CZ19895A3 - Pyridoindolobenzodiazepines and their derivatives as antipsychotics - Google Patents

Description

7 to ·

Dosavadní stav techniky P.Rajagopalan, US patent č. 4438120, popisuje 1,2,3, 4,3,S-hexahydropyrido/4',3':2,3/-indolc/l,7-ab//l,4/benzo-diazepiny a 1,2,3,4,4a,S,9,l4a-oktahydropvridc/4,3:2,3/in-dolo/1,7-ab//l,4/bsnzodiazepiny použitelné jako trankviliz·: ry. -Λ a spol., US patentové spisy č. 23731G3 a 3457271

Pyridoindclobenzodiazeoiny a jejich deriváty psychotika ~ ϋΧο anti- cn

3 O C· o JO O o </> o" o. :

Oblast techniky ._ _ í ^ Předložený vynález se týká pyrido/4^,3= :12.: S/indcL /1,7-ab//l, 5/benzoddazepinů, farmaceutických přípravků, je obsahují a způsobů použití těchto sloučenin pro léčbu. fyziologických nebo léčivem vyvolaných psychóz a/nebo loýr"__^ ktere **' i-*'·'*·' 1=::1 1,2,3,4,3,S-hexahydropyrido/4',3':2,3/indolo-/1,7-ab//I/benzazspiny a i,2,2,4,4a,S,S,1/a-oktahydro-pyrido/4 ' ,2 :2,3/indolo/l,7-ab//l/benzazepiny použitelné jako- antidepresanty.

Adama, US patentové spisy č. 3932550 a 3983123 popisuj; 1,2,3,i,4a,3,9,14a-oktahydropyrido/i',3':2,3/indolo/l,7-ab/ /1/benzazepiny použitelné jako CHS cepresanty a analgetika.

Berger, US patentové spisy č. 3890327 a 4018930, popisuj: trans-1,2,5,4,43,8,9, 14a-oktahyd.rcpyrido/4', 3 ': 2 ,3/indolc-/1,7-ab//l/benzazepiny a jejich 3-substituované deriváty použitelné jako sedativa/trankvilizéry.

Blumberc, US patentový spis č. 3790575 a Finizio, US patent č. 3754584, popisuje 1,2,3,4,8,9-hexahydro-pyndo/4 ', 3 2,3/indolo/l, 7-ab//l/benzazepiny použitelné jak analgetika, anxiolytika a antipsychotika. 2-

I

Vl.H.Linnell a W.H.Perkin, Jr., J.Chem.Soc. 1924, 2451 popisují přípravy 1,2,3,4,8,S-hexahydrokarbazolo/l,S-ab//l,4/benzodiazepin-B(oH)-onu.

Tradiční neuroleptické antipsychotická léčiva zahrnují butyrcfenony, fenothiaziny, thioxanthsny a difenylbutyl-piperidiny. tato tradiční léčiva mají tu nevýhodu, Se vyvolávají vedlejší neurologická účinky,, např. extrapyrami-* dální symptomy a tarditivní dyskinesii, u lidí při terapeuticky účinných dávkách.

Ob jelitem předloženého vynálezu je poskytnout terapeuticky účinná antipsychotická léčiva se sníženými neurologickými P ř- = - — «* V. Λ W W 1 1 ý vynález pes kvtuj > h λ r* £ —: av' 3 t ÍT U ‘C U!TU 2Γ 0 zdí In f-< \r ',>.*>· V"» SYiV’’ psychotických léčí ktu ř‘3 τι« z i sloučeninami POdl citcnaer. neurciec c r o z o a 1 u m v e s z Senuho vynálezu a tradičními neuroieptickými antipsychotic-kými léčivy jako je haloceridci a chlorpromazin, se očekává, že sloučeniny podle předloženého vynálezu budou mít snížený sklon k vyvolávání vedlejších neurologických účin-;\U u 1 i o i v zezapeu c icoýcn cevcach.

I r:*·

(I)

9jich farmaceuticky přijatelné soli, kde R znamená H, alkyl 3 1-10 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3-7 atomy uhlíku, /CH„/ CCRC, /CK„/ CH/OH/R“, S 10 z n * n /CH./ COKR R , /Ch' / /cykloalkyl se 3-7 ' a' n 2 n 1 i atomy uhlíku/, /CH,./ IV?.*3/-, nebo /CH-ý-n-Ar, J z n 2 i n 1 2 ^ 5 R^,R ,R‘, a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnu-'jicí""HV'alkyl "'s“ l'-'3 atomy uhlíku, CF-,, "Cl,· F, 3r, OK, S/O/ R14, CM nebo OCy, FA' je E, alkyl s 1-3 atomy uhlíku, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, aralkyl nebo heteroarylalkyl, COOCH, nebo LJ- \t \l O st-OIT /y --,1 r, 4-·,τ i-iκ i.y i u. v v·; : a . fí R' js CE, nebo

TV R1 je H, alkyl s 1-3 atomy uhlíku, cykloalkyl se uhlíku nebo u-o aremy Λ /c.Wy / rn J A\ \ / \--/ 7> - .10 " jsou nezávisle vyhrány 0 „10 neoo R‘ sodu Lvon skupiny -/Cíí„/,, i L. ‘

-i I -/CH„/o-/CKi/_-, /cn,/„-S-/CH-./-- nel i „Z Z Zíl u ~ -/CH./^í/RV/CIy/.

