HRP931082A2 - Pyridoindolobenzodiazepines and derivatives as antipsychotics - Google Patents
Pyridoindolobenzodiazepines and derivatives as antipsychotics Download PDFInfo
- Publication number
- HRP931082A2 HRP931082A2 HR07/921,051A HRP931082A HRP931082A2 HR P931082 A2 HRP931082 A2 HR P931082A2 HR P931082 A HRP931082 A HR P931082A HR P931082 A2 HRP931082 A2 HR P931082A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- compound
- cycloalkyl
- effective amount
- Prior art date
Links
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 title description 8
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 title description 6
- FBIQIXOGUZLOAN-UHFFFAOYSA-N C1=CN=NC2=C3C(C=CC4=NC=CC=C44)=C4N=C3C=CC2=C1 Chemical class C1=CN=NC2=C3C(C=CC4=NC=CC=C44)=C4N=C3C=CC2=C1 FBIQIXOGUZLOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000002545 drug psychosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000009985 drug-induced dyskinesia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003374 anti-dyskinetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- -1 CH2H5O Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 3
- IVKBKKMBXKLOCD-UHFFFAOYSA-N 17-chloro-10-methyl-1,5,14-triazapentacyclo[10.8.1.02,7.08,21.015,20]henicosa-2(7),8,10,12(21),15(20),16,18-heptaene Chemical compound C1=2C3=CC(C)=CC=2CNC2=CC(Cl)=CC=C2N1C1=C3CNCC1 IVKBKKMBXKLOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJQMPGVCBUUGAL-UHFFFAOYSA-N 17-fluoro-5,10,14-trimethyl-1,5,14-triazapentacyclo[10.8.1.02,7.08,21.015,20]henicosa-2(7),8,10,12(21),15(20),16,18-heptaene Chemical compound C1=2C3=CC(C)=CC=2CN(C)C2=CC(F)=CC=C2N1C1=C3CN(C)CC1 SJQMPGVCBUUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YELHOTUHGZRBAR-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclohexylmethyl)-17-(trifluoromethyl)-1,5,14-triazapentacyclo[10.8.1.02,7.08,21.015,20]henicosa-2(7),8,10,12(21),15(20),16,18-heptaene Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC=C(N(C=2CC3)C4=5)C=1NCC4=CC=CC=5C=2CN3CC1CCCCC1 YELHOTUHGZRBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQQHKPFTZVIHOV-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-17-chloro-1,5,14-triazapentacyclo[10.8.1.02,7.08,21.015,20]henicosa-2(7),8,10,12(21),15(20),16,18-heptaene Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N(C=2CC3)C4=5)C=1NCC4=CC=CC=5C=2CN3CC1=CC=CC=C1 MQQHKPFTZVIHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 5
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGVXAIXEBAKMGD-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazapentacyclo[10.8.1.02,7.08,21.015,20]henicosa-2(7),8,10,12(21),15,17,19-heptaene Chemical class C1=2C3=CC=CC=2CCC2=CC=CC=C2N1C1=C3CNCC1 PGVXAIXEBAKMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- ALNPQIGPSWOMRJ-FUHWJXTLSA-N (2R,7R)-1,5-diazapentacyclo[10.8.1.02,7.08,21.015,20]henicosa-8,10,12(21),15,17,19-hexaene Chemical class C1CC2=CC=CC=C2N2[C@@H]3CCNC[C@H]3C3=CC=CC1=C32 ALNPQIGPSWOMRJ-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 1
- ALNPQIGPSWOMRJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazapentacyclo[10.8.1.02,7.08,21.015,20]henicosa-8,10,12(21),15,17,19-hexaene Chemical class C1CC2=CC=CC=C2N2C3CCNCC3C3=CC=CC1=C32 ALNPQIGPSWOMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbutyl)piperidine Chemical class C1CCCCN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CJFQWCJJWLSNGJ-UHFFFAOYSA-N C1=2C3=CC(C)=CC=2CNC2=CC(Cl)=CC=C2N1C1=C3CN(C)CC1 Chemical compound C1=2C3=CC(C)=CC=2CNC2=CC(Cl)=CC=C2N1C1=C3CN(C)CC1 CJFQWCJJWLSNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 235000006545 Ziziphus mauritiana Nutrition 0.000 description 1
- 240000000038 Ziziphus mauritiana Species 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003041 laboratory chemical Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003196 psychodysleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Područje tehnike
Ovaj izum odnosi se na pirido[4',3':2:3]indolo-[1,7-ab][1,5]benzodijazepine, farmaceutske pripravke koji ih sadrže, i metode primjene ovih spojeva u liječenju fiziološke ili lijekovima inducirane psihoze i/ili diskinezije.
Stanje tehnike
P. Rajagopalan, SAD patent br. 4,438,120 opisuje 1,2,3,4,8,9-heksahidropirido[4',3,:2,3]-indolo[1,7-ab][1,4]benzodijazepine i 1,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidropirido[4,3,:2,3]indolo[1,7-ab][1,4]benzodijazepine korisne kao trankvilizancije.
Cohen i sur., SAD patent br. 3,373,168 i 3,357,271, opisuju 1,2,3,4,8,9-heksahidropirido[4',3':2,3]indolo-[1,7-ab][1]benzazepine i 1,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidropirido [4',3':2,3]indolo-[1,7-ab][1]benzazepine korisne kao antidepresive.
'f,3':2,3]indolo-[1,7-ab][1]benzazepine korisne kao CNS depresive i analgetike.
Berger, SAD patent br. 3,890,327 i 4,018,930 opisuje trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidropirido[4',3':2,3]indolo-[1,7-ab] [1]benzazepine i njihove 3-supstituirane derivate korisne kao sedative/trankvilizancije.
Blumberg, SAD patent br. 3,790,675 i Finizio, SAD patent br. 3,764,648 opisuju 1,2,3,4,8,9-heksahidropirido [4',3':2,3]indolo-[1,7-ab][1]benzazepine korisne kao analgetike, anksiolitike i antipsihotike.
W.H.Linnell i W.H.Perkln, Jr., J. Chem. Soc. 1924. 2451 opisuju pripravke 1,2,3,4,8,9-heksahidrokarbazolo[1,8-ab][1,4,]benzodijazepin-8(OH)-ona.
