JPH07504882A - 皮膚透過において制御された時間変化で薬剤を経皮的に投与するためのデバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 °・において　された　で゛　を　・にるためのデバイス 扶１０Ｆ野 本発明は薬剤を経皮投与するための医療用デバイスの分野に属する。特に詳細に は、本発明は経皮薬剤送達デバイスに関し、その構造および組成が、薬剤の皮膚 透過が投与期間の間、制御された様式で変化し、代表的には、投与の初期段階に おける高い透過量から投与の後期段階における低い透過量で変化するような構造 および組成である、経皮薬剤送達デバイスに関する。

全身的に働くある薬剤の効果は、治療に有効な血液レベルを迅速に達成するよう な方法でそれらを投与することによって、最適化され得る。最も一般的なこのよ うな方法はポーラス注入である。経口投与（これは胃腸管から吸収されて血液の 循環に入る薬剤の能力に依存する）によってもまた、治療に有効な血液レベルま で迅速に上げることができる。

経皮薬剤による送達は、しばしば注入または経口投与よりも有利な投与方法であ ると考えられるが、普通は薬剤の高い血液レベルを迅速に達成するための実用的 な方法であるとは考えられていない。これは大部分の経皮デバイスが、皮膚にデ バイスが載置されてから、必要とされるまたは望ましい血液レベルを認識するま でに有意な時間の遅れを生じるように機能するからである。

しかし、二つの従来の経皮デバイスの設計があり、それは薬剤の初期の急激な放 出やパルスを送達するものとして提案されている。これらのうち、第１の設計は 米国特許第４．０６０゜０８４号に記載されている。これは、薬剤のバルクが含 まれる薬剤リザーバ一層、該リザーバーから薬剤の放出速度を制御する、その下 に存在する速度制御膜、および薬剤が負荷された底部粘着層の使用を包含する。

この種のデバイスが皮膚上にはられると、粘着剤の中の薬剤が皮膚中に迅速に移 動し、急激な放出がもたらされる。この放出に続いて、速度制御膜を通じてリザ ーバーから制御された薬剤の送達が行われる。第２の設計は米国特許第４．６９ １１．０６２号に記載されている。これは全投与期間にわたりベースラインの透 過量を供給するのに十分な量の薬剤を含む第１のりザーバー、および投与期間の 初期にのみ増強するのに必要な量の透過増強剤を含む第２のりザーバーを使用し ている。この設計では、増強された薬剤の透過量の規模と持続時間とは明らかに 第２のりザーバーに含まれる増強剤の量、および皮膚透過における影響にのみ依 存する。

この特許では、このパターンの薬剤の放出がエタノール、ローデシルメチルスル ホ牛シト、ジメチルラウラミド、およびポリエチレングリコールモノラウレート を含む種々の増強剤によって達成されうることを示している。

先の研究者達は二種の溶媒系からの経皮薬剤の送達についてのある局面を研究し てきたｏ　Ｃ０ＩｌｆＯｒｊらはＰｒｏｃ、　Ｊ、［ｎｔｅｒｎ、　Ｓｙｍｐ、 　Ｃｏｎｔｒｏｌ、　Ｒｅ１．　Ｂｉｏａｃｔ、　Ｍａｔｅｒ、　（１９９１） 　１８：２９７−２９８で、ニトログリセリンのエタノールおよび水混合物の溶 液からの、死体の皮膚を通じたニトログリセリンの放出を記載している。Ｂｅｒ ｎｅｒらもまた、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　５ｃｉｅｎｃｅｓ　（１９８４）　７ｇ ・４０２−４０７で、エタノール／水溶液からニトログリセリンが皮膚を通じて 透過することを記載している。彼らの研究は、溶液からのエタノールの透過はエ タノール／水の比の関数であり、０．５＋１のときに最大であること、そしてニ トログリセリンの透過量はエタノールの透過量の一次関数であることを示してい るｏ　ＫｏｎｄｏらはＰｈａｒｍａｃｏ、　Ｂｅｒ、（１９８７）　１０：５８ ７−５９４および７４３−７４９で、ニフェジピンがエチレン−酢酸ビニル膜お よび皮膚を通じてアセトン、プロピレングリコールおよび／またはミリスチン酸 イソプロピルの混合物から送達されることに関する研究を報告している。彼らは その混合物からニフェジピンの一時的な透過量の増加を観測しており、彼らはそ れを混合物からアセトンが蒸発するためであると考えている。さらに彼らはニフ ェジピンが溶液中で沈澱しないように、該溶液に重合体試薬を加えることを教示 している。最後に、ＣｏｌｄｍａｎらはＪ、　Ｐｈａｒｍ、　５ｃｉｅｎｃｅｓ 　（１９６９）　５８：１０９Ｂ−１１０２で、イソプロピルアルコールとミリ スチン酸イソプロピルとの二種混合物から１６時間のフルオンノリド（ｆｌｕｏ ｃｉｎｏｌｉｄｅ）の経皮送達量の合計は、その二つの溶媒の比の関数であり、 最大の透過は４・１の比で起きることを示している。

つまり、先の研究者達は、混合溶媒からの薬剤の経皮透過量は混合物中の各々の 溶媒の比の関数でありうることを示している。しかし、先の研究者達の誰もが、 次のような経皮デバイスを示唆していない。つまり、各々の溶媒の比を互いに制 御された方法で変化させる手段を含み、それ故、制御された方法で透過量を変化 させることができるような経皮デバイスを示唆していない。本発明はそのような 手段を採用している。

光りヱ回ｌ示 本発明は投与期間にわたり無傷の皮膚領域を通じて薬剤を投与するためのデバイ スであり、該領域を通じての薬剤の透　。

過量が制御された様式で時間的に変化し、該デバイスは以下を包含する： （ａ）　あらかじめ決定された重量比で第１の溶媒と第２の溶媒とを含有する溶 媒混合物に溶かされた該薬剤を含有するりザーバーであって、少なくとも一方の 溶媒は皮膚透過増強剤であり、そして該透過量が該リザーバー中の第１の溶媒の 第２の溶媒に対する重量比の関数である、リザー／髪−；（ｂ）　該投与期間中 に、リザーバーから該第１および第２の溶媒のうちの一方が他方に関して、制御 された異なる移動を達成するための手段であって、それによって該リザーバー中 の第１の溶媒の第２の溶媒に対する重量比が制御された様式で変化し、そして該 透過量が制御された様式で変化する、手段：および （ｃ）　薬剤および溶媒移動関係におけるデバイスを該皮膚領域に維持するため の手段。

本発明のもう一つの局面は、投与期間にわたり無傷の皮膚領域を通じて経皮的に 薬剤を投与する方法であり、該領域を通じた薬剤の透過が、制御された様式で時 間的に変化する方法であって、以下の工程を包含する。

（ａ）　あらかじめ決定された重量比で第１の溶媒と第２の溶媒とを含有する溶 媒混合物に溶かされた薬剤の処方物を付与する工程であって、該溶媒の少なくと も一つは皮膚透過増強剤であり、その処方物が揮発性溶媒を浸透し得る支持体に よりカバーされている工程；および （ｂ）　該支持体を介して該処方物から該揮発性溶媒を蒸発させる工程であって 、それによりパルスの規模と持続が、とりわけ支持体の揮発性溶媒に対する透過 性によって決定される、工程。

図面の簡単な説明 図１は本発明の一実施態様を示す拡大断面図（縮尺通りではない）である。

図２は後出の実施例１により決定された、キサナクス（ｘａｎａｘ）のインビト ロにおける経時的な透過量を示すグラフである。

図３および４は後出の実施例２と３に従って決定された、デキスメデトミジン（ ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）のインビトロにおける経時的な透過量を示す グラフである。

図５は発明のもう一つの実施態様を示す拡大断面図（縮尺通りではない）である 。

図６は後出の実施例４に従って決定された、デキスメデトミジンのインビトロに おける経時的な透過量を示すグラフであ　゛る。

日を　るｔこめの５ 本明細書中で使用される”薬剤”という用語は、皮膚透過増強剤の存在または非 存在下で皮膚を通じて拡散する能力があり、さらにデバイスの使用者に対して治 療、予防、または他の有益な効果がある、生物活性を有する化合物または化合物 の混合物来意味する。その効能が、治療に有効な血液レベルを迅速に達成する様 式で投与されることによって促進される薬剤が、特に本発明の使用に適合する。

そのような薬剤の例としては、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラジバム、およびア ルブラシラムのような鎮静剤、催眠剤、および抗不安剤：ベントバルビタールお よびセコバルビタールのようなパルピッレート；　ヒドロキシジン類、ジフェン ヒドラミン、フェノチアジン、プロメタシン、およびプロピオマシンのような抗 ヒスタミン剤；　ドロベリドールのようなブチロフェノン（ｂｕ　ｔｅｒｏｐｈ ｅｎｏｎｅｓ）　；モルヒネ、メペリジン、フェンタニル、スフェンタニル、お よびアルフェンタニルのようなオピオイド類；ドロペリドール、ヒドロキシジン 、ベンズキナミド、スコポラミン、およびシフリジンのような制吐剤；アトロビ ン、スコポラミン、およびグリコピロレートのような抗コリン作用薬剤；クロニ ジンおよびデキスメデトミジンのようなアルファ２作用薬がある。

本明細書中で使用される”透過量（ｆｌｕｘ）”という用語は、Ｍｅｄｉｃａｌ 　Ｄｅｖｉｃｅ　ａｎｄ　Ｄｔａ　ｎｏｓｔｉｃ　Ｉｎｄｕｓｔｒ　（１９８５ ）　ｆｉ：３５−４２に記載されている、インビトロでのヒトの死体の皮膚を用 いる試験によって測定された、皮膚を通過した薬剤の移動速度を意味する。透過 量の単位は、好ましくはＨｇ　／ｃ　ｍ２／ｈ　ｒである。

本発明において使用されるある溶媒や透過増強剤を記述するのに、ここで使用さ れる”揮発性”という用語は、２５℃で約１０　ｍｍＨｇを越える蒸気圧を持つ 化合物、好ましくは２５°Ｃで約３０　ｍｍＨｇを越える蒸気圧を持つ化合物を 意味する。それに対応して、本発明で使用され得るある池の溶媒を記述するのに 、ここで使用される”不揮発性”という用語は、２５℃で約５　ｍｌｌＨｇを下 まわる蒸気圧を持つ化合物、好ましくは２５℃で約１　＋＋ｍＨｇを下まわる蒸 気圧を持つ化合物である。

ここで使用される”初期パルス”という用語は、不揮発性のキャリアに溶かされ た薬剤から構成される、モノリスなマトリックスからの薬剤の投与によって実現 されるベースライン透過量に関連した、一時的な透過量の増加を意味する。その ような増加は通常、該ベースライン透過量の５−１０倍である。

それに対応して、初期パルスの後の透過量を特徴づけるのに使用される”十分に 低い”という用語は、典型的には初期パルスの間に到達した最大透過量の１ト３ ０％の透過量を意味し、さらに通常は該最大透過量の１０％−２０％を意味する 。初期パルスは普通、０．５−８時間持続し、さらに通常は１−４時間持続する 。

透過の初期パルスの持続時間は普通、投与期間の１％−３５％であるが、さらに 通常は投与期間の１０％−２０％である。

ここで使用される”投与期間”という用語は、薬剤により示される治療、予防、 または有益な効果を達成し、維持する速度で、デバイスが薬剤を送達する期間を 意味する。投与期間は通常、１−７日であり、さらに通常は１−３日である。

ここで使用される”リザーバー”という用語は、デバイスの要素を広く示すもの として意図され、ここには薬剤が主に貯蔵されている。この用語は、限定される ことなく、薬剤の溶液が存在する、壁で仕切られた、または封じ込められた空間 、１種またはそれ以上のポリマー中の薬剤溶液の分散体、懸濁液、または他の混 合物を含むマトリックスの形態の１層または多数の層を含むことを意図する。そ のような後者のタイプのリザーバーは、経皮投与の分野において、しばしば”モ ノリスな”構造と呼ばれる。

本発明の経皮デバイスにおいて、薬剤は少なくとも２ｆ！の溶媒の混合物中の溶 液の形態で存在し、その溶媒のうちの一方は皮膚透過増強剤であり、そして透過 量は混合物中の各々の溶媒の重量比の関数である。同様に、皮膚への溶媒の平衡 吸収もその比に依存する。さらに、そのような溶媒混合物からの最大の薬剤透過 量は、皮膚への溶媒の分配が最大となるような重量比のときに起きる。その比は 、溶媒の混合物に関する通常の平衡吸収の研究により、実験的に決定され得る。

例えば、エタノール：プロピレングリコールモノラウレートの二成分系に関する そのような研究は、およそ４：１の重量比のときに最大となることを示している 。従って、初期パルスまたは急激な放出において薬剤を投与することが望ましい 場合には、代表的には、最大の薬剤透過量が達成される溶媒の重量比またはそれ とほぼ同等の比（例えば±２０％）が使用される。

本発明のデバイスはまた、デバイスが機能する期間にわたって、リザーバーから の各々の溶媒の異なる移動を起こさせるような手段を含む。この点において、溶 媒の揮発性とデバイスの構造とに依存して（つまりそれが閉鎖されているか否か ）、溶媒は蒸発によってリザーバーから大気中へ移動され得る。リザーバーの下 にある構造の透過性および溶媒の皮膚への透過性に依存して、溶媒はりザーバー から拡散によって、そして異なる速度で皮膚へ移動され得る。さらにもう一つの 選択として、異なる移動は溶媒がリザーバーから大気中へ異なった蒸発をするこ と、および溶媒がリザーバーから皮膚へ異なる速度で拡散することの組み合せに 依存し得る。代表的には、溶媒がリザーバーからそのような異なる移動を達成す るための手段は、少なくとも一方の溶媒が大気中へ蒸発する速度を制御する、リ ザーバーを覆う−またはそれ以上の層または膜、および／または少なくとも一方 の溶媒がリザーバーから皮膚へ拡散する速度を制御する、リザーバーの下に存在 するーまたはそれ以上の層または膜である。

図１には、一般的に１０で示すような本発明デバイスの一実施態様を示す。デバ イスｌＯは初期のパルスにおいて薬剤を放出し、次いでより低い透過量となるよ うに設計されている。それはそのデバイスの上部または、表面から揮発性溶媒の 異なる輸送をもたらすように構成されている。デバイス１０は次の６つの構成要 素を有するラミネート複合体の形を有する＝　（１）デバイスの上表面を構成し 、そのデバイスが皮膚に付与されるときにデバイスから除去され、最も上部に存 在する不透過性の支持体層２；（２）投与期間において、そのデバイスの上部表 面となる透過性の支持体層１２；　（３）不揮発性溶媒／透過増強剤および第２ の溶媒／透過増強剤中の薬剤の溶液で構成されている、封じ込められた薬剤リザ ーバー１３；　（４）リザーバー１３の周囲で支持体層１２にシールされている 透過性基材層１４；　（５）感圧性粘着性層１５：そして（６）皮膚にそのデバ イスがおかれる前に除去される剥離ライナ一層１６゜ 不透過性の支持体層１１の目的は、揮発性の透過増強剤が貯蔵中にそのデバイス の上部から蒸発することを防ぐことである。　（剥離ライナ一層はデバイスの反 対側の基底面に相当する役割を果たす。）従ってこの層は、揮発性増強剤、およ び好ましくは同様にリザーバーの他の成分が実質的に不透過性であるような材料 または材料の組合せから形成される。それはまた、その下部にある透過性支持体 １２を大気にさらすためにデバイスの残余の部分から除去され得なければならな い。層１１が形成され得る材料の例は金属箔、ポリカーボネート、ポリエステル 、ポリテトラフルオロエチレンならびにポリプロピレンであり得る。層１１の厚 さはクリティカルではない。その厚さは通常、１から２０ｍｍの範囲である。

発明のもう一つの実施態様においてはその不透過性支持体は次のようにすること により、除くこともできる。つまり、デバイスを包装し、該包装体の内部空間に 揮発性増強剤を、リザーバー中の揮発性増強剤が蒸発するのを防ぐのに充分な量 で、含有させることにより、除くこともできる。言い替えれば包装体内部の揮発 性増強剤の蒸気はりザーバー内の液体形の増強剤と平衡を保つ。さらにもう一つ の実施態様においては、不透過性支持体は、そのデバイスが包装体から取り出さ れるときに、該支持体が後に残るように包装体と一体化した構成要素として与え られ得る。

透過性支持体１２は層１１の下に存在する。上記のように、層１１が除去される とき、このように露出した層１２の上部表面はそのデバイスの上部表面となる。

不透過性支持体および剥離ライナーがデバイスから除゛去され、そのデバイスが 皮膚に置かれたときから、０．１から１０時間、より通常はＯｌｌから１時間の 範囲内で生じる増強剤の完全な蒸発を根本的に許容するよう、支持体層１２はリ ザーバー内部に含まれる揮発性増強剤を充分に透過する。

好ましくは層１２は揮発性増強剤が透過し得る間、その薬剤またはりザーバーの 他の成分を実質的に吸収しない。層１２は、リザーバーの周辺部において、その 下部に存在する基材層とシールされ得る、好ましくはヒートシールされ得る密な （微細孔または巨大孔が実際的に存在しない）連続した材料、または多孔質ある いは繊維状材料（例えば、不織布）から形成される。好ましくは、それは高分子 材料から形成される。層１２が形成され得る密な、あるいは多孔質の高分子フィ ルムの例は微細多孔質のポリエステルおよびポリエチレンであり得る。密な、あ るいは多孔質の材料が用いられるとき、層１２の厚さは典型的にはｌと１０ｍｍ との間、より通常は２から５ｍｍの間である。その層が形成され得る繊維状材料 の例には不織ポリエステルがある。層１２は透過性であるため、このデバイスは 非閉塞的（すなわち、それは皮膚表面へ、そして皮膚表面からの湿気および気体 の移動を可能とする）であることに注意されたい。

薬剤リザーバー１３はそれを覆っている層１２と下部に存在する層１４との間に 封じ込められている。上述のように、この封じ込めはりザーバーの周辺部におい て、層１２および１４をヒートシールすることによって実現され得る。リザーバ ーは、第１の不揮発性溶媒に溶解した薬剤を含んでおり（その薬剤は過剰に、飽 和状態で、あるいは飽和を下まわる状態で存在し得る）、そして皮膚上に載置さ れたときには、揮発性溶媒／透過性増強剤を含む。第１の溶媒はまた、必要に応 じて不揮発性透過増強剤であり得る。上述のように、最大パルスを達成するため に、その第１の溶媒と第２の溶媒との重量比は、皮膚へのその２つの溶媒の分配 を最大にするような比である。

揮発性溶媒はデバイスの表面の面を経て選択的に蒸発するので、リザーバー中の 二溶媒の重量比は変化し、従って薬剤の透過ｊｌ（それは溶媒の重量比の関数で ある）の変化が生じる。溶媒組成物の変化はまた、混合溶媒中の薬剤濃度が変化 を生じさせ得る。好ましくは、混合溶媒の変化は、混合溶媒中の薬剤濃度の増加 を生じさせる。デバイス１０からの経時的な薬剤透過量のプロットは、薬剤の初 期のパルスを示し、次いで充分低い透過量となる。パルスの大きさと継続時間は 、初期の溶媒重量比、混合溶媒中の薬剤濃度、経時的な溶媒重量比の変化、およ び溶媒によって影響される透過性の増強に依存する。デバイスｌＯでは、溶媒重 量比の変化が揮発性溶媒の揮発性と支持体１２の揮発性溶媒の透過性とに依存す る。

初期のパルスに続くデバイス１０からの薬剤の透過量は、所望の投与期間におい て、循環する薬剤の治療的に効果的なレベルを維持するのに充分である。その透 過量の量は薬剤の皮膚への透過性に依存する。その透過性は１種あるいはそれ以 上の溶媒によって増強され得る。

リザーバー中の薬剤量はそのデバイスから薬剤を放出するのに必要な速さと意図 したデバイスの寿命とに依存する。従って、その個々の量は薬剤によって異なる 。通常、薬剤はりザーバーの重量の１％から２０％、より通常は５％から１５％ を構成する。それに対応して、揮発性透過増強剤は通常、リザーバー重量の６５ ％から９５％、より通常はりザーバー重量の７５％から８５％を構成する。

本発明で用いられ得る透過増強剤ではない不揮発性溶媒の例には、鉱油、プロピ レングリコール、およびシリコンオイルがある。不揮発性透過増強剤である溶媒 の例には、プロピレングリコールモノラウレエート（ＰＧＭＬ）　、グリセロー ルモノオレエート（ＧＭＯ）　、オレイン酸、およびベンジルアルコールがある 。混合溶媒中の薬剤の溶解度は通常、５０からＬ　ＯＯｍ　ｇ　／　ｍ　ｌ、よ り通常は７０から９０　ｍ　ｇ　／　ｍ　１の範囲内である。

リザーバーに用いられ得る揮発性溶媒の例はエタノール、イソプロピルアルコー ル、エチルエーテル、およびアセトンである。エタノールが好ましい。

基材層１４は、リザーバーを閉じ込める基部壁を与えるための構造上の層として 単に役立つものである。そのようであるため、それはりザーバーから皮膚への薬 剤の拡散の速度をコントロールする障壁ではない。言い替えれば、それは実質的 には、皮膚よりも薬剤透過性である。好ましくは、それはりザーバーから皮膚に 薬剤を放出するうえで意味のない、あるいは影響のないものである。上述のよう に、それはりザーバーの周辺部において透過性支持体１２をシールし得るような 高分子材料から形成される。それは好ましくは微細多孔質材料、あるいは繊維状 （例えば、不織布）材料から形成される。そのような材料の例には不織ポリエス テル、および微細多孔質のポリエステルあるいはポリプロピレンがある。そのリ ザーバーは流動しないマトリックスとして（例えば、ヒドロゲルとして）処方さ れ得ることを銘記されたい。そのような場合には、基材層は必要ではない。

感圧性粘着質の層１５は、薬剤および透過性増強剤の移動の関係において、デバ イスを皮膚上に固定しそこに保持する手段である。従って、層１５の基底表面は デバイスを使用する間、皮膚に直接接触しており、そしてその領域は薬剤が透過 する皮膚の領域に相当する。層１４のように、層１５も速度をコントロールする 障壁ではなく、リザーバーから皮膚に薬剤または増強剤の透過量にほとんど影響 を与えず、たとえあるにしてもわずかである。それは通常、経皮薬剤送達デバイ スにおいて、従来より感圧性粘着剤として用いられる薬剤透過性ボッマーから形 成される。そのような粘着剤の例にはポリシロキサン、ポリアクリレート、可塑 化エチレン−ビニルアセテート共重合体、低分子量ポリエステルプロ・ツクアミ ド共重合体（例えば、ＰＥＢＡＸ共重合体）、ポリウレタン、およびポリイソブ チンのような弾性のポリマーがある。所望ならば、この層にはまた、薬剤を装填 し得る。

図１の実施態様では、基材層１４および粘着層１５は、薬剤ならびに増強剤がリ ザーバーから皮膚へ移動する拡散経路を与える。インライン粘着層が皮膚上のデ バイスを保持するために用いられないもう１つの実施態様（その場合には例えば 、周辺部の粘着性のリング、粘着性の上敷き、ストラップ、あるいは他の固定手 段が用いられる）では、基材層１５のみがリザーバーから皮膚への拡散経路であ り、そして皮膚に接触するその表面領域が、薬剤が投与されて循環するような皮 膚の領域に相当する。これに関連して、その領域（粘着層あるいは基材層によっ て与えられる）は、典型的には１０ｃｍ２から１００ｃｍ”、より通常は２０ｃ ｍ２から６０ｃｍ２の範囲である。

剥離ライナ一層１６は、従来の薬剤／増強剤不透過性ポリマーフィルム（例えば 、ポリエステル）から形成され、これらは本来除去可能であるか、またはシリコ ンあるいはフルオロカーボン処理のような技術によって、そのようにされている フィルムである。

図５には一般に２０と表示される、本発明デバイスの他の実施態様が記載されて いる。デバイス２０は以下のように設計されている。つまり、薬剤リザーバーは ”モノリス″（すなわちポリマー中の薬剤溶液の分散体）であり、モしてデｔｅ イスからの溶媒の異なる移動は、そのリザーバー（これは、デバイスからの１つ の溶媒の蒸発速度をフントロールしている）を覆っている半透膜下部に存在する 膜（これはデノ＜イスの基底表面への溶媒の拡散速度をコントロールしている） によってコントロールされるように設計されている。

デバイス２０は５層のラミネート複合体からなる。上部あるいは表面部の層２１ はデバイス１ｏの層１と同等である除去可能な不透過性支持体層である。層２１ は投与期間のはじめにデバイスから除去される。２２と表示されている次の層は 、層２１が除去された後に、そのデバイスの上表面となる半透膜である。層２２ の下にはリザーバ一層２３がある。層２３は多相の分散体である。その分散体の 一相は親水性であり、ポリアミノアクリレート、ポリビニルピロリドン、ヒドロ キシエチルセルロース、あるいはポリエチレン酸化物のような親水性ポリマーを 含有する。分散体の他の相は疎水性であり、溶媒をベースとしたポリアクリレ− ）　（ｓｏｌｖｅｎｔ−ｂａｓｅｄｐｏｌｙａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリイソブチ レン、またはポリジメチルシロキサンのような疎水性ポリマーを含有する。一方 あるいは両方のポリマーは典型的には感圧性の性質を有する。はとんどの場合、 薬剤溶液は親水相と合わされ、その一部として存在する。典型的には、親水性ポ リマーは、その層の全疎水性／親水性ポリマーの含有重量のうち、約５％から２ ５％を構成している。そして疎水性ポリマーが残余（７５％から９５％）を構成 している。混合溶媒は層全体の重量の約５％から５０％を構成し、そして薬剤は 層全体の重量の約１％から１０％を構成している。

層２３は親水性および疎水性ポリマーの溶、液を混合し、得られた混合物をキャ ストしてフィルムとし、そしてその混合物から溶媒を除去することによって形成 され得る。混合溶媒中の薬剤溶液はフィルム中に吸収される。溶液を広げてフィ ルムとすることは該フィルム表面にウィッキング層（瞥ｉｃｋｉｎｇｌａｙｅｒ ）　（例えば、上述したような多孔質あるいは繊維状の層）を付与することによ って助長され得る。溶媒の蒸発を避けるために、溶液により被覆されたフィルム はそれ自身被覆され、あるいはそうでなければ被包されている。

第２の半透膜の層２４がリザーバ一層２３のすぐ下に存在する。それは半透膜２ ２と共に層２３からの混合溶媒の揮発性溶媒成分の移動を制御する。特に膜２２ は大気中への揮発性溶媒の蒸発を制御し、そして膜２４はリザーバーから皮膚へ の溶媒の拡散を制御する。デバイス２０のもう１つの実施態様では、膜２４が除 外されるように形成され得ることが望ましい。そのような実施態様では、そのデ バイスからの溶媒移動は単に膜２２によって制御される。半透膜材料は当該分野 で周知であり、それらは架橋シリコンゴムおよびポリウレタンにより例示される 。デバイスが皮膚に付与されるとき、膜２２の底表面はデバイスの基底表面とし て機能する。従って、それは感圧粘着性の特性を有するものでなければならない 。あるいは、皮膚にそのデバイスを固定するために、粘着性の上敷きや周辺部の 粘着層のような別の手段が用いられなければならない。

一般的な除去可能な剥離ライナ一層２５が層２４の下に存在する。その剥離ライ ナ一層はデバイスが皮膚に付与される前に除去される。

図１および５のデバイスは、従来のキャストおよび薄層技術によって形成され得 る。市販されているフィルムあるいは不織布が、不透過性支持体、剥離ライナー 、透過性支持体、および基材層、および半透膜に用いるれ得る。市販の感圧性粘 着剤が、粘着層およびマトリックス層をモノリス型のデバイスに形成するために 用いられ得る。リザーバーの成分は、従来の混合手法により、必要ならばゲル化 剤を用いて、所望する物理的性質の処方を与えるように処方され得る。

次の実施例により、さらに本発明を説明する。これらの実施例はどのような意味 においても本発明を限定するものではない。

（以下余白） ＪＪＬ鯉１ この実施例は不安、うつ病、およびパニック疾患の治療薬として示される薬剤で あるアルブラシラム（キサナクス（Ｘａｎａｘ）という名称で上布されている） の投与に用いられる発明を示す。特に指示のない限り、％は重量％である。

粘着剤はシリコン２９２０　（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ）粘着剤中に５％のプロ ピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）および０．５％のキサナクスを混 合して調製した。その粘着剤は８ミル（２ｍｍ）の固定された間隙を有するガー ドナーナイフ（ｇａｒｄｎｅｒ　ｋｎｉｆｅ）を用いてフッ素コートした剥離ラ イナー上にコートした。粘着剤を７０°Ｃで３０分間乾燥し、溶媒を除去した。

次いでこの粘着剤をヒートシール基材として働く１枚のＣｅｌｇａｒｄ　２４０ ０　（微細孔質ポリプロピレン）にラミネートした。このラミネートは接触ラミ ネートと呼ばれる。

リザーバー液は、８０％エタノールを、１５％のＰＧＭＬおよび５％のキサナク スと混合して調製した。第２のコントロールリザーバー液は、１５％のエタノー ルを、８０％の混合植物オイル（ＭＶＯ１天然大豆および椰子油の混合物）およ び３％のキサナクスと混合して処方された。その混合物を、透明な溶液が得られ るまで攪拌した。

接触ラミネートをインビトロでのテストため皮膚に粘着させ、そしてリザーバー 液を、そのラミネート上にピペットで移した。これは完全なデバイスあるいはパ ッチ剤の製造の効果を模倣する。

改変されたフランツの垂直型セル（Ｆｒａｎｚ　ｖｅｒｔｉｃａｌ　ｃｅｌｌ） を急激な放出効果の決定を行うインビトロの皮膚の透過性の研究のために用いた 。剥離ライナーをシステムから剥離し、そして不透過性支持体のホイルもまた、 熱で分離したヒトの表皮上にそのシステムを置く直前に、除去された。そのとき 表皮およびパッチ剤は、ドナーならびに受器部分との間に備え付け、所定の場所 に固定した。受器部分をリン酸緩衝液でみたし、温度を３２℃に維持した。試料 を、あらかじめ定められた間隔で取り出し、ＨＰＬＣによって分析した。

この試験の結果を図２にグラフで表す。グラフに示されるように本発明デバイス は、内部への初期の／（／レス状の透過を示した。これに対してコントロールデ バイスでは初期の７クルスは示さなかった。

火急且１ 本実施例は、薬剤デスメデトミジンを送達するための本発明の使用を示す。

５％のＰＧＭＬと０．５％のデキスメデトミジンとを、シリコーン２９２０　（ Ｄｏｔ　Ｃｏｒｎｉｎｇ）粘着剤中に混合することにより、粘着剤をｗＪ製した 。この粘着剤を、８ミル（２ｍｍ）の固定された間隙を有するガードナーナイフ を用いて、フッ素コートされた！＃１離ライう−上にコートした。次いで、この 粘着剤を、ヒートシール基材としてはだら（一枚のＣｅｌｇａｒｄ　２４００　 （微細多孔質のポリプロピレン）にラミネートした。このラミネートを接触ラミ ネートという。

Ｒ６ｙｙ１０１ｄｓホイル７２０（ヒートシールコーティングを有する１ミルの ホイル）を１６ｅｍａｙ　２２５０　（不織布ポリエステル）にヒートラミネー トすることにより、支持体ラミネートを調製した。このヒートシールは、破壊性 ではない。すなわち、この材料は、それらを破壊せずに剥離され得る。

８０％エタノールと２０％ＰＧＭＬとを混合することにより、リザーバー液を調 製した。１００＋ｓｇ／ｇのデキスメデトミジンを加え、そして透明の溶液が得 られるまでこの混合液を攪拌した。

次いで、支持体ラミネートを、接触ラミネート（ヒートシール基材に接触する不 織布）に、このパッチ剤の三方の側面において、破壊的にヒートシールする。不 織布（２インチ×１．５インチ）を開口側からこのパッチ剤内部に入れた。この 不織布はスポンジとして作用し、リザーバー液を保持する（この不織布はパッチ 剤の機能の効果は有さないが、製造を容易にする）。リザーバー液２９０μｌを 、開口側から各パ・ソチ剤中にピペットで加えた。次いで、この開口側をヒート シールで閉じて、この液を含有させるようにした。

インビトロでの皮膚透過の研究のために、改変されたフランツの垂直型セルを用 いた。この研究は急激な放出の効果を測定するために行われた。剥離ライナーを このシステムから剥離し、そして不透過性の支持体のホイルもまた、熱で分離し たヒトの表皮上にこのシステムを貼付する直前に除去した。

次いで、表皮およびパッチ剤を、ドナーと受器部分との間に装備し、所定の場所 にクランプで固定した。この受器部分をリン酸塩緩衝液ｐｉ（５，０で満たし、 そして温度を３２℃に維持した。予め定められた時間をおいて試料を取、り出し 、ＨＰＬＣでアッセイした。これらの試験の結果を図３に示す。

本発明を実施するための上記態様の変更は、経皮薬剤送達デバイスの分野の当業 者に明白であり、それらの変更は、以下の請求の範囲内であることを意図する。

支立拠ユ 本実施例はまた、デスメデトミジンを投与するための本発明の使用を示す。実施 例２と比べると、本実施例では粘着剤層に薬物すなわちＰＧＭＬが加えられなか った。

粘着剤を、８ミル（２ｍ＋ｇ）の固定された間隙を有するガードナーナイフを用 いて、フッ素コートされた剥離ライナー上にコートした。この粘着剤を７０℃で ３０分間乾燥させて溶剤を除去した。次いで、この粘着剤を、ヒートシール基材 としてはたらく一枚のＣｅｌｇａｒｄ　２４００　（微細多孔質のポリプロピレ ン）にラミネートした。このラミネートを接触ラミネートという。

Ｒｅｙｎｏｌｄｓホイル７２０（ヒートシールコーティングを有する１ミルのホ イル）をＲｅｅｍａｙ　２２５０　（不織布ポリエステル）ニヒートラミネート することにより、支持体ラミネートを調製した。このヒートシールは、破壊性で はない。すなわち、この材料は、それらを破壊せずに剥離され得る。

８０％エタノールと２０％プロピレングリコールモノラウレートとを混合するこ とにより、リザーバー液を調製した。　１１００１ａ／ｇのデキスメデトミジン を加え、そして透明の溶液が得られるまでこの混合液を攪拌した。

次いで、支持体ラミネートを、接触ラミネート（ヒートシール基材に接触する不 織布）に、このパッチ剤の三方の側面において、破壊的にヒートシールする。不 織布（２インチ×１．５インチ）を開口側からこのパッチ剤内部に入れた。この 不織布はスポンジとして作用し、リザーバー液を保持する（この不織布はパッチ 剤の機能の効果は有さないが、製造を容易にする）。リザーバー液２９０μｌを 、開口側がら各パッチ剤中にピペットで加えた。次いで、この開口側をヒートシ ールで閉じて、この液を含有させるようにした。

インビトロでの皮膚透過の研究のために、改変されたフランツの垂直型セルを用 いた。この研究は急激な放出の効果を測定するために行われた。剥離ライナーを このシステムから剥離し、そして不透過性の支持体のホイルもまた、熱で分離し たヒトの表皮上にこのシステムを貼付する直前に除去した。

次いで、表皮およびパッチ剤を、ドナーと受器部分との間に装備し、所定の場所 にクランプで固定した。この受器部分をリン酸塩緩衝液ｐＨ５，０で満たし、そ して温度を３２℃に維持した。予め定められた時間をおいて試料を取り出し、Ｒ ＰＬＣでアッセイした。

これらの試験の結果を図４に示す。比較のために、図４に実施例２のデバイスか らの透過量を併せて示す。

Ｋ急且工 ２成分の溶剤系の重量比が、上部の透過層によって制御されている、マトリック スまたはモノリスのりザーバータイプのデバイスを、以下のように調製した。

ポリメチルシロキサン（Ｄｏｔ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　４２０１）およびポリアミノ アクリレート（Ｐｌａｓｔｏｉｄ　Ｅ３５１’ｌ）を、９：１の重量比で、０゜ ５％または１％デキスメデトミジンと合わせてブレンドし、剥離ライナ一層上に キャストし、そしてフｏ℃で３０分間加熱して溶剤を蒸発させた。このキャスト したフィルム上に、透過層（Ｃｅ１ｇａｒｄ微細多孔質ポリプロピレンまたは不 織布ポリエステル）を置き、そしてこの透過層に重量比４：１のエタノール：Ｐ ＧＭＬ混合液中のデキスメデトミジン飽和溶液を塗布した。この溶液の量は、ポ リマーブレンド物の５０重量％または１００重量％のいずれかであった。このア センブリーを室温で２４時間カバーし、ポリマーブレンド物中にこの溶液を吸収 させた。次いで、このアセンブリーのカバーを外し、剥離ライナーをフィルムか ら剥離し、そして得られたデバイスによるデキスメデトミジンの透過量を上記と 同様にして測定した。

