JPH08500579A - 抗精神病薬としてのピリドインドロベンゾジアゼピン類及び誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 抗精神病薬としてのピリドインドロベンゾジアゼピン類及び誘導体発明の分野 本発明はピリド〔4',3' :2,3〕インドロ〔1,7-ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン 類、これらを含む医薬組成物及び生理学的又は薬物誘発精神病及び／又は運動障 害を治療するためのこれらの化合物の使用方法に関する。発明の背景 米国特許No.4,438,120 (P. Rajagopalan) はトランキライザーとして有用な1, 2,3,4,8,9-ヘキサヒドロピリド〔4',3' :2,3〕−インドロ〔1,7-ab〕〔1,4〕ベ ンゾジアゼピン類および1,2,3,4,4a,8,9,14a−オクタヒドロピリド〔4,3:2,3〕 インドロ〔1,7-ab〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン類を開示している。 米国特許No.3,373,168及び米国特許No.3,457,271 （いずれもCohen et al） は抗鬱薬として有用な1,2,3,4,8,9−ヘキサヒドロピリド〔4',3':2,3〕インドロ 〔1,7-ab〕〔1〕ベンズアゼピン類及び1,2,3,4,4a,8,9,14a−オクタヒドロピリ ド〔4',3' :2,3〕インドロ〔1,7-ab〕〔1〕ベンズアゼピン類を開示している。 米国特許No.3,932,650及び米国特許No.3,983,123 （いずれもAdams）は中枢神 経系抑制剤及び鎮痛剤として有用な1,2,3,4,4a,8,9,14a−オクタヒドロピリド〔 4',3':2,3〕インドロ〔1,7-ab〕〔１〕ベンズアゼピン類を開示している。 米国特許No.3,890,327及び米国特許No.4,018,930（いずれも Berger）は鎮静剤／トランキライザーとして有用なトランスー1,2,3,4,4a,8,9,1 4a-オクタヒドロピリド〔4',3':2,3〕インドロ〔1,7-ab〕〔１〕ベンズアゼピン 及びその３ -置換誘導体を記載している。 米国特許No.3,790,675 (Blumberg) 及び米国特許No.3,764,684(Finizio) は鎮 痛剤、不安緩解剤及び抗精神病剤として有用な1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロピリド 〔4',3' :2,3〕インドロ〔1,7-ab〕〔１〕ベンズアゼピン類を記載している。 W.H. Linnell及びW.H. Perkin, Jr.,はJ. Chem. Soc. 1924,2451中で1,2,3,4, 8,9-ヘキサヒドロカルバゾロ〔1,8-ab〕〔1,4〕ベンゾジオアゼピン-８(oH)-オ ンの製造を説明している。 従来の神経弛緩性抗精神病薬としてはブチロフェノン、フェノチアジン、チオ キサンテン及びジフェニルブチルピペリジンが挙げられる。これら従来の薬剤は 神経学的副作用、例えば錐体外路症候(extrapyramidal symptoms) 及び晩発性運 動障害をヒトにおいて治療的に有効投与量で引き起こすという難点を有する。 本発明の目的は神経学的副作用の少ない治療的に有効な抗精神病薬を提供する ことである。本発明は従来の精神弛緩性抗精神病薬と構造的に非類似な抗精神病 薬を提供するものである。本発明の化合物と従来の精神弛緩性抗精神病薬例えば 、ハロペリドールやクロロプロマジンとの構造の相違を基にして、本発明の化合 物はヒトにおいて治療用量で神経学的副作用を惹起する傾向の少ないことが期待 されている。発明の概要 本発明によれば、次式で示される化合物又はそれらの薬学的に許 容し得る塩が提供される。 式中、 Ｒは水素原子、１〜10個の炭素原子のアルキル、３〜７個の炭素原子のシクロ アルキル、(CH₂)_nC0R⁶、(CH₂)_nCH(OH)R⁸、(CH₂)_nCONR⁹R^l0、(CH₂)_n (３〜７個の 炭素原子のシクロアルキル)、(CH₂)_n-アダマンチル、(CH₂)_nN(R¹⁵)₂，又は(CH₂)_n -W-Arであり、 R¹、R²、R⁴及びR⁵は独立して、水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキル、CF₃ 、Cl、Ｆ、Br、OH、S(O)pR¹⁴、CN又はOCH₃の群から選択され、 R3は水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキル、COOCH₃またはC00C₂H₅ であり、 R⁷はCH₃又はC₂H₅であり、 R⁸は水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素 R⁹及びR¹⁰は独立して水素原子、CH₃、C₂H₅の群から選択されるか、 又はR⁹及びR¹⁰は一緒になって-(CH₂)_4-6-、-(CH₂)-O-(CH₂)₂-、(CH₂)₂-S-(CH₂)₂ -又は-(CH₂)₂N(R⁷)(CH₂)₂-であり、 Arは０〜３個のR¹²で置換されているアリール、又は０〜３個のR¹²で置換され ているヘテロアリールであり、 R¹²は各場合において独立して、１〜３個の炭素原子のアルキル、フェニル、 ハロゲン、アルコキシ、CN、NO₂、COR^l3、CO₂R¹³、NR¹³R¹⁴、及びS(O)pR¹⁴から 選択され、 R¹³３及びR¹⁴は各場合において、独立して水素原子、１〜３個の炭素原子のア ルキル及びフェニルの群から選択され、 R¹⁵は水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキル又は１〜３個の炭素原子のシ クロアルキルであり、 ＷはＯ、S(O)p、又はNHであり、 ＸはＯ、Ｓ、又は2Hであり、 ｎ＝１〜８、 ｍ＝０〜３、そして ｐ＝０〜２ である。 