Neuroleptici (antipsihotici) koji se najčešće koriste su butirofenoni, fenotijazini, tioksanteni i difenilbutilpiperidini. Ovi tijekovi uzrokuju neurološke nuspojave, kao na primjer pojavu ekstrapiramidalnog simptoma i tardivne diskinezije, prilikom uzimanja terapijski djelotvornih doza.
Cilj ovog izuma je priprava terapijski djelotvornog antipsihotika sa smanjenim neurološkim nuspojavama. Ovaj izum prikazuje antipsihotičke agense koji su strukturalno različiti od uobičajenih neuroleptika (antipsihotika). Prema strukturalnim razlikama spojeva ovog izuma i uobičajenih neuroleptika (antipsihotika) kao što su haloperidol i klorpromazin, spojevi ovog izuma trebali bi imati smanjenu sklonost izazivanja neuroloških nuspojava kod ljudi pri terapijskim dozama.
Sažetak izuma
Ovaj izum odnosi se na spoj formule:
[image]
ili njegove farmaceutski pogodne soli,
u kojoj:
R je H, alkil s 1-10 ugljikovih atoma, cikloalikl s 3-7 ugljikovih atoma, (CH2)nCOR6,(CH2)nCH(OH)R8; (CH2)nCONR9R10, (CH2)n(cikloalkil s 3-7 ugljikovih atoma), (CH2)n-adβmantil,(CH2)nN(R15)2 ili (CH2)n-W-Ar;
R1, R2, R4 i R5 su neovisno izabrani iz H skupine, alkila s 1-3 ugljikova atoma, CF3, Cl, F, Br, OH, S(O)pR14, CN ili OCH3;
R3 je H, alkii s 1-3 ugljikova atoma, cikloalkil, cikloalkilalki), aralkil ili heteroariialkil, COOCH3 ili COOC2H5;
R6 je H, OH, OR7, alkil s 1-6 ugljikovih atoma, cikloalkil s 3-6 ugljikovih atoma ili
[image]
R7 je CH3 ili C2H5;
R8 je H, alkil s 1-3 ugljikova atoma, cikloalkil s 3-6 ugljikovih atoma ili
[image]
R9 i R10 su neovisno izabrani iz H skupine, CH3, C2H5 ili su R9 i R10 zajedno -(CH2)4-6-, -(CH2)-O-(CH2)2-, (CH2)2-S-(CH2)2- ili (CH2)2N(R7)(CH2)2-;
Ar je aril supstituiran s 0-3 R12 ili heteroaril supstituiran s 0-3 R12;
R12 je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz alkilne skupine s 1-3 ugljikova atoma, fenilne, halogene, alkoksi, CN, NO2, COR13, CO2R13, NR13R14, i S(O)pR14;
R13 i R14 su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz H skupine, alkilne s 1-3 ugljikova atoma i fenilne;
R15 je H, alkil s 1-3 ugljikova atoma ili cikloalkil s 1-3 ugljikova atoma;
W je O, S(O)p, ili NH;
X je O, S, ili 2 H;
n = 1-8;
m = 0-3; i
p je 0-2.
Ovaj izum također daje prijelazni spoj, koristan za pripravu spojeva formule (I), formule:
[image]
R1, R2, R4 i R5 su neovisno izabrani iz H skupine, alkilne s 1-3 ugljikova atoma, CF3, Cl, F, Br, OH, S(O)pR14, CN ili OCH3;
R3 e H, alkil s 1-3 ugljikova atoma, cikloalkil, cikloalkilalkil, aralkil ili heteroarilalkil, COOCH3 ili COOC2H5;
R6 je H, OH, OR7, alkil s 1-6 ugljikovih atoma, cikloalkil s 3-6 ugljikovih atoma ili
[image]
R7 je CH3 ili C2H5;
R11 je CH3O, CH2H5O, CF3, alkil s 1-9 ugljikovih atoma, (CH2)n-1 (cikloalikl s 3-7 ugljikovih atoma), (CH2)n-1adamantil, ili (CH2)n-1-W-Ar;
Ar je aril supstituiran s 0-3 R12 ili heteroaril supstituiran s 0-3 R12;
R12 je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz alkilne skupine s 1-3 ugljikova atoma, fenilne skupine, halogene, alkoksi, CN, NO2, COR13, CO2R13, NR13R14, i S(O)pR14;
R13 i R14 su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz H skupine, alkilne s 1-3 ugljikova atoma ili fenilne;
R15 je H, alkil s 1-3 ugljikova atoma ili cikloalkil s 1-3 ugljikova atoma;
W je O, S(O)p, ili NH;
X je O, S, ili 2 H;
n = 1-8;
m = 0-3; i
p = 0-2.
POŽELJNE SKUPINE
Poželjni su spojevi formule (I) ili njihove farmaceutski pogodne soli, u kojoj:
R je H, alkil s 1-6 ugljikovih atoma, cikloalkil s 3-7 ugljikovih atoma, CH2-(cikloalkil s 3-7 ugljikovih atoma), ili (CH2)nAr;
R1 i R5 su H;
R2 je H- CH3, Cl, F, ili CF3;
R3 je H ili alkil s 1-3 ugljikova atoma;
R4 je H, CH3, ili Cl;
Ar je aril supstituiran s 0-3 R12;
R12 je H, CH3, OCH3, NO2 ili halogen;
n = 1-4; i
X = 2H.
Više poželjni spojevi su poželjni spojevi formule (I) ili njihove farmaceutski pogodne soli, u kojoj:
R je H, CH3, n-heksil, ciklopropil, cikloheksilmetil, fenetil, 4-fluorobenzil;
R1 i R5 su H;
R2 je H, CH3, Cl, F, ili CF3;
R3 je H ili alkil s 1-3 ugljikova atoma;
R4 je H, CH3, ili Cl; i
X = 2H.
Osobito poželjni su spojevi formule (I), a to su:
11-kloro-1,2,3,4,8,9-heksahidro-3,6-dimetilpirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodijazepin;
11-kloro-1,2,3,4,8,9-heksahidro-6-metilpirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodijazepin;
11-fluoro-1,2,3,4,8,9-heksahidro-3,6,9-trimetilpirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodijazepin;
3-cikloheksilmetil-1,2,3,4,8,9-heksahidro-11-trifluorometilpirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodijazepin;
11-kloro-1,2,3,4,8,9-heksahidro-3-benzilpirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodijazepin;
Ovim izumom otkriveno je da su spojevi formule (I) korisni kao agensi za liječenje fiziološke ili lijekovima inducirane psihoze i/ili diskinezije. Nadalje, prikazani su i farmaceutski pripravci koji sadrže spojeve formule (I). Konačno, ovaj izum opisuje metode liječenja lijekovima inducirane psihoze i/ili diskinezije pomoću davanja farmaceutski djelotvorne količine spoja formule (I) pacijentu koji pati od lijekovima inducirane psihoze i/ili diskinezije.
