HUT69393A - Pyridoindolo-benzo-diazepine derivatives as antipsychotics and pharmaceutical copositions containing the same and intermediates - Google Patents
Pyridoindolo-benzo-diazepine derivatives as antipsychotics and pharmaceutical copositions containing the same and intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- HUT69393A HUT69393A HU9500193A HU9500193A HUT69393A HU T69393 A HUT69393 A HU T69393A HU 9500193 A HU9500193 A HU 9500193A HU 9500193 A HU9500193 A HU 9500193A HU T69393 A HUT69393 A HU T69393A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- formula
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány új, antipszichotikus hatású pirido-indolo-benzodiazepin-származékokra és ilyen vegyületek tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elsősorban fiziológiai okokból vagy drogok által kiváltott pszichózis és/vagy mozgászavar kezelésére alkalmasak.
A 4 438 120 számú US szabadalmi leírásban 1,2,3,4,8,9-hexahidro-pirido[4',3:2,3]indolo[1,7-ab][1,5 ] benzodiazepin-származékokat és 1,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4,3:2,3]indolo[1,7-ab] [1,4]benzodiazepin-származékokat ismertetnek. Ezek a vegyületek trankvilláns hatásúak.
A 3 373 178 és 3 457 271 US számú szabadalmi leírásokban 1,2,3,4,8,9-hexahidro-piridő [4',3':2,3]indolo[1,7-ab] [1]-benzazepin-származékokat és 1,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab] [ 1]benzazepin-származékokat ismertetnek. Ezek a vegyületek antidepresszáns hatásúak.
A 3 932 650 és 3 983 123 számú US szabadalmi leírásokban 1,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3':2,3 ] indolo[1,7-ab][l]benzazepin-származékokat ismertetnek. Ezek a vegyületek a központi idegrendszerre nyugtató hatásúak, továbbá fájdalomcsillapító hatást is mutatnak.
A 3 890 327 és 4 018 930 számú US szabadalmi leírásokban transz-1,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4 ' , 3':2,3]indolo[1,7-ab][1]-benzazepint és a 3-helyzetben szubsztituált származékait ismertetik. Ezek a vegyületek szedativ és trankvilláns hatásúak.
A 3 790 675 és 3 764 684 számú US szabadalmi leírásokban 1,2,3,4,8,9-hexahidro-piridő [4',3':2,3]indolo[1,7-ab] [1]-benzr
-3azepin-származékokat ismertetnek. Ezek a vegyületek fájdalomcsillapító, szorongásgátló és antipszichotikus hatásúak.
Linell, W. H. és Perkin, W. H.Jr. a J. Chem. Soc. , 1924, 2451 szakirodalmi helyen ismertetik az 1,2,3,4,8,9-hexahidro-karbazolo[l,8-ab][1,4]-benzodiazepin-8(H)-on előállítását.
Napjainkban a szokásosan alkalmazott neuroleptikus antipszichotikus hatóanyagok közé butirofenon-származékok, fenotiazin-származékok, tioxantin-származékok és difenil-butil-piperidin-származékok tartoznak. Ezek a vegyületek azonban azzal a közös hátránnyal rendelkeznek, hogy neurológiai mellékhatásaik vannak, így például embereknél terápiásán hatásos dózisokban alkalmazva extrapiramidális szimptómákat és retardált mozgászavart okoznak.
A találmány kidolgozásakor célul tűztük ki csökkent mértékű neurológiai mellékhatást mutató, ugyanakkor terápiásán kellően hatékony antipszichotikus hatóanyagok kidolgozását. A következőkben ismertetésre kerülő antipszichotikus ágensek szerkezete nem hasonlít a szokásos neuroleptikus antipszichotikus hatóanyagok szerkezetéhez. Tekintettel a találmány szerinti vegyületek és a gyakorlatban már alkalmazott neuroleptikus antipszichotikus hatóanyagok, például a haloperidol és a klórpromazin szerkezetében fennálló különbségekre, a találmány szerinti vegyületek feltételezhetően humán gyógyászatban terápiás dózisokban alkalmazva kisebb valószínűséggel váltanak ki neurológiai mellékhatásokat.
így a találmány egyrészt az (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik. Az (I) általános képletben
-4R jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, -(CH2)nCOR8,
-(CH2)nCH(OH)R8, -(CH2)nCONR9R10, -(CH2)n(3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil), -(CH2)n-adamantil, - (CH2) nN (R1-8) 2 vagy -(CH2)n-W-Ar-csoport,
Rl, R2, r4 és R8 egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluorvagy brómatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, trif luor-metil-, hidroxil-, -S(O)pR1-4, ciano- vagy metoxicsoportot jelent;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, cikloalkil-alkil-, aralkil-, heteroaril-alkil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, -OR7, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilvagy (III) általános képletű csoport;
R7 jelentése metil- vagy etilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy (III) általános képletű csoport;
R9 és RÍO egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent vagy együtt a következő csoportok valamelyikét alkotják: -(CH2)4-6~, -(CH2)-0-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2- és -(CH2)2N(R7)(CH2)2-;
Ar jelentése 0, 1, 2 vagy 3 R12 szubsztituenssel szubsztituált arilcsoport vagy 0, 1, 2, vagy 3 R12 szubsztituenssel helyettesített heteroarilcsoport;
-5r!2 jelentése halogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, alkoxi-, ciano-, nitro-, -COR^-3, -CC^R^,
-NR13R14 vagy -S(0)pR14 csoport;
R13 és Rl4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazót alkil- vagy fenilcsoportot jelent;
jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;
W jelentése oxigénatom vagy -S(0)p- vagy iminocsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy 2 hidrogénatom;
n értéke 1 és 8 közötti egész szám;
m értéke 0, 1, 2 vagy 3; és p értéke 0, 1 vagy 2.
A találmány szerinti (I)általános képletű vegyületek előállításánál az új (II) általános képletű vegyületeket hasznosítjuk. Az utóbbi képletben
R1, R2, R4 és r5 egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluorvagy brómatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, -S(O)pR^-4, ciano- vagy metoxicsoportot jelent;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, cikloalkil-alkil-, aralkil-, heteroaril-alkil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport;
r6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, -OR7, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilvagy (III) általános képletű csoport;
R7 jelentése metil- vagy etilcsoport;
-6rH jelentése metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, 1-9 szénatomot tartalmazó alkil-, -(CH2)n_i(3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil), - (CH2) n-iadamaritil vagy - (CH2) n_iW-Ar csoport;
Ar jelentése 0, 1, 2 vagy 3 R^2 szubsztituenssel szubsztituált arilcsoport vagy 0, 1, 2, vagy 3 R^2 szubsztituenssel helyettesített heteroarilcsoport;
R12 jelentése halogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, alkoxi-, ciano-, nitro-, -COR33, -CO2R^-3,
-NR13r14 vagy -S(0)pRÍ4 csoport;
R13 és R14 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazót alkil- vagy fenilcsoportot jelent;
R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;
W jelentése oxigénatom vagy -S(0)p- vagy iminocsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy 2 hidrogénatom;
n értéke 1 és 8 közötti egész szám;
m értéke 0, 1, 2 vagy 3; és p értéke 0, 1 vagy 2.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül előnyösek azok, amelyeknél
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, -CH2-(3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil) vagy -(CH2)n-Ar csoport;
RÍ és R3 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom vagy metil- vagy trifluor-metilesöpört;
• · ···· ·· • · · • a · · · * • · · · ·
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport ;
R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport;
Ar jelentése 0, 1, 2 vagy 3 R-'-2 szubsztituenssel helyettesített arilcsoport;
r!2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy metil-, metoxivagy nitrocsoport;
n értéke 1, 2, 3 vagy 4; és . X jelentése 2 hidrogénatom.
Méginkább előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyeknél
R jelentése hidrogénatom vagy metil-, η-hexil-, ciklopropil-, ciklohexil-metil-, fenetil- vagy 4-fluor-benzilcsoport;
R1 és r5 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom vagy metil- vagy trifluor-metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport ;
R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport; és
X jelentése 2 hidrogénatom.
A leginkább előnyösek a következő (I) általános képletű vegyületek :
ll-klór-1,2,3,4,8,9-hexahidro-3,6-dimetil-pirido[4',3':2,3] indolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepin;
11-klór-1,2,3,4,8,9-hexahidro-6-metil~pirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepin;
11-fluor-l,2,3,4,8,9-hexahidro-3,6,9-trimetil-pirido-8[4 ' , 3 ' :2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepin;
3-(ciklohexil-metil)-1,2,3,4,8,9-hexahidro-ll-(trifluor-metil)-píridő[4',3':2,3]indolo[1,7-ab] [1,5]benzodiazepin;
11-klór-l,2,3,4,8,9-hexahidro-3-benzil-pirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepin.
Miként említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók fiziológiai okokból jelentkező vagy drogok által kiváltott pszichózis és/vagy mozgászavar kezelésére. így a találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyik hatóanyagként ilyen (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák. Ha az (I) általános képletben valamelyik helyettesítő többször előfordul, akkor definíciója mindegyik esetben független egy másik esetben mutatott definíciótól. Hasonlóan a szubsztituensek és/vagy egyéb változók bármely kombinációja megengedett, feltéve, hogy ez a kombináció stabil vegyületet ad.
A leírásban az „alkilcsoport kifejezés alatt egyaránt értünk egyenes vagy elágazó láncú, telített alifás szénhidrogéncsoportokat, amelyek a megadott számú szénatomokat tartalmazzák. Az „alkoxicsoport kifejezés alatt adott számú szénatomot tartalmazó, oxigénhídon át kapcsolódó alkilcsoportokat értünk. A „cikloalkilcsoport kifejezés alatt telített gyűrűs csoportokat, például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és a ciklooktilcsoportot értjük. A „bicikloalkilcsoport kifejezés alatt telített biciklusos gyűrűs csoportokat, például a [3.3.0]biciklooktánt, [4.3.0]biciklononánt, [4.4.Ojbiciklodekánt (dekalin) vagy a [2.2.2]biciklooktánt ért• · · · · · •« · · · · ·
-9jük. Az „alkenilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, egy vagy több telítetlen szén-szén kötést tartalmazó szénhidrogénláncokat értjük. Ezek a telítetlen kötések a lánc mentén bármely stabil pontnál előfordulhatnak. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az etenil- vagy propenilcsoportot. Az „alkinilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, egy vagy több hármas szén-szén kötést tartalmazó, illetve ilyen kötést a lánc bármely stabil pontjánál tartalmazó csoportokat értünk. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az etinil- vagy propinilcsoportot. A „cikloalkil-alkilcsoport kifejezés alatt alkilcsoporthoz kapcsolódó cikloalkilcsoportokat értünk. A „halogénatom kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értjük. Az „ellenion kifejezés alatt kicsi, negatív töltésű anionokat, például a klorid-, bromid-, hidroxid-, acetát- vagy szulfátiont értjük.
Az „arilcsoport vagy „aromás maradék kifejezések alatt a fenil- vagy naftilcsoportot, míg a „karbociklusos csoport kifejezés alatt bármely stabil 5-, 6- vagy 7-tagú monociklusos vagy biciklusos vagy 7-14-tagú biciklusos vagy triciklusos, szénatomokból álló gyűrűs csoportokat értjük, amelyek bármelyike telített, részben telítetlen vagy aromás lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az indanilcsoportot vagy a tetrahidronaftilcsoportot (tetralincsoportot).
Az „aralkilcsoport kifejezés alatt alkilcsoporthoz kapcsolódó bármely arilcsoportot értünk. Az aralkilcsoport bármelyik szénatomjánál kapcsolódhat.
A „heteroarilcsoport vagy „heterociklus csoport kifejezés alatt stabil 5-7-tagú monociklusos vagy biciklusos vagy • · β e • · · · · ·
-107-10-tagú biciklusos heterociklusos gyűrűs csoportokat értünk, amelyek telítettek vagy telítetlenek lehetnek, illetve amelyek szénatomokat és 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaznak, továbbá amelyek nitrogén- és kén-heteroatomjai adott esetben oxidálva lehetnek, a nitrogénatom adott esetben kvaternerizált lehet, és a biciklusos csoportok esetében az előzőekben definiált heterociklusos gyűrűk bármelyike benzolgyűrűvel kondenzálva lehet. A heterociklusos gyűrű a molekula további részéhez bármelyik heteroatomján vagy szénatomján át kapcsolódhat, feltéve, hogy így stabil szerkezet alakul ki. Az itt ismertetett heterociklusos gyűrűk továbbá szénatomjukon vagy nitrogénatomjukon helyettesítve lehetnek, ha az így képződött vegyület stabil. Az ilyen heterociklusos csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: piridil-, pirimidinil-, furanil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, indolil-, indolenil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, piperidinil-, 4-piperidonil-, pirrolidinil-,
2-pirrolidonil-, pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrokinolinil-, tetrahidroizokinolinil-, dekahidrokinolinil-, pirazinil-, kinazolil-, ftalazinil-, naftiridinil- vagy oktahidroizokinolinilcsoport.
A „heteroaril-alkilcsoport kifejezés alatt alkilcsoporthoz kapcsolódó heteroarilcsoportokat értünk. A heteroaril-alkilcsoport bármelyik atomján át kapcsolódhat.
A „szubsztituált kifejezés alatt azt értjük, hogy egy adott atom egy vagy több hidrogénatomját meghatározott helyettesítők helyettesítik, azzal a megkötéssel, hogy az adott atom • · · ·
-11normál vegyértéke nem kerül túllépésre, továbbá a szubsztitúció stabil vegyületet eredményez.
A „stabil vegyület vagy „stabil szerkezet kifejezés alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek kielégítő mértékben stabilak ahhoz, hogy a reakcióelegyből egy megfelelő tisztasági fokkal elkülöníthetők legyenek, majd hatásos gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosításra kerülhessenek.
A „gyógyászatilag elfogadható só kifejezés alatt megfelelő savakkal vagy bázisokkal képzett sókat értünk. Példaképpen megemlíthetünk ásványi vagy szerves savakkal képzett sókat, bázisos maradékok, például aminok esetében, valamint bázisokkal képzett sókat és szerves sókat savas maradékok, például karbonsavak esetén.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előállíthatok úgy, hogy ezeknek a vegyületeknek a szabad savas vagy bázisos formáit sztöichiometrikus mennyiségben vett megfelelő bázissal vagy savval reagáltatjuk vízben vagy egy szerves oldószerben, illetve e kétféle oldószer elegyében. Nem vizes közegként használhatunk például dietil-étert, etil-acetátot, etanolt, izopropanolt vagy acetonitrilt. A célszerűen alkalmazható sókra megfelelő felsorolás található a Remington's Pharmaceutical Sciences kézikönyv 1418. oldalán (a könyv 17. kiadásként a Mack Publishing Co. Easton, Pennsylvania, US kiadó gondozásában 1985-ben jelent meg).
A találmány szerinti vegyületek a szerves szintetikus kémia irodalmából jól ismert módszerekkel állíthatók elő legkülönbözőbb kiindulási anyagokból. A 4 438 120 számú US szabadalmi leírásban a találmány szerinti vegyületek előállításához alkal• · · · ·· mazható kiindulási anyagokat és módszereket ismertetnek. Az 1. reakcióvázlatban az X helyén oxigénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz a (4) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük. Az 1. reakcióvázlat szerinti vegyületek előállításához kiindulási anyagként az (1) általános képletű 10,ll-dihidro-5-nitrozo-dibenzo[be][1,4]diazepin-11-(5H) -on-származékokat használjuk. Az (1) általános képletű vegyületek előállítására a 4 438 120 számú US szabadalmi leírásban ismertetnek módszert.
Az 1. reakcióvázlat értelmében valamely (1) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel, például egy sav, így például ecetsav jelenlétében cinkkel reagáltatunk, majd ezt követően az így képződött redukált terméket in situ egy (2) általános képletű 4-piperidon-származékkal reagáltatjuk, köztitermékként egy hidrazon-származékot kapva. Az így kapott hidrazon-származékot azután hidrokloridsójává alakítjuk, majd alkohol típusú oldószerben, például 2-propanolban 80-100 °C-on melegítjük, amikor egy megfelelő (4) általános képletű vegyületet kapunk hidrokloridsója formájában. A (4) általános képletű szabad bázist úgy nyerjük ki, hogy a (4) általános képletű hidrokloridsót egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal kezeljük. Az így kapott termék végül kívánt esetben tovább tisztítható szokásos módszerekkel, így például átkristályosítással és kromatografálással.
Az 1. reakcióvázlat szerinti reagáltatás melléktermékeként egy (3) általános képletű vegyület képződhet. Ilyen (3) általános képletű vegyületeket ismertetnek a 4 438 120 US szabadalmi leírásban. A (3) általános képletű vegyületeknek a (4) általá-13nos képletű vegyületekre vonatkoztatott aránya függ az R4, R2, R4 és r5 szubsztituensek jelentésétől. A (3) és (4) általános képletű vegyületek elválasztását különböző szokásos oldószerekben mutatott oldékonyságbeli különbségük alapján vagy pedig nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás útján végezhetjük .
Az 1. reakcióvázlat szerinti reagáltatás során az (1) általános képletű vegyületeknél R jelentése nem lehet -(CH2)nCOR6 általános képletű csoport. Ez a csoport azonban bevihető egy későbbi lépés során olyan (4) általános képletű vegyűletekbe, amelyeknél R jelentése hidrogénatom. így például R helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyület aminocsoportjának nitrogénatomjára egy R csoportot, például -(CH2)n<2OR^ általános képletű csoportot bevihetünk alkilezéssel vagy az úgy nevezett Michael-reakcióban.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületek alkilezhetők egy RX általános képletű alkil-halogeniddel - a képletben R jelentése alkilcsoport például 1-bróm-dekánnal vagy pedig egy -(CH2)nCOR^ általános képletű vegyülettel egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, amikor R helyén alkilcsoportot vagy -(CH2)nGOR^ általános képletű csoportot hordozó (4) általános képletű vegyületet kapunk.
Továbbá egy, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületet egy a,β-telítetlen karbonilvegyülettel, például metil-vinil-ketonnal kondenzálhatunk oldószerben, például dimetil-formamidban 20 °C és 80 °C közötti hőmérséklete• · · · • · · • ♦ · · · · · • · · ♦ ·· ···
-14ken, amikor R helyén -(C02)2COCH3 képletű csoportot hordozó (4) általános képletű vegyületet kapunk.
Továbbá az R helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó (4) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületet egy acil-halogeniddel, például benzoil-kloriddal reagáltatunk bázis, például trietil-amin jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, amikor R helyén benzoilcsoportot hordozó (4) általános képletű vegyületet kapunk. Ez az acilezett származék azután R helyén benzilcsoportot hordozó (5) általános képletű vegyületté redukálható szokásos redukálás! módszerekkel .
Az R helyén COOR^ általános képletű csoportot hordozó (4) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy, R helyén hidrogénatomot hordozó (4) általános képletű vegyületet L-COOR^ általános képletű vegyülettel - a képletben L jelentése kilépőcsoport, például halogénatom - reagáltatunk. Egy így kapott vegyület azután egy későbbi lépésben R helyén metilcsopor tót hordozó (5) általános képletű vegyületté alakítható egy megfelelő redukálószerrel végzett redukálás útján. Az R helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó, de R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (4) általános képletű vegyületek a 9-helyzetben alkilezhetők egy R3X általános képletű alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal egy bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, amikor R3 helyén metilcsoportot hordozó (4) általános képletű vegyületeket kapunk.
* · • · • ·
-15Αζ (5) általános képletű vegyületek általában előállíthatok a megfelelő (4) általános képletű vegyületeknek egy redukálószerrel, például nátrium-bisz (2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidriddel oldószerben, például benzolban 50 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten végzett redukálása útján.
Alternatív módon a (5) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő (4) általános képletű vegyületet boránnal tetrahidrofuránban 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten melegítünk, majd a képződött borán-amin komplexet elkülönítjük és 1-okténnal melegítjük oldószerben, például xilolban 120 °C és 150 °C között hőmérsékleten, végül szokásos feldolgozást, izolálást és tisztítást végzünk.
Az R helyén alkil-, aralkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkilcsoportot hordozó (6) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (4) általános képletű vegyületekből foszfor-pentaszulfiddal oldószerben, például piridinben vagy toluolban 90 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken végzett melegítés útján.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példák szerinti vegyületek analitikai eredményeit a következő általános módszerekkel kapjuk: A protonmágneses rezonanciaspektrumot Varian FT-NMR spektrométerrel (200 MHz vagy 300 MHz) vesszük fel, a kémiai eltolódásokat (δ) p.p.m. egységekben rögzítjük tetrametil-szilán belső standardhoz képes deuterokloroformban vagy deutero-dimetil-szulfoxidban, és a kapcsolási konstansokat (J) Hz egységekben adjuk meg. A tömegspektrumot (MS) vagy a nagy felbontóképességű tömegspektrumot (HRMS) Finnegan MÁT 8230 típusú spektrométeren vagy Hewlett • · · · « · ♦ • 4 · · • ·· · · » ·
-16Packard 5988A típusú spektrométeren vesszük fel. Az olvadáspontok és forráspontok nem korrigáltak.
A kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be, és szükséges esetben felhasználás előtt tisztításnak vetettük alá a Perrin, D. D. és Armarego, W.L.F. által a „Purification of Laboratory Chemicals című könyvben (3. kiadás, megjelent 1988-ban New Yorkban a Permagon Press kiadó gondozásában) ismertetett általános módszer szerint. A kromatografálást szilikagélen hajtottuk végre a későbbiekben megadott oldószerrendszereket használva. A több oldószerből álló rendszerek esetében megadjuk a térfogatarányokat. A következő szokásos rövidítéseket használjuk a példákban: THF (tetrahidrofurán), DMF (dimetil-formamid), Hz (Herz), TLC (vékonyrétegkromatografálás) .
1. példa
11-Klór-l,2,3,4,8,9-hexahidro-3,6-dimetil-pirido[4', 3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepin-8(9H)-on
92,6 g 2-klór-10,ll-dihidro-8-metil-5-nitrozo-dibenzo[beJCl , 4] diazepin-11 ( 5H) -on, 49,57 g l-metil-4-piperidon, 260 g cinkpor és 1500 ml etanol intenzíven kevert elegyéhez cseppenként hozzáadunk 1500 ml ecetsavat 0 °C és 5 °C hőmérsékleten úgy, hogy az adagolás során a hőmérsékletet 5 °C fölé emelkedni nem hagyjuk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kis mennyiségű etanollal mossuk, majd az egyesített szűrleteket visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, ezt követően pedig az etanoltól és a fölös ecetsavtól lepárlással megszabadítjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vi·· ♦· ♦· * «· · zes elegyet fölöslegben vett (közel 800 ml) 28-30 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldathoz keverés közben hozzáadjuk. Ezt követően diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A kapott viszkózus folyadékot minimális mennyiségű tetrahidrofuránban feloldjuk, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk 1000 ml, vízmentes dietil-éterrel készült 0,5 N sósavoldathoz. Az ekkor képződött sót kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, 500 ml 2-propanolban szuszpendáljuk és keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A még forró reakcióelegyet szűrjük, majd az elkülönített csapadékot 2-propanollal, ezután dietil-éterrel mossuk, végül 200 ml 2-propanolban újból forralásnak vetjük alá. A még forró keveréket szűrjük, majd az elkülönített csapadékot dietil-éterrel mossuk, ezután pedig 500 ml N nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendál juk. Az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd szűrjük. Alternatív módon a csapadék szuszpendálható fölöslegben vett 28-30 %-os ammónium-hidroxid-oldatban, majd a keverék vízfürdőn 30 percen át keverés közben melegíthető és szűrhető. A kinyert csapadékot vízzel mossuk, szárazra sajtoljuk és 2-propanolban forraljuk, majd a forró reakcióelegyet szűrjük. Az így elkülönített terméket kevés dietil-éterrel mossuk, levegőn szárítjuk, végül pedig 2-propanol és metanol 3:1 térfogatarányú elegyével háromszor forrón eldörzsöljük. így 3,1 g mennyiségben a 264-267 ’C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
• · »·»# «« ·· • · · · · · «· « ··· · • · · · · · · ·« ·ν «· ·♦ «
- 18 23. példa
11-Klór-l,2,3,4,8,9-hexahidro-3,6-dimetil-pirido[4',3' :2,3]indolo[l,7-ab][1,5]benzodiazepin
Keverés közben 5,02 g 11-klór-l,2,3,4,8,9-hexahidro-3,6-dimetil-pirido [4 ' , 3':2,3]indolo[1,7-ab] [1,5]benzodiazepin-8(9H)-on 300 ml benzollal készült szuszpenziójához nitrogéngáz-atmoszférában cseppenként hozzáadunk 23 ml, toluollal készült 3 mólos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidrid-oldatot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 15-20 °C-ra visszahűtjük, keverjük és ezután 150 ml 20 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük a fölös redukálószer elbontása céljából úgy, hogy az utóbbi oldatot először cseppenként, majd gyorsan beadagoljuk. A reakcióelegyet ezután választótölcsérbe áttöltjük, majd 150 ml víz adagolását követően intenzíven rázzuk. A szerves fázist eltávolítjuk, míg a vizes fázist még egyszer benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert lehajtjuk. A kapott habos csapadékot rövid időn át etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével forraljuk, majd lehűtjük és szűrést végzünk. így 3,51 g mennyiségben 182-184 °C olvadáspontú kristá lyos csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
·· ·*·« «« *4 • · · · * · ·· V 9·9· • · · · · 99 ·· ·* ·»·«·
-191. táblázat (4) általános képletű vegyületek
| Ά példa sorszáma | R | RÍ | R2 | R3 | r4 | r5 | X | o.p. °C |
| 1. | CH3 | H | Cl | H | ch3 | H | 0 | 264-267 (bomlik) |
| 2. | H | H | Cl | H | ch2 | H | 0 | 295-296 (bomlik) |
| 3 . | ch3 | H | cf3 | H | ch3 | H | 0 | 289-290 (bomlik) |
| 4. | ch3 | H | H | H | H | H | 0 | |
| 5. | ch3 | H | Cl | ch3 | ch3 | H | 0 | |
| 6. | ch3 | H | Cl | H | H | ch3 | 0 | |
| 7 . | ch3 | H | F | H | ch3 | H | 0 | |
| 8. | ch3 | H | Cl | H | H | H | s | |
| 9. | ch3 | H | H | H | Cl | H | 0 | |
| 10 . | ch3 | H | Cl | H | ch3 | H | 0 | |
| 11. | ch3 | H | Cl | H | HO | H | 0 | |
| 12 . | ch3 | CH30 | H | H | ch3 | H | 0 | |
| 13 . | n-CioH21 | H | Cl | H | ch3 | H | 0 | |
| 14. | C6H5CH2 | H | Cl | H | ch3 | H | 0 | |
| 15. | ciklopropil | H | Cl | H | ch3 | H | 0 | |
| 16. | ciklohexil-metil | H | Cl | H | H | H | 0 | |
| 17 . | Adamant i1-CH2 | H | Cl | H | ch3 | H | 0 | |
| 18. | CH3CO(CH2)2 | H | Cl | H | ch3 | H | 0 | |
| 19. | C6H5CO(CH2)2 | H | Cl | H | ch3 | H | 0 | |
| 20. | (CH2)3COOC2H5 | H | Cl | H | ch3 | H | 0 | |
| 21. | (CH2)2CH | H | Cl | H | ch3 | H | 0 | |
| 22 . | (CH2)2CON(CH3) 2 | H | Cl | H | ch3 | H | 0 |
···♦ 9» (5) és (6) általános képletű vegyületek • · 4 » ·« ·· ·<·« · · · · « Μ 9 ·· ·* ·»999
2. táblázat
| A példa sorszáma | R | R1 | r2 | r3 | r4 | r5 | o.p.°C |
| 23. | CH3 | H | Cl | H | ch3 | H | 182-184 |
| 24. | H | H | Cl | H | ch3 | H | 232-233 |
| 25. | CH3 | H | cf3 | H | ch3 | H | 210-211 |
| 26. | ch3 | H | H | H | H | H | |
| 27 . | ch3 | H | Cl | ch3 | ch3 | H | |
| 28. | ch3 | H | Cl | H | H | ch3 | |
| 29. | ch3 | H | F | H | ch3 | H | |
| 30. | ch3 | H | H | H | Cl | H | |
| 31. | ch3 | H | Cl | H | CH30 | H | |
| 32 . | ch3 | H | Cl | H | HO | H | |
| 33 . | ch3 | CH30 | H | H | ch3 | H | |
| 34. | n-C1QH2i | H | Cl | H | ch3 | H | |
| 35. | c6h5ch2 | H | Cl | H | ch3 | H | |
| 36. | ciklopropil | H | Cl | H | ch3 | H | |
| 37. | ciklohexil-metil | H | Cl | H | H | H | |
| 38. | Adamantil-CH2 3-(4-fluor-ben- | H | Cl | H | ch3 | H | |
| 39. | zoil)-propil | H | Cl | H | ch3 | H | |
| 40. | HO(CH2)4 | H | Cl | H | ch3 | H | |
| 41. | (CH2)COCH3 | H | Cl | ch3 | ch3 | H | |
| 42 . | (CH2)2CH | H | Cl | ch3 | H | H |
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - miként említettük - pszichotróp hatásúak, különösen hosszú időtartamú antipszichotikus aktivitást mutatnak, ugyan21 akkor esetükben nem jelentkeznek a szokásos antipszichotikus hatóanyagoknál fellépő tipikus mozgásbeli rendellenességek mint mellékhatások. így a találmány szerinti vegyületek igen jól hasznosíthatók fiziológiai eredetű pszichózis kezelésére. Ezek a vegyületek felhasználhatók továbbá bizonyos pszichotomimetikus ágensek, így például a fenciklidin (PCP) esetében antidótumként, illetve antidiszkinetikus hatóanyagokként.
Kondicionált elkerülő válasz patkányban
Az alkalmazott eljárás a Cook és Weidley által alkalmazott eljárás [Anm. NY Acad. Sci., 66, 740-752, (1957)] módosított változata.
Berendezés: A Coulbourn Instruments előre gyártott elemekből készült nagy kísérleti ketrece (25X30x30 cm), melynek tartozéka a ketrec mennyezetéről függesztett rúd és a rozsdamentes acélból készült rács-padlózat. A rács-padlózaton keresztül adott 0.75 mA erősségű áramimpulzust (250 msec be-, 750 msec kikapcsolás) a Coulbourn Instruments programozható sokkoló berendezése szolgáltatja.
Kísérleti állatok: A Charles River Laboratories (Wilmington, MA) által forgalomba hozott CDF törzsbe tartozó hím patkányok .
Kísérleti eljárás: Minden társítás 15 másodpercig tart. A patkányt a társítás után 10 másodperccel a kísérleti ketrecbe helyezzük, ahol 15 másodpercig tartó elektromos sokkot kap a lábán keresztül. Amennyiben a patkány az első 10 másodpercben felmászik a rúdra, ezzel a lábra adott sokkot elkerüli és ezt elkerülő válaszként jegyzőkönyvezzük. Ha az állatnak nem sikerül a társítás 25 másodperce alatt a rúdra másznia, sikertelen
menekülő választ jegyzőkönyvezünk.
A hatóanyaggal végzett kísérletet jól kondicionált, a lábra adott sokkot következetesen elkerülő állatokkal kezdjük el. A patkányok kondicionált elkerülő válaszát a kísérleti vegyület beadását követően különböző időközökben (30-360 perc) vizsgáljuk.
A kondicionált elkerülő-válasz-gátlást a megfelelő hordozóanyag (kontroll) érték százalékában fejezzük ki a kísérleti vegyület mindegyik alkalmazott dózisára. E százalékos antagonista hatást az ED5Q kiszámításánál alkalmazzuk, amennyiben megfele lő.
Eredmények:
Példa ED5Q csúcsérték
1+ + +
3+ +
23+++
25+ + +
Az ED5Q csúcsérték > 20 mg/kg megfelelője + + +; a 20-50 mg/kg érték megfelelője + + ; az 50 és 100 mg/kg közötti érték megfelelője +; a 100 mg/kg feletti érték megfelelője -.
Kiválasztott katalepszia
A módszer a Costall és Naylor által leírt eljárás [Psychopharmacologia (Béri.), 43., 69-74 (1974)] módosítása. Hímnemű,
250-300 g súlyú Charles River CD patkányokon az orálisan beadott hatóanyagnak és a kontroll anyagnak a katalepszia megjelenésére gyakorolt hatását a kísérleti vegyület beadását követően eltérő időközökben vizsgáljuk (30-360 perc). A katalepszia vizsgálatához mindegyik patkányt mellső lábaival egy 10 cm hosszú vízszintes rúdra helyezzük. A katalepszia erősségének mértékéül azt az időtartamot alkalmazzuk, amely ahhoz szükséges, hogy az állat mindkét mellső lábát az asztallapra helyezze. A katalepszia maximális időtartamának 20 másodpercet tekintünk. Ez a vizsgálat az adott vegyület által okozott mellékhatások jellemzőinek (Parkinson-kór-szerű tünetek, tardív diszkinézia) legjobb előrejelzője. Jelen találmány egyik jellemző hatóanyagának vizsgálata szerint a hatóanyag beadását követően egy órával az ED50 értéke (mg/kg p.o.) magasabb 60 mg/kg-nál. Ez az eredmény azt jelzi, hogy jelen találmány esetében a neurológiai jellegű mellékhatások kiváltásának lehetősége mérsékelt .
Ezek az eredmények jól szemléltetik, hogy a jelen találmányban leírt vegyületek antipszichotikus és antidiszkinetikus hatásúak.
A fentiekben ismertetett kísérleti eredmények igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületek antipszichotikumokként és antidiszkinetikumokként hasznosíthatók.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati hasznosítása során a napi dózisuk 1 mg és 2000 mg között változhat. A szokásosan beadásra használt dózisegységek (kompozíciók) rendszerint a kompozíció össztömegére vonatkoztatva 0,5-95 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A hatóanyag beadható orálisan szilárd dózisegységek, például kapszulák, tabletták és porok, illetve folyékony dózisegységek, például elixírek, szirupok és szuszpenziók formájában, beadható azonban parenterálisan is steril folyadékok formájában. A zselatinkapszulák a hatóanyagot és poralakú hordozóanyagokat, például laktózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnézium-sztearátot vagy sztearinsavat tartalmaznak. Hasonló hordozóanyagokat hasznosíthatunk sajtolt tabletták előállításánál is. Mind a tablettákat, mind a kapszulákat elkészíthetjük nyújtott hatóanyagleadású termékek formájában, amelynek eredményeképpen ezek a hatóanyagot több órán át tartó periódus során adják le. A sajtolt tabletták be lehetnek vonva cukorral vagy filmbevonattal az esetleg jelentkező kellemetlen íz elfedése, illetve a tablettának a környezet hatásától való megvédése céljából, vagy pedig el lehetnek látva olyan, úgynevezett enterális bevonattal, amely a gyomor-béltraktusban való szelektív lebomlást teszik lehetővé.
Az orális beadásra alkalmazott folyadékok tartalmazhatnak színezékeket és ízesítőszereket abból a célból, hogy fogyasztásuk kellemesebb legyen.
A parenterális oldatok esetében a célszerűen alkalmazható hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a vizet, megfelelő olajokat, konyhasó-oldatot, vizes dextróz-oldatot (glükózoldatot) és hasonló cukor-oldatokat, továbbá glikolokat, például a propilén-glikolt vagy polietilén-glikolokat. A parenterális beadásra alkalmazott oldatok előnyösen a hatóanyagot vízoldható só formájában tartalmazzák, továbbá tartalmaznak alkalmas stabilizátorokat és szükséges esetben pufferoló anyagokat. Célszerűen alkalmazható stabilizátorok az antioxidánsok, például a nátrium-biszulfit, nátrium-szulfit vagy aszkorbinsav önmagukban vagy kombináltan. Hasznosítható továbbá a citromsav és sói, továbbá az etilén-diamin-tetraecetsav-nátriumsó. A parenterális oldatok tartalmazhatnak továbbá konzerválószereket,
- 25 például benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabént vagy klór-butanolt. A célszerűen alkalmazható hordozó- és/vagy segédanyagokat ismertető szakirodalmi helyként az Osol, A. szerkesztésében megjelent Remington's Pharmaceutical Sciences című kézikönyvre utalunk.