本発明は下記式を有する、式(Ｉ)の化合物の製造に有用な中間体化合物をもま た提供する。 式中、 R¹、R²、R⁴及びR⁵は独立して水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキル、CF₃ 、Cl、Ｆ、Br、OH、S(O)pR¹⁴、CN、又はOCH₃の群から 選択され、 R³は水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アラルキル、又はヘテロアリールアルキル、COOCH₃又はCOOC₂H₅ であり、 R⁶は水素原子、OH、OR⁷、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜 R⁷はCH₃又はC₂H₅であり、 R¹¹はCH₃O、C₂H₅O、CF₃、１〜９個の炭素原子のアルキル、(CH₂)_n-1（３〜７ 個の炭素原子のシクロアルキル）、(CH₂)_n-1アダマンチル、又は(CH₂)_n-1-W-Ar であり、 Arは０〜３個のR¹²で置換されているアリール又は０〜３個のR¹²で置換されて いるヘテロアリールであり、 R¹²は各場合において独立して１〜３個の炭素原子のアルキル、フェニル、ハ ロゲン、アルコキシ、CN、NO₂、COR¹³、CO₂R¹³、NR¹³R¹⁴及びS(O)pR¹⁴の群から 選択され、 R¹³およびR¹⁴は各場合において独立して、水素原子、１〜３個の炭素原子のア ルキル及びフェニルの群から選択され、 R¹⁵は水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキル又は１〜３個の炭素原子のシ クロアルキルであり、 ＷはＯ、S(O)p又はNHであり、 ＸはＯ、Ｓ、又は2Hであり、 ｎ＝１〜８、 ｍ＝０〜３、そして ｐ＝０〜２ である。好ましい実施態様 好適態様としては式(Ｉ)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩が好ましい。 式中、 Ｒは水素原子、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜７個の炭素原子のシクロ アルキル、CH₂-（３〜７個の炭素原子のシクロアルキル）、又は(CH₂)_nArであり 、 R¹及びR⁵は水素原子であり、 R²は水素原子、CH₃、Cl、Ｆ、又はCF₃であり、 R³は水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキルであり、 R⁴は水素原子、CH₃又はClであり、 Arは０〜３個のR¹²で置換されているアリールであり、 R¹²は水素原子、CH₃、OCH₃、NO₂又はハロゲンであり、 ｎ＝１〜４、そして Ｘ＝2H である。 なお一層好ましい例としては式(Ｉ)の一層好ましい化合物又はその薬学的に許 容し得る塩である。式中、 Ｒは水素原子、CH₃、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル 、フェネチル、４−フルオルベンジルであり、 R¹及びR⁵が水素原子であり、 R²は水素原子、CH₃、Cl、Ｆ、又はCF₃であり、 R³は水素原子、又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、 R⁴は水素原子、CH₃、又はClであり、そして Ｘ＝2H である。 特に好ましいものは下記に示す式(Ｉ)の化合物である。 11-クロロ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,6-ジメチルピリド〔4',3' :2,3〕イ ンドロ〔1,7-ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 11-クロロ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-６-メチルピリド〔4',3' :2,3〕インド ロ〔1,7-ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 11-フルオロ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,6,9-トリメチルピリド〔4',3' :2, 3〕インドロ〔1,7-ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 ３-シクロヘキシルメチル-1,2,3,4,8,9ヘキサヒドロ-11-トリフロオロメチル ピリド〔4',3' :2,3〕インドロ〔1,7-ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 11-クロロ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-３-ベンジルピリド〔4',3' :2,3〕イン ドロ〔1,7-ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン。 