Ar je aryl substituovaný 0-3 nebo heteroaryl i o substituovaný 0-3 R"'", 1.2 R ' je nezávisle vybrán ve všech případech ze skupiny nu jící alkyl s 1-3 atomy uhlíku, fenyl, halogen, , zahr- alkoxy, . 13 í_l\' , I10 2 , ^OR i 13 14 lt NH' R a E/C/ R ,

O a je každý nezávisle vybrán'v každém případě, se vyskytuje, ze skupiny, zahrnující vodík, alky 1-3 atomy uhlíku a fenyl. je H, alkyl s 1-3 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s atomy uhlíku, 1 js O, 3/::/.., nebo i::;, n jí •u · ic v a-. O 13 0

(II) -5-

1 £

Ha 5 jsou nezávisle vybrány za skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, C?-,, v ^ - r - r 5/0/ R ', Cl-1 nebo CCK-,,

1_J- H, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkyl, cyklo-alkylalkyl, aršíky1 nebo hetsroarylalkyl, CCCCK, ____ nebo CCGC-H-, i o .. t, o 7 RJ--ge. .H,-Git,_OR...... alkyl s _ 1 až S atomy uhlíku, cykloalkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo ,12 /

lt cm i — win - w . ’-^Ιτ - / ííaV.I a li 1 ;7> f1” C\ 1 až 9 atomy uhlík -7 atomy uhlíku/, /CH„/. ,/cykloalkyl a: /CH.,/^^ adamantyl nebo /CH7/n_,-b-Ar,

Ar je aryl substituovaný 0-3 A~ nebo 'heteroaryl substitu \ „ 1? v?nv n-‘ 'P , je nezávisle vybrán v kaččím případě, kdy se vyskytuje, ze skupiny, zahrnující alkyl s 1-3 atomy uhlíku, íenyl, halogen, alkoxy, CM, NC*, COR“^, η 1 O i * 1 / ^ rl1" a S/0/ R , -1 - -1 Λ 1 V / 13 1/- . , . , i. a R * jsou nezávisle vyskytují, vybrány ť vybrány v každém případě, kdy se ze skuoinv, zahrnující vodík, alkyl ja H, alkyl atomy.uhlíku a fenvl nyl, 1-3 atomy uhlíku nebo cykloalkyl s 1-3 atomy uhlíku, w jt C, E/C/ nebo KH,

-7 E je lu ch3, Π“Π0Χ vl , cyk lopr c ethyl , 4-f iu Orbs1’*' zyl, 1 5 7Γ a R jsou U -* / ~p ^ "; · - i'l / CIK, t-i 1 '-J- / Tjl nebo pyl, c y k 1 o h s x y 1 n e t h v 1 , uj- lj. e"H/ · nebo-alkyl-s-1 až - 3 atomy -uhlíku, e'H, Cíl2 nebo 'Cl'a........ ......- X ie 212.

Specificky ©referovány jsou ty sloučeniny vzorce 1/ ktsrvmi jsou: I 1 r- r

I ~ r ' i - t t - neXci.l yOi i.;1 r - Siy O pyrido/4 ', 3 ': 2, 3/inč.olo/l, 7-ab//l, 5/benzooiaz epin , 11-chlor-l, 2,3,4/8,9 -heicaby oro- £ -me thy 1 -pyriéo/4 ' , 3':2,3/inč.olo/l, 7-ab//l, S/benzoeiazepin, ? “5 / p O v, ν' η-Γ,_·0 C - -j. _1 ,u X Jvi j- f /L f L: f.j f -t :l^a.iy^L w | w* — 1 -» «- - j — pyrido/4',3':2,3/ináolo/l,7-ab//l,5/benzodiazepin, 2 - c y k 1 ohe>:y Ime thy 1 -1,2,3,4,8,S-hex&hydro-l.l-irif iucrr.athylpyrič.o/4',3':2,3/indolo/l, 7-ab//1,5/be

D / ii-cňlor-1,2-,2,4,8, S-hexahydro-l-banzyl-pyrido/4',3':2,3/indolo/l,7-ab//l,5/benzodiazepin. V předlo::eném vynálezu bylo objeveno, vzorce I jsou vhodnými činidly pro léčbu fyziologicky nebo léčivem vyvolané psychózy a/nebo dyskinesie. Poskytnuty i sou také farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny -P- vzcrce I. Předložený vynález také poskytuje způsoby pro léčbu léčivem vyvolané psychózy a/nebo dyskinesie podáním hostiteli , který trpí takovou léčivem vyvolanou psychózou nebo dyskinesií,· farmaceuticky účinného množství sloučeniny vzorce I. n

