SK40395A3

SK40395A3 - Pyridoindolobenzodiazepines and derivatives as antipsychotics

Info

Publication number: SK40395A3
Application number: SK403-95A
Authority: SK
Inventors: Partnasarathi Rajagopalan
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1992-07-29
Filing date: 1993-07-23
Publication date: 1995-12-06
Also published as: HRP931082A2; AU4685393A; HU9500193D0; MX9304552A; TW260670B; BR9306896A; RU95107706A; ZA935486B; IL106352A0; NO950327D0; FI950303A0; KR950702562A; HUT69393A; FI950303A; CZ19895A3; CA2141332A1; EP0652878A1; NZ254650A; WO1994003455A1; CN1100424A

Description

Pyridoindolobenzodiazepíny a ich deriváty ako antipsychotiká

Oblasť techniky ~ Predložený-vynález- sá-týka-pyŕid'o [4',3’:2.,3jind'olo[l ,7-aoj-.

/1 ,5,/benzodiazepínov, farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú, a spôsobov použitia týchto zlúčenín na liečbu fyziologických alebo liečivom vyvolaných psychóz a/alebo dyskinézy.

Doterajší stav techniky

P. Eajagopalan, US patent č. 4433120, popisuje 1,2,3,4,89-hexahýdropyrido[4 *,3 *:2,3] indolo [i ,7-ab][j ,4^benzodiazepíny a 1 ,2,3,4^:,^;4a, 8,9,1 4a-oktah.ydropyrido [4,3 :2,3]indolo[l ,7-ab}jl ,4]~ benzodiazepíny použiteľné ako trankvilizátory.

Cohen a spol., US patentové spisy č.3373168 a 3457271 popisujú 1 ,2,3,4,8,9-hexahydropyrido [4 ', 3 ':2,3]indblo [i ,7-abj[Qbenzazepíny a 1,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahydropyrido[4*,32,3]indolo [i ,7-abj benzazepíny použiteľné ako antidepresanty.

Adams, US patentové spisy č.3932650 a 3983123 popisujú ¹,2,3,4,4a,8,9,1 4a-oktahydropyrido [4^#, 3 ''2,3^indolo [1,7-abJ[i J benzazepíny použiteľné ako CNS depressnty a analgetiká.

Berger, US patentové spisy č. 3890327 a 4018930, popisujú trans-1,2,3,4,4a,3,9,14a-oktahydropyrido[4 *,3 *:2,3J indolo[1 ,7^-ab^[l] benzazepíny a ich 3-substituované deriváty použiteľné ako sedatíva/trankvilizátory.

Blumberg, US patentový spis č. 3790675 a Finizio, US patent č.3764684, popisuje 1,2,3,4,8,9-hexahydropyrido [4 ',3 ':2,3]~ indolo [1 ,7-ab][l] benzazepíny použiteľné ako analgetiká, anxiolytiká a antipsychotiká.

W.H. Linnell a W.H. Perkin, Jr., J.Chem.Soc. 1924, 2451 popisujú prípravy 1 ,2,3>4,8,9-hexahydrokarbazolo[i ,8-ab|[l ,4]benzodiazepínŕ8-.(pH.^-ón.u._______________

Tradičné neuroleptické antipsychotické liečivá zahŕňajú butyrofenóny, fenotiazíny, tioxantény a difenylbutylpiperidíny. Tieto tradičné.liečivá majú tú nevýhodu, že vyvolávajú vedíajšie neurologické účinky, napr. extrapyramidálne symptómy a tarditívnu dyskinézu, u Íudí pri terapeuticky účinných dávkach.

Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť terapeuticky účinné antipsychotické liečivá so zníženými neurologickými vediajšími účinkami. Predložený vynález poskytuje antipsychotické činidlá, ktoré majú štruktúru odlišnú od tradičných neuroleptických antipsychotických liečiv. Vzhladom na rozdiel v štruktúre medzi zlúčeninami .pódia.predloženého vynálezu a tradičnými neuroleptickými antipsychotickými liečivami, ako je haloperidol a chlórpromazin, sa očakáva, že zlúčeniny podía predloženého vynálezu budú mat znížený sklon k vyvolávaniu vedíajších neurologických účinkov u Íudí v terapeutických dávkach.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca

alebo ich farmaceutický prijateíné soli, kde........ ;_____-....... . ·

F. znamená H, alkyl s, 1 - 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 - 7 atómami uhlíka, /CH^COR⁶, /CH^CK/OH/R³, /C^H2/_nC°NR⁹E¹ °, /CH^jfcykloalkyl s 3 - 7 atómami uhlíka/, /CH2/nK/R^1?/2 alebo /CH^-W-Ar,

R¹ , R², R⁴ a R⁹ sú nezávisle vybraté zo skupiny, zahŕňajúcej

H, alkyl s 1 - 3 atómami uhlíka, CF^, Cl, F, Br, OH, S/O/_pF<¹⁴, CN alebo OCH₃, fP je K, alkyl s 1 - 3 atómami uhlíka, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl alebo heteroarylalkyl, COOCK^ alebo cooc₂h₅, .. 7'

R^ je H, OH, OR⁷, alkyl s 1 - 6 atómami.uhlíka, cykloalkyl s 3-6 atómami uhlíka alebo

R je CH^ alebo

Q + +

R je H, alkyl s 1 - 3 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 - 6 atómami uhlíka alebo

R⁹ a E¹⁰ sú nezávisle vybraté zo skupiny H, CH^, C2H^ alebo R⁹ a θ spolu tvoria -/CH2/^_g-, -/CH₂/-O-/CH₂/₂-, -/CH₂/₂-S-/CH₂/₂- alebo -/CH₂/₂N/R⁷//CH₂/₂-,

...... -· ·-..............12' ....... *

Ar je aryl substituovaný 0-3 R¹ alebo heteroaryl substituovaný 0-3 R¹², p

R je nezávisle vybratý vo všetkých prípadoch zo skupiny, zahŕňajúcej alkyl s 1 - 3 atómami uhlíka, fenyl, halogén, alkoxy, CN, NOg, COR¹³, NR¹³R¹⁴, C02R^{1 3} a S/O/pR¹⁴,

E¹³ a R¹⁴ je každý nezávisle vybratý v každom prípade, kedy sa vyskytuje, zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl s 1-3 atómami uhlíka a fenyl, / f

R je H, alkyl s 1-3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 1-3 atómami uhlíka,

W je O, S/O/p alebo NH,

X je O, S alebo 2 H, n je 1 až 8, m je 0 až 3 a p je 0 až 2.

