JPH07506987A - 赤外誘導緩和放出による非侵襲的血液化学測定 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 赤外誘導緩和放出による非侵襲的血液化学測定技術分野 本発明は医療器具の使用に関し、特に、血中ブドウ糖濃度レベルの測定など非侵 襲的血液化学測定の分野に関する。

参照符号について 図面において、参照符号の一番左の桁はその参照符号で表される要素が最初に出 てくる図面の図番に対応している。

従来技術 糖尿病すなわち体内でのインスリン産生不能やインスリンに対する応答不全など を主機とする疾病に罹患しているアメリカ人は推定で１４００万人に上る。血中 ブドウ糖濃度レベル（血中ブドウ糖レベルや血糖レベルなどとも言われる）が高 くなると、心臓や血管、腎臓、眼、神経などに重篤な障害が起こる可能性がある 。治療せずにおくと糖尿病は思いもよらず短期間のうちに死につながることもあ る。糖尿病に罹患している人は、食事と運動、薬剤（例えばインスリンで、経口 投与や注射などによって摂取できる）のバランスをとり、血中ブドウ糖レベルを できるだけ正常値に近付けるようにしなければならない、糖尿病患者に連続的に インスリンを投与できるようにするためのインスリンポンプも開発されている。

糖尿病患者に対してインスリンをどのように投与するかに関わらず、血中ブドウ 糖レベルを連続的に監視し、ブドウ糖レベルが低くなったり高くなりすぎたりす ることで生じる問題を回避することは極めて重要である。従って、糖尿病患者は 自分の血中ブドウ糖レベルを頻繁に（１日に６回という頻度で）測定し、血中イ ンスリンレベルを適正値に維持しなければならない。

血中ブドウ糖濃度レベルを測定するために多種多様な技術が開発されている。

血中ブドウ糖レベルの変化は血液の屈折率や吸光スペクトルに影響する。後に詳 細に説明するが、例えば米国特許第４，７０４，０２９号では、このように血液 の屈折率が変化することで試験対象となる血液と接触している界面で反射する光 の一部分が変わっている。この技術は人間の血中ブドウ糖レベルを検出する非侵 襲的な方法にはあまり向いていない。後述するいくつかの参考文献では、思考の 血液中のブドウ糖濃度を測定するために吸光分光法を利用している。残念なこと に、血中ブドウ糖の赤外吸収ピーク波長での水の吸収レベルは高いため、これら の技術を用いてもこのような試験に必要な信号対雑音比よりも弱い出力信号しか 得られない。

赤外吸光分光法は、かなり以前から水溶液中の未知の有機物質や生物学的物質の 同定に使用されている。この技術は、全ての分子は電磁スペクトルの赤外領域に おける比共鳴吸光ピークを特徴とするそれぞれ固有の振動運動を多少なりとも呈 するという事実に基づいたものである。これらの特徴的な吸収ピークは、分子自 体の共鳴振動と回転振動によって生じるものである。後に詳細に説明する参考文 献の中には、吸光スペクトルを使用して血中ブドウ糖レベルの変化を監視してい るものもある。血中ブドウ糖レベルを測定するための蛍光技術にこの共鳴振動モ ードを利用することもできる。

Ｌｉ（Ｍ　Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ　ＡｐｐａｒａＬ＋＋ｓ　（光測定装置）という 発明の名称で１９７７年１０Ｊｌ　２５日にＮａｔｈａｎ　Ｓ、　Ｂｒｏｍｂｅ ｒｇに付与された米国特許第４，０５５，７６８号では、血液標本をスライドガ ラス上で塗抹標本にし、この標本にパルス光を照射して亜鉛プロトポルフィリン からの蛍光放出を誘導することで血液中の亜鉛プロトポルフィリンレベルを検出 している。同期検出法を使用してこれらの亜鉛プロトポルフィリン分子から放出 されるパルス蛍光の強度を測定する。

Ｂｌｏｏｄ　Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｍｏｎ１ｔｏｒ　（血中ブドウ糖モニタ）という 発明の名称で八Ｉａｎ　Ｖａｎｌｌｅｕｖｅｌｅｎに付与された米国特許第４， ７０４，０２９号には、特にインスリンポンプの調節用のインブラントとして適 用可能な血中ブドウ糖モニタが開示されている。このブドウ糖モニタは、屈折計 の透明な表面との界面に隣接する血液の屈折率を測定する屈折計を利用して血液 のブドウ糖レベルを測定するものである。

このインブラント式のモニタ内では糖尿病思考の血液と接触する透明な界面で光 を検出している。入射角は全円反射の臨界角に近いので、血中ブドウ糖レベルが 変化することで血液の屈折率がわずかでも変化すれば表面で反射する光の一部分 は大きく変わる。糖尿病患者の血液中のアルブミン濃度の変化によって反射光の 量が同じように変化するのを防止するため、波長の異なる２本の光線をそれぞれ の臨界角に近い角度で界面に照射する。

この提案された技術は特異的なものではないという問題がある。血液の屈折率は 血液中の多数の化学物質に影響されるが、血中ブドウ糖レベルはそのうちの１つ でしかない。従って、この屈折率の変化が必ずしも血中ブドウ糖レベルの変化を 示すとは限らないのである。

血中ブドウ糖レベルを測定するための一般的な手順の中には、指をちょっと刺し て分析用の少量の血液標本を得るというものがある。痛みはあまりいいものでは ないが、それよりも糖尿病の人の指を何度も刺すとその人の指に炎症および／ま たは仮骨が生じたりする場合もある。残念なことに、インブラント式のモニタを 利用すれば頻繁に指を刺されることはなくなるが糖尿病患者はこのようなモニタ のインブラントに伴う不快感を味わうことになる上、これらのモニタも装置動作 が落ちるような形で生体によって破壊されてしまうことも多い、このため、糖尿 病患者はこのようなインブラントを複数連続して必要とする場合もある。したが って、糖尿病患者が自分の血中ブドウ糖レベルをチェックする毎に採血しなくて も彼らにより良い自己管理を行ってもらえるようにするための携帯式で非侵襲的 、安価かつ信頼性の高い血糖ブドウ糖センサが強く望まれているのである。

何年にもわたって、血中ブドウ糖を監視するための非侵襲的だと言われる多くの 方法が提案されてきた。例えば、以下の３つの米国特許では、人間の眼を通して 光線を照射し、その人の血中ブドウ糖濃度を監視している。１９７６年６月１５ 目に０ｃｕｌａｒ　Ｔｅ５ｔｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ　ａｎｄ　Ａｐｐａｒａｔｕａ 　（眼試験装置）という発明の名称でＱｕａｎｄＬに付与された米国特許第３， ９６３，０１９５＋では、人間の眼の眼房水を通して偏光を照射し、その人の血 中ブドウ糖レベルを測定している０人間の眼を通しての遷移時に吸収される光の 一部分は血液中のブドウ糖レベルを示している。

１９７６年５月２５［１にＮｏｎ−１ｎｖａｓｉｖｃ　Ａｕｔｏｍａｔｉｃ　Ｇ ｌｕｃｏｓｅ　５ｃｎａｏｒ　５ｙｓｔｃ＋ｎ　（非侵襲的自動ブドウ糖センサ システム）という発明の名称でＷａｙｎｃ　Ｆｒｏｎｔ　Ｍａｒｃｈに付Ｉｊ− された米国特許第３，９５８，５６０号では、強膜コンタクトレンズに取り付け られた赤外光源から、このコンタクトを装着した人の角膜と眼房水とを通して０ ．９７５ミクロンの赤外光を同じレンズに取り付けた赤外検出器に１！（＋射し ている。このような波長を使用するのは、この波長ならばブドウ糖のヒドロキシ ル基にかなり吸収されるからである。試験結果をその人の近くまたはその人自身 に取り付けた受信機に伝送し、その人の血中ブドウ糖レベルをほぼ連続して監視 する。

例えば、まばたきをする毎に試験を開始することができる。

１９７７年３　Ｊ４２９　ｒｌにＮｏｎ−１ｎｖａｓｉｖｃ　Ｇｌｕｃｏｓｅ　 ５ｅｎｓｏｒ　Ｓｙｓｔｅｍ　（非侵襲的ブドウ糖センサシステム）という発明 の名称でＷａｙｎｃ　Ｆｒｏｎｔ　Ｍａｒｃｈに付与された米国特ｊ第４，０１ ４，３２１号では、人間の眼を通して偏光を照射し、この偏光がその人の■Ｕを 通る時の回転量に基づいて血中ブドウ糖レベルを測定している。

血中ブドウ糖を７ＳＩＩＩ定するために人間の眼をターゲットに使用するという ことには様々な問題がある。眼に対する物理的な障害を防止するために細心の注 意を払う必要がある。血液化学試験具を含む強膜コンタクトは装着する側にとっ ては不快なものとなる可能性もある７例えば上述の米国特許第３，９６３，０１ ９号の場合のように、眼内への物体の挿入が測定ルーチンの一部であるような場 合には、専門家によるケアが必要になる。このような血中ブドウ糖モニタは、自 分の血中ブドウ糖レベルを毎日測定しなければならないような糖尿病患者には適 していない。

以下の参考文献には、人聞に皮膚を通して光線を導入し、皮膚に隣接する血液と 相互に作用させることが記載されている。

１９８８年１月１６１コにＢｌｏｏｄ　Ｓｕｇａｒ　Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ　Ａｐ ｐａｒａｔｕｓ　（血糖測定装置）という発明の名称で１ｊａｒｉｎａ　５ｔｒ ｕｃｋが出願したドイツ特許第３８０１１５８号（Ａ１）は、どちらかというと 混乱しやすい出願で、単色レーザがら人間の指の皮膚を通して偏光県色レーザ光 線をＩＫ！射する。これは明らかに血液中のブドウ糖分子を回転させるために行 っている。この糖分子の光誘導回転についてはいくつか説がある。適切な配位の 糖分子−で光が反射することで偏光が起こるという説もあり、血液中で励起され たブドウ糖分子から光子が放出されるという説もあり、この光はブドウ糖の特性 波長になるという説もある。この開示内容には矛盾があり、その発明の真の本質 を不肖に教示している訳ではない極めて混乱的なもののように思われる。

１９９０年２月２０日にＰｅｒｓｏｎａｌ　Ｇｌｕｃｏａｅ　Ｍｏｎ１ｔｏｒ　 （個人用ブドウ糖モニタ）という発明の名称でＤｏｎａｌｄ　Ｐ、　１ｌｕｔｃ ｈｉｎｓｏｎに付与された米国特許第４，９０１゜７２８号では、偏光子に対し てそれぞれ＋４５″　と−４５°に偏光させた２本の赤外光線を形成している。

従って、２本の光線から得られる出力信号は通常は同じ強度のものになる。しか しながら、これらの光線を人間の月朶などの人間の組織に通すと、偏光した光線 はブドウ糖によって同じ角度で回転する。従って、一方の出力の強度は弱まり、 他方の出力の強度は強くなる。任、姪の時に２本の光線のうちの一方の光のみを 検出器で受信することができるようにこれらのパルスをチョップする。

組織による（長波）赤外放射の大吸収および組織の厚さや色素沈着、温度、血液 量などの組織に関する他の可変パラメータを認識する際、この参考文献は２種類 の波長で赤外光を放出する放射源を２個使用することを推奨している。特に、こ の参考文献では、通常「近赤外」領域（すなわち、１０，６３８〜７，６９２ｃ ｍ−１の範囲の波数）と呼ばれる波長０．９４ミクロンおよび１．３ミクロンの 光線を使用している。　１ＩｕＬｃｈｉｎｓｏｎの提案した組織の血中ブドウ糖 を監視する際の複雑な光学技術は、比較的複雑である上に操作時に極めてデリケ ートで難しい調節を何度も行う必要がある。従って、今日強く要望されているよ うな信頼性が高く、安価で、堅固な血中ブドウ糖センサの実現には適していない 、議論するまでもなく、波長の異なるもう一対の同様の光線を使用すれば組織吸 収を補正することができる。１９９１年４ｆ１２３ｆｌにＰｃｒｓｏｎａｌ　Ｇ ｌｕｃｏｓｅ　Ｍｏｎ１Ｌｏｒ　（個人用ブドウ糖モニタ）という発明の名称で Ｄｏｎａｌｄ　Ｐ、　１ｌｕＬｃｈｉｎｓｏｎに付与された米国特許第５゜００ ９．２３０号は、組織吸収の補正に関する詳細の説明が欠けている。

以下の参考文献では、吸光分光法を使用して様々な血中化学物質を検出している 。

Ｉｌ、　Ｚｃｌｌｃｒ、　ａｔ　ａｌ著、Ｂｌｏｏｄ　Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｍｅａ ｓｕｒＣｍＣｎｔ　ｂｙ　Ｉｎｆｒａｒｅｄ　Ｓｐｅｃｔｒ盾■メB １１Ｙ（赤外吸光分光による血中ブドウ糖測定）第１２９〜１３４頁（１９８９ ）では、血中ブドウ糖の正確な測定値が検出できる波長範囲を同定するために血 中ブドウ糖の吸光スペクトルおよびその他いくつかの血中成分を分析している。

本文中で「指紋領域」と呼ばれている１６５０〜８００ｃｍ″Ｉを越える波数範 囲においてのみ、水のみからなる溶液の吸光スペクトルと水にブドウ糖を加えた 溶液の吸光スペクトルとの差を観察する。

波長９．０２ミクロン（すなわち、波数１１０９　ｃｍ−Ｉ）の時に発生する大 吸収ピークは、環外Ｃ−０−Ｃ基の伸縮振動によって生じる。吸水は、近赤外（ ＮＩＲ）（すなわち、１２，５００−４，０００ｃｍ”の範囲の波数）と中赤外 （ＭＩＲ）波長領域（すなわち、４，０００〜５００ｃｍ−Ｉの範囲の波数）と における全ブドウ糖スペクトルを消し去ってしまうので、指紋領域以外では、こ れらの領域は血中ブドウ糖レベルを監視するのには適していない。指紋領域にお いて、この波長で強い吸収を呈するのはブドウ糖とヘモグロビンのみである。血 中ブドウ糖の５１定に十分な感度が得られるのは、１０４０．１０８５．１１０ ９．１１６ｏおよび１３６５ｃｍ”の５種類の波長を用いた時のみである。他の 血液成分の重畳吸収が起こらないのは１０４０ｃｍ”の帯域だけで、１１０９ｃ ＋７１−’で強い吸収を呈するのはブドウ糖とヘモグロビンだけである。従って 、血中ブドウ糖レベルを監視するには、１０４０および１１０９　ｃｍ−’の吸 収帯域を選択するのが最もよいと思われる。

ＩＥＥＥ　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ　Ｏｎ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎ ｅｅｒｉｎ（第１７巻第５号（１９９０年５月）　のＭｕｌＬｉｐｌｃ　Ａｔｔ ｅｎｕａｔｅｄ　ＴｏＬｉｌ　Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｉｎｆｒａｒｅ ｄ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏ氏@５ｐｃｃＬ ｒｏｓｃｏｐｙ　（多重減衰全反射および赤外吸光分光）収録、Ｙｉｔｙ、ｈａ ｋ　Ｍｃｎｄｃｌａｏｎ、員ａ１著Ｂｌｏｏｄ　Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｍｅａｓｕｒ ｅｍｅｎｔ　（血中ブドウ糖測定）には、２．５〜１０ミクロンの範囲でＤ−グ ルコースの２０以上の吸光ピークのうち、これらのピークの全部がＤ−グルコー スに特有のものではないということが認められている。しかしながら、ＭＢ２４ ０　ｃ　ｍ−’でのピークは顕著であり、Ｄ−グルコースのピラン環における炭 素−酸素−炭素結合によって生じるものである。また、赤外波長領域では水の固 有バックグラウンド吸収が高く、血液中のブドウ糖濃度は比較的低いため、ＣＯ ，レーザを使用することは重要である。というのは、このレーザを使用すれば上 述のような低濃度を検出するのに効果的な狭いピークの強力な光線を生成するこ とができるからである。多重減衰全反射（ＡＴＲ）を使用し、標本に何回もレー ザ光線を通過させれば感度はさらに高くなる。残念なことに、このようなレーザ ＡＴＲ技術を応用した機器は極めて高価である。

生物学的分子は極めて複雑な構造を有するため多数の似たような赤外吸収ピーク を持つ。これらのピークはオーバーラツプすることも多い０例えば、無水Ｄ−グ ルコース（ＡＤＧ）の特性赤外スペクトルは、図１に示すように２．５〜１０ミ クロンの波長領域で２０を越える吸収ピークを有する。図１に示す吸収ピークが すべてこの分子に特有なものである訳ではないということに注意されたい、しか しながら、９．６１ミクロン（１，０４０ｃｍ”）前後の顕著な吸収ピークは、 ピラン環のため多少はブドウ糖の炭素−酸素−炭素結合に特有なものとなってい る。

１９９１年７月２０にＮｏｎ−１ｎｖａｓｉｖｅ　Ｍｅａａｕｒｅｍｅｎｔ　ｏ ｆ　Ｂｌｏｏｄ　Ｇｌｕｃｏｓｅ　（血中ブドウ糖の非侵襲的測定）という発明 の名称でＲｏｂｅｒｔ　Ｄ、　ＲｏｓｅｎＬｈａｌに付与された米国特許第５， ０２８，７８７号には、静脈血あるいは動脈血との「相互作用」または指先など の体の一部分を流れる血液を透過した後に近赤外エネルギを分析することによっ て血中ブドウ糖を非侵襲的に測定する近赤外定量分析装置および方法が開示され ている。長肢長の吸収が強いため、生体組織による赤外放射すなわち約１ミクロ ン未満の波長の近赤外放射のみを使用する。−組のフィルタを使用し、ブドウ糖 によって血液中の他の干渉物質よりも数倍大きく吸収される波長のみを標本を通 して通過させる。このようにすることで、その他の物質による干渉を実質的にな くすことができるという効果が得られる。　ＲｏｓｃｎＬｈａｌは１９７８年か らこの分野で働いているが、未だに業務用の非侵襲的血中ブドウ糖モニタを作り だしていない。この方法は成功する見込みはないように思われる。

１９８９年１１Ｊ］２１＋１にＮｏｎ−Ｉｎｖａｓｉｖｃ　Ｎｅａｒ　１ｎｒｒ ａｒｃｄ　Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｏｆＢｌｏｏｄ　Ａｎａｌｙｔｅ　Ｃｏｎ ｃｃｎＬｒａＬｉｏｎ　（血中分析物濃度の非侵襲的近赤外測定）という発明の 名称でＫｅｎｎｅＬｈ　Ｊ、　５ｃｈｌａ（ｅｒに付Ｊ−ｊ、された極めて関連 のある米国特許第４，８８２．４９２号には、拡散反射および透過赤外吸光測定 の両方を利用してブドウ糖やその他の血中分析物の濃度を測定するための装置お よび関連の方法が開示されている。露出放射の波長はここでも２ミクロン未満に 制限されている。光源として強度の強い光源を利Ｊｌル、血液標本中に有意な距 離だけ貫通するのに十分な光強度を得る。

干渉分析物のみを含有する細胞を光路内に置いて吸収帯域に干渉する実質的にす べての光を吸収することで、干渉スペクトル成分を実質的になくすことができる 。このようにすると、光の帯域すなわち血液中のスペクトル的に］−渉する物質 によって大きく吸収される帯域の外側を透過できるようになるという利点がある 。

従って、光の狭い帯域しか通さないＲｏｓｅｎＬｈａｌの方法を使用した場合よ りも血液標本により多くの光を通すことができる。

Ｒｏａｅｎｔｈａ　ｌの提案した方法に何年も残っていたものと同じ困酩さくす なわち、露光の波長範囲での水の吸収率が高いという問題）が５ｃｈｌａにｃｒ の教示内容にも適用できる。近赤外吸収や関連の技術を使用する非侵襲的血中ブ ドウ糖モニタの成功する開発における突破口の予後は、現在のところは極めて疑 わしい。

血中ブドウ糖測定に赤外吸光分光法を使用することは１９８１年にすでに提案さ れていた。この作業は、過去１０年の間に研究科学者や医師らのホストによって 積極的に行われ、１９８９年にはＺｅｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、１９９０年には Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎｅｔ　ａｔによる上述したような調査もなされた。このよう な特定の研究分野における鋭意研究に対する動機は、血中ブドウ糖濃度レベルを 監視するための簡便で安価な方法に対する必要性から生じたものである。血中ブ ドウ糖を連続的に測定するために近赤外領域および中赤外領域においてブドウ糖 吸収帯域を使用するということは、最初の数年や極めて有望なものに思われてい た。しかしながら、周知の赤外吸光分光法による血液中のブドウ糖の整理学的濃 度の測定は、赤外における水の固有バックグラウンド吸収が高い（図２）ために 大幅に妨害されている。

多数の提案や試みがなされているにもかかわらず、安価な非侵襲的血中ブドウ糖 センサの実現につながると思われるような、ものになる物理的測定技術はいまだ に開発されていない。多ｍ減衰全反射（ＡＴＲ）技術と組み合わせて赤外光源と して二酸化炭素（ＣＯ，）レーザを使用するというＭｃｎｄｅｌｓｏｎ　ｅｔ　 ａｌ、によってなされた最も最近の提案によれば、標本への光学光線の黴通深度 を深くすることができるが、水による吸収が測定対象となる血液成分による吸収 をかなり越えるという基本的な問題は全く解決されていない。

図２は、近赤外領域および中赤外領域（すなわち、波長２〜１０ミクロンの光） では水の吸収係数は１０ｃｍ”を越え、約３ミクロンで１０，０００ｃｍ−’と いう高い値に達するということが示されている。１００ｃｍ”の吸収係数では、 赤外放射の６３％はたった０、１ｍｍの水層によって吸収されてしまう０人体の ８０％（重量）以上は水なので、血液を含む人体のある部分での血中ブドウ糖に よる赤外放射の吸収に依存している装置で受信する信号は弱すぎて処理すること のできないようなものである。赤外波長領域で動作する高出力のＣＯ，レーザを 使用すればこのような高吸収媒質に十分に貫通できるだけの光学的な力を得るこ とができるが、このようなコヒーレントな光源だけでもかなりのコストがかかる ため、安価な非侵襲的血中ブドウ糖センサは非実用的なものとなっている。さら に、血液中の水による吸収率は血中ブドウ糖の吸収率を大幅に上回るため、血中 ブドウ糖によって生成された吸収信号部分は水の場合よりもかなり小さい、しか しながら、ｃｏ、レーザは１０４０　ｃｍ−１で血液の吸収ピーク内に光学エネ ルギを集中させることかできるので、広帯域の光源を利用する場合よりは感度は 少なくとも良くはなる。しかしながら、効果的な血中ブドウ糖濃度検出器は、こ の範囲で血液に含まれる水よりも血中ブドウ糖の吸収率がかなり低いという上述 した制限を多少なりとも解決すべきである。

発明の開示 図示の好ましい実施態様によれば、血中ブドウ糖濃度レベルなど糖尿病患者の血 液化学を試験する非侵襲的方法用の方法およびこれに関連した装置が開示されて いる。本発明は血中ブドウ糖濃度レベルを測定する必要性から端を発したもので あるが、その他の血液成分の検出にも適用することができる。同様に、以下の特 定の実施例は血中ブドウ糖濃度検出について説明したものであるが、ここに開示 の設計規準はその他の標本にも直接適用することができる。特に、この方法は広 義に考えると選択した溶質の濃度の測定にも適用することができる。このような 光が溶媒および／その他の溶質によって大きく吸収される波数範囲内に全ての有 意な吸収ピークがあるような場合であっても、である。　（「大きく吸収される 」という言葉は、吸収係数が１０ｃｍ”よりも大きいという意味である。）選択 した溶質の分子を１つ以上の励起状態に励起する光線に標本を曝露する。

この励起状態から、分子は誘導赤外緩和放出のプロセスによって光を放出する。

二の放出される光の一部を受信するよう配置された１つ以上の検出器は、選択さ れた溶質の濃度を示す出力信号を生成する。検出器の出力信号の強度は、以下の ５つの要因に影響される。（１）選択された溶質に露出光が到着するまでのこの 光線の部分的吸収；（ｉｉ）露出光についての選択された光の吸収強度；（ｉｉ ｌ）検出対象となる波数での選択された溶質からの放出強度；（ｉｖ）検出器に 達する放出光の一部分、（Ｖ）放出光の波数の光用の検出器の感度である。

検出された溶質濃度の信号対雑音比が最高になるように露出光源、露出光の波長 、放出光の波長、溶液を通る露出光の光路長、溶液を通る放出光の光路長および 検出器を選択する。試験時、溶液を含有する格納容器の壁に隣接する溶液部分ト に露出光を結像させ、露出光の光路長を最低限に抑える。露出光の光子が選択さ れた溶質の分子を励起状態まで励起して十分なエネルギを持ち、そこから少なく とも１本の乱流路によって選択された溶質の濃度を量子化するのに有用な１つ以 上の波長で光を放出できるように露出光の波長範囲を選択する。この波長範囲は 、この露出光の光子が選択された溶質の分子を近接した準位まで励起するのに十 分なエネルギを持て、露出波長の範囲は選択された溶質の分子を励起準位まで励 起させるのに効果的なものとなり、そこから放出光の波長を所望のものとする乱 流があるようなものであると好ましい、このようにすることで、露出光の波長を 慎重に調節して選択した溶質の単一の吸収ピークを整合する必要は全くなくなる 。

選択された溶質から放出される光が格納容器に照射される場所に隣接してこの光 を収集するための１つ以上の検出器を配置し、曝露された標本分子から検出器に 放出された光の光路長を実質的に最低限に抑える０選択された溶質の濃度を測定 するために検出される放出光の波長は、この波長で安価な光検出器が利用できる ような波長であると好ましい、露出光線と検出器の形状をこのようにすることで 、露出光の組み合わせ光路長を放出溶質分子および検出器に戻る放出光にまで最 低限に抑える。このように組み合わせ光路長を実質的に最低限に抑えることで、 露出光および放出光の波長で溶媒およびその他の吸収溶質による光の吸収量を実 質的に最低限に抑えることができる。

溶液を通る光路長が小さく、露出光の光源に近い溶液の小さな領域から放出され る光による検出器に対する立体角が大きくなるように、露出光をこの領域に集束 する。このような光線の集中は、色消しレンズを用いることで達成できるが、よ り安価な実施態様とするためには、色消し収差が検出器からの出力の信号対雑音 比に影響しないように実質的に単色の光源を利用すると好ましい、適した光源と して、レーザダイオードおよび発光ダイオード（特に、安価な光源から高強度の 光を生成する超放射発光ダイオード）が挙げられる。高強度（約５ワツト／Ｃｍ ”）光源は、溶媒および／またはその他の溶質による光に吸収によって検出器か らの信号の振幅が小さくならないような十分な強度を生成するのに有用である。

この強度は、選択された溶質分子の励起の際に多光子プロセスをアシストできる ように少なくとも５０ワッｌ−／　ｃ　ｍ”であると好ましい。

入射光の波長は、この入射光が試験溶液の入った格納容器の壁を通過できるよう な範囲にあると好ましい、　＋ｆ＋を液化学試験装置の好ましい実施態様では格 納容器はσ者の人体の一部であり、患者の指の１本であると好ましい、というの は、指ならば患者が自分で簡ｔｇかつ正しく血液化学試験装置と接触させること ができるからである。従って、このような格納容器の壁はその人の指の上皮とい うことになる。この実施態様では、露出放射の波長は０．６ミクロンから１．５ ミクロンの範囲にある。この波長範囲ならば患者の上皮に大きく吸収されてしま うことはないからである。さらに、皮膚は人体の中でも最も乾燥した部分の１つ であるため、露出光および放出光が上皮を通る際にも吸収を無視することができ る。

水およびその池の血ｉ＆成分による大吸収のため、血液標本に極めて強度の高い 光線を曝露することには利点がある。従って、選択された成分の分子の有意な部 分が励起される。「極めて強度の高い光線」という用語は、少なくとも５ワット ／ｃｍ”の強度の光線を意味する。この高強度のため、分子結合を比較的強く励 起することができ、その光線が溶液に入射する点に最も近い選択された成分の分 子は有意な量では分解しないという利点が得られる。また、この入射エネルギが より効率的に所望の励起に結びつくようにピークは他の血液成分の２つの吸収ピ ークとは一致しないと好ましい。

誘導緩和によって選択された溶質から放出される光は、選択された溶質の吸収ス ペクトルのピークと実質的に同様ではあるが若干波長の長いピークを呈する。

無水Ｄ−グルコース（ｒＡＤＧＪ、　「血中ブドウ糖」、　「血糖」なととも呼 ばれる）ａ度測定の場合には、この範囲内に５つのブドウ糖吸収帯域があること が知られている。これらの帯域は、波数１０４０．１０８５．１１０９．１１６ ０および１３６５　ｃｍ−”を中心とするものである。残念なことに、以下の血 液成分はこれらの帯域のうち以下の４つの帯域で吸収が有意になる。１０８５ｃ ｍ”でタンパク質、１１０９　ｃｍ−’でヘモグロビン、１１６０ｃｍ−’で尿 素、１３６５ｃｍ”であらゆるＣＨ２基。他の赤外活性血液成分のどれとも同じ でない帯域は１０４０ｃｍ”の＋Ｆ域のみである。従って、この特定の波数を検 出し、血液中の無水Ｄ−グルコース（ＡＤＧ）分子（血糖としても知られる）ａ 度を測定する。

１０４０　ｃｍ−’吸収帯域は、血中ブドウ糖のピラン環のＣ−○−Ｃ結合によ る吸収に相当する。これは都合のよいことである。というのも、この結合は可視 波長放射やこれよりも短い波長のＩＦ５射による光学的露出光下で特に長持ちす るためである。従って、ＡＤＧ分子は、光による極めて強い励起下であってもな かなか細かい部分にはならない、この独特な特性は、そのピラン環分子構造のＣ −０−Ｃ結合が離れることなく光励起によって伸張し、締付けられ、捩じれると いう結合のｌｉｔ力によって生じるものである。ＡＤＧ分子を基底状態から励起 状態に励起するよう選択された波長の強い放射によってこの分子に衝撃を与える と、分子はこの放射を吸収することによって、こなごなになって分子断片になる のではなく励起状態までジャンプしやすい。この励起状態になった分子は次に弾 性プロセスや非弾性プロセスによって簡眼に基底エネルギ状態に戻る。このよう な耐性があるため、血中ブドウ糖濃度を測定するために利用される光の強度は通 常可能な強度よりも高く、よってこの特定の血液成分センサの感度を高めること ができる。

これらの励起された血中ブドウ糖分子は、他の分子や限られた構造の壁と衝突す るなどの非弾性的なプロセスによって基底状態に遷移することができる。このよ うな非弾性的なプロセスにおいて、励起エネルギはます熱エネルギに変わる。

これらの励起分子は、一般に誘導緩和放出として知られる弾性的なプロヤスによ って基底状態に遷移することもできる。この場合、励起分子は自分子の波数特性 の放射および自分子を励起する光の波長よりも若干長い波長の放射を放出する。

このわずかな波長のずれは、遷移時のエネルギの保持および運動抑制によって生 じるものである。

この入射光の帯域幅は、レーザ光の帯域幅のように極めて狭いものであると好ま しい。帯域幅が狭ければ、安価な光学的コンポーネントを使用して皮膚層のすぐ 内側で外皮に最も近い毛細管床の一番上の極めて狭い望域（直径約５０ミクロン ）に光を集束させることかできるためである。この光線を集束させるための位置 は血液が多く集まっており、上皮からあまり離れていない（約３ミクロン）とい う理由で選択したものである。このため、励起状態にあるブドウ糖分子の誘導緩 和放出によって生成された光は、焦点領域から外皮と接触して配置された検出器 までの極めて短い距離を横切るだけでよくなる。外皮のこの光が照射される部分 は指の前側（すなわち、爪とは反対側）であると好ましい。このようにすれば、 糖尿病患者にとって特に簡胆こ使用できる実施態様が得られるからである。糖尿 病患者は、外皮を通して外皮のその部分に最も近い毛細管床に光線を照射できる 場所まで自分の指を試験装置に挿入するだけでよい。

非侵襲的血液成分試験装置の好ましい実施態様において、人間の指を発光装置が 光線の焦点を指に合わせ、１つ以上の検出器によって思考の指から戻ってくる光 を検出で・きるような点で試験装置に接触させる。指を試験装置に強く押し付け ると指から血液が押し出され、露出光によって曝露される血中ブドウ糖の量は減 り、血糖ブドウ糖のａ瓜は明らかに見掛」二減少してしまうので、測定結果は人 が自分の指を試験装置にどれだけ強く押し付けたかに影響される場合もある。試 験装置にさらに１つ以上のセンサを追加して１０４０ｃｍ”ちょうど以外で光強 度を測定し、圧力によるこのような変化を補償することができるようにすると共 に、人間の指によって検出装置の温度が変わった時に生じる黒体放射強度の変化 を補償する。従って、ヘモグロビン分子から放出された１　１０９　ｃ　ｍ−’ Ｏ光線の強度が毛細管床における血液濃度の圧力による変化を血中ブドウ糖濃度 の算出につし＼て補正できるだけの−（−分なものとなるようヘモグロビン分子 を励起できるように露出光の波長を選択する。このような毛細管床内の圧力によ る血液濃度の変化［こついて補償するために、上皮を効果的に通過できるだけで なく、ヘモグロビン分子の励起に有効である０、６〜１．１ミクロンの範囲から 露出光の波長範囲を選択する。

小者のヘモグロビンａｌＸは異なり得るため、較正測定を行って既知の血中ブド ウ糖レベルについてその思考のヘモグロビン濃度がどの程度であるかめる必要が ある。これは本装置を使用して１３者の血中ブドウ糖／ヘモグロビン濃度比を測 ＞ｊｌすると同時に、周知の何らかの方法によってこの比率をめるために使用す る血ＡＭ標本を採血することによって達成される。

放出光にパルス出力を生成するために入射光をチョップする。このようにするこ とで、同期検出を使用して測定対象となる血液成分濃度に関する情報を有するパ ルス放出からのほぼ一定のバックグラウンドを除去することができる。

血液成分濃度検出器の実施態様には透明な板が含まれる。患者は血液成分濃度試 験時に人差し指のｎｉｉ側など自分の外皮の一部分をこの板に押し付ける。光の 少なくとも一波長を含む１本以上の光線をこの板および思考の外皮を通して外皮 の二の光線が外皮を通して照射される点に最も近い毛細管床の部分に集束させる 。

バンクグラウンド黒体放射を大質的に一定に維持するため、この板と周囲のコン ポーネントを実質的に３７℃（正常時体温）という一定温度に維持する。従って 。

患者が自分の指を板に接触させて押し付けてもこの温度は実質的に変化しなし１ ゜血液の池の成分（例えばヘモグロビンなど）および黒体放射の特徴である波長 成分を露出光に含み、板に対する指の圧力の変化は患者の指と接触することによ る板の温度」−昇などが原因で生じる測定値の変化を補正できるようにすると好 ましい。

本発明の上述した利点および他の利点は、図面を参照して好ましし＼実施例【こ りいて述べた後述の詳細な説明からより一層明らかになろう、詳細な説明は本発 明を分かりやすく述べるためのものであり、これに限定されるものではなし八。

図面の簡単な説明 図１は、無水Ｄ−グルコースの赤外吸光スペクトルを示した図である。

図１２は、水の吸光スペクトルを波長の関数として示した図である。

図３Ａは、改良された血液成分濃度検出方法についてのフローチャートである。

図３Ｂは、毛細管床での小者血液濃度の圧力による変化と血中ブドウ糖濃度試験 装置からの黒体放射の温度による変化とを補償できるようにした、図３Ａの方法 の別の実施例を示す図である。

図４は１人差し指の皮膚の外皮、真皮層、毛細管床と血管との間の関係を示す図 である。

図５は、ヘモグロビンと色素」−皮の透過スペクトルをスペクトル波長の関数と して示した図である。

図６Ａおよび６Ｂは、それぞれ安価な非侵襲的血液成分濃度の好ましい実施例の 上面図と側断面図である。

図７は、図６Ａおよび６Ｂに示す血液成分センサの信号処理コンポーネントを示 すブロック図である。

図８Ａおよび８Ｂは、４個の光源を備えた図６Ａおよび６Ｂに示すセンサの他の 実施例を示す図である。

図９Ａおよび９Ｂは、中央の光源の周囲に離隔して配置された３個の検出器を備 えた図６Ａおよび６Ｂに示す安価な非侵襲的血液成分センサの他の実施例を示す 図である。

図１ＯＡおよびＩＯＢは、複数の光ファイバによって光源光を伝達する形の図６ Ａおよび６Ｂに示す安価な非侵襲的血液成分センサの他の実施例を示す図である 。

図１１Ａおよび１．１　Ｂは、単一の光ファイバによって光源光を伝達する形の 図６Ａおよび６Ｂに示す安価な非侵襲的血液成分センサの他の実施例を示す図で ある。

図１２Ａおよび１２Ｂは、Ｌｌｌ−の光ファイバが・ＩＺらな光学板を貫通した 図１１ＡおよびＩＩＢに示す安価な非侵襲的血液成分センサの他の実施例を示す 図である。

発明を実施するための最良の形態 非侵襲的血中ブドウ糖濃度検出器の場合について本発明を説明するが、上述した ように、本発明は試験管内の標本やスライドガラス上に塗抹した標本など様々な 溶液やその他の環境における溶質濃度試験にも適用できる０図３Ａに概略的に示 すように、血液標本の成分の濃度を測定するプロセスにおいて、０．６〜１゜５ ミクロンの波長範囲の光を人間または動物の外皮の一部に照射し、その人または 動物の血液が多い領域を通過させ、使用者の血液中の血中ブドウ糖分子（無水Ｄ −グルコース分子、ＡＤＧ分子などとも呼ばれる）を励起する（ステップ３１） 。

図４に示すように、人差し指の前側（すなわちその指の爪のある方とは反対側） の外皮４１と真皮層４４とを通してこの放射を外皮に最も近い毛細管床４２の上 部分の点に集束し、血管内のＡＤＧ分子を励起する。この領域は血液が多い領域 で多くの血管４３が集まっており、外皮からあまり離れていない（約０．３ｍｍ ）ため、この領域を露出用に選択する。どの指を使用しても良いが、仮管の最も 少ない指を使用して指への励起放射の貫通を向上させるようにすると好ましい。

光の露出には０．６〜１．５ミクロン（１６，６６７〜６．６６７　ｃｍ−’の 範囲を選択する。この範囲であれば光は大きく減衰せずに外皮４１（図４参照） を通過することができるためである。露光を０．６〜１．１ミクロンの範囲にし ておくと好ましい、この範囲であれば、図５からも分かるように減衰させずに光 を外皮を通過させることができる上、ヘモグロビン分子の励起にも効果的である ため、毛細管床４２における血液量の圧力による変化をヘモグロビン分子によっ て吸収された量から判断して補償することができるためである。

この露出光は血中ブドウ糖およびヘモグロビン分子を励起状態まで励起するだけ でなく、励起状態になった分子からの光の放射もシミュレートする。入射光は組 織を約０．３ｍｍ通過するだけでよいので、毛細管床の血液に曝露される前に露 出光線が大幅に減衰してしまうことはない、同様に、放出光も検出器に入射する 前に組織を約０．３ｍｍ通過するだけでよいので大幅に減衰してしまうことはな い。このため、検出される信号は従来技術における検出信号よりもかなり大きい 。検出された光強度を利用して血中ブドウ糖の濃度を算出する（ステップ３３） 。

この計算の例については後述する。

半導体ＬＥＤや半導体レーザダイオードなどの様々な光源から０．６〜１．５あ るいは０．６〜１．１ミクロンの光を生成することができる。約５ワツト／Ｃｍ １程度の強度の光線でＡＤＧ分子が励起する確率は極めて低い（一般に１０−４ 以１ζ）と思われるので、励起光源として作用させるために露出光源から適した 波長の適当な光出力を放出する。この露出光は、血中ブドウ糖分子を励起状態ま で励起させることと励起状態になった分子からの放出をシミュレートすることの ２つの役割を果たしているため、放出速度はこの光の強度の二乗に比例する。従 って、放出速度は励起放射の出力の二乗に比例する。従って、この光を毛細管床 ４２上の小さな領域りに集束させることには利点がある。この領域は直径約数十 ミクロン程度であると好ましいが、１００ミクロンまでであればこれ以外の直径 であってもよい。焦点深度も毛細管床の厚さである１００ミクロン程度にする。

半導体ＬＥＤおよび半導体レーザダイオードの出力は一般に１００ｍＷを越え、 適切な搬送光学を使用すればこの出力単信をここに開示の血中ブドウ糖測定技術 に適した以」二のものになる。超放射ダイオードは光線強度が特に大きく有利で ある。紫外線フランシュランプを光源として利用することもできる。

１１１色または実質的に単色の光は色消し収差を補正しない安価な光学コンポー ネントで極めて小さな領域にも集束できるため、光源を実質的に単色にすると有 利である。この光を毛細管床の外皮に最も近い部分の一番上に正確に集束させ、 所望のスボッＩ・サイズを得るためには−Ｌ述したように正確に集束させる必要 がある。

また、放出速度はこの光の強度の二乗に比例するため、光を集めて集束させると 誘導放出率は大幅に上がる。超放射モードで発光する発光ダイオード（ＬＥＤ） および半導体レーザダイオードは光源としての全ての規準を満たす。波長０．　 ６７ミクロンのダイオードレーザは０．　１ＡＦＷＨＭの帯域で簡単に利用でき る。

コストを若干上げれば、帯域０．０１のレーザダイオードも利用できる。このよ うな光源はさほど高価ではないため、安価な非侵襲的血中ブドウ糖モニタを製造 することができるという利点もある。

図６Ａおよび６Ｂはそれぞれ第１の実施例による安価な非侵襲的血中ブドウ糖濃 度検出器の上面図および側断面図である。ＬＥＤやレーザダイオードなどの一対 の励起光源６１および６２は、波数１０４０ｃｍ−１の励起放射を空間的に小さ な焦点領域６３に集束させる。この焦点領域は、励起放射およびその後の緩和放 出放射の両方に対して透過性の光学的に平らな板６４から約０．３ｍｍはど離れ ている。この平らな板の飼料の選択肢としてはＺｎＳやＺｎ５ｅなど様々なもの が卒げられる。この板は、板の吸光係数が一定波長について数パーセント未満で ある場合にはその光に対して「透過性」である。

血中ブドウ糖（無水Ｄ−グルコース、ＡＤＧとも呼ぶ）濃度試験時、利用者は自 分の指６５の１１１１側（すなわちその人の爪と反対側）をこの板に押しく−１ けるため。

励起放射光線は毛細管床４２の−Ｌに正確に集束される０毛細管床内の多数の小 さな血管４３が患者の外皮に対して血液のある最も近い位置であり、試験時に指 はうまく板６４に対して押し付けられるため、この焦点を選択する。ＡＤＧ分子 およびヘモグロビン分子は励起放射によって励起され、基底状態に戻る時に、Ａ ＤＧ分子の特徴である放射６６を放出する。ＡＤＧ分子によって他の緩和放射波 長を放出することもｉｉｆ能であるが、こういった波長はＡＤＧ分子によって一 様に放射されるわけではない。従ってこれをＡＤＧ分子・の濃度の測定に簡単に 利用することはできない。

検出器アセンブリ６７は、３個の赤外検出器６８．６９．６１０を有する。これ らの赤外検出器は、励起放射の小さな焦点領域６３で検出器アセンブリ６７によ って反対側に延びている図の各々の全領域の約１／３を占めている。検出器６８ ．６９．６１０を各々別個の部分に収容し、相互のクロストークや光の漏れが生 じないようにしである。検出器６８．６９，６１０は、各々１０４０　ｃｍ−’ （９，６１ミクロン）、１１０９ｃｍ−’　（９，０２ミクロン）および２６３ ２ｃｍ−＋（３，８０ミクロン）の放射のみを透過する固有の狭帯域通過干渉フ ィルタを備える。後に詳細に説明するように、このようなフィルタを選択するこ とによって生成対象となるＡＤＧ分子の測定濃度を温度や患者の指による接触圧 力に影饗されないものにすることができる。

光源からの一組の電気導線６１２および検出器アセンブリがいずれも光学平板６ ４の一方に対向する検出器アセンブリ６７の一方の外側からくるように励起光源 ６１および６２と検出器アセンブリ６７とを円形のセンサハウジング６１１内に 配置する。処理電子回路６１４を備え全センサハウジング６１１を支持するプリ ント回路基板（Ｐ’ＣＢ）　６１３に導線６１２を適宜はんだ付けしておく、セ ンサハウジング内に埋設された発熱エレメント６１５およびサーミスタ６１６に よって約３７℃（すなわち正常時の人体の体温）という温度Ｔ０にセンサハウジ ング６１１を温度調節しておく。温度調節回路も有するＰＣＢ６１３に発熱エレ メント６１５およびサーミスタ６１６の電気導線６１２も接続する。

検出器６１０に備えられた狭帯域通過干渉フィルタは、波数２３６２　ｃｍ−’ （波長３．８ミクロン）を中心とする狭い範囲の光を通す、この光はまず光学！ ＋Ｌ板６４および検出器アセンブリ６７のこの板のすぐ横の部分でバックボディ 放射される。この検出器の出力から、血中ブドウ糖測定自体の時に光学平板に触 れている患者の人差し指などによって内部的あるいは外部的環境が変化すること で生じる温度変化に関する情報が得られる。検出器６１０からの瞬間測定信号と 摂氏での瞬間温度Ｔ（【）との開の関係は以下のようになる。

Ｌ　（ｔ）＝Ｉ。Ｘ　［（Ｔ　（ｔ）＋２７３）／　（Ｔ０＋２７３）］　’こ こで、１．（ｔ）は検出器６１０の瞬間出力信号、■。はＴｏｏＣでの出力、Ｔ 　（ｔ）℃は検出器アセンブリ６７を囲んでいるキャビティの瞬間空間平均温度 である。

検出器６９に備えられた狭４１Ｆ域通過干渉フィルタは、波数１１０９ｃｍ−’ （波長９．０２ミクロン）を中心とする狭い範囲の光を通ず。検出器６９は、　 （ｉ）検出器アセンブリ６７（光学平板６４を含む）を囲んでいるキャビティか らのバックボディ放射；（ｉｉ）血管内のヘモグロビンからの緩和放射；（ｉｉ ｉ）血管内のＡＤＧ分子からの緩和放射の３つの別々の源からの放射を受信する 。後に詳細に説明するように、露出光によって露出される領域の血液の量と血管 内のヘモグロビンの量は、光学平板６４に対してどれだけ強く指を押し付けるか によって変わるため、測定時に光学平板６４の上にある人差し指の様々な接触圧 力による影響が検出器６９の出力信号に及ばないようにする必要がある。光学平 板６４に接触している人差し指の領域において血液は接触圧によって毛細管床４ ２から押し出されるため、血液量はこの圧力の関数になる。

検出器６８に備えられた狭帯域通過干渉フィルタは、波数１０４０ｃｍ”（波長 ９６６１ミクロン）を中心とする狭い範囲の光を通す、検１１１器６８は、　（ ｉ）血管内のＡＤＧ分子からの緩和放射；（ｉｉ）検出器アセンブリ６７を囲ん でいるキャビティからの黒体放射の２つの別々の源からの放射を受信する。従っ て、検出器６８の出力信号は試験時患者の血管内の血り１ブドウ糖の量に関する 情報を含む。

検出器６８．６９．６１０から受信した３つの信号を処理し、光学平板上の小者 の指の温度や接触圧などには影響されない血液中のＡＤＧ分子の濃度を示す総ｌ ｉ力信号を生成する。この処理は以下のような基本代数として良く知られている ものである。１．（ｔ）、Ｊ、（ｔ）およびに、（ｔ）を特定の血中ブドウ糖測 定ルーチン時における時間［の関数として検出器６１０．６９．６８の出力とす ると５１、Ｄ）は光学平板６４を含む検出器アセンブリ６７を囲んでいるキャビ ティの瞬間温度Ｔ（【）の関数、Ｊ、　（ｔ）は血管を励起光ＩＦＡ６１および ６２からの光に露出した時の温度Ｔ（【）でのバックボディ放射とヘモグロビン からの緩和放射、血管中のＡＤＧ分子からの緩和放射の総和、Ｋ、（ｔ）は励起 光７ＩＩＡ６１および６２によってＡＤＧ分子の緩和放射を誘導した時の温度Ｔ 　（ｔ）での黒体放射とＡＤＧ分子からの緩和放射の総和になる。

光学平板６４に患者の指が全く触れていない時には、　（光学平板を含む）検出 器アセンブリ６７を囲んでいるキャビティの温度はサーミスタ６１２および発熱 ニレメンｌ−６１１によって３７℃という温度Ｔ、に調節されている。この温度 は実際の患者の指の温度に最も近い値になるのでこのような温度を選択する。こ の条件下での検出器６１０．６９．６８からの出力を工。、Ｊ、およびに０で示 す、これらの出力は、それぞれの検出器の狭帯域通過フィルタによって規定され る波長で受信したバンクボディ放射のみを示す。

患者の指が光学平板６４に触れると、キャビティおよび板の温度はわずかに異な る温度Ｔ　Ｏ）に変化し、検出器６８．６９．６１０からの出力は以下のように なる。

Ｌ　（ｔ）　−１，Ｘ　［Ｔ　（ｔ）　／Ｔ０コ　’　（Ｉａ）Ｊ−（ｔ）　＝ Ｊ、Ｘ　［Ｔ　（ｔ）　／Ｔ、］　’＋Ｇ　［Ｈ（ｔ）　コ　＋Ｈ（ｔ）　（Ｉ ｂ）Ｋ、　（ｔ）　＝に、Ｘ　［Ｔ　（ｔ）　／Ｔ、］　”＋Ｇ　［Ｈ（ｔ）コ 　（１ｃ）ここで、　Ｈ（Ｔ）はヘモグロビン分７からの緩和放射によって生成 された出力電流の成分、Ｇ　［Ｈ（Ｔ）］はＡＤＧ分子の緩和放射によって生成 された出力電流の成分である。Ｉｏ、Ｊｏおよびに０は、試験装置に患者の指が ない状態での測定値からめられる周知の定数である。３つのパラメータＩ−（ｔ ）、Ｊ、（ｔ）およびに、（ｔ）を測定することによって、３つの未知のイ＋＋ ｌｆＨ（ｔ）、Ｇ　［Ｈ（ｔ）］およびＴ　（ｉ）を基本代数からの種明的な方 法によってｐ出することができる。

ＡＤＧ分子からの緩和放射計はＡＤＧ分子の数に左右され、さらには励起される 血液量に比例する。関数Ｈ（［）はヘモグロビン分子によって得られる緩和放射 についてのみ測定したものであるので励起される血２＆’Ｈの関数となる。従っ て、ＧをＨ（ｔ）の関数として表すことができる。これをまず圧力Ｐ（【）で整 理する。

Ｈ（ｔ）−Ω／Ｐ（ｎ　（１） ここで、Ωは較市実施時に決められる定数、Ｐ　（ｔ）は血中ブドウ糖測定Ｍｉ ｉおよび測定’Ｉ＋ｌこ圧力センサ６１７によって別途測定される。

非侵襲的血中ブドウ糖濃度検出器を実際に使用する際、患者は予め選択された圧 力範囲内の圧力をかけて自分の指を平板６４の上にのせる。患者の指によって加 わる圧力がこの範囲内にあれば、その圧力が所望の範囲内にあることを示す緑色 のライトが点灯する。この範囲については、Ｈ（ｔ）が上述の式（１）によって 正確に表されるような範囲内で血液が照射されるように選択する。

この血中ブドウ糖濃度検出器の信号処理電子回路を図７に概略的に示す。モトロ ーラ社製の６８ＨＣ１１シングルチツプ型の１６ビツトマイクロプロセツサなど の安価かつ低出力のプロセッサ７１を使用して動作を制御すると共に全ての３ｉ ｐを実施する。手動０Ｎ１０ＦＦスイツチ７２からＯＮ信号を受信すると、マイ クロプロセンサ７１は、発熱エレメント６１５およびサーミスタ６１２によって センサハウジング６１１の温度を調節する７１．１皮調Ｍ１回路７３を起動する 。センサハウジング６１１の温度がｒ・め選択された温度Ｔ、（約３７℃）に達 すると、湯境準備ライト７４がオンになり、マイクロプロセッサ７１は周波数Ｆ ヘルツ（例えば６０Ｈｚ）で励起光源６１および６２のパルス送りを開始する。

検出器６８．６９．６１０からの検出信号１．（ｔ）、Ｊ、（ｔ）およびに、（ ｔ）を前置増幅器７５〜７７およびＡ／Ｄ変換器７８．７９．７１０によってそ れぞれ増幅する。

測定工程のこの時点では平板６４には指は全く押し付けられていないので、検出 器アセンブリ６７（検出器６８．６９．６１０を含む）によって検出された放射 は、光学・１１−板６４を含むセンサハウジングキャビティからのバックボディ 放射だけである。

マイクロプロセッサ７１が手動スイッチ７１１からの初期化信号を受信すると、 Ａ／Ｄ変換器７８．７９．７１０の出力は格納され、それぞれ１．、Ｊ、、Ｋｏ の値で示される。初期化ルーチンが終了すると、測定準備ライト７１２が点滅し 、血中ブドウ糖濃度検出器が待機状態になったことを示す、その後患者は自分の 指を平板６４に押し付ける。平板６４に加わる圧力が予め定められた圧力範囲に あることを圧力センサ６１７によって検出すると、測定準備ライト７１２は点滅 モードから安定モードに変わり、実際の血中ブドウ糖測定が開始される。患者は 測定準備ライト７１２が安定状態になったのを確認したらライト７１２が再び点 滅するまで出来るだけ一定の圧力を加えるようにする。ＡＤＧｉ１１度とヘモグ ロビン濃度との比は測定時の圧力の変化に大きく影響されることはないので、圧 力の変化は実質的に同じ乗算係数分だけＡＤＧとヘモグロビンの濃度測定値に影 響する。

この結果、液晶表示画面（ＬＣＤ）７１３に血中ブドウ糖濃度が表示される。

準備ライト７１２が安定状態にある間、マイクロプロセンサ７１は値１．（ｔ） 、Ｊ、（ｔ）　、Ｋ、（ｔ）を獲得し、上述した３本の式（Ｉ　ａ）　（Ｉ　ｂ ）　（Ｉ　ｃ）を解いて小者の血中ブドウ糖濃度を生成する。このデータ獲得お よび算出相の終了時、測定準備ライト７１２は１与び点滅しはじめ、他の血中ぐ るコース濃度測定を実行する準備が出来ているということを示す、必要であれば 、患者は単に自分の指を光学的平板から離し、数分待ってから測定手順を繰り返 すだけでもう一度測定を行うことができる。測定途中の任意の時点で、平板６４ に加わる圧力が予め定められた範囲から外れると、準備ライト７１２はオフにな り、測定は無効になる。

安価な非侵襲的血中ブドウ糖濃度検出器の較正は、上述の式（１）におけるΩの 値をめることで達成できる。これは患者が本血中ブドウ糖濃度検出器を使用して 血液標本を測定し、同時に正確であるということが分かっているもう１つの血中 ブドウ糖濃度検出器によって血中ブドウ糖濃度対ヘモグロビン濃度の比をめる際 の血液標本を採決して行う。思考はこれらの２つの値の比を使用してＬＣＤ７１ ３の出力を乗算し、正確な濃度値を得る。モデルによっては、この補正係数をマ イクロプロセッサ７１によって自動的に適用することができるように、上述した 比のユーザによるマイクロプロセッサ７１への入力を可能にする入力機構を持た せてもよい。また、ユーザは機器によって算出された値を取り出し、較正測定の 結果に基づいてその値をスケーリングしてもよい。

図８Ａおよび８Ｂは、図６に示す実施例の２つの励起光、１ｉｌＸ６１および６ ２の代わりに４つの励起光ｔｉ、８１〜８４を備えるセンサハウジング６１１の 他の実施例を示す図である。４つ以上の励起光源を使用すると励起光エネルギ密 度が高まるため、ヘモグロビン分子とＡＤＧ分子の両方からの緩和放出の信号レ ベルを高めることができる。これによって、検出器アセンブリ６７によって受信 された放出光の信号対雑音比も大きくなる。

図９Ａおよび９Ｂは、中央の光源の周囲に離隔して配置された３つの検出器を有 する、図６Ａおよび６Ｂの安価な非侵襲的血中ブドウＩ！濃度検出器の他の実施 例を示す図である。単一の励起光源９１をセンサハウジング６１１内で横方向中 心に配置する。比較的長い焦点距離１色気しダブレット、三枚構成レンズによっ て、光学平板６４を越えたところで励起放射を小さな焦点領域６３に集束する。

センサハウジング６１１の中心軸を中心に３つの検出器９２〜９４を対称に配置 し、患者の指６５から誘導緩和放出を収集する。９．６１ミクロン（１０４１ｃ ｍ−１）、９．０２ミクロン（１１０９ｃｍ−’）および３．８０ミクロン（２ ６３２ｃｍ−１）の放射のみを通過させる狭帯域通過−１渉フイルタをそれぞれ 検出器９２〜９４の各々に取り付ける。

図１ＯＡおよびＩＯＢは、図６Ａおよび６Ｂの安価な非侵襲的血中ブドウ糖検出 器の他の実施例を示す図である０図６Ａおよび６Ｂの実施例の２つの励起光源６ １および６２の代わりに、少なくとも２本の光ファイバ１００１〜１００４をセ ンサハウジング６１１の長手方向の軸を中心に対称に配置する。この特定の実施 例では、この上うな尤ファイバを４本使用している。光ファイバを介して励起光 をパイピングし、先に説明したものと同様に光平板６４のすぐ向こうの小さな焦 点領域６３に集束させる。励起放射のキャリアとして光ファイバを使用すること で、検出器６８．６９．６１０を含む検出器アセンブリ６７を焦点領域６３の極 めて近くに取り付けることができるようになる。従って、立体角を有意に大きく することができ、この角度内で検出器は焦点領域６３からの光を受光する。これ に件って、濃度検出器の信号対雑音比も大きくなる。

図１１ＡおよびＩＩＢは、安価な非侵襲的血中ブドウ糖濃度検出器の他の実施例 を示す図である。この実施例と図９Ａおよび９Ｂに示す実施例との唯一の違いは 、遠隔地から光を伝送する単一の光ファイバ１１０１の代わりに１ｉｔ−の励起 光ｉ９１を使用したことのみである。

図１２Ａおよび１２Ｂは、安価な非侵襲的血中ブドウ糖濃度検出器の他の実施例 を示す図である。図１１ＡおよびＢに示す実施例とは対象的に、光ファイバ１２ ０１は光学平板６４を貫通する。ここでは励起光は光学平板６４を通らないので 、この板をシリコンなどのもう少し安価な別の材料で作ることもできる。シリコ ンは約１ミクロン未満の波長の放射をすべて遮断するが、中赤外から遠赤外まで の透過特性は良い、他の実施例では、可視光から中赤外、遠赤外まで全放射を透 過するＺｎＳやＺｎ５ｅなどの材料で平板６４を作る。一般に、ＺｎＳおよびＺ ｎ５ｅ板はシリコン板よりもかなり高価なものとなる。

上述した詳細な説明は本発明を説明するためのものであり、さらに他の実施例も 当業者によって容易に理解できよう。本願の説明および他の実施例は当業者らに よって明らかであり、本発明の範囲に包含されるものと解されたい。

１ヌ１１ １０　４　１　０．４．　０．２ 波　長　（ミクロン　） 図２ １ヌＩ３　Ａ １ヌ１４ 図７ 補正外の写しく翻訳文）提出外（特許法第１８４条の８）

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．血液標本内の選択された血液成分を測定するための非侵襲的血液化学測定装 置であって、 波長範囲０．６〜１．５ミクロンの光源であって、外皮によって吸収されること なく人間の外皮に光を通過させる光源と；前記光源からの光に応答して選択され た血液成分の分子から放出された光を検出するための手段と； 前記検出するための手段に応答し、前記選択された血液成分の濃度を算出するた めの手段と； を備える非侵襲的血液化学測定装置。
2. ２．前記検出するための手段は、実質的に前記選択された血液成分の分子によっ てのみ放出される波長の光にのみ実質的に応答する検出器を備える請求項１記載 の装置。
3. ３．前記検出するための手段は、Ｓ１，・・・，ＳＮのＮ個の信号を出力（Ｎは １より大きい）し、前記濃度を出力するための手段はこれらＮ個の信号に応答し て前記選択された血液成分の濃度を出力する請求項１記載の装置。
4. ４．前記検出するための手段は、Ｎ種類の波長帯域からなる光のみを検出し、ｋ ＝１，・・・，Ｎについて各Ｓｋはこれらの波長帯域のｋ番目にある光の強度に 比例する請求項３記載の装置。
5. ５．前記検出するための手段はＮ個の検出器を備え、該検出器の各々はＮ種類の 波長帯域の１つに関連した固有の光のみを検出する請求項４記載の装置。
6. ６．Ｎ＝２で、Ｓ１は実質的に波数１０４０ｃｍ−１で実質的に血中ブドウ糖の 放出ピークを中心とする帯域内の光の強度に比例し、Ｓ２は実質的に波数１１０ ９ｃｍ−１で実質的にヘモグロビンの放出ピークを中心とする帯域内の光の強度 に比例し、Ｓ２を使用して血中ブドウ糖の算出濃度を補正し、前記光源からの光 と交差する血液量の変化による影響を考慮に入れる請求項３記載の装置。
7. ７．光源からの光は０．６〜１．１ミクロンの範囲内にあるため、実質的にヘモ グロビン分子を励起させるのに有効である請求項６記載の装置。
8. ８．Ｎ＝３で、Ｓ１は実質的に波数１０４０ｃｍ−１で実質的に血中ブドウ糖の 放出ピークを中心とする帯域内の光の強度に比例し、Ｓ２は実質的に波数１１０ ９ｃｍ−１で実質的にヘモグロビンの放出ピークを中心とする帯域内の光の強度 に比例し、Ｓ２は実質的に本装置の周辺部分からの黒体放出のみを含有する帯域 内の光の強度に比例し、Ｓ２およびＳ２を使用して血中ブドウ糖の算出濃度を補 正し、前記光源からの光と交差する血液量の変化および格納容器の温度の変化に よる影響を考慮に入れる請求項３記載の装置。
9. ９．光源からの光は０．６〜１．１ミクロンの範囲内にあるため、実質的にヘモ グロビン分子を励起させるのに有効である請求項８記載の装置。
10. １０．前記光源は、レーザダイオード、フォトダイオード、超放射フォトダイオ ードおよびフラッシュランプからなる類から選択される請求項１記載の装置。
11. １１．前記光源からの光は、前記格納容器の壁に隣接する領域で結像し、前記光 を検出するための手段は、少なくとも１つの光検出器によって受光される放出光 の光線がその放出点から少なくとも１つの検出器まで実質的に最低限の長さの光 路に沿って伝達されるように配置された少なくとも１つの光検出器を備え、溶液 による放出光の吸収量を前記少なくとも１つの検出器の部分の関数として実質的 に最低限に抑える請求項１記載の装置。
12. １２．前記光源からの光は格納容器内の領域で結像し、光は該光が前記格納容器 の壁を通過する点でこの壁に対して実質的に垂直な光路に沿って前記光源からこ の領域まで伝達され、前記選択された成分以外の溶液の成分による該光の吸収量 を実質的に最低限に抑える請求項１１記載の装置。
13. １３．光の強度は、該光が結像する領域内で少なくとも約５ワット／ｃｍ２であ る請求項１１記載の装置。
14. １４．前記格納容器は動物の体であり、壁はこの動物の外皮である請求項１１記 載の装置。
15. １５．前記格納容器は人間の指であり、壁はこの人間の外皮である請求項１１記 載の装置。
16. １６．前記検出するための手段が受光した光を放出した領域の温度を測定するた めの温度センサと； 前記検出するための手段に黒体放射を放出する前記装置の領域の実質的に一定で ある選択された温度Ｔを維持するための手段と；を備える請求項１１記載の装置 。
17. １７．Ｔは３７℃に等しい請求項１６記載の装置。
18. １８．放出光に対して透過性であって、血液標本から放出された光が前記検出す るための手段に達する前に該板を通適するよう配置された平板を備え、該板は上 面を有し、患者は本装置を使用した血液試験時に患者の外皮の一部を該上面に押 し当てる請求項１記載の装置。
19. １９．該平板を貫通し、前記光源からの光を前記血液標本まで伝送する光ファイ バを備え、 前記検出するための手段は該ファイバと該板とに隣接している請求項１８記載の 装置。
20. ２０．前記平板を貫通せず、前記光源からの光を透過し、患者が自分の外皮を押 し付ける点において前記平板の一部を介して該光を照射する光ファイバを備え、 前記検出するための手段は該ファイバと該板とに隣接している請求項１８記載の 装置。
21. ２１．前記平板はＺｎＳおよびＺｎＳｅからなる数から選択される請求項１８記 載の装置。
22. ２２．前記平板に接触し、該板に対する前記患者の外皮の圧力を測定する圧力セ ンサを備え、 前記算出するための手段は、該圧力センサによって測定された圧力に応答し、前 記選択された血液成分の算出濃度を補正して該算出濃度に対する圧力の影響を考 慮に入れる請求項１８記載の装置。
23. ２３．前記露出光は試験対象となる物質の毛細管床上に照射される請求項１１記 載の装置。
24. ２４．前記露出光は毛細管床上に集束する請求項２３記載の装置。
25. ２５．溶質が溶解した溶媒を含む試験対象溶液内の選択された該溶質の濃度を測 定するための装置であって、 該濃度の測定時に前記溶液を格納できる形状を有する壁を有する格納容器と；前 記選択された溶質から該選択された溶質の特徴である波長の光の放出を誘導でき る波長の露出光の光源と； 前記壁を通して前記格納容器内かつ前記容器の壁に隣接した領域に該光を結像す るための手段と； 該露出光が結像される該領域内で前記選択された溶質から放出された光を検出す るための手段と； 前記検出するための手段に応答し、前記選択された溶質の濃度を出力する手段と ； を備える装置。
26. ２６．前記検出するための手段は、前記検出するための手段に対する該放出光の 該溶液による吸収を実質的に最低限に抑える請求項２５記載の装置。
27. ２７．前記露出光の光源は、該溶液の成分あるいは前記露出光の前記選択された 溶質による吸収を実質的に最低限に抑えられるように配置されている請求項２５ 記載の装置。