Jestliže se proměnné významy vyskytují více než jedenkrát v jakékoliv složce ve vzorci I, nebo jakémkoliv zde uvedeném vzorci, jejich definice při každém výskytu nezávislá na jejich definici v jiném případě. Kombinace subst: tuentů nebo/a proměnných jsou možné pouze tehdy, jestliže takové kombinace vedou ke stabilním sloučeninám. "alkyl " jak roz větvené tak íkové skupiny, m a _r . _i * '-íé'^k\y jak 3-e stavu je alky loven skupinu s uvedeným počtem atomů, připojenou přas kyslíkový můstek; . 'oynloalnyi ' známe no na syče ne urunove .3.supiny, ja.no 30 cykloprcpyl, cyklobutyi, cyklopentyl, cyklohaxyi, cyklohsp-tyl a oyklooktyl a "bicykioalkyl'' znamená nasycené bicyk- ké kruhové skupiny jako je 13. *·' ( ·*, -> \7^*· T '-r 4- *3 ‘O w . - 1 i z n o I yklononan, | 4.4. Oj bicyklod. 3:;an /dekalin/,J 2.2.5 j bicyklo an, a rak dále. "Alkenyl" m s n á u h 1 o v o d í k o v é ‘Γ 2 5W 0 Z ^ 3 0 '*“ "i"! r o z v o t v o n č k o n f η λπι'" α~ ace a jednou nebo V í C 3 <~j. (!» (!) fi' I_) LJ. enasycenýni vazbami uhlík-uhlík, které se mohou vysky- ; ; p v Ci u v jakémkoliv pevné ‘ ví o t—► 0 henyl , propeny! a aoo obr u- ,¾ V r\\τ recezce buc ořimé n .o '-m m. _ i .Vw^ w :i, jako je uhlovo- rozvětvené konfigurace a s ednou nebo více trojnými vazbami uhlík-uhlík, které se mohou objevovat v jakákoliv pevné poloze v řetězci, jako je ethinyl, propinyl, a podobně. "Cykloalkyl-alkyl" zahrnuje cykloslkyi připojený k alkylu. "Halogen” jak je zde použit,

Γ Ve U . η A 'U í I -0_ zde použit, zahrnu jo malá, negativně nabité druhy, jako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát a podobně.

Jak je zde použit, zahrnuje "aryl" nebo "aromatický zbytek" fenyl nebo nafty!, "karbocyklický" znamená jakýkoliv stabilní 5- až 7-členný monocyklický nebo bicyklický nebo 7- až 14-členný bicyklicky nebo tricyklický uhlíkatý .kruh, kde kterýkoliv z nich může...být nasycen,.částečně nena sycen, nebo být aromatický, například indanyl nebo tetra-hyd-rena-f-tyl- -/tetralin/............ . . . .... . . "Aralkvl" jak je zde použit, znamená jakoukoliv arylo-vou skupinu, nesoucí alkylovou skupinu. Aralkylcvč skupina může být připojena na jakémkoliv se 'svých atomů · uhlíku.

Jak je. zde použit, výraz !,hsteroaryl11 nebo "heterocyklus:: "zp3rs£_ £."3^λχXri£ — 7-clenn^ "ďc.ίocvkXiL.c^y 3-3'00 bi.ovriXzlcixv nebo 7- až 10-čienný bicyklicky heterocyklický kruh, který je bud nasycený nebo·-nenasycený a - který· obsahuje . . atomy uhlíku a od 1 do 3 neteroatcmů, vybraných ze skupiny, zahrnující l;,G a ΰ a kde hstoroatomy dusíku a síry mohou být popřípadě oxidovány a atom dusíku může být popřiτ oadě kvartsrnizován a zahrnují jakoukoliv bicyklickou skupinu, ve které je jakýkoliv z výše definovaných hetero-cyklických kruhpffcondenzcván k·benzenovému kruhu. neterozyuniony řcuun. muce oyc oriponen re 5ve pinč na jakémkoliv heteroaternu nebo uhlíkovém atomu, jestliže tím je poskytnuta stabilní struktura. Heterocyklic kruhy zde ooosane mohou bvt substituovány na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku, jestliže je konečná sloučenina stabilní. ’Příklady takových heterocyklů zahrnuji, ale nejsou :ak omezeny, pyridylpy .oinyi, iu: r 1 ri v - / lyl, pyrazolyl, imidazclyl, tetrazolyl, bensoruranyi benzothiofenyi, indolyl, ináolenyl, chinolinvl, isochinclin nebo benzimidazolyl, pipericinyl, i-pioeridonyl, pyrrolidin 2-pyrrolidonyi, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-chiholinyl, tetrahydroiscchinoliny1, dekahydrochincliny1, pyrazinyl, chinazoyl, ftalazirr/1, naftyridinyl nebo 10 3 k t a h v d r o i s c c h I η o 1 i n y 1,

Použitý výraz "heteroarylalkyl'* zde znamená hetero-aryl, nesoucí alkylovou skupinu. Heteroarylalkyl připojen na jakémkoliv ze svých atomů. Výraz "substituovaný" jak je zde použit, znamená, že jeden nebo více vodíků na určitém atomu je nahrazeno některou z uvedených skupin, s tou podmínkou, že normální vazebnost označeného atomu není přestoupena. "Stabilní sloučenina" nebo "stabilní struktura" znamená iouceninu, ostatečně robustní oro to, aby přečkala izolaci pro dosažení požadovaného stupně či: octy z re-aucm "darmaceutioky přijatelné sole" se týkají popsaných sloučenin, které byly modifikovány tak, že jí sole s kyselinami nebo bázemi. Příklady zahrnují, nejsou tak :ori v?r- vytvace- ezeny, minerální nebo organická kyselinová sol bazických zbytků jako jsou aminy * alkalicko nebo organ!·: sole kyselých zbytků jako jsou karbcnylové kyseliny.