Claims (17)
- Szabadalmi igénypontok:1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletbenR jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, -(CH
- 2)nCOR^, -(CH2)nCH(°H)R8, -(CH2)nCONR9R10, -(CH2)n(3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil), _(CH2)n_aéamantil, - (CH2 ) nN(R15) 2 vagy -(CH2)n-W-Ar-csoport,RÍ, R2, R^ és R8 egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluorvagy brómatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, -S(O)pR14, ciano- vagy metoxicsoportot jelent;R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, cikloalkil-alkil-, aralkil-, heteroaril-alkil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport ;R8 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, -OR7, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilvagy (III) általános képletű csoport;R7 jelentése metil- vagy etilcsoport;R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil- vagy (III) általános képletű csoport;R9 és R38 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot jelent vagy együtt a következő csoportok valamelyikét alkotják: -(CH2)4-6~, - (CH2)-0-(CH2)2“< -(CH2)2-S-(CH2)2- és -(CH2)2N(R7)(CH2)2-;Ar jelentése 0, 1, 2 vagy 3 R^-2 szubsztituenssel szubsztituált • · . . .·· .··. .....* · · ·· · · arilcsoport vagy 0, 1, 2, vagy 3 R^2 szubsztituenssel helyettesített heteroarilcsoport;RÍ2 jelentése halogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-, alkoxi-, ciano-, nitro-,-COR^3, -CO2R·1-3,-NR13r14 vagy -S(0)pR14 csoport;R13 és RÍ4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazót alkil- vagy fenilcsoportot jelent;RÍ5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;W jelentése oxigénatom vagy -S(0)p- vagy iminocsoport;X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy 2 hidrogénatom;
n értéke 1 és 8 közötti egész szám; m értéke 0, 1, 2 vagy 3; és P értéke 0, 1 vagy 2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyüle- tek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogyR jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, -CH2~(3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil) vagy -(CH2)n~Ar csoport;R1 és R3 jelentése hidrogénatom;R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom vagy metil- vagy trifluor-metilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport ;R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport;Ar jelentése 0, 1, 2 vagy 3 R12 szubsztituenssel helyettesített arilcsoport;RÍ2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy metil-, metoxi · • · · · · · · • ♦ · · · · · · ·♦ ·· ···- 28 vagy nitrocsoport;n értéke 1, 2, 3 vagy 4; ésX jelentése 2 hidrogénatom. - 3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogyR jelentése hidrogénatom vagy metil-, η-hexil-, ciklopropil-, ciklohexil-metil-, fenetil- vagy 4-fluor-benzilcsoport;r! és R3 jelentése hidrogénatom;R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom vagy metil- vagy trifluor-metilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport ;R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport; ésX jelentése 2 hidrogénatom.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következő vegyületek:11-klór-1,2,3,4,8,9-hexahidro-3,6-dimetil-pirido[4',3':2,3] indolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepin;11-klór-1,2,3,4,8,9-hexahidro-6-metil-pirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepin;11-fluor-1,2,3,4,8,9-hexahidro-3,6,9-trimetil-pirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepin;3-(ciklohexil-metil)-1,2,3,4,8,9-hexahidro-ll-(trifluor-metil) -pirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepin;11-klór-1,2,3,4,8,9-hexahidro-3-benzil-pirido[4',3':2,3]indolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepin.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek közül a 11-klór-1,2,3,4,8,9-hexahidro-3,6-dimetil-pirido[4',3':2,3]indolo- • · ··«· * · ·· • · · · · · • * · ·« β · [1,7-ab][ 1,5]benzodiazepin.
- 6. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként antipszichotikusan hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
- 8. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
- 9. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
- 10. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
- 11. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyekkel emlősöknél fiziológiai okokból jelentkező vagy drogok által kiváltott pszichózis és/vagy mozgászavar kezelhető.
- 12. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyekkel emlősöknél ·#·- 30 fiziológiai okokból jelentkező vagy drogok által kiváltott pszichózis és/vagy mozgászavar kezelhető.
- 13. A 3 igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyekkel emlősöknél fiziológiai okokból jelentkező vagy drogok által kiváltott pszichózis és/vagy mozgászavar kezelhető.
- 14. A 4 igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyekkel emlősöknél fiziológiai okokból jelentkező vagy drogok által kiváltott pszichózis és/vagy mozgászavar kezelhető.
- 15. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyekkel emlősöknél fiziológiai okokból jelentkező vagy drogok által kiváltott pszichózis és/vagy mozgászavar kezelhető.
- 16. (II) általános képletü vegyületek - a képletbenRl, R2, r4 és r5 egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluorvagy brómatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil-, hidroxil-, -S(O)pR14z ciano- vagy metoxicsoportot jelent;R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, cikloalkil-alkil-, aralkil-, heteroaril-alkil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport;R6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, -0R7, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilvagy (III) általános képletü csoport;···- 31 R7 jelentése metil- vagy etilcsoport;rH jelentése metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, 1-9 szénatomot tartalmazó alkil-, -(CH2)n_i(3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil), - (CH2 ) n-la<3amantil vagy -(CH2)n_^W-Ar csoport;Ar jelentése 0, 1, 2 vagy 3 R^2 szubsztituenssel szubsztituált arilcsoport vagy 0, 1, 2, vagy 3 R^2 szubsztituenssel helyettesített heteroarilcsoport;Rl2 jelentése halogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil·-, alkoxi-, ciano-, nitro-, -COR^3, -CO2R^3,-NR13r14 vagy -S(0)pRl4 csoport;R13 és Rí-4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazót alkil- vagy fenilcsoportot jelent;r!5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;W jelentése oxigénatom vagy -S(0)p- vagy iminocsöpört;X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy 2 hidrogénatom;
n értéke 1 és 8 közötti egész szám; m értéke 0, 1, 2 vagy 3; és P értéke 0, 1 vagy 2. 17. A 16. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyü- letek, azzal jellemezve, hogyR jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, -CH2-(3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil) vagy -(CH2)n-Ar csoport;R1 és R5 jelentése hidrogénatom;R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom vagy metil- vagy trifluor-metilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó al- kilcsoport;R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport;Ar jelentése 0, 1, 2 vagy 3 R^2 szubsztituenssel helyettesített arilcsoport;R12 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy metil-, metoxivagy nitrocsoport;n értéke 1, 2, 3 vagy 4; ésX jelentése 2 hidrogénatom. - 18. A 17. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogyR jelentése hidrogénatom vagy metil-, η-hexil-, ciklopropil-, ciklohexil-metil-, fenetil- vagy 4-fluor-benzilcsoport;R1 és r5 jelentése hidrogénatom;R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom vagy metil- vagy trifluor-metilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport ;R4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport; ésX jelentése 2 hidrogénatom.A megl · - - -
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/921,051 US5321023A (en) | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Pyridoindolobenzodiazepines and derivatives as antipsychotics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500193D0 HU9500193D0 (en) | 1995-03-28 |
| HUT69393A true HUT69393A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=25444846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500193A HUT69393A (en) | 1992-07-29 | 1993-07-23 | Pyridoindolo-benzo-diazepine derivatives as antipsychotics and pharmaceutical copositions containing the same and intermediates |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5321023A (hu) |
| EP (1) | EP0652878A1 (hu) |
| JP (1) | JPH08500579A (hu) |
| KR (1) | KR950702562A (hu) |
| CN (1) | CN1100424A (hu) |
| AU (1) | AU4685393A (hu) |
| BR (1) | BR9306896A (hu) |
| CA (1) | CA2141332A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ19895A3 (hu) |
| FI (1) | FI950303A (hu) |
| HR (1) | HRP931082A2 (hu) |
| HU (1) | HUT69393A (hu) |
| IL (1) | IL106352A0 (hu) |
| MX (1) | MX9304552A (hu) |
| NO (1) | NO950327L (hu) |
| NZ (1) | NZ254650A (hu) |
| PL (1) | PL307231A1 (hu) |
| RU (1) | RU95107706A (hu) |
| SK (1) | SK40395A3 (hu) |
| TW (1) | TW260670B (hu) |
| WO (1) | WO1994003455A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA935486B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19546297C2 (de) | 1995-12-12 | 2003-12-04 | Temic Bayern Chem Airbag Gmbh | Airbagsystem mit variablem Auslösezeitpunkt |
| US8367655B2 (en) * | 2009-07-03 | 2013-02-05 | Daya Drug Discoveries, Inc. | Pyridoindolobenzox—and thiazepine derivatives and uses thereof |
| EP2964331B1 (en) * | 2013-03-04 | 2019-08-28 | Daya CNS LLC | Pentacyclic pyridoindolo[b,e]azepine derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3457271A (en) * | 1964-06-02 | 1969-07-22 | Hoffmann La Roche | 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole |
| US3373168A (en) * | 1964-06-02 | 1968-03-12 | Hoffmann La Roche | Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation |
| US3764684A (en) * | 1971-08-11 | 1973-10-09 | M Finizio | Novel indolobenzazepine derivatives, useful as tranquilizers |
| US3790675A (en) * | 1972-04-19 | 1974-02-05 | Endo Lab | Certain indolobenzazepine derivatives as analgesics |
| US3932650A (en) * | 1973-01-22 | 1976-01-13 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Trans-octahydropyridoindolobenzazepines as central nervous system depressants |
| US3983123A (en) * | 1973-01-22 | 1976-09-28 | Endo Laboratories, Inc. | Trans-octahydropyridoindolobenzazepines |
| US3890327A (en) * | 1973-05-11 | 1975-06-17 | Du Pont | Trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido(r',3':2,3)indolo(1,7-ab)+8 1)benzazepine |
| CA1026331A (en) * | 1973-12-06 | 1978-02-14 | Joel G. Berger | Substituted indolobenzazepines |
| US4438120A (en) * | 1982-11-12 | 1984-03-20 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Pyridoindolobenzodiazepine tranquilizers |
-
1992
- 1992-07-29 US US07/921,051 patent/US5321023A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-15 IL IL106352A patent/IL106352A0/xx unknown
- 1993-07-23 JP JP6505349A patent/JPH08500579A/ja active Pending
- 1993-07-23 KR KR1019950700217A patent/KR950702562A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-23 AU AU46853/93A patent/AU4685393A/en not_active Abandoned
- 1993-07-23 BR BR9306896A patent/BR9306896A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-23 PL PL93307231A patent/PL307231A1/xx unknown
- 1993-07-23 WO PCT/US1993/006823 patent/WO1994003455A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-07-23 EP EP93917295A patent/EP0652878A1/en not_active Ceased
- 1993-07-23 HU HU9500193A patent/HUT69393A/hu unknown
- 1993-07-23 SK SK403-95A patent/SK40395A3/sk unknown
- 1993-07-23 RU RU95107706/14A patent/RU95107706A/ru unknown
- 1993-07-23 NZ NZ254650A patent/NZ254650A/en unknown
- 1993-07-23 CZ CZ95198A patent/CZ19895A3/cs unknown
- 1993-07-23 CA CA002141332A patent/CA2141332A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-27 HR HR07/921,051A patent/HRP931082A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1993-07-28 MX MX9304552A patent/MX9304552A/es unknown
- 1993-07-29 ZA ZA935486A patent/ZA935486B/xx unknown
- 1993-07-29 CN CN93109416A patent/CN1100424A/zh active Pending
- 1993-07-29 TW TW082106067A patent/TW260670B/zh active
-
1995
- 1995-01-24 FI FI950303A patent/FI950303A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-01-27 NO NO950327A patent/NO950327L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP931082A2 (en) | 1997-06-30 |
| AU4685393A (en) | 1994-03-03 |
| HU9500193D0 (en) | 1995-03-28 |
| MX9304552A (es) | 1994-05-31 |
| TW260670B (hu) | 1995-10-21 |
| BR9306896A (pt) | 1998-12-08 |
| RU95107706A (ru) | 1997-03-20 |
| ZA935486B (en) | 1995-01-30 |
| IL106352A0 (en) | 1993-11-15 |
| NO950327D0 (no) | 1995-01-27 |
| FI950303A0 (fi) | 1995-01-24 |
| KR950702562A (ko) | 1995-07-29 |
| FI950303A (fi) | 1995-01-24 |
| CZ19895A3 (en) | 1995-11-15 |
| CA2141332A1 (en) | 1994-02-17 |
| EP0652878A1 (en) | 1995-05-17 |
| NZ254650A (en) | 1996-03-26 |
| WO1994003455A1 (en) | 1994-02-17 |
| CN1100424A (zh) | 1995-03-22 |
| PL307231A1 (en) | 1995-05-15 |
| US5321023A (en) | 1994-06-14 |
| JPH08500579A (ja) | 1996-01-23 |
| NO950327L (no) | 1995-01-27 |
| SK40395A3 (en) | 1995-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1399445B1 (en) | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists | |
| US6001847A (en) | Chemical compounds | |
| US7081455B2 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
| US7592454B2 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| US6699852B2 (en) | Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists | |
| US20040186094A1 (en) | Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists | |
| JPH0692404B2 (ja) | ５ｈｔ▲下３▼拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 | |
| AU604786B2 (en) | Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JP2004524298A (ja) | セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとしての置換されたピラジノキノキサリン誘導体 | |
| HUT69393A (en) | Pyridoindolo-benzo-diazepine derivatives as antipsychotics and pharmaceutical copositions containing the same and intermediates | |
| US4940704A (en) | Pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepines | |
| EP0252643A1 (en) | Pyrido[1,2-a]indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them | |
| JPH0319236B2 (hu) | ||
| US4410536A (en) | 7,8,9,10-Tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b]indole compounds and their anti-depressant use | |
| US4079141A (en) | Azabicycloalkanes | |
| JPH085881B2 (ja) | １，２，３，４―テトラヒドロアクリジンの縮合複素環状誘導体 | |
| JPH0153275B2 (hu) | ||
| JP2003183283A (ja) | 縮合インドール化合物、その製造法および用途 | |
| KR830000951B1 (ko) | 7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌의 제조방법 | |
| GB2122994A (en) | E-homo-eburnane derivatives | |
| PT88409B (pt) | Processo para a preparacao de lactamas triciclicas | |
| JPH0372229B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |