JPH0819033B2 - メナジオンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ビタミンK₁,K₂など医薬品の合成中間体と
して有用であり、かつそれ自体がビタミンK₃として極め
て有用であるメナジオンの製造方法に関する。

〔発明の背景および従来技術〕 従来、メナジオンは２−メチルナフタレンをクロム酸
で酸化することによって合成されていた。しかし、近
年、６価クロム公害問題による生産停止、および公害対
策費、廃棄物処理費などによるコストアップの問題があ
るため、より安全で経済的なメナジオン合成の代替法開
発が望まれている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、前述した従来技術の欠点を解決すべ
く、より安全で経済的な方法について鋭意検討した。即
ち、具体的には、公害のもとになるクロム酸などによ
る化学酸化をさけ、空気又は酸素ガスによる接触酸化反
応を用いること、接触酸化に用いる触媒は公害予防と
コスト低減のために、高活性であって活性の劣化がな
く、触媒として反復使用が可能なこと、触媒は高価な
特殊試薬を用いず、一般試薬の組合わせによる高活性触
媒を選択すること、生成物が好収率、高純度で得られ
ることの４項目を満足する方法について研究を重ねて来
た。

〔問題点を解決するための手段〕

その結果、本発明者らは、次の方法により所期の目的
を達することができることを見い出し、本発明を完成し
た。

即ち、本発明は、２−メチル−１−ナフトールを、触
媒として塩化第二銅及び塩化リチウムを用い、反応溶媒
として炭素数１〜４の低級脂肪族アルコールと芳香族炭
化水素よりなる適度なる親水性と親油性を併せ持つ混合
液を用いるか、炭素数５〜10の長鎖脂肪族アルコールを
単独または組合わせて用いて分子状酸素と接触させるこ
とにより酸化してメナジオンを得ることを特徴とするメ
ナジオンの製造方法に係るものである。

更に詳しく述べれば、本発明は市販の安価な一般試薬
である塩化第二銅を触媒として、塩化リチウム存在下の
触媒水溶液中で、２−メチル−１−ナフトールを分子状
酸素またはそれを含有するガスと接触させることによっ
て酸化を行いメナジオンを製造する方法であって、触媒
水溶液に適度の親水性と親油性を併せもつ特性を有する
前述の反応溶媒を添加することにより、２−メチル−１
−ナフトールを円滑に酸化させることを特徴とするメナ
ジオンの製造法である。

本発明において用いる触媒は、塩化第二銅と塩化リチ
ウムの両者の混合物であり、通常水溶液として用いる。

塩化第二銅と塩化リチウムよりなる触媒混合物の組成
比は、塩化第二銅１モルに対する塩化リチウムの使用量
が多いほど、触媒効果は向上する傾向にあるが、通常１
〜５倍モル添加するなかから選ばれる。しかし、塩化第
二銅と塩化リチウムが同重量である４倍モル程度が特に
好ましい。

塩化第二銅と塩化リチウムよりなる触媒系の水溶液濃
度は酸化反応の効率面からすれば、その濃度が高いほど
良好な結果を与えるが、触媒の水への溶解度や攪拌効率
を考慮すると30〜50％が好ましく、特に好ましくは40％
程度である。

酸化方法は、通常の方法によるが、代表的な方法につ
いて述べれば、分子状酸素としては、純酸素、酸素富化
空気、または空気などの分子状酸素を含有するガスを用
いる方法を挙げることができる。

これらの酸素源ガスを反応液に通気するに際しては、
常圧下または加圧下に行うが、操作性、経済性の面から
常圧下における通気が有利である。

通気速度は反応容器の形態、攪拌効率、反応スケー
ル、反応温度、使用する酸素源ガスの種類および通気方
法など様々な反応条件によって異なるため、一概に数値
化できないが、２−メチル−１−ナフトールの酸化で消
費される酸素量を上まわる酸素の供給は必須であり、そ
の量は実験的に求め得る。

純酸素を用いる反応系においては、供給酸素量と排出
酸素量を継続的に測定して、常に供給量の５〜10％の排
出量が観察されるよう流速を調節することがメナジオン
の収率を高めるうえで、また、酸素使用量の経済性から
も好ましい。

更に、ガス循環法を用い、消費された酸素を補給しつ
つ反応を行い、常に一定圧力下での効率的な酸化反応を
進行させることも可能である。

本発明の特徴は、２−メチル−１−ナフトールを、塩
化第二銅および塩化リチウムを触媒として酸化せしめ
て、メナジオンを製造する方法であって、溶媒としては
炭素数１〜４の低級脂肪族アルコールと芳香族炭化水素
の混合液、または炭素数５〜10の長鎖脂肪族アルコール
のなかから選ばれる。

以下に反応溶媒について詳述する。

（１） 炭素数１〜４の低級脂肪族アルコールと芳香族
炭化水素の混合液を反応溶媒として用いる場合 芳香族炭化水素は、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロルベンゼンなど比較的低沸点で酸化に対して
安定であるものが好ましい。また炭素数１〜４の低級脂
肪族アルコールとは、例えばメタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノー
ル、２−ブタノールなどをあげることができる。

本発明は、上記の芳香族炭化水素１種以上と、低級脂
肪族アルコール１種以上を組み合わせて混合液として用
いる。

その組成比は芳香族炭化水素と低級脂肪族アルコール
の組み合わせにより異なるため一概には決められない
が、芳香族炭化水素に対する低級脂肪族アルコールの容
量比が好ましくは0.2〜１であり、特に好ましくは0.25
〜0.5である。

本発明の酸化反応を前記低級脂肪族アルコール溶媒中
で実施すると、重合体と憶しき副生成物の産生が多く、
メナジオンの高収率は得れなかった。また、後処理に際
しても、反応液を多量の水に注加して後に、有機溶媒で
抽出せねばならないという欠点を有し、更に触媒回収に
あたっては、希釈された水溶液中からの塩化第二銅と塩
化リチウム回収操作は事実上不可能であり、またその廃
棄は公害面からも極めて不都合であるなどの欠陥を有し
ていた。

一方、芳香族炭化水素溶媒中での酸化反応を実施した
ところ、下記の比較例に示す如く、２−メチル−１−ナ
フトール溶存の有機溶媒相と触媒混合物の水相はいかに
激しく攪拌しても、二層に分離したままの状態であるた
め、有機相−水相−気相の接触効率が極めて悪く、酸化
反応は進行せず、殆ど原料回収に終わった。

ところが、芳香族炭化水素と低級脂肪族アルコールを
好ましい割合に調整した溶液においては、２−メチル−
１−ナフトールを溶解する有機相と触媒を含む水相は攪
拌時にほぼ懸濁状態になるまで細かく分散するため、２
−メチル−１−ナフトール、触媒および分子状酸素の接
触効率が飛躍的に向上し、酸化反応が円滑に進行し、極
めて好収率でメナジオンを生成する事が判った。この驚
くべき事実は、芳香族炭化水素のもつ親油性と低級脂肪
族アルコールがもつ親水性が、両者の好ましい比率によ
る混合溶液において発揮され、親水性と親油性を併せ持
つ反応溶媒として、有機相、水相および気相の接触効率
を高める事に到ったものと考えられる。

更に、有利なことに本溶媒系においては、反応終了時
に攪拌およびガスの導入を停止すると、反応液は速やか
に有機相と水相に完全分離する。従って、触媒相である
水層とメナジオンを溶解している有機相は容易に分離で
きるため、触媒水溶液の再使用ならびに、生成したメナ
ジオンを取り出す為の有機溶媒層の処理が極めて容易で
ある利点を有する。

（２） 長鎖脂肪族アルコールを反応溶媒として用いる
場合 炭素数５〜10の長鎖脂肪族アルコール類は水とは混和
せず、かつ適度な親水性と親油性を併せ有している。そ
のため、これら長鎖脂肪族アルコール類から選ばれる一
種類または二種類以上の混合液は前述の低級脂肪族アル
コールと芳香族炭化水素の混合液の場合と同様に、本酸
化反応の溶媒としてすぐれた効果を発揮する。

これまで述べてきた様に、本反応に用いる溶媒として
は、低級脂肪族アルコールと芳香族炭化水素（例えばｎ
−プロパノールとトルエン）の混液又は長鎖脂肪族アル
コール（例えばｎ−ヘキサノール,n−オクタノール）が
挙げられるが、前者の沸点（ｎ−プロパノール:bp97〜9
8℃，トルエン:bp110.6℃）は後者（ｎ−ヘキサノール:
bp157℃,n−オクタノール:bp195℃）に比べてかなり低
いため、反応後処理での減圧濃縮に際して有利であるた
め、前者の使用が好ましい。

回収される有機溶媒はその濃厚な触媒水溶液の塩析効
果により損失が殆どないため、多少の損失分を補うのみ
で、再使用できる上に、回収される触媒水溶液は有機相
を殆ど含まないため、回収後はそのまま手を加えず、触
媒水溶液として再使用出来るなどの多くの経済的利点を
有している。

本発明は、上記に示した驚くべき効果に基づき完成さ
れたものである。

本発明における反応温度は、使用する溶媒の組成によ
っても異なるが、一般に30〜80℃が好ましく、反応速度
および副生成物抑制の面から、特に50℃近辺が好まし
い。ただし、大スケールでの酸化反応時には発熱による
反応温度上昇が観察されるが、かかる場合は、添加する
２−メチル−１−ナフトールの供給量の調節と、酸素供
給量を減ずることによって反応を抑え、除熱を行うこと
が容易であって、反応温度をコントロールすることがで
きる。

２−メチル−１−ナフトール供給速度は反応スケー
ル、触媒使用量、攪拌効率、使用する酸素源ガスの種類
と流速、反応温度など多くの要因に依存するため一概に
決められないが、２−メチル−１−ナフトールは出来る
限り緩徐に供給するのが望ましい。しかし、反応の長時
間化をさけるため、２−メチル−１−ナフトールの供給
は中規模以上の反応スケールにおいては一般に２〜７時
間、好ましくは３〜４時間で供給し終わるよう、その他
の反応条件を調整する。更に、２−メチル−１−ナフト
ール供給終了後も残存する原料および中間体を完全に酸
化させるために更に１〜３時間の反応継続が必要であ
る。

〔発明の効果〕

本発明によれば、安価な市販の一般試薬である塩化第
二銅および塩化リチウムを触媒として用い、芳香族炭化
水素および低級脂肪族アルコールの好ましい組成で形成
される溶媒、あるいは炭素数５〜10の長鎖脂肪族アルコ
ール類から選ばれる溶媒中において、分子状酸素または
それを含有するガスを緩和な条件下で通気する事によ
り、２−メチル−１−ナフトールを極めて良好な収率で
メナジオンに変換することが出来る。反応粗抽出物中
に、メナジオン以外の副生成物の存在は薄層クロマトグ
ラフィーでは殆ど認められず、２−メチル−１−ナフト
ールからメナジオンへの転換率はほぼ定量的である。

本発明によれば、生成物であるメナジオンの単離精製
操作は極めて容易である。即ち、本反応で選ばれる溶媒
系は親水性と親油性を併有するため、酸化反応時の攪拌
下においては、水相の触媒と良好な懸濁状態となり、水
相−有機相−気相の三相反応を円滑に進行させるが、反
応終了後、攪拌を停止すると有機相と水相に急速に分離
し、その後の操作に有利になる特徴を有している。

そのため、有機相は分取してのち、溶媒を留去するこ
とによって、容易にメナジオンを与える事ができ、また
触媒層である水相はその塩析効果により有機相を殆ど含
んでいないため、そのまま触媒液として再使用すること
が出来るなどの利点を有している。

更に、本触媒系は反復使用後も触媒としての活性劣化
が見られないところから、繰り返し使用後は、反応時に
生成した水で希釈された分の水を濃縮するだけで、再び
触媒液として使用することも可能であり、コスト面か
ら、また公害面からも工業的に極めて有利である。

また、メナジオンを単離してのち、回収される混合溶
媒は回収後も、その成分組成が殆ど変わらないため、多
少の損失分を補うだけで反応溶媒として再使用しうると
いう利点を有している。

〔実施例〕

次に本発明の実施例を示す。

尚、本発明の実施例は本発明の理解をより容易ならし
めるために代表的なものを掲げたものであり、本発明が
これらに限定されることがないことはいうまでもない。

実施例１〜５ 200ml四頚フラスコ中に塩化第二銅２水和物8.4g（0.0
5モル）、塩化リチウム8.4g（0.2モル）および水20mlを
入れて溶かし、触媒水溶液を調製する。

次いでこれに芳香族炭化水素と低級脂肪族アルコール
の組み合わせおよびその組成比を表１に示す如く、種々
変化させた混合液40mlを加え、機械攪拌機を用いて約90
0rpmで攪拌しながら、酸素ガスを流速200ml/minで液面
下に通気し、外部より50℃に加温する。

次いで２−メチル−１−ナフトール7.9g（0.05モル）
を上記で用いたと同じ混合溶液40mlに溶かした溶液を２
時間を要して滴下し、滴下終了後、更に１時間反応を継
続する。反応後、有機相と水相に分離している有機相を
分取し、更に水相を反応液と同組成の混合溶媒で抽出
し、抽出液を合わせ、水洗、乾燥後、溶媒留去する。得
られた黄橙色固体残渣をエタノールから再結晶すること
により、メナジオンの黄色針状晶を得る。その結果を表
１に示す。

実施例6,7 200ml四頚フラスコ中に塩化第二銅２水和物8.4g（0.0
5モル）、塩化リチウム8.4g（0.2モル）および蒸溜水20
mlを入れて、溶かし、触媒水溶液を調製する。

次いでこれに表２に示す溶媒40mlを添加し、機械攪拌
機を用いて約1000rpmで激しく攪拌しながら、酸素ガス
を流速200ml/minで液面下に通気し、外部より加温して5
0℃に保つ。次に、２−メチル−１−ナフトール7.9g
（0.05モル）を前記溶媒40mlに溶解した溶液を約２時間
を要して滴下し、滴下終了後ひき続いて１時間同じ条件
で反応を継続する。反応終了後、反応液を水中に注ぎ、
反応溶媒と同じ溶媒で、それぞれ２回抽出し、水洗、乾
燥後、真空ポンプ減圧下で溶媒留去して黄橙色の固形粗
生成物を得る。

本品をエタノールから再結晶精製する事によってメナ
ジオンの微細黄色針状晶を得る。結果を表２に示す。

実施例８〜10 塩化第二銅・２水和物8.4g（0.05モル）、塩化リチウ
ム8.4g（0.2モル）、水20mlおよびトルエン−ｎ−プロ
パノール（容量比2:1）混液40mlを加えて触媒液を調製
する。実施例１に準じた反応条件下で、酸素ガスに替え
て空気を送風ポンプから液面下に200ml/minの流速で通
気しながら２−メチル−１−ナフトール7.9g（0.05モ
ル）をトルエン−ｎ−プロパノール（容量比2:1）混液4
0mlに溶かした溶液を３時間を要して滴下する。滴下終
了後更に１時間反応を続行する。

反応後、二層に分離する有機相を分取し、更に水相を
同混合溶液にて１回抽出して両者を合わせ、少量の水で
洗浄後、乾燥、濃縮して粗生成物を得る（実施例８）。

水相は再び反応容器中に戻し、新たに２−メチル−１
−ナフトール7.9g（0.05モル）を実施例８に準じて仕込
み、酸化反応を行った。この操作を３回繰り返して、空
気酸化における触媒液と反復使用の可能性とメナジオン
生成率を検討した（実施例9,10）。その結果を表３に示
す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】２−メチル−１−ナフトールを、触媒とし
   て塩化第二銅及び塩化リチウムを用い、反応溶媒として
   炭素数１〜４の低級脂肪族アルコールと芳香族炭化水素
   よりなる適度なる親水性と親油性を併せ持つ混合液を用
   いるか、炭素数５〜10の長鎖脂肪族アルコールを単独ま
   たは組合わせて用いて分子状酸素と接触させることによ
   り酸化してメナジオンを得ることを特徴とするメナジオ
   ンの製造方法。