Predložený vynález poskytuje aj medziprodukt, použiteíný na prípravu zlúčenín vzorca I so všeobecným vzorcom II

- 5 B¹, K², R⁴ a _sč nezávisle vybraté zo skupiny, zahŕňajúcej __________________alkyl s 1 - 3 atómami uhlíka, CF^, Cl, F, Br, OH

S/O/ F¹⁴, CN alebo OCH^..... ...........

R³ j_e alkyl s 1 - 3 atómami uhlíka, cykloalkyl, cykloalkyl alkyl, aralkyl alebo heteroarylalkyl, COOCH^ alebo .cooc₂h₅,

B⁶ je H, CH, OR?, alkyl s 1 - δ atómami uhlíka, cykloalkyl s jj - 6-atómami uhlíka alebo

B¹¹ je CH-,Ο, C_oHc-0, CF₇, alkyl s 1 až 9 atómami uhlíka, /CH₂/n_·,/cykloalkyl s 3-7 atómami uhlíka/, /CH.₂/_n_^ adamantyl alebo /CH₂/_n_₁-V.-Ar, «

Ar je aryl substituovaný 0-3 R^l£: alebo heteroaryl substituovaný 0-3 R¹²,

2

R je nezávisle vybratý vo všetkých prípadoch zo skupiny, zahŕňajúcej alkyl s 1 - 3 atómami uhlíka, fenvl, halogén, alkoxy, CN, NO₂, COR¹³, NR¹³R¹⁴, CO2B¹³ a S/C/pB¹⁴,

14

F a B je každý nezávisle vybratý v každom prípade, kedy sa vyskytuje, zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl s 1-3 atómami uhlíka a fenyl·,

5 '

R je H, alkyl s 1-3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 1-3 atómami uhlíka,

W je O, S/O/ alebo NH,

X	je	0	, S	alebo 2 H,
n	je	1 -	až.	s, _ľ
m	je	0	až	3 θ
p	je	0	až	2.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde

R ge.B, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalky1 s 3 až 7 atómami uhlíka, CH₂-/cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka/ alebo /CH₂/_nAr, r1 a R*? sú H,

R² je H, CHp Cl, F alebo CFp r3 je H alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,

R⁴ je H, CH₃ alebo Cl,

2

Ar je aryl substituovaný 0-3 R ,

R¹² je H, CH₃, OCH₃, NO₂ alebo halogén, n je 1 až 4 a

X je 2H.

Najvýhodnejšie sú tie preferované zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde

- 7 F: je H, CH^, n-hexyl, cyklopropyl, cyklohexylmet.yl, fenetyl, 4-fluorbenzyl,

E¹ a R⁵ sú H,

R² je H, CH₃, Cl, F alebo CF^ , je H alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,

R^ je H, CH^ alebo Cl a

X je 2H.

Špecificky preferované sú tie zlúčeniny vzorca I, ktorými sú:

-chlór-1, 2,3,4>⁸>9-hexahydro-3,6-dimetylpyrido[4 ' ,3 *:2,3jindolo[l ,7-ab3 [i benzodiazepín,

11-chlór-1,2,3,4,8,9-hexahydro-6-metylpyrido[4 ',3 '·2,3jinďolo0 ,7-ab3 [1 ,5jbenzodiazepín,

11-fluór-1,2,3,4,8,9-hexahydro-3,o,9-trimetylpyrido [4 ',3 ':2,3^ indolo 0,7-ab^ 0,5^benzodiazepín,

3-cyklohexylmetyl-1, 2,3,4,8,9-hexahydro-11 -trifluórmetylpyrido[4 ' ,3 *:2,3Jindolo 0,7-abJ [i,5]benzodiazepín,

-chlór-1 ,2,3,4,8,9-hexahydro-3-benzylpyrido[4 ', 3 : 2,3_} indolo 0 ,7-abJ [i ,5j benzodiazepín.

V predloženom vynáleze bolo objavené, že zlúčeniny vzorca I sú vhodnými Činidlami na liečbu fyziologicky alebo liečivami vyvolanej psychózy a/alebo dyskinézy. Poskytnuté sú tiež farma ceutické prípravky, obsahujúce zlúčeniny vzorca I. Predložený vynález poskytuje aj spôsoby liečby psychózy a/alebo dyskinézy vyvolanej liečivom podaním farmaceutický účinného množstva zlúčeniny vzorcaI hostitelovi, ktorýtrpí takou psychózou........

alebo dyskinézou vyvolanou liečivom.

Ak sa premenné významy vyskytujú viac ako jedenkrát v akejkolvek zložke vo vzorci I alebo v akomkoívek tu uvedenom vzorci, ich definícia pri každom výskyte je nezávislá od ich definície v inom prípade. Kombinácie substituentov alebo/a premenných sú možné len vtedy, ak také kombinácie vedú k stabilným zlúčeninám.

Výraz alkyl, ako je tu použitý, znamená ako rozvetvené, tak aj priame nasýtené alifatické uhlovodíkové skupiny so špecifikovaným počtom atómov uhlíka. Výraz alkoxy, ako je tu použitý, predstavuje alkylovú skupinu s uvedeným počtom uhlíkových atómov, pripojenú cez kyslíkový mostík; cykloalkyl” znamená nasýtené kruhové skupiny, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl a bicykloalkyl znamená nasýtené bicyklické kruhové skupiny, ako je . . bícyklo[3.3.0joktán, bicyklo_[4.3. Ojnonán, bicyklo [4.4.Ojdekán /dekalín/, bicyklo [2.2.2joktán a tak číalej. Alkenyl znamená uhlovodíkové reťazce priamej i rozvetvenej konfigurácie s jednou alebo viacerými nenasýtenými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v akejkolvek pevnej polohe v reťazci, ako je etenyl, propenyl a podobne, a alkinyl znamená uhlovodíkové reťazce buň priamej alebo rozvetvenej konfigurácie a s jednou alebo viacerými trojitými väzbami uhlík-uhlík, ktoré sa môžu objavovať v akejkolvek pevnej polohe v reťazci, ako je etinyl, própinyl a podobne. Cykloalkyl-alkyl zahŕňa cykloalkyl pripojený k alkylu. Halogén”, ako je tu použitý, zahŕňa fluór, chlór, bróm a jód, a protiión, ako je tu použitý, zahŕňa malé, negatívne nabité druhy, ako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát a podobne.

ζ*\

Výrez aryl elebo aromatický zvyšok, ako je tu použitý, znamená fenyl alebo naftyl, karbocyklický znamená akýkoľvek stabilný 5~ až 7-členný monocyklický alebo bicyklický alebo 7- až 14-členný bicyklický alebo tric.yklický uhlíkatý kruh, kde ktorýkoľvek z nich môže byí nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický, napríklad indanyl alebo tetrahydronaftyl /tetralín./.

Aralkyl, ako je tu použitý, znamená akúkoľvek arylovú skpinu nesúcu alkylovú skupinu. Aralkylová skupina môže byí pripojená na akomkoľvek zo svojich atómov uhlíka.

Výraz heteroaryl alebo heterocyklus, ako je tu použitý, znamená stabilný 5- až 7-členný monocyklický alebo bicyklický alebo '7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je bua nasýtený alebo nenasýtený a ktorý obsahuje atómy uhlíka a od 1 do 3 heteroatómov, vybratých zo skupiny zahŕňajúcej N, 0 a S a kde heteroatómy dusíka a síry môžu by£ prípadne oxidované a atóm dusíka môže byí prípadne kvarternizovaný, a zahŕňajú akúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej je akýkoľvek z vyššie definovaných heterocyklických kruhov kondenzovaný k benzénovému kruhu. Heterocyklický kruh môže by£ pripojený k svojej pripojenej skupine na akomkoľvek heteroatóme alebo uhlíkovom atóme, ak je tým poskytnutá stabilná štruktúra. Heterocyklická kruhy tu popísané môžu by£ substituované na atóme uhlíka alebo na atóme dusíka, ak je konečná zlúčenina . stabilná. Príklady takých heterocyklov zahŕňajú, ale nie sú tak obmedzené, pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, p.yrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, indolyl, indolenyl, chinolinyl, izochinolinyl alebo benzimidazolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, p.yrolidin.yl, 2-pyrolidonyl, pyrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrochinolinyl, tet~ rahydroizochinolinyl, dekahydrochinolinyl, pyrazinyl, chinazoyl, ftalazinyl, naftyridinyl alebo oktahydroizochinolinyl.

Použitý výraz ''heteroarylalkyl tu znamená‘ heteroaryl- ne súci alkylovú skupinu. Hetreoarylalkyl môže byť pripojený na akomkoľvek...zo svojich atómov.

Výraz substituovaný”, ako je tu použitý, znamená, že je člen alebo viac atómov vodíka na určitom atóme je nahradených, niektorou z uvedených skupín, s tou podmienkou, že .normálna vfizbovosť označeného atómu nie je prekročená.

Výraz stabilná zlúčenina alebo stabilná štruktúra znamená tu zlúčeninu, ktorá je dostatočne objemná na to, aby prečkala izoláciu na dosiahnutie požadovaného stupňa čistoty z reakčnej zmesi a formuláciu do účinného terapeutického činidla.

Farmaceutický prijateľné soli sa týkajú derivátov popísaných zlúčenín, ktoré boli modifikované tak, že vytvárajú soli s kyselinami alebo zásadami. Príklady zahŕňajú, ale nie sú tak obmedzené, soli zásaditých zvyškov, ako sú amíny, s minerálnymi alebo organickými kyselinami; alkalické alebo organické soli kyslých zvyškov, ako sú karboxylové kyseliny.

Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu mô žu byť pripravené reakciou voľných kyslých alebo, zásaditých foriem týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom vhodnej zásady alebo kyseliny vo vode alebo v organickom rozpúšťadle alebo v ich zmesi; všeobecne sú preferované-nevodné médiá, ako je éter, etylacetát, etanol, izopropylalkbhol alebo acetonitril. Zoznamy vhodných solí sú uvedené v P.emington s Pharmaceutical Sciences, 17.vyd., Kíack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418; táto publikácia je tu zahrnutá ako odkaz.

Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu pripravovať použitím akéhokoívek -z mnohých východiskových materiálov a. ..metódami _______ ktoré sú známe odborníkom v oblasti organickej syntézy. US patent č. 4438120, ktorý je tu zahrnutý ako odkaz, popisuje východiskové materiály a metódy vhodné na prípravu zlúčenín podía vynálezu. Schéma 1 predstavuje metódu na prípravu zlúčenín vzorca I,· kde X je kyslík. Východiskové látky na syntézu zlúčenín podía vynálezu podía schémy 1 sú 10,11-dihydro-5-nitrózodibenzofbe] [i , 4] diazepin-11 ( 5H)-óny vzorca 1. Príprava zlúčenín vzorca 1 je popísaná v US patente č. 4438120. Podía schémy 1 sa zlúčenina vzorca 1 nechá reagovať s redukčným činidlom, ako je zinok za prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, produkt redukcie sajpotom kondenzuje in situ so 4-piperidónom vzorca 2 tiež prítomným v reakčnej zmesi, ze vzniku hydrazónového medziproduktu. Výsledný hydrazón sa premení na svoju hydrochloridovú soí a zohrieva sa v alkoholovom rozpúšťadle, ako je 2-propanol, na teplotu medzi 80 až 1 C0°C za vzniku príslušnej zlúčeniny vzorca 4, ako jej hydrochloridovej soli. Voíná zásada 4 sa môže získať spracovaním hydrochloridovej soli 4 so zásadou, ako je hydroxid sodný. Zlúčeniny vzorca 4 sú zlúčeniny vzorca I, kde X je kyslík. Tieto sa môžu óalej čistiť, ak je to žiadúce, za použitia štandardných techník, ako je rekryštalizácia a chromatografia.

Zlúčenina vzorca 3 sa môže získať·ako vediajší produkt reakcie podlá schémy 1. Zlúčeniny vzorca 3 sú popísané v US patente č. 44381 20. Pomer zlúčenín 3 a 4, získaných touto reakciou, sa môže meniť podlá substituentov R^, R^, R^ a R^. .Oddelovanie zlúčenín 3 a 4 zo zmesi môže byť založené na využití rozdielu v ich rozpustnostiach v štandardných rozpúšťadlách, alebo sa môže využiť vysokoúčinná kvapalinová chromatografia.

V metóde podlá schémy 1, R vo vzorci 1 nemôže byť /CHj/hCOR^. Avšak táto skupina môže byť zavedená v neskoršom stupni do zlúčenín vzorca 4, kde R je K. Napríklad môže byť skupina R, ako je /ČH₂/_nC0P^ zavedená na amínový dusíkový atóm zlúčeniny vzorca 4, kde E je H, alkyláciou alebo Michaelovou 'reakciou.'......; '.......*.......... ..................... ................... ' ....................................................

Zlúčenina vzorca 4, /R = H/ môže byť alk.ylovaná alkylhalogenidom. RX, kde R je alkyl, ako je 1-brómdekán, alebo /CH₂/_nCOR^ za prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote medzi 50 a 100°C za vzniku zlúčeniny vzorca 4, kde E je alkyl alebo /^cK₂/_n ^c°R⁶.

Ďalej môže byť zlúčenina vzorca 4 /R = H/ kondenzovaná s c<, ^-nenasýtenou karbonylovou zlúčeninou, ako je met.ylvinylketón, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote medzi a 80°C za vzniku zlúčeniny vzorca 4, kde R je /CH₂/_nCOCH-^.

Ďalej môže byť zlúčenina vzorca 4, kde R nie je H, pripravená spracovaním zlúčeniny vzorca 4, kde R je H s acylhalogenidom, ako je benzoylchlorid, za prítomnosti zásady, ako je trietylamín, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, a pri teplote medzi 20 o 80°C za vzniku zlúčeniny vzorca 4, kde R je COCgíí^. Tento acylovaný derivát môže byť redukovaný na zlúčeninu vzorca 5, kde R je benzyl, za použitia štandardných redukčných techník.

Zlúčeniny vzorca 4, kde R je COOR®, sa môžu pripravovať reakciou zlúčenín vzorca 4, kde R je R s L-COOP7 , kde L je odstiepiteíná skupina, ako je halogenid. Také zlúčeniny poskytujú príslušnú zlúčeninu vzorca 5, kde R je CH^,po redukcii s vhodným redukčným činidlom v Óalšom stupni.

Zlúčenina vzorca 4, kde R nie je H a R^ je H, môže byť alkylovaná v polohe 9 alkylhalogenídom, EX, ako je metyljodid, za prítomnosti zásady, ako je hydrid sodný, v rozpúšťad14 le, ako je dimetylformamid, pri teplote medzi 20 a 100°C za 3 poskytnutia zlúčeniny vzorca 4, kde R je metyl.

Zlúčeniny vzorca 5 sa môžu pripraviť redukciou príslušnej zlúčeniny vzorca 4 redukčným činidlom, ako je bis/2-metoxyetoxy/alumíniumhydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je benzén pri teplote medzi 50 a 90°C.

Alternatívne zlúčeniny vzorca 5 sa môžu pripraviť zohriatím zlúčeniny vzorca 4 s boránom v tetrahydrofuráne na teplotu medzi 20 a 80°C, izoláciou komplexu borán-amín, ktorý sa vytvoril, a jeho zohriatím s 1-oktánom v rozpúšťadle, ako je xylén, pri teplote medzi 120 až 150°C s následným štandardným spracovaním, izoláciou a čistením.

Zlúčeniny vzorca 6, kde E je alkyl, aralk.yl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl, sa môžu pripraviť z príslušnej zlúčeniny vzorca 4 zohrievaním tejto zlúčeniny so sulfidom fosforečným za prítomnosti rozpúšťadla, ako je pyridín alebo toluén, pri teplote medzi 90 a 100°C.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava zlúčenín podlá predloženého vynálezu je podrobne popísaná v nasledujúcich príkladoch. Analytické hodnoty boli zaznamenané pre zlúčeniny popísané číalej za použitia nasledujúcich všeobecných postupov. Protónové NMR spektrá boli zaznamenané na Varian FT-NMR spektrometri / 2C0 MHz alebo 300 MHz/, chemické posuny sú zaznamenané v ppm /<£/ od vnútorného štandardu, ktorým je tetrametylsilán v deuterochloroforme alebo deuterodimetylsulfoxide a kopulačné konštanty /J/ sú uvádzané v Hz. Hmotnostné spektrá /MS/ alebo vysoko rozlišovacie hmotnostné spektrá /HRMS/ boli zaznamenané na Finnegan MAT 8230 spektrometri alebo Hewlett Packard 5988A model spek15 trometri. Teploty topenia a teploty varu nie sú korigované.

Reakčné činidlá sa získali’ z )komerčriých'’zärd jov ä~äk '“to bolo nutné, čistili sa pred použitím podía všeobecných postupov popísaných P. P. Perrinom a W.- L. F. Armaregom, Purifi.cation of Laboratory Chemicals, 3. vyd., /New York: Pergamon Press, 1988/.

Chromatografia sa uskutočnila na silikagéle za použitia systémov rozpúšťadiel popísaných áalej. Pri zmesových rozpúšťadlových systémoch sú uvedené objemové pomery. Piely a percen tá sú hmotnostné, ako nie je uvedené inak. Bežné skratky predstavujú: THF /tetrahydrofurán/, DMF /dimetylformamid/, Hz /Hertz/, TLC /chromatografia na tenkej vrstve/.

Príklad 1

11-Chlór-1,2,3,4,S,9-hexahyčro-3,6-dimetylpyrido[4^#,3 indolojj ,7-ab3 [i ,5] benzodiazepín-8(9H)-on

Kyselina octová /1500 ml/ sa prikvapká k intenzívne mieša nej zmesi 2-chlór-10,11-dihydro-8-metyl-5-nitrózodibenzo/be/p , 4] diazepin-11 (5H^T)-ónu /92,6 g/, 1-metyl-4-piperidónu /49,57 g/, zinkového prášku /260 g/ a etanolu /1500 ml/, udržiavanej na 0 až 5°C tak, že teplota nepresiahne 5°C. Po pridaní sa zmes mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zvyšok sa premyje malým množstvom etanolu a spojené filtráty sa refluxujú 30 minút a potom so oddestiluje etanol a prebytok kyseliny octovej. Zvyšok sa spracuje vodou a roztok sa pridá k nadbytku hydroxidu amónneho /18 - 30%, asi 800 ml/ za miešania. Zmes sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom a spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú vodou, usušia sa nad síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa oddestiluje rozpúšťadlo. Získa sa viskózna kvapalina, ktorá sa rozpustí v minimálnom množstve tetra hyčrofuránu,a roztok sa pridá k 0,5N roztoku chlorovodíka v bezvodom éteri /1000 ml/. Sol, ktorá sa oddelí·,' se odfiltruje,.....

premyje éterom, suspenduje v 2-propanole /500 ml/ a refluxuje za miešania cez noc. Horúca zmes sa filtruje o zhromaždená pevná látka sa premyje 2-propanolom, potom éterom a varí sa opät s 2-propanolom /200 ml/. Horúca zmes sa filtruje a zhromaždené pevné látky sa premyjú éterom a potom so suspendujú v 500 ml 1N roztoku NaOH a miešajú sa pri teplote miestnosti 30 minút a zmes sa potom filtruje. Alternatívne môže byí pevná látka suspendovaná v nadbytku hydroxidu amónneho /28 - 30%/ a zmes sa zohrieva za miešania na parnom kúpeli 30 minút a filtruje sa. Zhromaždené pevné látky sa premyjú vodou, do sucha sa vytlačia a varia sa s 2-propanolom a horúca zmes sa filtruje, Zhromaždený produkt sa premyje malým množstvom éteru, suší sa na vzduchu a potom sa podrobív^a horúca tritúrácii so zmesou 2-propanolu a metanolu /3:1/. Získa sa 3,1 g 11-chlór1,2 ,3,4,8,9-hexehydro-3,6-dimetylpyriäo[4*,3^Z:2,3jindolo [1 ,7-abj [1 ,5jbenzodiazepín-8(9H)-ónu, t.t. 264 až 267°C /rozkl./.

Príklad 2

11-Chlór-1,2,3,4,8,9-hexahydro-3,6-dimetylpyrido[4',3 ':2,3jindolo[l ,7-abJ [1 ,5] benzodiazepín

Roztok bis(2-metoxyetoxy)alumíniumhydridu sodného v toluéne /3M, 23 ml/ sa pridá,po kvapkách k miešanej suspenzii 11-chlór-1, 2,3,4,8,9-hexahydro-3,6-dimetylpyrido[4^,3^:2,3^indolo [i ,7-abjbenzodiazepín-8[9H^ónu /5,2 g/ v benzéne /300 ml/ pod dusíkom. Po ukončení pridávania sa zmes refluxuje 2 hodiny, ochladí sa na 15 .- 20°C, mieša a spracuje sa 20% vodným roztokom hydroxidu sodného /150 ml/, pridávaným na začiatku po kvapkách a neskôr rýchlejšie, na rozklad redukčného činidla. Zmes sa premiestni do oddelovacieho lievika a intenzívne sa pretrepáva po pridaní vody /150 ml/. Organická vrstva sa odloží a vodná vrstva sa extrahuje jedenkrát benzénom a spojené organické extrakty.sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zostávajúca peňovitá pevná látka sa varí krátko so zmesou etylacetátu a hexánov /4:1/, ochladí sa a filtráciou sa získa 3,51 g 11-chlór-1,2,3,4,3,9-hexahydropyrido-3,6-dimetyl pyrido[4',3 ^z'.2,3jindolo [i >7-ab] [j ,5]benzodiazepín ako kryštalická pevná látka, t. t. 182 až 184°C.

- 18 R³

rabuťka 1

Pr. £	B¹	B²	B²	B^	B²
1	C«3		H	Cl	H	ch₃	. H
• 2	H		H	Cl	H	CH2	H
3	CH₃		H	cr₃	H	ch₃	H
4	CH₃		H	H	H	H	H
5	CH3	_{	H	Cl	ch₃	ch₃	H
6	ch₃		H	Cl	H	H	ch₃
7	ch₃		H	F	H	ch₃	H
8	ch₃		H	Cl	H	H	H
9	ch₃		H	H	H	Cl	H
10	ch₃		H	Cl	H	ch₃	H
11	ch₃		H	Cl	H '	0 HO	H

o

O o

S o

o t»t». ⁸C

264-267 /rozkl./

295-296 /rozkl./

289-290 /rozkl./

äbuíka 1 /pokrač./	E¹	B² .	B²	B¹	B².	X
-Pr.	B
12	CH₃	CH3O	H	H	ch₃	H	0
¹³	n-Cio«21	' H	Cl	H	ch₃	H	0
14	C₆H₅CH2	H	Cl	H	ch₃	H	0
15		H	Cl	H	ch₃	H	0
ie	O-CH,	H	Cl	H	H	H .	0
17	Adanantyl-CH2	H	Cl	H	CH₃	H	0
18	CH3CO(CH2)2	H	Cl	H	ch₃	H	0
19	C_SH₅CO(CH2)2	H	Cl	H	ch₃	H	0
20	(CH2)3COOC2H5	H	Cl	H	CH₃	H	0
21	(CH2)2CN	H	Cl	H	CH 3	H	0
22	(CH₂)2CON(CH₃) 2	H	Cl	H	CH₃	H	0

t. t. °c

R³ ::-:-_ľ ., R³

(5) ₍₆) abufka· 2

Plľ.	B	£l	&		E*		L. · t · . _
23	CH3	H	Cl	. H	CH₃	H	182-184
24	H	H	Cl	H	CH3	H	232-233
25	CH3	H	CF3	H	CH3	H	210-211
26	ÓH3	H	H ·	H.	H	H
27	CH 3	H	Cl	CH3	CH3	H
28	CH3	H	Cl	H	H	CH3
29	CH3	H	F	H	CH3	H
30	CH3	H	H	H	Cl	H
• 31·	CH3	H	Cl	H	CH3O	H
32	CH3 .	H	Cl	H .	HO	H
...........	•-----------'.........	.............	··- ........
33	ch₃	CH30	H :	h ;	CH3	. H - .

Tabuľka 2 /ookrač./

Pŕ.	B '	E¹	B²-	B^· ’	B¹	B*
34	n-C₁₀H₂i	H	Cl	u	ch₃	H
35	C6H5CH2	H	Cl	H	ch₃	H
3 6	[>-	H	Cl	H	ch₃	H
37	Qc„₂	H	Cl	H	H	H
38	Adamantyl-CH₂	K	Cl	H	ch₃	H
39	F-^2^~CO(CH₂)₃	H	Cl	H	ch₃	H
40	HO(CH2)4	H	Cl	H	ch₃	H
41	(CH₂)₂COCH3	H	CI-	CH₃	ch₃	H
42	(CH2)2CN	H	CI	CH₃	H	' H

Zlúčeniny podía predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateíné. soli.výkazujú psychotrópne vlastnosti, najmä antipsychotickú aktivitu dobrého priebehu, zatial Čo nemajú typické vedľajšie účinky spôsobujúce pohybové poruchy ako štandardné antipsychotické Činidlá. Tieto zlúčeniny preto môžu byť vhodné na liečbu fyziologických psychóz. Tieto zlúčeniny môžu byt vhodné ako an.tidotá pre určité psychomimetické činidlá, ako je phencyclidine /PCP/ a antidyskinetické činidlá.

Cdozva podmieneného vyhýbania u potkana

Použitý postup je modifikovaný postup Cooka a Weidleyho /Ann. NY Acad Sci. 66:740-752, 1957/.

Zariadenie: Coulbourn Instruments veíká pokusná klietka /25 x 30 x 30 cm/ s latkou umiestnenou od stredu povaly a podlahou z roštu z nehrdzavejúcej ocele. 0,75 mA pulzačný prúd /250 ms vstup, 750 ms výstup/ je doručovaný na roštovú podlahu programovateľným zariadením na udeľovanie šoku Coulbourn Instruments .

Zvieratá: Samce CĽF potkanov boli získané od Charles River Breeding Laboratories /Wilmington, KLA/.

Postup testu: Každý pokus trval 25 sekúnd. Desat sekúnd po umiestnení do testovacieho zariadenia sa 15 sekúnd doručuje šok do nôh. .Potkan sa potom ihneó vyberie zo skúšobného zariadenia. Ak sa potkan vyšplhá na latku počas prvých 10 sekúnd, vyhne sa šoku do' nôh a zaznamená sa odozva vyhýbania. Ak sa potkan vyšplhá na latku počas periódy šoku do nôh, je zaznamenaná odozva úniku. Ak sa zviera nevyšplhá na latku počas 25 sekúnd trvania pokusu, je zaznamenané zlyhanie úniku.

Testovanie liečiva sa začne potom, čo potkany bolňdobre trénované tak, aby sa vyhýbali šoku do nôh. Potkany sa .testu jú . na . podmi enené.j.vyhý bani e. v rôznych.....ča so ch /intervaly 30 - 360 minút/ po orálnom podaní testovanej zlúčeniny.

Pre každú dávku testovanej zlúčeniny je inhĺbicia podmie neného vyhýbania vyjadrená ako percentá zodpovedajúcej hodnoty placeba /drug vehicle - kontrola/. Percentá antagonizmu sa použijú na výpočet hodnot ΕΏ^θ, ak je to vhodné.

Výsledky:

Príklad č.

P^{ík ED}50 +++ ++ +++ +++

Hodnota ΕΏ^θ- 2C mg/kg zodpovedá +++, hodnota medzi 20 - 50 mg/kg zodpovedá ++, hodnota medzi 50 - 100 zopdovedá +, hodnota >100 zodpovedá -.

Vyvolanie katalepsie

Pokus bol uskutočnený modifikáciou metódy Costaila a Ná ylora /Psychopharmacologia /Berl./, 43, 69-74, 1975/. Samce CD potkanov /Charles River/ s hmotnosťou 250 - 300 g boli ošetrené testovanými liečivami a štandardami za orálneho podania a testovania na prítomnosť katalepsie v rôznych časových .intervaloch /30 - 360 minút/ po orálnom podaní testovanej zlúčeniny. Na skúšku katalepsie sa každý potkan umiestni svojimi prednými labkami na 10 cm vysoký horizontálny stĺpik. Intenzita katalepsie sa meria dĺžkou času, ktorý zviera potrebuje na to, abyíumiestnilo obidve predné labky-na stôl. Čas 20 sekúnd je považovaný za maximálnu katalepsiu. Tento test najlepšie predpovedá profil vedľajších účinkov /Parkinson-podobné symptómy, tardívna dyskinéza/ zlúčeniny. Reprezentatívna zlúčenina podľa tohto vynálezu bola testovaná a bolo zistené, že má /mg/kg PO/ hodnotu väčšiu ako 60 mg/kg jednu hodinu po podaní. Tento výsledok indikuje, že zlú čeniny podľa predloženého vynálezu by mali mať zníženú schop nosť vyvolávať vedlajšie účinky u ľudí.

Tieto výsledky dokazujú, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú využiteľné ako antipsychotiká a ako antidyskinetiká.

Denné dávkové rozmedzia sú od 1 ado 20,00 mg. Dávkové formy /prípravky/ vhodné na podanie budú obsahovať 0,5 - 95 % hrnot. aktívnej zložky vzhľadom na celkovú hmotnosť prípravku.

Aktívna zložka môže byť podávaná orálne v pevných dávkových formách, ako sú kapsuly, tablety a prášky, alebo v kvapalných dávkových formách, ako sú elixíry, sirupy a suspenzie môže byť podávaná aj parenterálne v sterilných kvapalných dávkových formách.

Želatínové kapsuly obsahujú aktívnu zložku a práškované nosiče, ako je laktóza, sacharóza, manitol, škrob, deriváty celulózy, stearát horečnatý, kyselina stearová a podobne. Podobné riedidlá môžu byť použité na výrobu lisovaných tabliet. Ako tablety, tak aj kapsuly môžu byť vyrobené s riadeným uvoľňovaním na poskytnutie kontinuálneho zaistenia medikácie - , počas niekoľkých hodín. Lisované tablety môžu byť obalené cukrom alebo filmom na maskovanie nepríjemnej chuti a ochranu tablety pred atmosférou alebo obalené enterickým povlakom na selektívnu dezintegráciu v gastrointestinálnom trakte.

Kvapalné dávkové formy na orálne podanie môžu obsahovať farbiace prísady a príchute na zvýšenie prijateľnosti paciénVšeobečne sú vhodnými nosičmi pre parenteŕälne roztoky voda, jedlý olej, salinický roztok, vodný roztok dextrózy /glukózy/ a podobné roztoky sacharidov a glykolov, ako je'propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Roztoky na parenterálne podávanie výhodne obsahujú vo vode rozpustnú soľ aktívnej ... zložky, vhodné stabilizačné činidlo.a ak je to . nevyhnutné, pufrovacie substancie. Antioxidačné činidlá, ako je hydrogensiričitan sodný, síran sodný alebo kyselina askorbovájbuó samotné, alebo v kombinácii sú vhodnými stabilizačnými činidlami. Vhodná je aj kyselina citrónová a jej soli a sodná soľ EDTA. Ďalej môžu parenterálne roztoky obsahovať ochranné látky, ako je benzalkóniumchlorid, metyl- alebo propyl-parabén a chlórbutanol.

Vodné farmaceutické nosiče sú popísané v Remington'’s Pharmaceutical Sciences, A.Osol, klasická práca v tomto odbore.

Claims

P· A T E' N T O V É NÁROKY

í.”’....... Zlúčenina vzórčä I~......... ...... .......

alebo jej farmaceutický prijateíná sol\ kde

R znamená H, alkyl s 1 až 1 0 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, /CK₂/_nCOR⁶, /CH₂/_nCK/0H/R^S, '/CH₂/_nCONE^E^{1 C}, /CE^jfcykloalkyl .s 3 až 7 atómami uhlíka/ , /CH9/n'-adamantyl, /CH2/nN’/E¹ /2 alebo /CH9/ -W-Ar,

R , R , R . a R⁷ sú nezávisle vybraté zo skupiny, zahŕňajúcej

H, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, CF^, Cl, P, Br, OH, S/0/_pR¹⁴, CH alebo OCH₇,

R^ je H, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl 3lebo heteroarylalkyl, CCOCK^ alebo cooc₂h₅,

R⁶ je H, OH, OR⁷, alkyl s 1 až e atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo

F:⁷ je CH^ alebo ^K?» ..... '

R⁸ je H, alkyl; s 1 až 3 atómami-uhlíkacykloalkyl s 36 atómami uhlíka alebo

Εθ a E¹⁰ sú nezávisle vybraté zo skupiny· H, CKp alebo

R° a R¹ θ spolu tvoria -/ΟΗ2/^_θ-, -/CH ,,/-0-/CH o/2~, -/CH2/2-3-ZCHy2- alebo -/CH2/2N/R⁷//CH2/₂-,

4 p - - - .......

Ar je aryl substituovaný 0-3 R¹ alebo heteroaryl substituovaný 0-3 R¹²,

R je nezávisle vybratý vo všetkých prípadoch zo skupiny, zahŕňajúcej alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, fenyl, halogén, alkoxy, CN, NO₂, COR¹³, NR¹³R¹⁴, CO2R¹³ a S/O/pR¹⁴,

R¹³ o E¹⁴ je každý nezávisle vybratý v každom prípade, kedy sa vyskytuje, zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl s ^{1 az} 3 atómami uhlíka a fenyl,

R ⁷ je H, alkyl s 1-3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,

W je O, S/O/ alebo NH,

X je O, S alebo 2 H, n je 1 až 8, m je C až 3 a p je C až 2.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde .....'ľ '............- .....

R je II, alkyl s' 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s .3 až 7 ató- mami uhlíka, (^-/cykloalkyl s 3 sž 7 atómami uhlíka/ alebo /CH₂/_nAr,

R^ a R^ sú K,

R² je H, CH₃, Cl, F alebo CF^, .

R^J je H alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,

F⁴ je H, CH₃ alebo Cl,

Ar je aryl substituovaný 0-3 R^

R¹² je H, CHy, OCH₃, alebo n je 1 až 4 a

X je 2K.
3. Zlúčenina podľa nároku

R je H, CH₃, n-hexyl, cyklopropyl, cyklohexylmetyl,
4-fluórbenzyl,

F¹ a E⁵ sú H,

R² je H, CH₃, Cl, F alebo CF₃, je H alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,

R⁴ je H, CH₃ alebo Cl.

no₂/

2, kde

4. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je

11 -chlór- í, 2,-3,4,8,9“hexahyäro-3,6-äimetylpyrido[4 *,3 ' :2,3jindolo[l ,7-ab] [i ,benzodiazepín,

11-chlór-1,2,3,4,8,9-hexahydro-6-metylpyrido[4',3':2,3jindolo[l ,7-abj [1 ,5jbenzodiazepín,

11 -fluór-1,2,3,4,8,9-hexahydro-3,6,9-trimetylpyrido [4 ' ,3 2,3jindolo 0,7-ab] [1^^benzodiazepín,

3-cyklohexylmetyl-1,2,3,4,8,9-hexahydro-11-trifluórmetylpyrido[4*,3^z:2,3j indolo [1 ,7-abJ [1 ,5 j benzodiazepín,

11-chlór-1,2,3,4,8,9-hexahydro-3-benzylpyrido[4 *,3 'i2,3j indolo 0 ,7-abJ [j ,5^ benzodiazepín.
5. Zlúčenina podlá nároku 4, ktorou je

11-chlór-1,2,3,4,8,9,-hexahydro-3,6-dimetylpyrido [4 ',3 ':2,3]indolo [1 ,7-ab]b ,5] benzodiazepín.
6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúc f sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateíný nosič a“an±ipsychoticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 .
7. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateíný nosič a antipsychoticky účinné množstvo zlúčeniny podía nároku 2.
8. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateíný nosič a antipsychoticky účinné množstvo zlúčeniny podía nároku 3.

- 30
9. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým ,že obsahu je ..farmaceutický ..pri jatelný nosič.-a^antipsychoticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 4.
10. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a antipsychoticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 5.
11. Spôsob liečby fyziologicky alebo liečivom vyvolanej psychózy alebo dyskinézy u cicavcov, vyznačujúci f v sa t ý m , že zahŕňa podanie antipsychoticky a antidyskineticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 uvedenému cicavcovi .
12. Spôsob liečby fyziologicky alebo liečivom vyvolanej psychózy alebo dyskinézy u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa podanie antipsychoticky alebo antidyskineticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 2 uvedenému cicavcovi.
13. Spôsob liečby fyziologicky alebo liečivom vyvolanej psychózy alebo dyskinézy u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa podanie antipsychoticky alebo antidyskineticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 3 uvedenému cicavcovi.
14. Spôsob liečby fyziologicky alebo liečivom vyvolanej psychózy alebo dyskinézy u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa podanie antipsychoticky alebo antidyskineticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 4 uvedenému cicavcovi.
15. Spôsob liečby fyziologicky alebo liečivom vyvolanej . psychózy alebo dyskinézy u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa podanie antipsychoticky alebo antidyskineticky účinného množstva zlúčeniny.podľa nároku 5 uvedenému cicavcovi.

Zlúčenina všeobecného vzorca II kde r2_{? a} p5 _g,j nezávisle vybraté zo skupiny zahŕňajúcej H, alkyl s .1 až 3 atómami uhlíka, CF^, Cl, F, Br, OH alebo OCH^, j_e H, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, cykloalkyl, cykloal“ kylalkyl, aralkyl alebo heteroarylalkyl, ’COOCK^ alebo cooc₂h₅, je CH^ alebo C^,

R¹¹ je CH^°, ^C2^H5°, alkyl s 1 až S atómami uhlíka, /CH₂/_n_icykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka/, /CH₂/_n_i adamantyl alebo /CH₂/_n_₁-%'-Ar,

Ar je aryl substituovaný 0 až 3 K alebo heteroaryl substituovaný 0 až 3 K¹^,

1 ?

K je nezávisle vybratý v každom prípade, kedy sa vyskytuje zo skupiny zahŕňajúcej alkyl s 1 až 3 atómami .uhlíka, fenyl, halogén, alkoxy, CN, N0₂, _? COR¹ CO^¹^, NR¹³R¹⁴ a S/O/_pR¹⁴,

N<

i i Ί 4

R ^J a R ⁴ sú nezávisle vybraté v každom prípade, kedy savy................-........skytujú, zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl s 1 a

3 atómami uhlíka a fenyl,

VZ je O, S/0/ alebo CH^,

X je O, S alebo 2H, n je 1 až 8, m je 0 až 3 a p je 0 až 2.
17. Zlúčenina podľa nároku 17, kde

R je Ή, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 ató mami uhlíka, CH₂~/cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka/ ale bo /CK₂/_nAr,

R¹ a E⁵ sú K,

R² je H, CH^, Cl, F alebo CF^, j_e h alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,

R⁴ je H, CH₃ alebo Cl,

Ar oe aryl substituovaný 0-3 P ,

R¹² je K, CHp OCH₃ . . alebo n je 1 až 4 a

X je 2H.

- 33 18. Zlúčenina podlá nároku 18, kde

P je H, CHp'n-hexyl, cyklopropyl, cyklohexyímeťyl, fenetyl alebo 4-fluórbenzyl,

P¹ a R⁵ sú H,

P² je H, CH^, Cl, F alebo CF^,

R^ je H alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka a

R⁴ je H, CH-j alebo Cl.