Farmaceuticky přijatelné sole sloučenin podle vynálezu. mohou oyt připraveny volných kyselých neb kých forem těchto sloučenin se s teehicvnstrickým množstvím vhcdné báze nebo ^ ^ a 1 ^, uyseiinv ve voae neno v oroan; l-s -i ;λ ;du ořem na nevocna media cano .cil ISO — propanol nebo aceton-itril. Seznamy vhodných solí jsou , uvede- , ’ Λ _ i T "7 * *--- ’ - ri. -1-, ^ Ci 1 O ^ j. — . i ^ -= a / .·. / . v }' u t / ·*. \ " ti Ί ;Λ 3 ---l O j Sam »-i ,-r Ί*- o f'. ;-i 12 Č3 ! *. jm : * p λ ; J - u-11 <J . i -l. . tC. i. .< vaceu ng Company, Eastor 1, ?k 1 r* O ! v . i , str. 1410; tato publika- e pe zoo zahrnuta jaro o o:·: a z

-11-

Sioučeniny podle vynáleze'mohou být připraveny použitím jakéhokoliv z mnoha výchozích materiálů a metodami, které jsou známy odborníkům v oblasti organické syntézy. oučenin vzorce X 30 le schéma 1 se slou čním činidlem jdl\0 u. 'Aňtri US patent č. 4433120, který je zde zahrnut jako odkaz, popisuje výchozí materiály a metody vhodné pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Schéma 1 představuje metodu pro přípravu sloučenin vzorce I, kde X je kyslík. Výchozí materiály "pro syntézu' sloučenin" podle'vynálezu podle' Schéma 1 jsou 10,ll-dihydro-5-nitrosodibenzo/be//l,4/diaza-pin-11(5H)-ony vzorce 1. Příprava sloučenin vzc popsána v US patentu č. 4438120. Podle schéma ! nina vzorce 1 nechá reagovat s redukčním činíc! zinek za přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová, produkt redukce pak kondenzuje in sítu se 4-piperid vorce 2 také ta přítomným v reakom směsi, za νζηικι nyore-a svoji

Cl O- U * Výsledný h y c r a z 0 n s 0 ό '-s 0 v 0 0 0 - Λ Λ :J ± " zahřívá s2 v alkoholovém roso oropa pni f τ', £ ΐ- spletu mezi 30 až h (Λ r·. a jící ΛΐίΓΛηί ny vzorce 4 jako 'i Λ Ύ í J “* J “ ;hlor; H r.j A y- > Ajy u.» '

l·· ,οϊ ^ Ί o? ··. t ’*.*-v v- — _ W f J S bw -W hydroohloridové soli. volná báze 4 může být získána zpracováním hydrochloridové soli 4 5 bází, jako je hydroxid sodný. Sloučeniny vzorce 4 jscu -sloučeniny vzorce I, kde X je kyslík, tyto .mohou být dále čištěny, je-li to žádoucí, skrvstalizace za použití standardních technik a chromatocrafie. tas-· -12-

Schéma 1 r2n* R1 Λ-f 0 Λ R,^C A-t>R1 \r** + V Ř (1) (2) rozoc mate rr r~ ;fií. V metodě ; /CH„ / ΟΛ·}0 i·.· *w ^ · i » l n dčjž *i ^ s tupni, 7^>n — llech nebo vysokotlakcvou kapalinovo podle schéma 1, R ve vzorci 1 nemůže být icménš tato skupina muže být zavedena v poz-co sloučenin .vzorce 4, kde R do H. Raoříklad, R1 R1

R popsaný v uS patentu c. kaných touto reakcí, se 5438120. J . u Ž ^ 1ΤΪ '3 Π i. '‘r sloučenin a Z, , /.·, 00013 SU.OStltUÍ / Λ ,

R

A R . Dělení sloučenin 3 a 4 ze směsi může bvt žalo na využití rozdílu v ie-tct rozpustnostech ve standardních 1 (4)

Sloučenina vzorce 3 .zroze .být získána jako vedlejší produkt reakce podle schéma 1. Sloučeniny vzorce 3 jso\ -13 může být R skupina jako je '/CH.,/ COR zavedena na - — Λ J *, — /1. —«... Λ -a*—— -i-..—.í—.· Λ ti - ^ TJ 1 U - τ aniÁ_iiv^vy Cusirvuvy aLO:;i iiuu^ciiiny vť.ui^v .*vsiw i\ j-.z ii ax/^y lácí, nebo Michaelovou reakcí.

Sloučenina vzorce 4, /R=H/ může být alkylována alkylhalogenidem,. RX, kde R,je alkyl, jako je i-bromdekan, 6 v nebo /CH„/ CGR za ořítomnosti-bá.ze-jako je uhličitan dra- Δ Π selný v rozpouštědle jako je dimethylfcrmamid při teplotě "mezi·· 50 a 100 '°C' z'a"vzniku sloučeniny vzorce 4, kde R je-alkyl nebo /C^/ C0RJ. Dále může být sloučenina vzorce 4 /R=H/ kondenzována s JL ·13-nenasycenou karbonylovou sloučeninou jako je methylvinylketon v rozpouštědle jako ja dimethylformamid při teplotě mezi 20 a 80 °C za vzniku sloučeniny vzorce 4, Ό -,.¾ /or·· / mnmv -V J - / '---~ / " Dále, sloučenina vzorce 4, kde R není H, může být připravena zpracováním sloučeniny vzorce i,'kde' R' je Ή' s' a halogenidem jako je benzoylchlcrid, za přítomnosti baze ja je triethylamin, v rozoouštědle jako je dinethvlformamid a oři teolctč mezi 20 až B0 ju c s ji i ny V Z O X C 3 :a vznitv reauxova kde R je CQC.H,-. tento šavlovaný derivát může b na sloučeninu vzorce 5, kde R ja benzyl za použití standardních redukčních technik. je COOR'"' mohou být př je- H s s \ .-n <-·. —J * W k-< i \ , kde broucemny . vzorce « , xae reakcí sloučenin vzorce 4, kds odštěpíteln» skupina jako je haloganid. takové sloučeniny poskytují odpovídající sloučeninu vzorce 5, kde R CH, po redukci se vhodným redukčním činidlem v daiš s tuoni.