Ako se u nekoj komponenti formule (I) pojavi bilo kakva varijabla više od jedanput, ili u bilo kojoj drugoj formuli, njena definicija pri svakom pojavljivanju neovisna je o definiciji svakog drugog pojavljivanja. Također, kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dopustive samo ako iz njih proizlaze stabilni spojevi.
U tekstu, "alkil" označava i razgranate i ravne lance zasićenih alifatskih ugljikovodičnih skupina s određenim brojem ugljikovih atoma. "Alkoksi" predstavlja alkilnu skupinu s naznačenim brojem ugljikovih atoma spojenih kisikovim mostom; "cikloalkil" označava zasićene prstenaste skupine, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil; i "bicikloalkiI" uključuje zasićene bicikličke prstenaste skupine kao što su [3.3.0] biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, i tako dalje. "Alkenil" uključuje ugljikovodične lance ravne ili razgranate konfiguracije i jednu ili više nezasićenih ugljik-ugljik veza koje se mogu pojaviti na bilo kojem stabilnom mjestu duž lanca, kao npr. etenilu, propenilu, i sličnima; i "alkinil" uključuje ugljikovodične lance s ravnom ili razgranatom konfiguracijom i jednom ili više trostrukih ugljik-ugljik veza koje se mogu pojaviti na bilo kojem stabilnom mjestu duž lanca, kao npr. etinilu, propinilu, i njima sličnima.
"Cikloalkil-alkil" uključuje cikloalkil spojen na alkil. "Halo"se odnosi na fluoro, kloro, bromo, i jodo; i "negativni ion" predstavlja malu, negativno nabijenu skupinu kao što je klorid, bromid, hidroksid, acetat, sulfat, i njima slični.
U tekstu, "aril" ili "aromatski ostatak" označava fenil ili naftil; "karbociklički" označava bilo koji stabilan 5- do 7-člani monociklički ili biciklički ili 7- do 14-člani biciklički ili triciklički ugljični prsten, bilo koji od njih može biti zasićen, djelomično nezasićen, ili aromatski, na primjer indanil ili tetrahidronaftil (tetralin).
U tekstu, "aralkil" označava bilo koju arilnu skupinu koja sadržava alikilnu skupinu. Aralkilna skupina se može prispojiti na bilo koji ugljikov atom.
U tekstu, "heteroaril" ili "heterocikl" označava stabilan 5- do 7-člani monociklički ili biciklički ili 7- do 10-člani biciklički heterociklički prsten koji može biti zasićen ili nezasićen, i koji se sastoji od ugljikovih atoma i od 1 do 3 heteroatoma izabranih iz skupine koja sadrži N, O i S i u kojoj dušikovi i sumporni atomi mogu po potrebi biti oksidirani, a dušik može po potrebi biti učetverostručen, i uključuje bilo koju bicikličku skupinu u kojoj je bilo koji od gore navedenih heterocikličkih prstenova stopljen u benzenski prsten. Heterociklički prsten može se prispojiti nezasićenoj skupini na bilo kojem heteroatomu ili ugljikovom atomu, koji rezutira u stabilnom spoju. Heterociklički prstenovi opisani u tekstu mogu biti supstituirani na ugljikovom ili dušikovom atomu, ukoliko je dobiveni spoj stabilan. Primjeri takovog heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, piridil, pirimidinil, furanil, tienil, pirolil, pirazoltl, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, benzotiofenil, indolil, indolenil, kvinolinil, izokvinolinil ili benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidinil, pirolidinil, 2-pirolidonil, pirolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrokvinolinil, tetrahidroizokvinolinil, deka hidrokvinolinil, pirazinil, kvinazoil, ftalazinil, naftiridinil, ili oktahidroizokvinolinil.
U tekstu, "heteroarilalkil" označava heteroaril s alkilnom skupinom. Heteroarilalkil može biti prispojen na bilo koji od njegovih atoma.
Pojam "supstituiran", u tekstu, znači da je jedan ili više vodika na označenom atomu zamijenjeno s određenom grupom iz naznačene skupine, ukoliko uobičajena valencija označenog atoma nije prekoračena, i ukoliko je rezultat supstitucije stabilan spoj.
"Stabilan spoj" ili "stabilna struktura" podrazumijevaju spoj koji je dovoljno otporan da može izdržati izolaciju do određenog stupnja čistoće od reakcijske smjese, i formulaciju učinkovitog terapijskog agensa.
U tekstu, "farmaceutski pogodne soli" odnosi se na derivate prikazanih spojeva koji se mijenjaju stvarajući kiselinu ili osnovne soli. Primjeri su, ali nisu na njih ograničeni, mineralne ili organske kisele soli osnovnih ostataka kao što su amini; alkali ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline.
Farmaceutski pogodne soli spojeva ovog izuma mogu se pripraviti reakcijom slobodne kiseline ili osnovnih oblika tih spojeva sa stehiometrijskim iznosom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom otapalu, ili u njihovoj mješavini; općenito su poželjni bezvodni mediji kao što je eter, etil, acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril.
Spisak pogodnih soli nalazi se u Remington's Pharmaceutical Sciences. 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, čiji je prikaz uključen po referencama.
Detaljan opis izuma
Spojevi ovog izuma mogu se pirpraviti koristeći bilo koju od niza početnih tvari i metoda poznatih stručnjacima organske sinteze. SAD patent br. 4,438,120, koji je u tekstu uključen po referencama, prikazuje početne tvari i metode korisne za pripravu spojeva ovog izuma. Shema 1 pokazuje metodu priprave spojeva formule (I) u kojoj je X kisik. Početne tvari za sintezu spojeva ovog izuma prema Shemi 1 su 10,11-dihidro-5-nitrosodibenzo[be][1,4]dijazepin-11(5H)-oni formule (1). Priprava spojeva formule (1) prikazana je u SAD patentu br. 4,438,120. Prema Shemi 1 spoj formule (1) reagira s reducirajućim agensom kao što je cink u prisustvu kiseline, kao na primjer octene kiseline, produkt redukcije se tada kondenzira in situ s 4-piperidonom formule (2) također prisutne u reakcijskoj smjesi kao bi se dobio posredni hidrazon. Dobiveni hidrazon konvertira se u njegovu klorovodičnu sol i zagrijava u alkoholnom otapalu, kao što je 2-propanol, pri temperaturi između 80-100°C da bi se dobio odgovarajući spoj formule (4) u obliku klorovodične soli. Slobodna baza spoja (4) može se dobiti obradom klorovodične soli spoja (4) s bazom, kao što je natrij-hidroksid. Spojevi formule (4) su spojevi formule (I) u kojoj je X kisik. Po želji se dalje može pročistiti uobičajenim tehnikama kao što su rekristalizacija ili kromatografija.
[image]
Spoj formule (3) može se dobiti kao nusprodukt reakcije Sheme 1. Spojevi formule (3) prikazani su u SAD patentu br. 4,438,120. Omjer spojeva (3) do (4) nastalih ovom reakcijom može varirati ovisno o supstituentima R1, R2, R4 i R5. Odvajanje spojeva (3) i (4) od smjese može se postići proučavanjem topivosti u uobičajenim otapalima ili tekućom kromatografijom visoke performance.
U metodi Sheme 1, R formule (1) ne može biti (CH2)nCOR6. Međutim, ova se skupina može uvesti u kasnijem stadiju, u spojevima formule (4) u kojoj R je H.
Na primjer, R skupina kao što je (CH2)nCOR6 može se povezati amin-dušikovim atom spoja formule (4) u kojoj R postaje H alikilacijom, ili Michaelovom reakcijom.
Spoj formule (4) (R je H) može biti alkaliziran s alkil-halidom, RX, u kojoj je R alkil, kao na primjer 1-bromodekan, ili (CH2)nCOR6 u prisustvu baze kao što je kalij-karbonat u otapalu kao što je dimetil-formamid pri temperaturi između 50 i 100°C da bi se dobio spoj formule (4) u kojoj je R alkil ili (CH2)nCOR6.
Povrh toga, spoj formule (4) (R je H) može biti kondenziran s α,β-nezasićenim karbonilnim spojem kao što je metil-vinil-keton u otapalu kao što je dimetilformamid, pri temperaturi od 20 do 80°C kako bi se dobio spoj formule (4) u kojoj R je(CH2)2COCH3.
Nadalje, spoj formule (4) u kojoj R nije H može se pripraviti obradom spoja formule (4) u kojoj R je H s acil-halidom kao što je benzoil-klorid u prisustvu baze kao na primjer trietilamin, u otapalu kao što je dimetilformamid i pri temperaturi od 20-80°C da bi se dobio spoj formule (4) u kojoj R je COC6H5. Ovi acilirani derivati mogu se reducirati na spoj formule (5) u kojoj je R benzil, koristeći uobičajene tehnike redukcije.
Spoj formule (4) u kojoj R je COOR8 može se pripraviti reakcijom spojeva formule (4) u kojoj R je H s L-COOR8 u kojem je L zamjenjiva skupina kao što je halid. Od takvih spojeva dobiva se odgovarajući spoj formule (5) u kojoj R je CH3 prema redukciji s odgovarajućim redukcijskim agensom u kasnijem stadiju.
Spoj formule (4) u kojoj R nije H, a R3 je H može biti alkiliziran na 9-položaju s alikl-halidom, R3X, kao što je metil-jodid u prisustvu baze kao što je natrij-hidrid, u otapalu kao što je dimetilformamid, a pri temperaturi od 20-100°C da bi se dobio spoj formule (4) u kojoj R3 = metil.
Spoj formule (5) može se pripraviti redukcijom odgovarajućeg spoja formule (4) s reducirajućim agensom kao što je natrij-bis(2-metoksietoksi)aluminij-hidrid u otapalu kao što je benzen, pri temperaturi od 50-90°C.
Spoj formule (5) može se također pripraviti zagrijavanjem spoja formule (4) s boranom u tetrahidrofuranu pri temperaturi od 20-80°C, izoliranjem nastalog boran-amina i zagrijavanjem s 1-oktenom u otapalu kao što je ksilen, pri temperaturi od 120-150°C, nakon čega slijede uobičajeni postupci obrade, izolacije i pročišćavanja.
Spojevi formule(6) u kojoj je R alikil, aralkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil mogu se pripraviti zagrijavanjem odgovarajućeg spoja formule (4) s fosfornim pentasulfidom u prisustvu otapala kao što je piridin ili toluen, pri temperaturi od 90-100°C.
PRIMJERI
Priprava spojeva ovog izuma detaljno je opisana u slijedećim primjerima. Analitički podaci za dolje opisane spojeve snimljeni su uobičajenim postupcima. Protonski NMR spektri snimljeni su na Varian FT-NMR spektrometru (200 MHz ili 300 MHz); kemijski pomaci snimljeni su u ppm (δ) prema internom tetrametilsilan standardu u deuterokloroformu ili deuterodimetilsulfoksidu, a povezane konstante (J) zabilježene su u Hz. Maseni spektri (MS) ili visoka rezolucija masenih spektara (HRMS snimljene su na Finnegan MAT 8230 spektrometru ili Hawlett Packard 5988A modelu spektrometra.
Točke topivosti i vrenja nisu ispravljene.
Reagensi su nabavljeni komercijalnim putem, i po potrebi pročišćeni prije upotrebe, a prema uobičajenom postupku kojeg su opisali D.D. Perrin i W.L.F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3rd ed., (New York: Pergamon Press, 1988).
Kromatografija je izvedena na silikagelu upotrebljavajući dolje opisane sisteme otapanja. Za mješovite sisteme otapanja dani su omjeri volumena. Dijelovi i postoci su po masi ukoliko nije drukčije naznačeno. Uobičajene kratice su: THF (tetrahidrofuran), DMF (dimetilformamid), Hz (hertz), TLC (tankoslojna kromatografija)
Primjer 1
11-kloro-1,2,3,4,8,9-heksahidro-3,6-dimetilpirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodijazepin-8(9H)-on
Octena kiselina (1500 ml) ukapana je u snažno miješanu smjesu 2-kloro-10,11-dihidro-8-metil-5-nitrosodibenzo[be][1,4]dijazepin-11 (5H)-ona (92,6g), 1-metil-4-piperidona (49,57g), cinkovog praha (260g) i etanola (1500 ml). Temperatura je održavana na 0-5°C i nije narasla preko 5°C. Zatim je smjesa miješana dva sata na sobnoj temperaturi. Ostatak je ispran s malom količinom etanola i kombinirani filtrati su refluksiram 30 minuta, a zatim je uklonjen etanol i suvišak octene kiseline. Otapalo je tretirano s vodom, a otopina je uz miješanje dodana suvišku amonij-hidroksida (28-30%, Ca. 800 ml). Smjesa je dvaput ekstrahirana s diklorometanom, a kombinirani ekstrakti diklorometana su isprani s vodom, osušeni na MgSO4 i uklonjeni s otapala pod sniženim tlakom da bi se dobila ljepljiva tekućina koja je zatim rastopljena u minimalnoj količini tetrahidrofurana i otopina je dodana u 0.5N otopinu klorovodika u bezvodnom eteru (1000 ml). Nastala sol je isfiltrirana, isprana s eterom, suspendirana u 2-propanolu (500 ml) i refluksirana, uz miješanje, preko noći. Vruća smjesa je isfiltrirana, a krutina je isprana s 2-propanolom, zatim s eterom i na kraju je zagrijavana do vrenja s 2-propanolom (200 ml). Vruća smjesa je isfiltrirana, a krutina je isprana s eterom, a zatim suspendirana u 500 ml 1N NaOH otopine i miješana pri sobnoj temperaturi 30 minuta. Smjesa je zatim isfiltrirana. Krutina se također može suspendirati u suvišku amonij-hidroksida (28-30%), a smjesa zagrijavati uz miješanje na parnoj kupki 30 minuta, nakon čega se isfiltrira. Dobivena krutina isprana je s vodom i osušena, zagrijavana do vrenja s 2-propanolom, a vruća smjesa je isfiltrirana. Dobiveni produkt ispran je s malo etera, osušen na zraku i podvrgnut trima vrućim trituracijama sa smjesom 2-propanola i metanola u omjeru 3:1, da bi se dobilo 3,1 g 11-kloro1,2,3,4,8,9-heksahidro-3,6-dimetilpirido[4',3':2,3]indolo [1,7-ab][1,5]benzodijazepin-8(9H)-ona, m.p. 264-267°C (dec).
Primjer 23
11-kloro-1,2,3,4,8,9-heksahidro-3,6-dimetilpmdo[4,'3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodijazepin
Otopina natrij-bis(2-metoksietoksi)-aluminij-hidrida u toluenu (3M,23 ml) ukapana je u miješanu suspenziju 11-kloro-1,2,3,4,8,9-hek8ahidro-3,6-dimetilpirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab]benzodijazepin-8(9H)-ona (5,02 g) u benzenu (300 ml), u atmosferi dušičnog plina. Zatim je smjesa refluksirana 2 sata, ohlađena na 15-20°C, miješana i tretirana s 20%-tnim vodenim natrij-hidroksidom (150 ml) koji je ukapan odmah nakon uklanjanja suviška reducirajućeg agensa. Smjesa je prebačena u separacijski lijevak i nakon dodavanja vode (150 ml) snažno je protresena. Organski sloj je uklonjen, a vodeni sloj ekstrahiran je jedanput s benzenom. Kombinirani organski ekstrakti isprani su vodom, osušeni na MgSO4, a otapalo je uklonjeno pod sniženim pritiskom. Preostala pjenasta krutina zagrijana je do vrenja sa smjesom etil-acetata i heksana u omjeru 4:1, ohlađena i isfiItrirana da bi se dobilo 3,51 g 11-kloro-1,2,3,4,8,9-heksahidropirido-3,6-dimetilpirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodijazepina u obliku kristalinične krutine, m.p. 182-184°C.
[image]
Tabela 1
[image] [image]
Tabela 2
[image]
Način upotrebe izuma
Spojevi ovog izuma i njihove farmaceutski pogodne soli imaju psihotropne karakteristike, osobito dugotrajno antipsihotičko djelovanje, a ne pokazuju uobičajene diskinetičke nuspojave, koje se javljaju kod već poznatih antipsihotičkih agensa. Ovi spojevi mogu se također koristiti i kao antidoti za određene psihotomimetičke agense kao što su fenciklidin (PCP), i kao antidiskinetički agensi.
Uvjetovana reakcija izbjegavanja kod štakora
Korišteni postupak je izmijenjeni postupak Cook i Weidley-a (Ann, NY Acad Sci.66: 740-752, 1957). Uređaji: Coulbourn Instruments veliki modularni test-kavez (25 × 30 × 30 cm) s prečkom obješenom na sredini stropa i rešetkastim podom od nerđajućeg čelika. O,75 mA izmjenične struje (250 msec uključen, 750 msec isključen) propušta se kroz rešetkasti pod Coulbourn Instruments uređajem za izazivanje šoka, koji se može programirati. Životinje: Mužjaci CDF štakora nabavljeni su od Charles River Breeding Laboratories (Wilmington, MA). Testiranja: Svaki pokušaj traje 25 sekundi. Deset sekundi kasnije štakor se stavi u uređaj za testiranje, strujni šok daje se 15 sekundi, štakor se odmah izvadi iz aparata. Ukoliko se štakor unutar prvih 10 sekundi popne po prečki, izbjegnut će šok i reakcija izbjegavanja se bilježi. Ako se životinja ne uspije popeti na prečku unutar 25 sekundi probnog perioda, bilježi se neuspjeli bijeg.
Testiranje lijekova počinje kada su štakori tako istrenirani da stalno izbjegavaju šok. Štakori su testirani na uvjetovanu reakciju izbjegavanja u različitim vremenskim intervalima (30-360 minuta) nakon peroralnog uzimanja test-spoja.
Za svaku dozu test-spoja, inhibicija uvjetovane reakcije izbjegavanja izražena je u postotku odgovarajuće kontrolne vrijednosti lijeka (Drug Vehicle value). Različiti iznosi u postocima korišteni su za izračunavanje ED50 vrijednosti, kada je odgovaralo.
Rezultati:
[image]
Vrhunac vrijednosti ED50 s 20 mg/kg odgovara + + +; vrijednost od 20-50 mg/kg odgovara + + ; vrijednost od 50-100 mg/kg odgovara +; a vrijednost >100 odgovara -.
Indukcija katalepsije
Ovo je izmijenjena metoda Costall i Naylor-a (Psychopharmacologia (Beri.), 43, 69-74, 1975). Mužjaci CD štakora (Charles River) tjelesne mase od 250-300 grama liječeni su test-lijekom i standardima peroralnim putem i testirana je prisutnost katalepsije u određenim vremenskim intervalima (30-360 min) nakon peroralnog uzimanja test-spoja. Da bi se izvršila testiranja na katalepsiju svaki štakor postavljen je s prednjim šapama preko horizontalne šipke visine 10 cm. Intenzitet katalepsije mjeri se vremenom koje je životinji potrebno da pomakne obje prednje noge do stola. Vremenski period od 20 sec smatra se maksimalnom katalepsijom. Ovim se testom najbolje predviđaju vrste nuspojava (simptomi nalik Parkinsonovom, tardivna diskinezija) navedenog spoja. Testiranjem osnovnog spoja ovog izuma otkriveno je da je jedan sat nakon njegovog uzimanja ED50 (mg/kg PO) vrijednost veća od 60 mg/kg.
Ovaj rezultat ukazuje na činjenicu da bi spoj ovog izuma trebao izazvati manje neuroloških nuspojava kod ljudi.
Ovi rezultati pokazuju da su spojevi ovog izuma korisni kao antipsihotici i antidiskinetici.
Doziranje
Dnevna doza iznosi od 1 mg do 2000 mg. Doze (pripravci) pogodne za uobičajeno uzimanje lijeka sadržavat će 0,5-95% mase aktivne komponente od ukupne mase pripravka.
Aktivna komponenta može se uzimati peroralno u krutom obliku, kao što su kapsule, tablete, i prašci, ili u tekućem obliku kao što su napici, sirupi i suspenzije.; može se također davati parenteralno u sterilnoj otopini.
Želatinozne kapsule sadrže aktivnu komponentu i usitnjene nosače, kao što su laktoza, saharoza, manitol, škrob, derivati celuloze, magnezij-stearat, stearinska kiselina i njima slični. Slična otapala mogu se koristiti za izradu komprimiranih tableta. I kapsule i tablete mogu biti s kontroliranim oslobađanjem (retard-tablete) kako bi se omogućilo kontinuirano oslobađanje lijeka tokom nekoliko sati. Komprimirane tablete mogu biti obložene šećerom ili filmom kako bi se prikrio neugodan okus i kako bi se zaštitile od atmosferskih utjecaja; ili se mogu posebno obložiti (tablete koje su osjetljive na kiseo sadržaj želuca) kako bi se selektivno otopile u probavnom traktu.
Tekući oblici tijeka za peroralnu primjenu mogu biti obojani ili aromatizirani kako bi se pacijentu olakšalo uzimanje.
Općenito, voda, prikladno ulje, sol, vodena otopina dekstroze (glukoze) i otopine srodnih šećera i glikola kao što su propilen-glikol ili polietilen-glikoli pogodni su nosači za parenteralne otopine. Otopine za parenteralnu primjenu mogu sadržavati vodenu otopinu soli aktivne komponente, pogodni stabilizator i ako je potrebno puferske tvari. Antioksidansi kao što su natrij-bisulfat, natrij-suIfit ili askorbinska kiselina, sami ili u kombinaciji pogodni su stabilizatori. Također se koriste limunska kiselina i njene soli kao i natrij-EDTA. Povrh toga, parenteralnβ otopine mogu sadržavati konzervanse kao što su benzalkonij-klorid, metil-ili propil-paraben i kiorobutan.
Pogodni farmaceutski nosači opisani su u Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, uobičajenom priručniku u tom polju.
Claims (18)
1. Spoj formule:
[image]
ili njegova farmaceutski pogodna sol,
naznačen time, da
R je H, alkil s 1-10 ugljikovih atoma, cikloalikl s 3-7 ugljikovih atoma, (CH2)nCOR6, (CH2)nCH(OH)R8; (CH2)nCONR9R10, (CH2)n(cikloalkil s 3-7 ugljikovih atoma), (CH2)n-adamantil,(CH2)nN(R15)2ili (CH2)n-W-Ar;
R1, R2, R4 i R5 su neovisno izabrani iz H skupine, alkilne s 1-3 ugljikova atoma, CF3, Cl, F, Br, OH, S(O)pR14, CN ili OCH3;
R3 je H, alkil s 1-3 ugljikova atoma, cikloalkil, cikloalkilalkil, aralkil ili heteroarilalkil, COOCH3 ili COOC2H5;
R6 je H, OH, OR7, alkil s 1-6 ugljikovih atoma, cikloalkil s 3-6 ugljikovih atoma ili
[image]
R7 je CH3 ili C2H5;
R8 je H, alkil s 1-3 ugljikova atoma, cikloalkil s 3-6 ugljikovih atoma ili
[image]
R9 i R10 su neovisno izabrani iz H skupine, CH3, C2H5 ili su R9 i R10 zajedno -(CH2)4-6-, -(CH2)-O-(CH2)2-, (CH2)2-S-(CH2)2- ili (CH2)2N(R7)(CH2)2-;
Ar je aril supstituiran s 0-3 R12 heteroaril supstituiran s 0-3 R12;
R12 je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz alkilne skupine s 1-3 ugljikova atoma, fenilne, halogene, alkoksi, CN, NO2, COR13, CO2R13, NR13R14, i S(O)pR14;
R13 i R14 su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz H skupine, alkilne s 1-3 ugljikova atoma i fenilne;
R15 je H, alkil s 1-3 ugljikova atoma ili cikloalkil s 1-3 ugljikova atoma;
W je O, S(O)p, ili NH;
X je O,S, ili 2H;
n = 1-8;
m = 0-3; i
p je 0-2.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da
R je H, alkil s 1-6 ugljikovih atoma, cikloalkil s 3-7 ugljikovih atoma, CH2-(cikloalkil s 3-7 ugljikovih atoma), ili (CH2)nAr;
R1 i R5 su H;
R2 je H- CH3, Cl, F, ili CF3;
R3 je H ili alkil s 1-3 ugljikova atoma;
R4 je H, CH3, ili Cl;
Ar je aril supstituiran s 0-3 R12;
R12 je H, CH3, OCH3, NO2 ili halogen;
X je 2H; i
n = 1-4.
3. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, da
R je H, CH3, n-heksil, ciklopropil, cikloheksilmetil, fenetil, 4-fluorobenzil;
R1 i R5 su H;
R2 je H- CH3, Cl, F, ili CF3;
R3 je H ili alkil s 1-3 ugljikova atoma; i
R4 je H, CH3, ili Cl.
4. Spojevi iz zahtjeva 1, naznačeni time, da uključuju
11-kloro-1,2,3,4,8,9-heksahidro-3,6-diametilpirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodijazepin;
11-kloro-1,2,3,4,8,9-heksahidro-6-metilpirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodijazepin;
11-fluoro-1,2,3,4,8,9-heksahidro-3,6,9-trimetilpirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodijazepin;
3-cikloheksilmetil-1,2,3,4,8,9-heksahidro-11-trifluorometilpirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodijazepin;
11-kloro-1,2,3,4,8,9-heksahidro-3-benzilpirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodijazepin.
5. Spoj iz zahtjeva 4, naznačen time, da je
11-kloro-1,2,3,4,8,9-heksahidro-3,6-diametilpirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodijazepin;
6. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski pogodni nosač i antipsihotički djelotvornu količinu spoja iz zahtjeva 1.
7. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski pogodni nosač i antipsihotički djelotvornu količinu spoja iz zahtjeva 2.
8. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski pogodni nosač i antipsihotički djelotvornu količinu spoja iz zahtjeva 3.
9. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski pogodni nosač i antipsihotički djelotvornu količinu spoja iz zahtjeva 4.
10. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski pogodni nosač i antipsihotički djelotvornu količinu spoja iz zahtjeva 5.
11. Metoda liječenja fiziološki ili lijekovima inducirane psihoze ili diskinezije kod sisavaca, naznačena time, da uključuje i davanje antipsihotički i antidiskinetički djelotvorne količine spoja iz zahtjeva 1, sisavcu koji boluje od navedenog poremećaja.
12. Metoda liječenja fiziološki ili lijekovima inducirane psihoze ili diskinezije kod sisavaca, naznačena time, da uključuje i davanje antipsihotički i antidiskinetički djelotvorne količine spoja iz zahtjeva 2, sisavcu koji boluje od navedenog poremećaja.
13. Metoda liječenja fiziološki ili lijekovima inducirane psihoze ili diskinezije kod sisavaca, naznačena time, da uključuje i davanje antipsihotički i antidiskinetički djelotvorne količine spoja iz zahtjeva 3, sisavcu koji boluje od navedenog poremećaja.
14. Metoda liječenja fiziološki ili lijekovima inducirane psihoze ili diskinezije kod sisavaca, naznačena time, da uključuje i davanje antipsihotički i antidiskinetički djelotvorne količine spoja iz zahtjeva 4, sisavcu koji boluje od navedenog poremećaja.
15. Metoda liječenja fiziološki ili lijekovima inducirane psihoze ili diskinezije kod sisavaca, naznačena time, da uključuje i davanje antipsihotički i antidiskinetički djelotvorne količine spoja iz zahtjeva 5, sisavcu koji boluje od navedenog poremećaja.
16. Spoj formule:
[image]
naznačen time, da
R1, R2, R4 i R5 su neovisno izabrani iz H skupine, alkilne s 1-3 ugljikova atoma, CF3, Cl, F, Br, OH ili OCH3;
R3 je H, alkil s 1-3 ugljikova atoma, cikloalkil, cikloalkilalkil, aralkil ili heteroarilalkil, COOCH3 ili COOC2H5;
R7 je CH3 ili C2H5;
R11 je CH3O, CH2H5O, alkil s 1-9 ugljikovih atoma, (CH2)n-1 (cikloalikl s 3-7 ugljikovih atoma), (CH2)n-1 adamantil, ili (CH2)n-1-W-Ar;
Ar je aril supstituiran s 0-3 R12 ili heteroaril supstituiran s 0-3 R12;
R12 je neovisno izabran pri svakom pojavljivanju iz alkilne skupine s 1-3 ugljikova atoma, fenilne skupine, halogene, alkoksi, CN, NO2, COR13, CO2R13, NR13R14, i S(O)pR14;
R13 i R14 su neovisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz H skupine, alkilne s 1-3 ugljikova atoma ili fenilne;
W je O, S(O)p, ili CH2;
X je O, S, ili 2 H;
n = 1-8;
m = 0-3; i
p = 0-2.
17. Spoj iz zahtjeva 17, naznačen time, da
R je H, alkil s 1-6 ugljikovih atoma, cikloalkil s 3-7 ugljikovih atoma, CH2-(cikloalkil s 3-7 ugljikovih atoma), ili (CH2)nAr;
R1 i R5 su H;
R2 je H, CH3, Cl, F, ili CF3;
R3 je H ili alkil s 1-3 ugljikova atoma;
R4 je H, CH3, ili Cl;
Ar je aril supstituiran s 0-3 R12;
R12 je H, CH3, OCH3 ili NO2;
X = 2H; i
n = 1-4.
18. Spoj iz zahtjeva 18, naznačen time, da
R je H, CH3, n-heksil, ciklopropil, cikloheksilmetil, fenetil ili 4-fluorobenzil;
R1 i R5 su H;
R2 je H, CH3, Cl, F, ili CF3;
R3 je H ili alkii s 1-3 ugljikova atoma; i
R4 je H, CH3, ili Cl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/921,051 US5321023A (en) | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Pyridoindolobenzodiazepines and derivatives as antipsychotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP931082A2 true HRP931082A2 (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=25444846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR07/921,051A HRP931082A2 (en) | 1992-07-29 | 1993-07-27 | Pyridoindolobenzodiazepines and derivatives as antipsychotics |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5321023A (hr) |
| EP (1) | EP0652878A1 (hr) |
| JP (1) | JPH08500579A (hr) |
| KR (1) | KR950702562A (hr) |
| CN (1) | CN1100424A (hr) |
| AU (1) | AU4685393A (hr) |
| BR (1) | BR9306896A (hr) |
| CA (1) | CA2141332A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ19895A3 (hr) |
| FI (1) | FI950303A (hr) |
| HR (1) | HRP931082A2 (hr) |
| HU (1) | HUT69393A (hr) |
| IL (1) | IL106352A0 (hr) |
| MX (1) | MX9304552A (hr) |
| NO (1) | NO950327L (hr) |
| NZ (1) | NZ254650A (hr) |
| PL (1) | PL307231A1 (hr) |
| RU (1) | RU95107706A (hr) |
| SK (1) | SK40395A3 (hr) |
| TW (1) | TW260670B (hr) |
| WO (1) | WO1994003455A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA935486B (hr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19546297C2 (de) | 1995-12-12 | 2003-12-04 | Temic Bayern Chem Airbag Gmbh | Airbagsystem mit variablem Auslösezeitpunkt |
| US8367655B2 (en) * | 2009-07-03 | 2013-02-05 | Daya Drug Discoveries, Inc. | Pyridoindolobenzox—and thiazepine derivatives and uses thereof |
| EP2964331B1 (en) * | 2013-03-04 | 2019-08-28 | Daya CNS LLC | Pentacyclic pyridoindolo[b,e]azepine derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3457271A (en) * | 1964-06-02 | 1969-07-22 | Hoffmann La Roche | 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole |
| US3373168A (en) * | 1964-06-02 | 1968-03-12 | Hoffmann La Roche | Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation |
| US3764684A (en) * | 1971-08-11 | 1973-10-09 | M Finizio | Novel indolobenzazepine derivatives, useful as tranquilizers |
| US3790675A (en) * | 1972-04-19 | 1974-02-05 | Endo Lab | Certain indolobenzazepine derivatives as analgesics |
| US3932650A (en) * | 1973-01-22 | 1976-01-13 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Trans-octahydropyridoindolobenzazepines as central nervous system depressants |
| US3983123A (en) * | 1973-01-22 | 1976-09-28 | Endo Laboratories, Inc. | Trans-octahydropyridoindolobenzazepines |
| US3890327A (en) * | 1973-05-11 | 1975-06-17 | Du Pont | Trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido(r',3':2,3)indolo(1,7-ab)+8 1)benzazepine |
| CA1026331A (en) * | 1973-12-06 | 1978-02-14 | Joel G. Berger | Substituted indolobenzazepines |
| US4438120A (en) * | 1982-11-12 | 1984-03-20 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Pyridoindolobenzodiazepine tranquilizers |
-
1992
- 1992-07-29 US US07/921,051 patent/US5321023A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-15 IL IL106352A patent/IL106352A0/xx unknown
- 1993-07-23 JP JP6505349A patent/JPH08500579A/ja active Pending
- 1993-07-23 KR KR1019950700217A patent/KR950702562A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-23 AU AU46853/93A patent/AU4685393A/en not_active Abandoned
- 1993-07-23 BR BR9306896A patent/BR9306896A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-23 PL PL93307231A patent/PL307231A1/xx unknown
- 1993-07-23 WO PCT/US1993/006823 patent/WO1994003455A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-07-23 EP EP93917295A patent/EP0652878A1/en not_active Ceased
- 1993-07-23 HU HU9500193A patent/HUT69393A/hu unknown
- 1993-07-23 SK SK403-95A patent/SK40395A3/sk unknown
- 1993-07-23 RU RU95107706/14A patent/RU95107706A/ru unknown
- 1993-07-23 NZ NZ254650A patent/NZ254650A/en unknown
- 1993-07-23 CZ CZ95198A patent/CZ19895A3/cs unknown
- 1993-07-23 CA CA002141332A patent/CA2141332A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-27 HR HR07/921,051A patent/HRP931082A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1993-07-28 MX MX9304552A patent/MX9304552A/es unknown
- 1993-07-29 ZA ZA935486A patent/ZA935486B/xx unknown
- 1993-07-29 CN CN93109416A patent/CN1100424A/zh active Pending
- 1993-07-29 TW TW082106067A patent/TW260670B/zh active
-
1995
- 1995-01-24 FI FI950303A patent/FI950303A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-01-27 NO NO950327A patent/NO950327L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4685393A (en) | 1994-03-03 |
| HU9500193D0 (en) | 1995-03-28 |
| MX9304552A (es) | 1994-05-31 |
| TW260670B (hr) | 1995-10-21 |
| BR9306896A (pt) | 1998-12-08 |
| RU95107706A (ru) | 1997-03-20 |
| ZA935486B (en) | 1995-01-30 |
| IL106352A0 (en) | 1993-11-15 |
| NO950327D0 (no) | 1995-01-27 |
| FI950303A0 (fi) | 1995-01-24 |
| KR950702562A (ko) | 1995-07-29 |
| HUT69393A (en) | 1995-09-28 |
| FI950303A (fi) | 1995-01-24 |
| CZ19895A3 (en) | 1995-11-15 |
| CA2141332A1 (en) | 1994-02-17 |
| EP0652878A1 (en) | 1995-05-17 |
| NZ254650A (en) | 1996-03-26 |
| WO1994003455A1 (en) | 1994-02-17 |
| CN1100424A (zh) | 1995-03-22 |
| PL307231A1 (en) | 1995-05-15 |
| US5321023A (en) | 1994-06-14 |
| JPH08500579A (ja) | 1996-01-23 |
| NO950327L (no) | 1995-01-27 |
| SK40395A3 (en) | 1995-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6777406B2 (en) | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotinin agonists and antagonists | |
| ES2250689T3 (es) | 1h-pirido(4,3-b)indoles terapeuticos. | |
| US7071186B2 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
| EP1189904B1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
| US7592454B2 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| MXPA04007242A (es) | Compuestos de espiropiperidina n-sustituidos como ligandos para el receptor orl-1. | |
| AU2002246726A1 (en) | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists | |
| HRP931082A2 (en) | Pyridoindolobenzodiazepines and derivatives as antipsychotics | |
| US6638934B2 (en) | Substituted pyrazinoquinoxaline derivatives as serotonin receptor agonist and antagonists ligands | |
| NZ294642A (en) | 1-Phenyl-4-oxo-3,4,6,7-tetrahydro-[1,4]-diazepinoindoles; medicaments for inhibiting phosphodiesterase IV | |
| EP1343768A1 (en) | Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands | |
| FI84723B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-1-oner. | |
| AU2002246725A1 (en) | Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |