容される担体内の活性成分として本発明の工学的処理の施された抗体の有効量を含む薬剤学的組成物として調製することができる。本発明の予防剤においては、すぐに注射することができる形態をとる工学的処理の施された抗体、好ましくは生理学的ｐＨに緩衝化されているものを含む水性懸濁液もしくは水溶液が好ましい。非経口投与のための組成物は、一般的には本発明の工学的処理の施された抗体の溶液、もしくは許容される担体、好ましくは水性担体内に溶解させたそのカクテルを含むであろう。食塩水およびグリシンなどの種々の水性担体を利用することができる。これらの溶液は滅菌されており、そして一般的には粒子性物質を含まない。これらの溶液は通常のよく知られた滅菌技術により滅菌することができる。これらの組成物は、ｐＨ調整剤および緩衝剤などのような、生理学的条件を模倣するのに必要な薬剤学的に許容される補助物質を含むことができる。このような薬剤学的製剤中の本発明の抗体の濃度は広範囲に変化することができ、すなわち、重量にして約０．５％を下回る濃度、通常では約１％もしくは少なくとも約１％という濃度から、せいぜい１５もしくは２０％までという濃度であり、そして選択される具体的な投与様式に従い、主に液体用量、粘稠度などに基づいて選択されるであろう。従って、筋肉内注射を例とする非経口投与のための本発明の薬剤学的組成物を、１ｍＬの滅菌緩衝化水、および約５０ｍｇから約１００ｍｇまでの間の本発明の工学的処理の施された抗体を含むように調製することができる。同様に、静脈内注入のための本発明の薬剤学的組成物を、２５０ｍＬの滅菌リンゲル溶液、および１５０ｍｇの本発明の工学的処理の施された抗体を含むように作製することができる。非経口的投与可能な組成物の調製のための実際の方法は当業者によく知られているか、あるいは当業者に明らかになるであろうし、そしてこれらの方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ、１５ｔｈｅｄ．、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、においてより詳細に記載されている。本発明の予防剤は、薬剤学的調剤である際には、単位用量形態となって存在することが好ましい。当業者は、適切な治療学的有効用量を簡単に決定することができる。ヒトもしくは他の動物におけるＰ．ファルキパルム感染を有効に予防するためには、約１ｋｇ／ｍｋから約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の蛋白質もしくは抗体の単回用量を非経口投与、好ましくは筋肉内投与（ｉ．ｍ．）およびおそらくは静脈内投与（ｉ．ｖ．）により投与するべきである。このような投与を暴露期間中に適切な間隔を明けて繰り返すことができる。本明細書中に記載される抗体、工学的処理の施された抗体、もしくはその断片は、保管のために凍結乾燥することができ、そして使用前に適切な担体中で再構成させることができる。この技術は通常の免疫グロブリンに関して有効であることが既に示されており、そして当該技術分野で知られている凍結乾燥および再構成技術を利用することができる。薬剤学的組成物の単回もしくは複数回投与は、診療にあたる医師により選択される用量レベルおよび投与様式を用いて実施することができる。どのような状況においても、本発明の薬剤学的組成物は感染を有効に予防するのに十分な量の本発明の工学的処理の施された抗体を提供するはずである。以下に示される実施例は、実例として示した工学的処理の施された抗体の作製法ならびに適切なベクターおよび宿主細胞内でのそれらの発現を詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲の制限として解釈すべきものではない。他に指示がない限り、全てのアミノ酸は通常の記号もしくは正式名称で記載されている。他に指示がない限り、全ての制限酵素、プラスミド、ならびに他の試薬および物質は市販の源から取得した。全ての一般的クローニング、連結反応、および他の組換えＤＮＡ法は、既に引用されているＳａｍｂｒｏｏｋｅｔａｌ．、もしくはその第１版において記載されるように実施した。実施例１−ＮＦＳ２の産生の記述マウスのＩｇＧｍＡｂＮＦＳ２は、マウス内へのＰ．ファルキパルム分裂体の反復注射、およびその後のミエローマ細胞株とのＢ細胞融合により作製した。このマウスｍＡｂＮＦＳ２は、Ｐ．ファルキパルムＣＳ蛋白質の反復領域への抗原結合特異性を特徴とする。具体的には、ＮＦＳ２ｍＡｂはエピトープＰｒｏＡｓｎＡｌａＡｓｎＰｒｏＡｓｎ（配列番号２７）に結合する。この抗体は、その反復領域上のより大きなエピトープもしくは重複エピトープにも結合することが可能である。このマウスｍＡｂは、インビトロアッセイにおいてヒトの肝細胞および肝癌細胞中への分裂体の侵入を予防した。マウスモデルにおけいては類似抗体によりマラリアに対する受動予防が付与され、そしてこれらの抗体はかなり効力が高いことが観察されている［例えば、引用することにより本明細書に取り込まれるＲ．Ａ．Ｗｉｒｔｚｅｔａｌ．、ＢｕｌｌＷＨＯ、６５：３９−４５（１９８７）、を参照せよ］。この抗体は、米国海軍医療研究所（ｔｈｅＵ．Ｓ．ＮａｖａｌＭｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）から入手することができる。実施例２−ＮＦＳ２のクローニングおよび配列決定細胞質ＲＮＡはＮＦＳ２およびハイブリドーマ細胞株からＦａｖａｌｏｒｏｅｔａｌ．、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．、６５：７１８−７４９（１９８０）の方法により調製した。以下に示すプライマーを各々Ｉｇ重鎖（Ｖ_H）および軽鎖（Ｖ_L）可変領域ｃＤＮＡの合成に用いた。Ｖ_Lプライマーである＃２５８０および＃２７８９はＨｉｎｄＩＩからＸｂａｌまでにわたるものであり、そしてこれをマウスＲＮＡの不変領域のために作製した。Ｖ_Hプライマーである＃２６２１および＃２８５３はＫｐｎＩからＰｓｔＩまでにわたるものであり、そしてこれをマウスＲＮＡの不変領域のために作製した。Ｓａｉｋｉｅｔａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３９：４８１−４９１（１９８８）により記載されるＰＣＲはこのＲＮＡ鋳型上で実施した。ＰＣＲについては用いたプライマーを先に示した。Ｖ_HのＰＣＲ増幅については、ＤＮＡ／プライマー混合物は、５μｌのＲＮＡおよび０．５μＭのプライマーという組成であった。Ｖ_LのＰＣＲ増幅についてはＤＮＡ／プライマー混合物は、５μｌのＲＮＡおよび０．５μＭのプライマーという組成であった。これらの混合物に、２５０μＭの各ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ、およびｄＴＴＰ、１０ｍＭのトリス−ＨＣＩｐＨ８．３、５０ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ₂、０．０１％（ｗ／ｖ）のゼラチン、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０、０．０１％（ｖ／ｖ）のＮｏｎｉｄｅｔＰ４０、および５単位のＡｍｐｌｉＴａｑ［Ｃｅｔｕｓ社］を添加した。各試料を、９４℃下３０秒、５５℃下３０秒、７２℃下４５秒のＰＣＲからなる熱サィクルに２５回、ならびに７２℃ 下５分の最終サイクルに供した。クローニングおよび配列決定については、増幅させたＶ_H ＤＮＡを低融点アガロースゲル上での精製およびＥｌｕｔｉｐ−ｄカラムクロマトグラフィー［ＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒａｎｄＳｃｈｕｅｌｌ− Ｄｕｓｓｅｌ社、ドイツ］による精製に供し、そしてｐＵＣ１８［ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂｓ社］内にクローン化させた。一般的なクローニングおよび連結反応法は、先に引用されているＭａｎｉａｔｉｓｅｔａｌ．に記載されるものであった。Ｖ_H ＤＮＡは、ＫｐｎＩ−ＰｓｔＩ断片として同一酵素で消化させたｐＵＣ１８内にクローン化した。Ｖ_L ＤＮＡは、ＨｉｎｄＩＩＩーＸｂａＩ断片として同一酵素で消化させたｐＵＣ１８内にクローン化した。代表的なクローンについて、ジデオキシ法［Ｓａｎｇｅｒｅｔａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７４：５４６３−５４６７（１９７７）］により、Ｔ７ＤＮＡポリメラーゼ［ＵＳＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ社］を用いて配列決定を行った。ＮＦＳ２のＶ_HおよびＶ_Lドメインの配列から、他のＶ_HおよびＶ_L配列でのコンピューター算出アラインメントを利用して、「ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ（免疫学的に重要な蛋白質の配列）」、ＵＳＤｅｐｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ、ＵＳＧｏｖｅｒｎｍｅｎｔＰｒｉｎｔｉｎｇＯｆｆｉｃｅ（１９８７）におけるＫｏｂａｔｅｔａｌ．の方法に従ってＣＤＲ配列を誘導した。ＮＦＳ２の重鎖および軽鎖のＣＤＲは先に列挙してあり、そして配列番号１５−２０および３１−２６として本明細書中に示した。実施例３−ヒューマナイズド抗体以下に示す実施例は、実例として示した工学的処理の施された抗体の製造法を記載する。工学的処理の施された抗体の開発についての類似方法を、常法により開発される他のプラスモディウム抗体もしくは他の抗−病原体抗体を用いて追行することができる。これらの工学的処理の施された抗体を調製するために利用される供与体ＣＤＲの源は先の実施例１および２において記載されるマウスｍＡｂ、ＮＦＳ２であった。配列決定を行ったＮＦＳ２可変フレームワーク領域を利用して再度カバットデータベースを介する調査を行い、ヒト抗体の相同フレームワーク領域を同定した。ヒトＳＬＥ患者のＢ−細胞ハイブリドーマ細胞株１８／１７［Ｈ．Ｄｅｒｓｉｍｏｎｉａｎｅｔａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３９：２４９６−２５０１（１９８７）］から取得した抗体のフレームワーク領域がＮＦＳ２可変理重鎖フレームワーク領域に約８０％相同であること決定した。マウスＮＦＳ２のＣＤＲ（実施例２）およびヒト抗体１８／１７の配列を取得したことにより合成重鎖可変領域を作製し、そしてＤＮＡ合成およびＤＮＡ増幅のためにＰＣＲを実施した。ＮＦＳ２のＣＤＲ配列および１８／１７のＶＨフレームワーク領域を、以下に示す重複オリゴヌクレオチドにより合成し、それらは、（塩基１７７−７７）、であつた。これらのプライマーを同時にアニールし、そしてＴａｑポリメラーゼを使用してＤＮＡ合成を行い、次にはＰＣＲ増幅を行うが、この際以下に示す５’プライマー：および３’プライマー：配列番号５１：を使用した。ＰＣＲにより挿入されたマップ配列中のエラーを訂正した。その上、保存的ヌクレオチド置換をフレームワーク領域内に入れることで酵素開裂に適する選択された制限部位を導入した。フレームワーク領域内でのこれらの改変は、図２［配列番号５および６］、図３［配列番号７および８］、図５［配列番号１１および１２］、および図６［配列番号１３および１４］の配列において四角で囲うことにより示した。その上、ほとんどのマウスおよびヒト抗体はＣＤＲ３の前に塩基性残基を有している。ＮＦＳ２の可変重鎖は非塩基性残基のＳｅｒをＣＤＲの３前に有するため［配列番号１９−２０、および２５、および２６］、受容体のＣＤＲ３前の塩基性残基（Ｌｙｓ）を削除し、そしてＳｅｒに入れ替えて重鎖Ｐｆｈｚｈｃ２−３を作製した。２つの合成重鎖可変領域、すなわちＰｆｈｚｈｃ２−３［配列番号１３および１４］ならびにＰｆｈｚｈｃ２−４［配列番号１１および１２］を取得した。これらの配列の詳細を図５および６に記載する。これらの合成重鎖可変領域の各々は、一つもしくは二つのヌクレオチドあるいはアミノ酸の違いを特徴とする。例えば、Ｐｆｈｚｈｃ２−３［配列番号１３および１４］は位置９８にＳｅｒを有し、そしてＰｆｈｚｈｃ２−４［配列番号１１および１２］は位置９８にＬｙｓを有する。そうでなければこれらの重鎖可変領域は相同である。適切な軽鎖可変フレームワーク領域については、Ｈ．Ｇ．Ｋｌｏｂｅｃｋｅｔａｌ．、Ｎｕｃｌ．ＡｃａｄｓＲｅｓ．、１３：６５１５−６５２９（１９８５）において同定されているヒト抗体のＮＦＳ２軽鎖ＣＤＲおよび軽鎖可変フレームワーク配列を使用して、同一方法により適切な合成軽鎖配列を作製した。使用したオリゴヌクレオチドを以下に示す。それらは、である。先に記載のようにプライマーを同時にアニールさせ、そしてＴａｑポリメラーゼを使用してＤＮＡ合成を行い、次にＰＣＲ増幅を行うが、この際以下に示す５ ’プライマー：配列番号５８：ＧＣＧＧＡＡＴＴＣＧＴＡＧＴＣＧＧＡＴＡＴＣＧＴＧＡＴＧＡＣ、および３’プライマー：配列番号５９：ＴＧＧＡＡＡＧＣＴＴＧＧＣＧＣＣＧＣＣＡＣＡＧＴＡＣＧＴＴＴＧＡＴＣを用いた。ＮＦＳ２のＣＤＲを含む２つの合成軽鎖可変配列を設計し、そして合成重鎖について先に記載したように合成し、そしてこれらをＰｆｈｚｌｃ１−１［配列番号５および６］およびＰｆｈｚｌｃ１−２［配列番号７および８］と命名した。これら２つの配列は、唯一のアミノ酸位置４９のアミノ酸配列が異なるに過ぎない。Ｐｆｈｚｌｃ１−１［配列番号５および６］は位置４９にＳｅｒを有し、一方でＰｆｈｚｌｃ１−２［配列番号７および８］は同じ位置にＰｒｏを有する。これらの合成可変軽鎖および／または重鎖配列を、実例として示すヒューマナイズド抗体の作製に利用する。いずれの合成重鎖もいずれの合成軽鎖とうまく結合して有用なヒューマナイズド抗体を産生するであろうことが期待される。ヒューマナイズド抗体を産生するために、重鎖可変配列Ｐｆｈｚｈｃ２−３［配列番号１３および１４］（図６）については、配列番号６１：ＭｅｔＶａｌＬｅｕＧｌｎＴｈｒＧｌｎＶａｌＰｈｅＩ１ｅＳｅｒＬｅｕＬｅｕＬｅｕをこの可変領域上に合成した。合成軽鎖可変配列Ｐｆｈｚｌｃ１−１［配列番号５および６］（図２）については、ＥｃｏＲＩおよびＥｃｏＲＶでこの構築物を消化し、そして同一のシグナル配列をこの可変配列に連結させた。他のシグナル配列は当業者によく知られており、そしてこれを実例として示したこの配列の代わりに置き換えることができる。重鎖および軽鎖について選択されたヒトＩｇＧ₁抗体の選択された不変領域を合成し、そしてＰＣＲにより検証した。その後、これらの不変領域配列をｐＵＣ１９基盤型発現ベクター中に挿入した。その後に、シグナルならびに軽鎖および重鎖の可変領域を含む先に記載の合成可変構築物をＣＭＶプロモ−ターおよびその不変領域を含むこれらのｐＵＣ１９基盤型発現ベクター内に挿入し、そしてあらかじめ挿入してあったヒトの重鎖および軽鎖不変領域に常法により［Ｍａｎｉａｔｉｓｅｔａｌ．、先に引用されている］読み枠同士を合わせて融合させた。従って合成可変領域をこれらの発現ベクター内へ挿入した後に、図７および８に示されるプラスミドが取得された。その後これらのプラスミドを選択された宿主細胞内に同時にトランスフェクトさせ、次にインキユベーションし、その培地を以下の実施例４に記載されるＥＬＩＳＡを介して抗体活性についてアッセイした。類似の技術を使用して実例として示す他のヒューマナイズド抗体を、合成重鎖配列Ｐｆｈｚｈｃ２−３［配列番号１３および１４］（図６）ならびに合成軽鎖配列Ｐｆｈｚｌｃ１−２［配列番号７および８］を使用して作製する。実施例４−高親和性ヒューマナイズド抗体実施例１および２に記載のもともとのマウス抗体ＮＳＦ２の可変領域のフレームワークと、Ｐｆｈｚｈｃ２．３とのアミノ酸の差異を決定し、そして幾つかの変更を施して、もともとの抗体の立体配座の保存レベルを上昇させた。アミノ酸位置４９においては、ヒューマナイズド重鎖Ｐｆｈｚｈｃ２．３のＳｅｒを天然のマウスＮＦＳ２のこの位置に見いだされるアミノ酸であるＡｌａに変更した。この置換には、例えば、アミノ酸を変化させるための適切なヌクレオチド変化を含む合成ＤＮＡ断片を作製することによるような通常の遺伝子工学的技術を利用した。Ｐｆｈｚｈｃ２．３の断片をＸｂａＩおよびＥｃｏＲＶで消化させ、そしてＳｅｒコドンの代わりにＡｌａをコード化するヌクレオチド変化を生じているこの合成断片を挿入してアミノ酸置換を生じさせる。得られる重鎖をＰｆｈｚｈｃ２．６と命名した。この合成重鎖を、Ｐｆｈｚｈｃ２．３合成重鎖について既に記載したように発現させた。このヒューマナイズド重鎖配列についての発現プラスミドは、既に記載した単一のアミノ酸の違いを除いては本質的に図７に示される発現プラスミドと相同である。同様に、Ｐｆｈｚｈｃ２．６重鎖とＰｆｈｚｌｃ１．１軽鎖およびＰｆｈｚｈｃ２．６重鎖とＰｆｈｚｌｃ１．２軽鎖からなるヒューマナイズド抗体を、哺乳類細胞の同時トランスフェクションを介して組み立て、そして以下の実施例５に記載されるＥＬＩＳＡにより抗体活性についてのアッセイを行った。Ｐ．ファルキパルムに特異的な他の高親和性抗体を、最低限の可変領域フレームワーク修正を達成するために設計された類似の方法を使用して開発することができる。この方法には、以下に示される順の改変および検査段階が必要であり、それは、（１）アミノ酸位置４９の改変に加え、ＣＤＲとの相互作用にとって重要であることが知られる他の個々のフレームワークアミノ酸残基を初代抗体および工学的処理の施されたＣＤＲ−置換抗体のものと比較する。例えば、重鎖アミノ酸残基（カバットの番号付（Ｋａｂａｔｎｕｍｂｅｒｉｎｇ）、先に引用されるＫａｂａｔｅｔａｌ．を参照せよ）を、初代抗体（供与体）および工学的処理の施された抗体のものと比較する。この位置の残基は、塩橋を介して位置９４にある非変異重鎖ＣＤＲ残基（Ｌｙｓ−塩基性）と相互作用を行うと考えられる。あるアミノ酸が受容体抗体のフレームワーク内に存在するが工学的処理の施された抗体のフレームワーク内には存在しない場合には、工学的処理の施された抗体を含む代替（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）重鎖遺伝子が産生される。工学的処理の施された抗体のフレームワークがある位置にある残基を含むが供与体抗体はそれを含まないという逆の状況においては、その位置のもともとのアミノ酸を含む代替重鎖遺伝子が再生される。更に詳しいいずれかの分析を行う前に、この基本にのっとって産生される代替プラスミドを、高親和性工学的処理の施された抗体の産生について検査する。（２）コバット（先に引用されるＫａｂａｔｅｔａｌ．を参照せよ）に従って特定されるＣＤＲの４つの残基内のフレームワークアミノ酸を、初代抗体および工学的ＣＤＲ−置換抗体のものと比較する。差異が存在する場合には、各領域についてその領域の特有なアミノ酸を工学的処理の施された抗体の対応する領域内のものと置換して、少数の工学的処理の施された遺伝子を提供する。その後この基本にのっとて産生される代替プラスミドを、高親和性抗体の産生について検査する。（３）初代抗体および工学的ＣＤＲ−置換抗体内のフレームワーク残基を比較し、そして電荷、サイズ、もしくは疎水性における主要な差異が生じている残基をハイライトで強調させる。ハイライトで強調させた個々のアミノ酸が初代抗体の対応するアミノ酸により表示される代替プラスミドをこの基本にのっとって作製し、そしてこのような代替プラスミドを高親和性抗体の産生について検査する。実施例５：ＥＬＩＳＡアッセイ合成重鎖および軽鎖配列の発現は、プラスミドＤＮＡをサルＣＯＳ細胞内に一時的にトランスフェクトさせることにより検査した。以下に示される結果が、Ｐｆｈｚｈｃ２−３およびＰｆｈｚｌｃ１−１について報告されている。１０マイクログラムの各プラスミドを一緒に混ぜ合わせ、そしてエタノール沈殿を行った。ＤＮＡをトリス緩衝化食塩水（ＴＢＳ）中に溶かし、そしてＤＥＡＥ−デキストラン（最終濃度４００μｇ／ｍｌ）／クロロキン（０．１ｍｍ）と混合させ、Ｔ２５フラスコ内で増殖させた３−４×１０⁵のＣＯＳ細胞に添加し、３７℃で４時間インキュベートした。リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中の１０％ＤＭＳＯで細胞に１−２分間ショックを与え、そしてＰＢＳでの洗浄後に細胞を血清非含有性増殖培地の存在下でインキュベ−トした。培地をトランスフェクション後７２時間目に回収し（３日目の試料）、そして新鮮な培地を添加し、これをトランスフェクション後１２０時問目に回収した（５日目試料として引用）。種々の抗体、すなわちキメラ抗体およびヒューマナィズド抗体の結合親和性を比較するために、大容量のＣＯＳトランスフェクションを先に記載のように実施した。各抗体について２００μｇの重鎖プラスミドおよび２００μｇの軽鎖プラスミドＤＮＡを使用して、合計２．５×１０⁷のＣＯＳ細胞をトランスフェクトした。回収した培地（３日目および５日目）を合わせ、Ｆ_e捕獲ＥＬＩＳＡを使用して抗体発現についてのアッセイを行った。アミコン（Ａｍｉｃｏｎ）を使用してこの培地を６ｍｌに濃縮した。合わせた培地中の抗体量は、９ｍｇ／ｍｌから２５ｍｇ／ｍｌまで変化した。これらの濃縮試料を使用して、ＩＳＩおよびＩＬＳＤＡアッセイを介する結合親和性比較を行った。トランスフェクトしたクローンを含む各ウエルの培地中のヒューマナイズド抗体の存在を、通常のＥＬＩＳＡ技術により測定する。マイクロ夕イタープレートを、４℃下において一晩、ウエル当たり０．１μｇのヤギ抗−ヒトＩｇＧ（Ｆ_e 特異的）抗体［Ｓｉｇｍａ社、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ］でコーティングする。ＰＢＳ（ｐＨ７．５）での洗浄後、トランスフェクト体を含む各ウエルからの５０μｌの培養培地を、室温において２時間、各マイクロタイターウエルに添加する。その後各ウエルを空にし、ＰＢＳで洗浄し、そしてパーオキシダーゼ−結合化ヤギ抗ーヒトＩｇＧ抗体［ＢｉｏＲａｄ社、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＣＡ］を、ウエル当たり５０μＬの１／１０００希釈液として添加する。その後プレートを室温において１時間インキュベートする。その後各ウエルを空にし、そしてＰＢＳで洗浄する。１００μｌの２，２’−アジノージ［３−エチル −スルホン酸ベンズチアゾリン（６）］を各ウエルに添加する。室温において１時間反応を行わせた。その後４０５ｎｍにおける吸光度を分光測光により測定した。トランスフェクトさせたクローンを含む各ウェルの培地中のヒューマナイズド抗体の、Ｐ．ファルキパルムの環状分裂体蛋白質への結合能をＥＬＩＳＡにより測定した。マイクロタイタープレートを４℃において一晩、ウエル当たり、大腸菌により産生される０．１μｇのＲ３２ｔｅｔ３２でコーティングした。ＰＢＳでの洗浄後、トランスフェクト体を含む各ウエルからの５０μｌの培養培地を、室温において２時間、各マイクロタイターウエルに添加する。その後これらのウエルを空にさせ、ＰＢＳで洗浄し、そしてパーオキシダーゼに結合させたヤギ抗−ヒトＩｇＧ抗体［ＢｉｏＲａｄ社、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＣＡ］を、ウエル当たり５μ０Ｌの１／１０００希釈液として添加する。その後プレートを室温において１時間インキュベートする。その後各ウエルを空にさせ、そしてＰＢＳで洗浄する。１００μｌの２，２’−アジノージ［３−エチル−スルホン酸ベンズチアゾリン（６）］をウエル当たりに添加する。室温において１時間反応を行わせた。その後４０５ｎｍにおける吸光度を分光測光により測定した。予備研究により、Ｐｆｈｚｈｃ２−３重鎖構築物と比較した際、親和性の増大はＰｆｈｚｈｃ２−６重鎖構築物を含む実施例４のヒューマナイズド抗体について観察された。実施例６−キメラ抗体の作製本発明のキメラ抗体は、主に先に記載のように作製した。キメラ抗体は、重鎖［Ｈ．Ｄｅｒｓｉｍｏｎｉａｎｅｔａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３９：２４９６−２５０１（１９８７）］および軽鎖［Ｋｏｌｂｅｃｋｅｔａｌ．、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．、１３：６５１５−６５２９（１９８５）］について選択されたヒト不変領域上に天然のマウスＮＳＦ２可変フレームワークおよびＣＤＲ領域を含み、例外は、可変領域がＮＦＳ２ハイブリドーマから取得されたマウス抗体のＲＮＡのＰＣＲにより取得され、そしてヒトＩｇＧ₁抗体の全不変領域をオリゴヌクレオチドの重複により合成し、そしてＰＣＲにより増幅させた点である。ＰＣＲにより挿入されるエラーはいずれも訂正した。得られるキメラ重鎖およびキメラ軽鎖を、ヒューマナイズド抗体について先に記載するように発現させた。このキメラ抗体は天然のマウス抗体のものと実質的に相同な活性を特徴とするという利点があるが、ヒト治療において有用であることが期待される十分なヒト配列を含む。実施例７−ＩＳＩアッセイ生きたＰ．ファルキパルム分裂体に対する中和効果を評定するために用いられる分裂体侵入阻害アッセイ（ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＳｐｏｒｏｚｏｉｔｅＩｎｖａｓｉｏｎａｓｓａｙ）を、Ｍ．Ｒ．Ｈｏｌｌｉｎｇｄａｌｅｅｔａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３２：９０９−９１３（１９８４）において記載されるように実施した。このＩＳＩアッセイにおいては、ヒト肝癌のクローン化細胞株ＨｅｐＧ２−Ａ１６₂をほぼ密集状態まで、ＭＥＭおよび１０％のウシ胎児血清中の１％ＣＯ₂ガラスカバー片上で増殖させた。抗血清もしくは精製済み抗体を培養培地中で希釈し（以下の表を参照せよ）、そして細胞培養物に添加した。切除した蚊の唾液腺から単離した３０，０００のＰ．ファルキパルム分裂体を計数し、希釈し、そして各細胞培養物に添加した。この培養物を３７℃において２．５時間インキュベートし、ＰＥＳですすぎ、そしてメタノールで固定した。侵入した分裂体を可視化させるためにＰ．ファルキパルムＣＳ蛋白質を認識するラベル化ｍＡｂを用いて、その固定化培養物を免疫パーオキシダーゼ抗体中で反応させる。その後、侵入している分裂体の数を位相差顕微鏡により４００倍下で計測する。ＩＳＩは、対照（すなわち、非関連の）抗体と比較した際の、検査抗体、すなわちヒューマナイズド抗体の存在下における侵入のパーセント減少率である。このアッセイにより、抗体をその相対的効力の順に従って等級付する。以下に示す表により、既に記載されるキメラ抗体および合成抗体について実施した結果が示される。与えられる値はパーセント阻害値であり、そしてこれらは２−３回分の独立したアッセイの平均値である。本発明の多大な数にのぼる修正物および変更物が先に明示される明細書中に含まれており、そしてこれらは当業者には明白であることが予期される。例えば、Ｐ．ファルキパルム以外の病原体を中和することが可能な組換え抗体を、他のヒト疾患に受動免疫を付与することが可能な予防剤の開発についての本発明の教示に従って提供することが可能である。他のマラリア病原体上の反復領域を認識することが可能な工学的処理の施された抗体、あるいはいずれかの生活環段階のプラスモディウム属の表面上のいずれかの領域に対する工学的処理の施された抗体、あるいはこの寄生虫の生活環のいずれかの段階を中和することが可能な工学的処理の施された抗体は、本発明に従う受動免疫剤を開発するための所望される出発物質である。本発明の組成物および方法に対するこのような修正物および改変物は、今後添付される請求の範囲内に含まれるものと見なされる。配列表（１）一般情報：（ｉ）出願者：ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｎ、ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎＵ．Ｓ．Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ、ＳｅｃｒｅｔａｒｙｏｆｔｈｅＮａｖｙＵ．Ｓ．Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ、ＳｅｃｒｅｔａｒｙｏｆｔｈｅＡｒｍｙ（ｉｉ）発明の名称：ヒトにおける病原体に対する受動免疫を付与するための新規の抗体（ｉｉｉ）配列数：６１（ｉｖ）連絡先住所：（Ａ）宛て先：ＨｏｗｓｏｎａｎｄＨｏｗｓｏｎ（Ｂ）街路名：Ｂｏｘ４５７、３２１ＮｏｒｒｉｓｔｏｗｎＲｏａｄ（Ｃ）市：ＳｐｒｉｎｇＨｏｕｓｅ（Ｄ）州：ＰＡ（Ｅ）国：ＵＳＡ（Ｆ）郵便番号：１９４７７（ｖ）コンピューター解読可能形態：（Ａ）メディウム：フロッピーディスク（Ｂ）コンピューター：ＩＢＭＰＣｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ（Ｃ）操作システム：ＰＣ−ＤＯＳ／ＭＳ−ＤＯＳ（Ｄ）ソフトウエアー：ＰａｔｅｎｌｎＲｅｌｅａｓｅ＃１．０、Ｖｅｒｓｉｏｎ＃１．２５（ｖｉ）現行の出願データ：（Ａ）出願番号：（Ｂ）提出日：（Ｃ）分類：（ｖｉｉ）以前の出願データ：（Ａ）出願番号：ＵＳ０７／９４１，６５４（Ｂ）提出日：１９９２年９月９日（ｖｉｉｉ）弁理士／代理人情報：（Ａ）氏名：Ｂａｋ、ＭａｒｙＥ．（Ｂ）登録番号：３１，２１５（Ｃ）参照／審査番号：ＳＥＣＰ５０１０７（ｘｉ）テレコンミュニケーション情報：（Ａ）電話番号：（２１５）５４０−９２００（Ｂ）テレファックス：（２１５）５４０−５８１８（２）配列番号１についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１６４（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：未測定（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号１：（２）配列番号２についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１６３（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：未測定（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号２：（２）配列番号３についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：３３９（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｉｘ）配列の特徴：（Ａ）名称／記号：ＣＤＳ（Ｂ）存在位置：１．．３３９（ｘｉ）配列：配列番号３：（２）配列番号４についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１１３（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号４：（２）配列番号５についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ・３３９（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｉｘ）配列の特徴：（Ａ）名称／記号：ＣＤＳ（Ｂ）存在位置：１．．３３９（ｘｉ）配列：配列番号５：（２）配列番号６についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１１３（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号６：（２）配列番号７についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：３３９（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｉｘ）配列の特徴：（Ａ）名称／記号：ＣＤＳ（Ｂ）存在位置：１．．３３９（ｘｉ）配列：配列番号７：（２）配列番号８についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１１３（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号８：（２）配列番号９についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：３５４（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｉｘ）配列の特徴：（Ａ）名称／記号：ＣＤＳ（Ｂ）存在位置：１．．３５４（ｘｉ）配列：配列番号９：（２）配列番号１０についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１１８（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号１０：（２）配列番号１１についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：３８９（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｉｘ）配列の特徴：（Ａ）名称／記号：ＣＤＳ（Ｂ）存在位置：１．．３６６（ｘｉ）配列：配列番号１１：（２）配列番号１２についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１２２（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号１２：（２）配列番号１３についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：３８９（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｉｘ）配列の特徴：（Ａ）名称／記号：ＣＤＳ（Ｂ）存在位置：１．．３６６（ｘｉ）配列：配列番号１３：（２）配列番号１４についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１２２（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号１４：（２）配列番号１５についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１５（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号１５：（２）配列番号１６についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：５（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号１６：（２）配列番号１７についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：５１（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号１７：（２）配列番号１８についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１７（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号１８：（２）配列番号１９についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：３９（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号１９：（２）配列番号２０についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１３（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号２０：（２）配列番号２１についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：５１（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列配列番号２１：（２）配列番号２２についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１７（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号２２：（２）配列番号２３についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：２１（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号２３：（２）配列番号２４についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：７（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号２４：（２）配列番号２５についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：２７（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号２５：（２）配列番号２６についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：９（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号２６：（２）配列番号２７についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：６（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号２７：（２）配列番号２８についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：３２（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号２８：（２）配列番号２９についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：４７（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号２９：（２）配列番号３０についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：３０（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号３０：（２）配列番号３１についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：４７（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号３１：（２）配列番号３２についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１５（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号３２：（２）配列番号３３についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：５（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号３３：（２）配列番号３４についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：５１（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号３４：（２）配列番号３５についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：１７（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号３５：（２）配列番号３６についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：２１（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号３６：（２）配列番号３７についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：７（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号３７：（２）配列番号３８についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：２７（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号３８．（２）配列番号３９についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：９（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号３９：（２）配列番号４０についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：２１（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号４０：（２）配列番号４１についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：７（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号４１：（２）配列番号４２についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：３６６（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｉｘ）配列の特徴：（Ａ）名称／記号：ＣＤＳ（Ｂ）存在位置：１．．３６６（ｘｉ）配列：配列番号４２：（２）配列番号４３についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ１２２（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号４３：（２）配列番号４４についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ：９７（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号４４：（２）配列番号４５についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ１６４（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号４５：（２）配列番号４６についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ１６４（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号４６：（２）配列番号４７についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ８５（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号４７：（２）配列番号４８についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ１０２（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号４８：（２）配列番号４９についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ１０１（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号４９：（２）配列番号５０についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ２５（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号５０：（２）配列番号５１についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ２８（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号５１：（２）配列番号５２についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ７５（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号５２：（２）配列番号５３についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ９０（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号５３：（２）配列番号５４についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ９３（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号５４：（２）配列番号５５についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ８６（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号５５：（２）配列番号５６についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ６６（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列配列番号５６：（２）配列番号５７についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ７８（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号５７：（２）配列番号５８についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ３０（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号５８：（２）配列番号５９についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ３４（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：一本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｘｉ）配列：配列番号５９：（２）配列番号６０についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ５７（Ｂ）配列の型：核酸（Ｃ）鎖の数：二本鎖（Ｄ）トポロジー：未定（ｉｉ）配列の種類：ゲノムＤＮＡ（ｉｘ）配列の特徴：（Ａ）名称／記号：ＣＤＳ（Ｂ）存在位置：１．．５７（ｘｉ）配列：配列番号６０：（２）配列番号６１についての情報：（ｉ）配列の特徴：（Ａ）配列の長さ１９（Ｂ）配列の型：アミノ酸（Ｄ）トポロジー：直鎖状（ｉｉ）配列の種類：蛋白質（ｘｉ）配列：配列番号６１：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｈ 21/04 Ｂ 8615−4ＣＣ０７Ｋ 16/20 8318−4ＨＣ１２Ｎ 5/10 15/02 Ｃ１２Ｐ 21/08 9358−4Ｂ //(Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91） 7729−4ＢＣ１２Ｎ 5/00 Ｂ (71)出願人ユナイテツド・ステイツ・オブ・アメリカ・アズ・リプレゼンテツド・バイ・ザ・セクレタリー・オブ・ジ・アーミーアメリカ合衆国ワシントンデイシー20031 ペンタゴン（番地なし) (72)発明者グロス，ミツチエル・スチユアートアメリカ合衆国ペンシルベニア州19087ウエイン・パグロード667 (72)発明者ローゼンバーグ，マーテインアメリカ合衆国ペンシルベニア州19468ロイヤーズフオード・ミンゴロード241 (72)発明者サドツフ，ジエラルド・チヤールズアメリカ合衆国ワシントンデイシー20012 カルミアロード1622 (72)発明者ホフマン，スチーブンアメリカ合衆国メリーランド州20878ゲイザースバーグ・アーゴジードライブ308 (72)発明者シルベスター，ダニエル・アールアメリカ合衆国ペンシルベニア州19460フエニツクスビル・ロツシターアベニユー42 (72)発明者チヤロエンビト，ユピンアメリカ合衆国メリーランド州20902シルバースプリング・スクールハウスサークル 2833 (72)発明者ハール，マークアメリカ合衆国ペンシルベニア州19405ブリツジポート・コロンバスストリート641

Claims

【特許請求の範囲】１．第二融合パートナーヌクレオチド配列にフレーム内で操作的に連結させた、抗−プラスモディウム抗体の抗原特異性を有するアミノ酸配列をコード化する第一融合パートナーヌクレオチド配列を含む融合分子。２．該第一融合パートナーが、プラスモディウム抗体、その断片あるいは対立遺伝子変異物もしくは修正物を起源として得られる相捕性決定領域を含むアミノ酸配列をコード化する合成免疫グロブリン可変領域ヌクレオチド配列である、請求の範囲１に記載の分子。３．該第二融合パートナーが異種の免疫グロブリン可変フレームワーク領域である、請求の範囲２に記載の分子。４．該可変領域ヌクレオチド配列が、重鎖可変領域および軽鎖可変領域からなる群より選択される、請求の範囲２に記載の分子。５．（ａ）図５（配列番号１１）の重鎖ヌクレオチド配列、（ｂ）図６（配列番号１３）の重鎖ヌクレオチド配列、（ｃ）図２（配列番号５）および図３（配列番号７）の軽鎖ヌクレオチド配列、（ｄ）図３（配列番号７）の軽鎖ヌクレオチド配列、ならびに、（ｅ）それらの機能的断片、からなる群より選択される、請求の範囲４に記載の分子。６．該第一融合パートナーヌクレオチド配列が、マウスＮＦＳ２の抗原特異性を特徴とするからなる群から選択される配列ならびにそれらの対立遺伝子変異物もしくは修正物、そして場合によっては該核酸配列が所望の抗体フレームワーク領域もしくはプラスミドベクター内への挿入を容易にするための制限部位を含む、請求の範囲４に記載の分子。７．プラスモディウム抗体、その断片あるいは対立遺伝子変異物もしくは修正物を起源として得られる相補性決定領域を含むアミノ酸配列をコード化する合成免疫グロブリン可変領域ヌクレオチド配列。８．選択されたプラスモディウム種上のエピトープに結合することが可能なプラスモディウム抗体から得られる第一アミノ酸配列を含み、そして該配列が異種の第二アミノ酸配列に融合させてある該抗体の抗原特性を有する、融合蛋白質。９．該第一アミノ酸配列が、（ａ）該抗体の可変重鎖配列、（ｂ）該抗体の可変軽鎖配列、（ｃ）該抗体の相補性決定領域、および（ｄ）（ａ）から（ｃ）までの機能的断片、からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求の範囲８に記載の融合蛋白質。１０．該融合蛋白質が、（ａ）該プラスモディウム抗体から得られる可変領域の少なくとも断片を含む重鎖および軽鎖の全長部分を有する、全工学的処理の施された抗体、（ｂ）（ａ）の工学的処理の施された抗体のＦ_abもしくは（Ｆ_ab'）₂断片、（ｃ）（ａ）の工学的処理の施された抗体から得られる二量体形態の重鎖、（ｄ）（ａ）の工学的処理の施された抗体のＦ_ｖ断片、および（ｅ）（ａ）の工学的処理の施された抗体から得られる一本鎖抗体、からなる群より選択され、そして該蛋白質が該プラスモディウム抗体と同一の特異性を有する、請求の範囲８に記載の融合蛋白質。１１．非ヒトＰ．ファルキパルムモノクローナル抗体の可変重鎖領域から得られる相補性決定領域を含む重鎖を含む、工学的Ｐ．ファルキパルム抗体。１２．該非ヒトＣＤＲが、（ａ）選択されたヒト抗体重鎖フレームワークおよび不変領域、ならびに（ｂ）該抗体からの重鎖フレームワークおよび選択されたヒト抗体からの不変領域、からなる群の内の一つと操作的に結合させてある、請求の範囲１１に記載の抗体。１３．（ａ）選択されたヒト抗体の軽鎖フレームワークおよび不変領域と操作的に結合させてた該モノクローナル抗体の可変軽鎖領域から得られるＣＤＲを含む軽鎖、（ｂ）該抗体からの軽鎖フレームワークおよび選択されたヒト抗体からの不変領域、（ｃ）該抗−プラスモディウム抗体からの全軽鎖、ならびに（ｄ）選択されたヒト抗体からの全軽鎖、からなる群より選択される軽鎖を更に含む、請求の範囲１１に記載の抗体。１４．該重鎖が、図５（配列番号１２）、図６（配列番号１４）、Ｐｆｈｚｈｃ２−３（配列番号１４）、およびＰｆｈｚｈｃ２−６（配列番号４２）の配列から選択される可変重鎖配列を含む、請求の範囲１１に記載の抗体。１５．該軽鎖が、図２（配列番号６）および図３（配列番号８）の配列から選択される可変軽鎖配列を含む、請求の範囲１３に記載の抗体。１６．軽鎖相補性決定領域が、およびからなる配列の内の一つもしくは複数から選択される、請求の範囲１３に記載の抗体。１７．該重鎖相補性決定領域が、以下に示す、およびからなる配列の内の一つもしくは複数から選択される、請求の範囲１１に記載の抗体。１８．ＮＦＳ２の抗原特異性を特徴とする以下に示す、およびそれらのアナログよりなる群から選択される、抗−Ｐ．ファルキパルム相補性決定領域ペプチド。１９．合成免疫グロブリン可変鎖アミノ酸配列の抗−プラスモディウム好転特異性を共有する異種可変鎖フレームワーク内のプラスモディウム抗体を起源として得られる相補性決定領域、その断片、もしくはアナログを含む、合成免疫グロブリン可変鎖アミノ酸配列。２０．図５（配列番号１２）、図６（配列番号１４）、図２（配列番号６）、および図３（配列番号８）のアミノ酸配列からなる群より選択される、請求の範囲１９に記載の配列。２１．配列ＰｒｏＡｓｎＡｌａＡｓｎＰｒｏＡｓｎ（配列番号２７）を含むＰ．ファルキパルムエピトープに結合することが可能であってＮＦＳ２以外であるモノクローナル抗体、そのＦ_ab断片、もしくはその（Ｆ_ab’）₂断片。２２．請求の範囲８から２１までの内のいずれかに記載の融合蛋白質もしくは抗体、および薬剤学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む、薬剤学的予防用組成物。２３．該蛋白質がヒューマナイズドＰ．ファルキパルム抗体である、請求の範囲２２に記載の薬剤学的組成物。２４．選択された宿主細胞内での請求の範囲１から７までの内のいずれかの核酸配列の複製および発現を指令することが可能な調節制御配列と操作的に結合させてある該酸配列を含む、組換えプラスミド。２５．請求の範囲１から７までの内のいずれかの核酸配列を含む少なくとも一つの組換えプラスミドでトランスフェクトさせた哺乳類細胞株。２６．適切な条件下で、請求の範囲１から７までの内のいずれかの核酸配列を含む少なくとも一つの組換えプラスミドでトランスフェクトさせた哺乳類細胞株を培養して相補的重鎖および軽鎖の発現および構築を可能にさせ、そしてその細胞培養物から構築済み抗体を回収することを含む、工学的処理の施された抗体の産生方法。２７．プラスモディウム種による感染に対してヒトを受動的に保護するのに適する薬剤学的組成物の調製法における、請求の範囲８から２１までの蛋白質もしくは抗体の利用。