Sloučenina vzorce 4, kde P. není H a R~ je K, muce rn kylována v poloze S alkylhalogenidem, R~X, jako je mathyl-jodid za přítomnosti báze jako je hydrid sodný v rozpouš- -14- těale jako je dimethylformaniá při teplotě mezi 20 a 100 3 za poskytnutí sloučeniny vzorce 4, kde R = methyl.

Sloučeniny vzorce 5 mohou být připraveny redukcí odpovídající sloučeniny vzorce 4 redukčním činidlem jako je bis/2-methoxye thoxy/a1 umi-niumhydrid sodný v rozocuštěd jeko je benzen při teplotě mezi 50 a SO °C.

Alternativně, sloučeniny vzorce 5 mohou být přípravě zahřátím sloučeniny vzorce 4s boranem v tetrahydrofuranu na teplotu mezi 20 a 80 UC, izolací komplexu boran-amin který se vytvořil a jeho zahřátím s 1-oktenem v rozpouští jako je xylen při teplotě mezi 120 ač 150 °C s následujícím standardním zpracováním·, izolací, a čištěním.

Sloučeniny vzorce 6, kde 7 alkyl nebo cykloalkylalkyl, mohou být vídající sloučeniny vzorce 4 zahřátím sloučeniny se sirníkc tedla jako je pyridi: = i η π ^ ^ iralkyl, i ax^y.i, připraveny z odpočete odpovídající fosforečným 2 isbo toluen, při i lezu wJiili j J : Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu je po ně popsána v následujících příkladech. Analytické hodnoty tyly zaznamenány pro sloučeniny popsané dále za použití následujících obecných postupů. Protonová I1I4R spektra jpextrometru /zo

.a zaznamenané na , vanan iV nebo 300 HHs/, chemické posuny jsou zaznamenány v porn / od vnitřního standardu, kterým je tstramethylsilan v deuterochloroformu nebo deuteroctimethylsulfoxidu a kopu-lační konstanty /J/ jsou uváděny v Hz. Hmotová spektra /ΓΙ nebo vysoce rozlišovací hmotová spektra /HR"S/ byla zaznamenána na Pinnegan MAT 3230 spektrometru nebo Kswlet Packard 5983A. model spektrometru. teploty tání a teploty -15 varu jsou nekorigovaný.

Keakční činidla byla získána z komerčních zdrojů a js-li to nezbytné, čištěna před použitím podle obecných postupů popsaných D.D.Perrinem a V?.L.F.Armaregou, Puri-fis-ation of Laboratory. Chemicals, 3.vyd., /ilev? York: Pergame: Press, 1268/.

Chromatografie byla provedena na silikagelu za použití systémů rozpouštědel "popsaných “dálek' U 'směsných ' ro'zpcuš'tědl"o-vých systémů jsou uvedeny objemové poměry. Díly a procenta jsou hmotnostní pokud není uvedeno jinak. Běžné zkratky -představují: THF /tetrahydrofuran/, OH?/ dimethylformamid, Kz/IIartz/, TLC/ ohromaiografie na tenké vrstvě/. ll-Chlor-1,2,3,4,3,S-hexahyáro-3,5-dimethyl-pyrico/-C',j':2,3/inoolo/l, 7-sb/./l, 8/benzodiacepín-8/?K/-on /92, 8 g/. 1 -r p.ethyl- nohu /250 g/ a ethanolu

Kyselina octová /1500 ml/ se přikaps' k inténž-'ivhc-chané směsi 2-chlor-lQ,ll-dihydro-S-methyl-S-nitroso^-díbsnzo/E*//1, 4/diazepin-ll/5H/-onu /92,8 g, s míchá při teplotě míst- ň zn J w malým množstvím ethanolu a 0 minut a polom se odčešti- 4-piperidonu /4 2,57 g/,· zinkového prachu /25 /1500 ml/, udržované na- 0 až 5 °C tak, že teplota nepře-sáhne 5 '“'C. Po přidávání se 3 nosti 2 hodiny. Zbytek se prc spojené filtráty se refluxuji luje ethanol a přebytek kyseliny octové. Zbytek se zpracuje s vedou a roztok se přidá k přebytku hydroxidu amonného /13-80¾, asi 800 ml/ za míchání. Směs se dvakrát extrahuje dicnlormethanen a spojené di ch 1 crmathan o v-5 extrak se promyji vodou, suší se nad síranem hoř eonatvm a ode. luje se za sníženého tlaku roz poušťadic. Zista se v isk kapalina, která se rozpustí v minimálním množství tetr furanu a roztok se ořidá k 0,5N roztoku chlorovodíku -16- v bazvodém etheru /1000 ml/. Sůl, která se oddělí se odfiltruje, oro.myje se etherem, suspenduje ve 2-propanolu /500 ml/ a refluxuje za míchání přes noc. Horká směs se zflitrujs a shromážděná pevná látka se promyje 2-propano.lem, potom etherem a vaří opět se 2-propanolem /200 ml·/. Horká směs se filtruje a shromážděné .pevné látky se _promyjí etherem a pak se suspendují v 500 ml 1N NaOH roztoku a míchají se při teplotě místnosti 20 min a směs se pak filtruje. Alternativně může pevná látka být suspendována v přebytku hydroxidu amonného /28-30%/ a směs se zahřívá za míchání na parní lázni po 30 minut a filtruje. Shromážděné pevné látky se promyjí vodou, vytlačí se dcsucha a vaří se se 2-propa- se zfili.ruje. Shromážděný stvím etheru, suší na vzauč horka tritura ci se 3:1 smě r? ' v jf 7 η * λ· ů-2 Zf± g ii-ohlcr-i / produkt se !λι·. c·· λλ1* λ1- 3 I £. “ p j~ O ” O / ρ r * r ^ * f <- t hexahvdrc-3,y-dimsthylpyrido/4',3':2,3/indolo/l,7-ab//I,5/ben-zodiazepin-0/CH/-onu, t.t. 254 až 267·'· °C /rozkl./. Příklad 2 11-Chlor-l ,2,3,4,3, í-hexahydro-3,o-dinethylpyrido/4 ' ,3': 2,3/indolo/l,7-ab//l,5/benzodiazepin