本発明において、式(Ｉ)の化合物が生理学的に又は薬物により誘発される精神 病及び／又は運動障害（ジスキネジー）の治療剤として有用であることが発見さ れている。また、本発明はまた式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物をも提供するも のである。本発明はまた式(Ｉ)の化合物の薬学的に有効な量を薬物誘発の精神病 又は運動障害にかかっている患者に投与することによる薬物誘発の精神病又は運 動障害の治療方法を提供するものである。 本明細書における式(Ｉ)又はその他いずれかの式中の置換分において変数が二 度以上でてくる場合、その変数の定義はその都度他の場合の定義から独立してい る。また、置換分及び／又は変数の組合せはそれが安定な化合物を生じる場合に のみ許される。 ここで用いられている「アルキル」は特定の数の炭素原子を有す る分岐鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素原子基を包含するものである。ここで用い られている「アルコキシ」は酸素架橋を通じて結合している示された数の炭素原 子のアルキル基を表す。「シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルのような 飽和環基を包含する。また、「ビシクロアルキル」は〔3.3.0〕ビシクロオクタ ン、〔4.3.0〕ビシクロノナン、〔4.4.0〕ビシクロデカン（デカリン）、〔2.2. 2〕ビシクロオクタン等の飽和二環式基を包含する。「アルケニル」は直鎖又は 分岐鎖配列で、鎖に沿って任意の安定な点にて生じうる一つ又はそれ以上の不飽 和炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖、たとえば、エテニル、プロペニルなどを 含む。また、「アルキニル」は直鎖又は分岐鎖で、鎖に沿って任意の安定な点に おいて一つ又はそれ以上の三重炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖、例えばエチ ニル、プロピニルなどを含む。「シクロアルキル−アルキル」はアルキルに結合 しているシクロアルキルを含む。ここに用いられている「ハロ」は、フッ素、塩 素、臭素及びヨウ素を意味し、そして、「対イオン」は塩化物、臭化物、水酸化 物、酢酸塩、硫酸塩のような小さい陰電荷イオンを表すために用いられる。 ここに用いられる「アリール」又は「芳香族残基」はフェニル、又はナフチル を意味し、「カルボサイクリック」は任意の安定な５員乃至７員単環式又は二環 式又は７員乃至14員二環式又は三環式炭素環を意味し、そのどれもは飽和、一部 不飽和又は芳香族、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル（テトラリン） を示す。 ここに用いられる「アラルキル」はアルキル基を担持するアリール基を意味す る。このアラルキル基はどの炭素原子ででも結合する ことができる。 ここに用いられる語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ環」は安定な５員乃至７ 員の単環式又は二環式又は７員乃至10員二環式ヘテロ環式環で、飽和又は不飽和 であり、炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄よりなる群から選択された１〜３個の ヘテロ原子よりなり、窒素及び硫黄のヘテロ原子は場合により酸化されることが でき、また窒素は場合により四級化されて良く、上述のヘテロ環式環のいずれも がベンゼン環に縮合した二環式環を含む。このヘテロ環式環は安定な構造を生じ るヘテロ原子又は炭素原子でその懸垂基に結合しうる。ここに記載されているヘ テロ環式環は生成する化合物が安定ならば炭素又は窒素原子上で置換されてもよ い。このようなヘテロ環にはピリジル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピ ロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチ オフェニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、又はベ ンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロ リドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テト ラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、ピラジニル、キナゾイル、フ タラジニル、ナフチリジニル、又はオクタヒドロイソキノリルがあるが、これら に限定されるものではない。 ここに用いられる「ヘテロアリールアルキル」はアルキル基を担持しているヘ テロアリールを意味する。このヘテロアリールアルキルはその原子のどれででも 結合しうる。 ここに用いられる「置換」という語は指定原子の上の１つ又はそれ以上の水素 が指定された基からの選択の基で置換されることであ り、但し指定原子の正規の原子価を越えないこと、及び置換の結果安定な化合物 が得られることを条件とする。 「安定な化合物」又は「安定な構造」ということは反応混合物から有用な純度 までの単離に十分に強く、そして有効な治療剤に処方できる化合を意味する。 ここに用いられている「薬学的に許容し得る塩」は酸塩又は塩基塩にすること によって変性された、ここに開示された化合物の誘導体である。例えば、塩基性 残基、例えばアミン類の鉱酸又は有機酸塩、酸性残基例えばカルボン酸のアルカ リ塩又は有機塩を含むが、これらに限定されるものではない。 本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩はこれらの化合物の遊離の酸又は塩基 形態のものを水又は有機溶媒中で、又は両者を合わせた中で適当な塩又は酸の化 学量論量と反応させることにより製造することができる。一般にはエーテル、酢 酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒 が好ましい。適当な塩のリストはRemingotn' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publ. Company, Easton, PA, 1985年 p.1418にあり、その開示は参照 により本明細書に組込まれている。発明の詳細な説明 本発明の化合物は、有機合成の熟練者に知られている多くの出発物質の任意の もの及び方法を使用して製造することができる。本明細書中に参照により組込ま れている米国特許No.4,438,120は本発明の化合物の製造に有用な出発物質及び方 法を開示している。スキーム１は、Ｘが酸素である式(Ｉ)の化合物を製造する方 法を示している。スキーム１による本発明の化合物の合成のための出発物質は式 (１)の10,11−ジヒドロ−５−ニトロソジベンゾ〔be〕〔1,4〕ジアゼピン−11(5 H)オンである。式(１)の化合物の製造は米国特許No.4,438,120に開示されている 。スキーム１によれば、式(１)の化合物を酢酸のような酸の存在下、亜鉛のよう な還元剤と反応させ、還元生成物をやはり反応混合物中に存在する式(２) の４ −ピペリドンとその場で縮合させて中間体のヒドラゾンを得る。得られたヒドラ ゾンをその塩酸塩に変換し、例えば２−プロパノールのようなアルコール溶媒中 80〜100℃の温度で加熱し、その塩酸塩として式(４)の相当する化合物を得る。 式(４)の遊離塩基は(４)の塩酸塩を水酸化ナトリウムのような塩基で処理するこ とにより得ることができる。式(４)の化合物はＸが酸素である式(Ｉ)の化合物で ある。必要があれば、これらは再結晶法及びクロマトグラフイーのような標準技 術を用いてさらに精製され得る。 式(３)の化合物はスキーム１の反応副産物として得ることができる。式(３)の 化合物は米国特許No.4,438,120中に開示されている。この反応中で製造される( ３)と(４)の割合は、置換基R¹、R²、R⁴及びR⁵により変わってよい。混合物から の(３)及び(４)の分離は標準溶媒中の溶解度の差を利用するか、又は高速液体ク ロマトグラフイーにより行なうことができる。 スキーム１の方法では、式(１) のＲは(CH₂)_nC0R⁶であることはできない。し かしながら、この基は後の段階において式(４) (Ｒは水素原子である) の化合物 に導入することができる。例えば、(CH₂)_nC0R⁶のようなＲ基を、式(４)(式中Ｒ は水素原子である)の化合物のアミン窒素原子にアルキル化又はミッチェル反応 によって導 入することができる。 式（４）（Ｒは水素原子）の化合物はアルキルハライド、RX（Ｒはアルキルで ある）、例えば１ - ブロモデカン又は（CH₂）_nC0R⁶で、炭酸カリウムのような 塩基の存在下、ジメチルフォルムアミドのような溶媒中で50〜100℃の温度でア ルキル化して、Ｒがアルキル又は(CH₂)_nC0R⁶である式（４）の化合物を製造する ことができる。 加えて、式(４)(Ｒは水素原子)の化合物をメチルビニルケトンのようなα，β - 不飽和カルボニル化合物とジメチルフォルムアミドのような溶媒中で20〜80 ℃で縮合して、Ｒが(CH₂)₂C0CH₃である式(４)の化合物を得ることができる。 その上、式(４)(Ｒは水素原子でない)の化合物は、式(４)(Ｒは水素原子）の 化合物を塩化ベンゾイルのようなアシルハライドで、トリエチルアミンのような 塩基の存在下、ジメチルフォルムアミドのような溶媒中で20〜80℃で処理してＲ がC0C₆H₅である式(４)の化合物が得られる。このアシル化誘導体は標準的な還元 法を用いて、Ｒがベンジルである式(５)の化合物に還元することができる。 式(４)(ＲはC00R⁸)の化合物は式(４)(Ｒが水素原子)の化合物をL-C00R⁸ (式中 Ｌはハライドのような脱離基)と反応させることにより製造することができる。 このような化合物を後の段階において適当な還元剤で還元することによってＲが CH₃である式（５）の相当する化合物を得る。 式中Ｒが水素原子でなく、R³が水素原子である式(４)の化合物はアルキルハラ イド、R³X、例えばヨードメチルで、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、 ジメチルフォルムアミドのような溶媒中で20〜100℃の温度でアルキル化して、R³ がCH₃である式(４)の化合 物を得ることができる。 式(５)の化合物は式(４)の相当する化合物を還元剤、例えばナトリウムビス( ２ - メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライドでベンゼンのような溶媒中50 〜90℃の温度で還元することにより製造できる。 或いは、式(５)の化合物は式(４)の化合物をテトラヒドロフラン中ボランと共 に20〜80℃で加熱し、生成したボラン-アミン複合体を分離し、キシレンのよう な溶媒中１ - オクテンと共に120〜150℃で加熱し、次いで通常の仕上げ、分離 及び精製操作を行うことにより製造できる。 式(６)(式中Ｒがアルキル、アラルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキ ルアルキルである）の化合物は式（４）の相当する化合物を五硫化燐（phosphor us pentasulfide）と共にピリジンまたはトルエンのような溶媒の存在下、90〜1 00℃で加熱することにより製造することができる。実施例 本発明により提供される化合物の製造は以下に示す実施例により詳細に説明さ れる。分析データは次の一般法を用いて以下に記載される化合物について記録さ れた。プロトンNMRスペクトラルはVarian FT - NMR分光計（200MHz又は300MHz） で記録された。ケミカルシフトはppm(δ)ジュテリオクロロホルム又はジュテリ オジメチルスルホキシド中の内部標準テトラメチルシランからのppmで記録され 、またカップリング定数(J)はH_Zで報告されている。マススペクトル (MS) 又は ハイレゾリューションマススペクトル(HRMS)はFinnegan MAT 8230 spectrometer 又はHewlett Packard 5988A model spectrometerで記録された。融点及び沸点は修正されていない。 試薬は市販のものを購入し、必要があれば、使用に先立ち、D.D.Perrinおよび W.L.F. Armaregoによって概説された、Purificationof Laboratory Chemicals, 3rd ed., (New York：Pergamon Press1988)の一般操作に従って精製された。ク ロマトグラフィーは以下に示された溶媒系を使用してシリカゲル上で行なわれた 。混合溶媒系に対しては、容量比が付されている。部及びパーセンテージは別に 規定されない限り、重量で表される。通常の省略符が用いられている。例えば、 THF (テトラヒドロフラン)、DMF(ジメチルフォルムアミド)、Hz(ヘルツ)、TLC( 薄層クロマトグラフィー) 実施例 １ 11-クロロ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,6-ジメチルピリド〔4′,3′:2,3〕イン ドロ〔1,7-ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン-8(9H)-オン 酢酸(1500ml)を２ - クロロ - 10,11 - ジヒドロ - ８ - メチル - ５ - ニト ロゾジベンゾ〔be〕〔1,4〕ジアゼピン - 11(511) - オン(92.69)、１ - メチル - ４ - ピペリドン(49.57ｇ)、亜鉛末(260ｇ)及び温度が５℃以上に上がらない 様に０〜５℃に維持されたエタノールの激しく撹拌した混合物に滴加した。添加 後、混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を少量のエタノールで洗浄し、一緒に した濾液は３０分間還流し、エタノール及び過剰の酢酸を除去した。残渣は水で 処理し、その溶液を過剰の水酸化アンモニウム(28〜30％、約800ml)に撹拌しな がら加えた。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、一緒にしたジクロロメタン 抽出物を水で洗い、MgSO₄上で乾燥し、減圧下溶 媒を除去し、テトラヒドロフランの最低量に溶解した粘稠液を得て、その溶液を 無水エーテル(1000ml)中の塩化水素の0.5Ｎ溶液に加えた。分離した塩を濾過し 、エーテルで洗い、２ - プロパノール500mlに懸濁し、一夜撹拌しながら還流し た。熱い混合物を濾過し、また、集めた固体は２ - プロパノール、次にエーテ ルで洗い、再び２ - プロパノール(200ml)で沸騰した。その熱い混合物を濾過し 、集めた固体はエーテルで洗い、１Ｎ - NaOH溶液500mlに懸濁し、室温で30分間 撹拌し、混合物を濾過した。あるいは、固体を過剰の水酸化アンモニウム(28〜3 0％)に懸濁し、混合物を水蒸気浴上30分間撹拌加熱し、濾過してもよい。集めた 固体を水で洗い、圧縮乾燥し、２ - プロパノールで沸騰し、熱い混合物を濾過 した。集めた生成物を少量のエーテルで洗い、空気乾燥し、２ - プロパノール とメタノールの３：１の混合物で熱時３回摩砕して、3.1ｇの11 - クロロ - 1,2 ,3,4,8,9 - ヘキサヒドロ - 3,6 - ジメチルピリド〔4′,3′:2,3〕インドロ〔1 ,7 - ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン - 8(9H) - オンを得た。 融点264〜267℃(分解) 実施例23 11 - クロロ - 1,2,3,4,8,9 - ヘキサヒドロ - 3,6 - ジメチルピリド〔4′,3′ :2,3〕インドロ〔1,7 - ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン トルエン中のソジウムビス（２ - メトキシエトキシ）アルミニウムハイドラ イド溶液（３Ｍ，23ml）をベンゼン（300ml）中の11 - クロロ - 1,2,3,4,8,9 - ヘキサヒドロ - 3,6 - ジメチルピリド〔4′,3′:2,3〕 - インドロ〔1,7 - a
b 〕ベンゾジアゼピン - 8(9H) - オン(5.02ｇ) の撹拌懸濁液に窒素気流下滴加し た。滴加が完了後、混合物を２時間還流し、15〜20℃に冷却し、撹拌し、20％水 酸化ナトリウム 液(150ml) を始めは滴加し、過剰の還元剤を破壊した後急速に加えて処理した。 混合物を分液ロートに移し、水150mlを添加した後、激しく撹拌した。有機層を 除去し、水層をベンゼンで一度抽出し、併せた有機抽出物は水で洗い、MgSO₄で 乾燥し、そして減圧下に溶媒を除去した。残ったフォーム状の固体を酢酸エチル とヘキサン４：１の混合物で短時間沸騰させ、冷却し、濾過して3.51ｇの11 - クロロ - 1,2,3,4,8,9 - ヘキサヒドロピリド - 3,6 - ジメチルピリド〔4′,3 ′:2,3〕インドロ〔1,7 - ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピンを結晶固体として得た 。融点182〜184℃ 発明の用途 本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は向精神性作用を有し、特 に持続効力のある抗精神病作用を有し、標準の抗精神病剤の典型的な運動障害の 副作用を有さない。かくしてこれらの化合物は生理学的精神病の治療に有用であ る。また、これらの化合物はフェンシクリジン(PCP)のようなある種の精神異常 発現薬、及び抗ジスキネジア剤の解毒薬としても有用である。ラットにおける条件反射回避反応 使用された操作はCook and Weidley (Ann. N.Y. Academy Sci.66 : 740 - 752 , 1957)の操作の変法である。 装置： 天井の中心から懸垂しているポールと、ステンレススチール製格子床のあるカ ールボーンインストルメント大型モジュールテストケージ(25×30×30cm)。カー ルボーンインストルメントプログラマブルショッカーにより格子床には0.75mAパ ルス電流(250 msecオン、750 msecオフ）が通じている。 動物： 雄CDFラットをCharles River Breeding Laboratories (Wilming-ton, MA) か ら購入した。 試験操作： 各試験は25秒を要する。ラットを試験装置に入れた後10秒間フットショックを 15秒与えた。ラットを直ちに試験装置から出した。もしもラットが最初の10秒以 内にポールをよじ登るならば、フットショックは避けられ、回避反応が記録され る。もしもラットがフットショック期間中にポールをよじ登るならば、回避反応 が記録される。もしも、動物が25秒の試験期間中にポールをよじ登れなければ、 回避の失敗が記録される。 薬品試験はラットが一貫してフットショックを避けるよう訓練された後始める 。ラットに試験化合物を経口投与した後種々な時間間隔 (30〜360分) で条件反 射回避反応を試験する。 試験化合物の各用量に対して、条件反射回避反応の抑制が相当するDrug Vehic le（対照）価パーセントとして表される。拮抗パーセントはED₅₀を計算するのに 用いられる。 結果： ピークED ₅₀＜20mg／kgは+++で表わされ、20〜50mg／kg値は++で表わされ、50 〜100mg／kgは＋で表わされ、＞100は−で表わされる。カタレプシーの誘発 これは Psychopharmacologia (Berl.),43, 69〜74, 1975のCostall及びNaylor の方法の変法である。体重250〜300ｇの雄CDラット(Charles River)に試験薬品 と標準薬品とを経口投与し、試験薬品の経口投与後種々な時間間隔(30〜360分) でカタレプシーの存在わ試験した。カタレプシーを試験するには、各ラットの前 足を10cmの高さの水平バーの上に置いた。カタレプシーの強度はラットがテーブ ルまで双方の前脚を動かすのに要する時間の長さにより測定した。20秒が最大の カタレプシーと考えられる。この試験は化合物の副作用プロフィル（パーキンソ ン様症状、晩発性ジスキネジア）を最もよく予言する。本発明の代表的化合物を 試験し、投与後１時間で60mg／kg以上のED₅₀（mg／kg PO）値を有することを見 いだした。この結果は本発明の化合物がヒトにおける神経学的副作用を誘発する 傾向を減少させることを示している。 この結果は本発明の化合物が抗精神病剤及び抗ジスキネジア剤としての用途を 有することを示している。 投与形態： １日の投与量は１mgから2000mgである。投与に適している形態は組成の総量に 基づき通常0.5〜95重量％の有効成分を含有する。 有効成分はカプセル、錠剤及び散剤のような固体投与形態、又はエリキシル、 シロップ、懸濁液のような液体投与形態により経口投与することができるが、ま た、滅菌した液体投与形態により非経口投与することもできる。 ゼラチンカプセルは有効成分及び粉末担体、例えばラクトース、スクロース、 マンニトール、澱粉、セルロース誘導体、ステアリン 酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。同様な希釈剤を圧縮錠剤の製造 に用いてもよい。錠剤及びカプセル剤は一定時間以上にわたって医薬製剤を持続 放出するために持続放出剤として製造してもよい。圧縮錠剤は不快な味覚をマス クするため、又は大気から錠剤を保護するため、又は胃腸管において選択的に崩 壊させるために腸溶皮膜を施してもよい。 経口用溶液は患者が受け入れやすいように着色剤及び芳香剤を含有してもよい 。 一般に水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（ブドウ糖）、及び類 似の糖液及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコ ール類は非経口用溶液の好適な担体である。非経口用溶液は好ましくは有効成分 の水溶性塩、好適な安定剤、及び必要ならば緩衝剤を含有する。抗酸化剤例えば 、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸の単独又は組 み合わせての使用は好適な安定剤である。また、クエン酸及びその塩及びEDTAナ トリウム塩も使用される。加えて、非経口用溶液は保存剤、例えばベンズアルコ ニウムクロライド、メチル-又はプロピル-パラベン、及びクロロブタノールを含 有してよい。 適当な製薬担体はこの分野の標準参考書のRemington's Pharma-ceutical Scie nces,A. Osol.に記載されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の式を有する化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩。 式中、 Ｒは水素原子、１〜10個の炭素原子のアルキル、３〜７個の炭素原子のシクロ アルキル、(CH₂)_nCOR⁶、(CH₂)_nCH(OH)R⁸、(CH₂)_nCONR⁹R¹⁰、(CH₂)_n（３〜７個の 炭素原子のシクロアルキル）、(CH₂)_n−アダマンチル、(CH₂)_nN(R¹⁵)₂又は(CH₂)_n -W-Arであり、 R¹、R²、R⁴及びR⁵は独立して、水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキル、CF₃ 、Cl、F、Br、OH、S(O)_pR¹⁴、CN又はOCH₃の群から選択され、 R³は水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキル、COOCH₃またはCOOC₂H₅ であり、 り、 R⁷はCH₃又はC₂H₅であり、 R⁸は水素照子、１〜３個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭 R⁹及びR¹⁰立して水素原子、CH₃、C₂H₅の群から選択さ れるか、又はR⁹及びR¹⁰は一緒になって-(CH₂)_4-6-、-(CH₂)-O-(CH₂)₂-、(CH₂)₂- S-(CH₂)₂-または-(CH₂)₂N(R⁷)(CH₂)₂-であり、 Arは０〜３個のR¹²で置換されているアリール、又は０〜３個のR¹²で置換され ているヘテロアリールであり、 R¹²は各場合において独立して、１〜３個の炭素原子のアルキル、フェニル、 ハロゲン、アルコキシ、CN、NO₂、COR¹³、CO₂R¹³、NR¹³R¹⁴及びS(O)_pR¹⁴から選 択され、 R¹³及びＲ¹⁴は各場合において、独立して水素原子、１〜３個の炭素原子のア ルキル及びフェニルの群から選択され、 R¹⁵は水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキル又は３〜６個の炭素原子のシ クロアルキルであり、 ＷはＯ、S(O)_p、又はNHあり、 ＸはＯ、Ｓ、又は2Hであり、 ｎ＝１〜８、 ｍ＝０〜３、そして ｐ＝０〜２ である。 ２．請求項１記載の化合物。 式中、 Ｒは水素原子、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜７個の炭素原子のシクロ アルキル、CH₂-（３〜７個の炭素原子のシクロアルキル）、又は(CH₂)_nArであり 、 R¹及びR⁵は水素原子であり、 R²は水素原子、CH₃、Cl、F、又はCF₃であり、 R³は水素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、 R⁴は水素原子、CH₃又はClであり、 Arは０〜３個のR^l2で置換されているアリールであり、 R^l2はＨ、CH_3、OCH₃又はNO₂であり、 Ｘ＝２Hであり、そして ｎ＝１〜４ である。 ３．請求項２記載の化合物。 式中、 Ｒは水素原子、ＣH₃、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル 、フェネチル、４−フルオルベンジルであり、 R¹及びR⁵が水素原子であり、 R²は水素原子、CH₃、Cl、F又はCF₃であり、 R³は水素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、そして R⁴は水素原子、CH₃又はCl である。 ４．下記に記載する請求項１記載の化合物。 11-クロロ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,6-ジメチルピリド〔4',3':2,3〕イン ドロ〔1,7-ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 11-クロロ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-６-メチルピリド〔4',3':2,3〕インド ロ〔1,7-ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 11−フルオロ-1,2,3,4,8,9-ヘキサヒドロ-3,6,9-トリメチルピリド〔4',3':2, 3〕インドロ〔１,7-ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 ３−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4,8,9−ヘキサヒドロ−11−トリフロオロ メチルピリド〔4',3':2,3〕インドロ〔1,7-ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 11−クロロ−1,2,3,4,8,9−ヘキサヒドロ−3−ベンジルピリド〔4',3':2,3〕 インドロ〔1,7-ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン。 ５．11−クロロ−1,2,3,4,8,9−ヘキサヒドロ−3−ジメチルピリド〔4',3':2,3 〕インドロ〔1,7-ab〕〔1,5〕ベンゾジアゼピンである請求項４記載の化合物。 ６．薬学的に許容しうる担体及び抗精神病的に有効な量の請求項１記載の化合物 よりなる医薬組成物。 ７．薬学的に許容しうる担体及び請求項２記載の化合物の抗精神病的に有効な量 よりなる医薬組成物。 ８．薬学的に許容しうる担体及び請求項３記載の化合物の抗精神病的に有効な量 よりなる医薬組成物。 ９．薬学的に許容しうる担体及び請求項４記載の化合物の抗精神病的に有効な量 よりなる医薬組成物。 10．薬学的に許容しうる担体及び請求項５記載の化合物の抗精神病的に有効な量 よりなる医薬組成物。 11．請求項１記載の化合物の抗精神病的又は抗運動障害的に有効な量を投与する ことよりなる哺乳動物において生理学的又は薬物誘発精神病又は運動障害を治療 する方法。 12．請求項２記載の化合物の抗精神病的又は抗運動障害的に有効な量を投与する ことよりなる哺乳動物において生理学的又は薬物誘発精神病又は運動障害を治療 する方法。 13．請求項３記載の化合物の抗精神病的又は抗運動障害的に有効な 量を投与することよりなる哺乳動物において生理学的又は薬物誘発精神病又は運 動障害を治療する方法。 14．請求項４記載の化合物の抗精神病的又は抗運動障害的に有効な量を投与する ことよりなる哺乳動物において生理学的又は薬物誘発精神病又は運動障害を治療 する方法。 15．請求項５記載の化合物の抗精神病的又は抗運動障害的に有効な量を投与する ことよりなる哺乳動物において生理学的又は薬物誘発精神病又は運動障害を治療 する方法。 16．下記式を有する化合物。 式中、 R¹、R²、R⁴及びR⁵は独立して水素原子、１〜３個のアルキル、CF₃、Cl、F、Br 、OH又はOCH₃の群から選択され、 R³は水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキル、COOCH₃又はCOOC₂H₅で あり、 R⁶は水素原子、OH、0R⁷、１〜６個の炭素原子のアルキル、１ り、 R⁷はCH₃又はC₂H₅であり、 R¹¹はCH₃、C₂H₅O、CF₃、１〜９個の炭素原子のアルキル、 (CH₂)_n-1（３〜７個の炭素原子のシクロアルキル）、(CH₂)_n-1アダマンチル又は (CH₂)_n-1-W-Arであり、 Arは０〜３個のR¹²で置換されているアリール又は０〜３個のR¹²で置換されて いるヘテロアリールであり、 R¹²は各場合において独立して、１〜３個の炭素原子のアルキル、フェニル、 ハロゲン、アルコキシ、CN、NO₂、C0R¹³、CO₂R¹³、NR¹³R¹⁴及びS(O)pR^l4の群か ら選択され、 R¹³及びR¹⁴は各場合において独立して、水素原子、１〜３個の炭素原子のアル キル及びフェニルの群から選択され、 ＷはＯ、S(O)p又はCH₂であり、 ＸはＯ、Ｓ又は2Hであり、 ｎ＝１〜８、 ｍ＝０〜３、そして ｐ＝０〜２ である。 17．請求項17記載の化合物。 式中、 Ｒは水素原子、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜７個の炭素原子のシクロ アルキル、CH₂-（３〜７個の炭素原子のシクロアルキル）又は(CH2)_nArであり、 R¹及びR⁵は水素原子であり、 R²は水素原子、CH₃、Cl、Ｆ、又はCF₃であり、 R³は水素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、 R⁴は水素原子、CH₃又はClであり、 Arは０〜３個のR¹²で置換されたアリールであり、 R¹²は水素原子、CH₃、OCH₃又はNO₂であり、 Ｘ＝2Hであり、そして ｎ＝１〜４ である。 18．請求項18記載の化合物。 式中、 Ｒは水素原子、CH₃、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル 、フェネチル又は４ -フルオロベンジルであり、 R¹及びR⁵は水素原子であり、 R²は水素原子、CH₃、Cl、Ｆ又はCF₃であり、 R³は水素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、そして R⁴は水素原子、CH₃又はCl である。