Roztok bis/2-methoxysthoxy/aluminiumhyáriáu sodného v toluenu /3M, 23 ml/ se přidá, po kapkách', k míchané suspenzi li-chlor-1,2,3,4,8,S-hsxahydro-3,G-áimethylpyrido/4',3': 2,3/-indolc/i , 7-ab/berizodiazepin-3/9H/-onu /5,02 c/ v benzenu /300 ml/ pod dusíkem. Po ukončení přidávání se směs fluxuj3 po 2 hodiny r\ p, KvUjd íro £ v -j vodným počátku po : kapkách -17- -17-

ního činidla. Směs se převede do dělící nálevky a intenzivně se třepe po přídavku vody /150 ml/. Organická vrstva se odloží a vodná vrstva se extrahuje jednou benzenem a spojené organické extrakty se pronyjí vodou, suší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odtáhne za sníženého tlaku. Zbylá pěnovitá pevná látka se vaří krátce se směsí 4:1 ethylacetátu a hexanů, ochladí se a filtrací se získá .. _ _3,51_g .ll-chlor-l,2,2,4,5,2-hexahydro?yridc-3,S-dimethyl-pyrido/4', 3': 2,3/indolo/l, 7-ab//l, 5/benzodiazepin' jako" ......kry.s.ta.lická. pevná látka,t.t. 182 až 184 ^C. 18 R3

bulka Fř. i £ £i B2 £2 X 'C · t · 1 CH3 H Cl H' ch3 H 0 '264-267 • 2 H H Cl H . CH2 H 0 /roskl./ 295-296 3 C«3 H CF3 H ch3 H 0 /íTOíííCÍ ·/ 289-290 4 ch3 H H H H H 0 A-orkl./ 5 ch3 H Cl ch3 CK3 H 0 6 ch3 H ' Cl u H CH3 0 7 ch3 H F H ch3 H 0 8 ch3 H Cl H H H s 9 ch3 H H K Cl H 0 10 ch3 H Cl H CH3 H 0 11 ch3 H Cl K 0 HO H 0 19 lka I /pokrač./ B a1 TtZ a1 £5 2 k 12 C«3 CH30 H H ck3 H 0 13 n-ClOH21 H Cl ' H CH3 H 0 14- C6HSCH2 -H . . Cl H._ -CH3 H_ 0 1-5- ~ —- H .. . ..Cl . ... H._ . .. CH3 H... . 0.... .. 16 O; H Cl H H H 0 17 Adamantyl-CHj H Cl H ch3 H 0 18 CH3C0(CH2)2 H Cl H ch3 K 0 19 C6H5CO(CH2)2 H Cl H ch3 H 0 -20 (CHj) 3COOC2H5.. . H .. .Cl . H . ... ch3 H. . 0 21 <CH2)2CN H Cl H CH3 K 0 22 (CH2)2CON(CH3)2 H Cl H CH3 H 0

21 bulka 2 /pokrač./

?ř. s * & EZ έΑ ' sA 34 n-CioH2l H Cl H ch3 H 35 C6H5CH2 K Cl H CH3 H 36 _ . H Cl H CH3 H 37 _..Q^?í............ H Cl ' H H H 38 Adamantyl-CH2 H Cl K CH3 H 3S F-(>C0<CH2) , I K Cl H CK3 H 40 ' H0ÍCH2)4 H Cl K CK3 H 41 tC.w-2) 2COCK3 H Cl CH3 CH3 H 42 (CH2)2^N H Cl CH3 H H -22- nacsuticky přijatelné soli vykazují osy: :yto sloučeniny proto nvonou byt Γ* 1 1 z' Λ, r> *3 i—.-? vhodné oř o le γΠ a jej jl ^lí j. a u o pní vlast- rého průběhu, působ ící ická činidla. éčbu fyziolo- .odné jako jako je phencyclidine /?C?/ a sntidyskinetická činidla. Odezva podmíněného vyhýbání u krysy 'Použitý postup leya /η,ηη.ΚΪ kzad S; j — . u j. i, d_ ."v-j v u i i γ 1 Γ * ^ **7 r- -, Λ — *7 i i . ’j o : / v- 7 o z , j. >· o 7/ . -f ^ ___ / ^ . ..V.·! _ , Z· , V -v- *ř 0' / io Z, y U.-.Vi.;. Ξ i! Z'.T, C|!J OC r-f —I Uj I* ^ ^ w nerezové 750 0320 výstup/ j- vatsiným zařízením ry Ť ř ί .Ί -j j_ ^ , ·-» ^ y ^ Cl w ti · «l-l: Breecing Laboratoř i. J. klec /25 :·; 30 I .C C č .1 V: .10 U /250 msto vsi Šlovou podlahu procram.c-C O U10 O U L* n X 'Λ 5ΌΓ ΟΤΛ e; 10 5 · ; r3 ^ -n ? v. 1 λ TT? \ \ - G. c- ΪΪΛ/. pokusná • - i τ — i "·: r1· 'V -i

Postup tsstu: každý umístění

L. o v-V *ah zo semene. -set ssicun po , 2s1a samuna museem no S 6 A. do noh. Krysa se pak ihned ze * zařízení vyjme. Jestliže krysa vyspi há na tyčku běhá’ 10 3ekun d, vyhne se soku do nohou a 5 Z Ξ. Z LI Ξ, ΓΓι 3 Π 3 Γ: cl 0 vyhýbání . Jestliže krysa vyšplhá ha tvčku bčh3v 7?sri šoku do nohou, je zaznamenána odezva úniku. Jestliže zvíře nevyšplhá na yexu oenem z; ‘kund trvání pokusu, j e zazna menáno selhání úniku.

-23- Eest ování léčiva se započne pote, co krysy byly trénovány dobře tak, aby se vyhýbaly soku do nohou. Krysy se testují na podmíněné vyhýbání v různých časech vály /30-350 minut/ po orálním podání testované sloučeniny,

Pro každou dávku testované sloučeniny je inhibice podmi něného vyhýbání vyjádřena jako procento odpovídající vyjádřena ...jako. procenta.odpovídájící hodnoty placeba /drug vehicle - kontrola/. Procenta antagonismu se použijí pro —vý-poče-t-.hodnot-ED^Q-/ - je-li. to. vhodné... .......... . ..... Výsledky:

pík ED 50 Příklad č. 1 3 '12 iu-g/.tc

Hodnoty Civ j OL·' ng/kg odpovídá -H-, hodnota maži hodnota />100 odpovídá - v v vol *· í| Τι?>,<5 i .Oi andaráy za * m * « — wr * orálního poaani > 5 psis v ruz nych oasových in y . 1 * 1* nim potem testované slou- ^ , Á :azařfKrysa umísti svými :ý horizont ální sloupek. In :asu, který zvíře potřebuje

Pokus byl proveden modifikací metody Costaila a Naylora/Psychopharmacologia /Perl./,43, 53-74, 1975/. Samci CD- krys /Charles Rivsr/ o hmotnosti 250-300 gramů byli ošetřeni testovanými léčivy a a testováni na přítomnost katí tervalech /30-350-minut/ po cu : ή rp t\ i- r·, kataleosií - -2·!- . ♦ aby umístilo obé přední 11a pk y na s t ů1. Doba 20 je považována za maximální kataiepsii. Tento t^s 52.tuno. smě předpovídá profil vedlejších účinků /Parkinson-podobné symptomy, tardivní dyskinesie/·sloučeniny. Representativní sloučenina podle tohoto vynálezu byla testována ·· /mg/kg PC/ hodnota nu hodinu po podání, “suto výsledek niny podle předloženého vynálezu by měly mít sníženo schopnost vyvolávat vedlejší účinky u lidí. ^50 markuje, ze skládají, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou využitelné jako antipsychotika ; jako a n t i a y s k i 11 e t i k a. vys1soky

Denní aavková rozmezí 3 sou c formy /přípravky/ vhodné pro podá s i o z ky / v z a být podávána orálně v pevných u kapsle, tablety -a prášky, nebí suspenze, mete cyc také pode-taoalnvcn ο?.v.-iowon roritee.i. .zovane nosics

Ta laktoza, sachauoza, izt.nnitoi; zk: deriváty celulózy, stearát horečnatý, kyselin; ,D y*\ *: í™. —s* *j z- ných C 5.0 i 3 '·” uvolň zeným X 4. X / medik i na.m pro posty tnut; 5 po několik hodin, být potaženy cukrem naho filmař., pro máz ková ní nepři j 2; chuti a ochranu tablety před atmosférou, nebo potaženy enterickým potahem pro selektivní testinálním. traktu. «c -n z jiš- mg/kc sloučí 1 U 4. \J v‘ :'.l— * VC. V 1 ni bud nu obsahovat 3 Γ; Z Ά a Cti. U Cs V O U ."Τι 1- T 71 í t o rh τ - — -t- ^ ,τ; >* *, j w u. t* -L* ^ v I 1 -· sova né tabl

*1 r t -/-5-

Kapalné dávkové formy pro orální podání mohou obsahovat barvící přísady a příchutě pro zvýšení -přijatelnosti Pacientem.

Obecně jsou vhodnými nosiči pro parenteralní roztoky voda, jedlý olej, salinický roztok, vodná dextroza /glukosa/ a podobné- roztoky cukrů a glykolů jako js propylenglykol nebo polyethylanclykoly. Roztoky pro parsnterální podání výhodně obsahují ve vodě rozpustnou sůl aktivní složky, vhodné stabilizační- činidlo* a...je.-rli. to .nezbytné,.pufrovací substance. Antioxidační činidla jako je hydrogensiřičitan sodný, síran sodný nebo kyselina askorbová, buč samotné nebo v kombinaci, jsou vhodnými stabilizačními činidly. Vhodné jsou také kyselina citrónová a její sole a sodná sůl EDiA. Dále mohou· roztoky obsahovat ochranné látky jako je benz- r.řiVsto nropyl-oaraben a chlorbutanol. - η ;λ (Z: i Sciences, A.ósol , ^ ^ ^ 1 ^ ^ t J .L. —^ ™

Claims (3)

1. i

   -27 -ϊn nu Λ* -J - — Γ ., η η λ -',ί'ϊ R je H, alkyl 5 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo /CH_/ -1 2 n

   i ? R10 j sou ne závisle vybrány zi skupiny, zahr nující K, CH 3/.Í _2.H _, nebo RS a l10 spolu tvoří “7ch"· ^4-6 - Γ-7αΗ2 *7 * /-C-/CH2/2- /CH2/2-S-/CH 2^2 nebo -/CH 2/ 2K/E //ch2/2- “ ř aryl SubS 4- -í tuovany 1 - - ^ U -» J\ :i:- bo heteroaryl substituo v 3. Π V" Γ. _ “ T 13 * 2 / => η=·~ ř i =; 1 o „9· :ipado, kav se vysxyiuje, atomy uhlíku, fenyl, halooen, v 15x2 vyorán v Kazaem alky] ;e sxupiny 1, , \ í r*'V* 1 ^ Ί -r-í “ - “N 3/0/ : jo a ir 'isle vybrány v xazuem pnpac • skupiny vodík, alkyl s 1 až 3 atomy Kdy se vyskytuji, uhlíku a fenyl,- je H, alkyl s 1—2 atomy uh1íku nebo cykloalkyl se atomy uhlíku, u je 1 ar O, m ne u ar i a je 0 až 2. -2

   Sloučenina podle nároku i, kde je H, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloaikyl ke 3 až 7 atomy uhlíku, CE^/cykloalkyl se'3 až 7 atomy uhlíku/ nebo /CE0/ Ar, _5 . a n jsou A, U pTT ΓΊ V ΡΓ js- li, U.i , — — , i / je K nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, H, CK„ nebo cl, o v U Ξ i;3 Ar je aryl substituovaný — =s ,'Λ '—"i' J k— - i J 'v i ! f .. J V . J Vr- A jS 2u n i a 1 až 4.
2. 3. Sloučenina pod - / -b — Π CO jT O : * Vi. 2, kde p -· Λ H, CH„, n-houyi, mJ cyklcpror: >yl, cyklohexylne hhy 1 fensthyl,'i-fluo rbenzyl, 1 77 — 2j _,5 ^ T, T 77 ,- r-. /-77 J. I· t / iJ Ξ?;_·ο J / u LrJ nebo alkyl jomv o.n: nebo 1. /—77 f k-ii -j U λ. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 11-chlor-l,2,3,4,8, 9-he::ahydro-2,5- dimethylpyrido/4 ',2':2,3/indolo/l,7-ab//l,5/benzodiazepin, 11-chlor-l,2,3,4,8,í-hexahydro-6- methylpyridc/4 ', 3 ': 2,2/indolo/l,7-ab//l,5/banzoáiazepin, 11-fluor-1,2,3,4,8,9-hexahydro-3, o, S- irnethyIpyriao/4 ', 3 : 2,3/indolp/l, 7_afc//l, 5/benzodiazepin, 3-cyklomethyl-l,2,3,4,8,9-hexahyárc-ll- trif luormethylpyriáo/4 ', 3 ': 2,3/indolo/l, 7_ab//l, 5,/bon- zodiazeoin, 11-chlor-l, 2,3,4 , !3,3-hexahydrc-3- benzyipyrido/4',3':2,3/indolo/l,7-ab//l,č/benzediazepi: podle nároku 4, kterou je li-chlpr-1,2 ,.3., 4-·, 3, S-hexahydrc-3., δη....... .. . . dimethylpyrido/4',3';2,3/indolo/l,7-ab//l,5/benzodiazepi amaceutický přípravek,/ y z n a Č u obsahuje farnsceuticky přijatelný nosič a mtipsychotioky účinné množství sloučeniny v-v* 1 a if i-p.Vii 1 ✓ W. « « * v* J. - h O- —. * / . irmscsuticky přípravek,v y z n a c u j ut^cky ořijatelnv .nosí onsanu j: sychoticky účinné množství sloučeniny podle nároku 2. co . Farmaceutický přípravek,v yznacujici se tím, Se obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a antípsychcticky účinné množství sloučeniny podle nároku 3.
3. 3. Farmaceutický přípravek, vyznačující tím, Se obsahujefarmaceuticky přijatelný nosič a antipsychoticky účinné množství sloučeniny podle nároku

   r>7

   (II)

   i y .iiy ř zahrnu r j /

   i O O v*]

   ’2“5 /

   / r '=y^ioa ; U / ia.líyl ss 7 atomy uhlíku/, ϋ nebo / / i £ i >u.; λλ-η .ar / v n v o 3 a í .o ys z o s ku o my. a 3 la: Y >::y, > v

   *3 j o s n i. n a oocl Is ní.moXo ] ^t yy. =:i η 7t> -,a jí H/ CH,, n-henyl, cyklepropyi, cyklohazylmethyl, nethyl, nebo A-iluorbenzyl, ΙΓ t k' * j .» ” τ /-i *» λ -j , j’- r-' ' r. .........íC-.íb. Jí./._Jisb.o. .alky.l_..s....l...až.._3. .atomy... uhlíku .a_____ ?.1 je Η/ Οι, nebo Cl. ‘ ? i\ t