図６に透過量試験の結果を示す。

本発明を実施するための上記態様の変更は、化学、経皮薬剤送達、薬学の分野、 およびその関連の分野の当業者に明白であり、そのような変更は、以下の請求の 範囲内であることを意図する。

ＦＩＧ、　１ ＦＩＧ、２ 吟！４ ＦＩＧ、　３ 時間 ＦＩＧ、　４ ＦＩＧ、　５ ＦＩＧ、　６ フロントページの続き （７２）発明者　ウィルソン、ドナルド　アール。

アメリカ合衆国　カリフォルニア　９４１２７゜サンフランシスコ、ウルバノ　 ドライブ（７２）発明者　ベスト、ラッセル　ディー。

アメリカ合衆国　カリフォルニア　９４０４１゜マウンテン　ビュー、ハイ　ス クール　ウェイ　ナンバー３２１９　９５０

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．投与期間にわたり無傷の皮膚領域を通じて薬剤を投与するデバイスであって 、該領域を通じての薬剤の透過量が、制御された様式で時間的に変化し、以下を 包含するデバイス：（ａ）あらかじめ決定された重量比で第１の溶媒と第２の溶 媒とを含有する溶媒混合物に溶かされた該薬剤を含有するリザーバーであって、 少なくとも一方の溶媒は皮膚透過増強剤であり、そして該透過量が該リザーバー 中の第１の溶媒の第２の溶媒に対する重量比の関数である、リザーバー；（ｂ） 該投与期間中に、リザーバーから該第１および第２の溶媒のうちの一方が他方に 関して、制御された異なる移動を達成するための手段であって、それによって該 リザーバー中の該第１の溶媒の該第２の溶媒に対する重量比が制御された様式で 変化し、そして該透過量が制御された様式で変化する、手段；および （ｃ）薬剤および溶媒移動関係における該デバイスを該皮膚領域に保持するため の手段。
2. ２．前記第１の溶媒が揮発性であり、第２の溶媒が不揮発性であり、そして、（ ｂ）項が、リザーバーを覆う支持体層を有し、該層が該第１の溶媒を透過し、投 与期間中において溶媒がリザーバーから蒸発する速度を調節する、請求項１に記 載のデバイス。
3. ３．（ｂ）項が該リザーバーの下に存在する膜を有し、該膜が前記第１および第 ２の溶媒に対して変化する度合をもって透過性があり、そして、該第１および第 ２の溶媒がリザーバーから皮膚へ拡散する速度を調節する、請求項１に記載のデ バイス。
4. ４．（ｂ）項がリザーバーの下に存在する膜を有し、該膜がさらに、前記第１お よび第２の溶媒に対して変化する度合をもって透過性があり、そして、該第１お よび第２の溶媒がリザーバーから皮膚へ拡散する速度を調節する、請求項２に記 載のデバイス。
5. ５．前記あらかじめ決定された重量比が、前記第１および第２の溶媒の皮膚への 分配がほぼ最大となるような重量比である、請求項１に記載のデバイス。
6. ６．前記第１の溶媒がエタノールであり、第２の溶媒がプロピレングリコールモ ノラウレートであり、そして、あらかじめ決定された重量比がおよそ４：１であ る、請求項１に記載のデバイス。
7. ７．前記リザーバーが、前記第１および第２の溶媒中の薬剤の溶液が含まれる封 じ込められた空間の形状である、請求項１に記載のデバイス。
8. ８．前記リザーバーが、前記第１および第２の溶媒中の薬剤の溶液が分散された ポリマーマトリックスの形態である、請求項１に記載のデバイス。
9. ９．前記ポリマーマトリックスが、疎水性のポリマーと親水性のポリマーとの混 合物を含有する、請求項３に記載のデバイス。
10. １０．前記第１および第２の溶媒中の薬剤の溶液が親水性のポリマーと合わされ ている、請求項９に記載のデバイス。
11. １１．（ｃ）項が感圧性粘着剤のインライン層である、請求項１に記載のデバイ ス。
12. １２．前記膜が感圧性の粘着性を有し、そして、前記皮膚領域に薬剤と溶媒の移 動関係におけるデバイスを維持するための手段を構成する、請求項３に記載のデ バイス。
13. １３．投与期間にわたり表皮領域を通じて経皮的に薬剤を投与する方法であって 、該領域を通じた薬剤の透過量が、制御された様式で時間的に変化し、以下の工 程を包含する、方法（ａ）あらかじめ決定された重量比で第１の溶媒と第２の溶 媒とを含有する溶媒混合物に溶かされた薬剤の処方物を付与する工程であって、 該溶媒の少なくとも一つは皮膚透過増強剤であり、そして、該透過量が該第１の 溶媒の該第２の溶媒に対する重量比の関数である、工程；および（ｂ）投与期間 中に、一方の溶媒が他方に関して、制御された異なる移動を達成する工程であっ て、それによって処方物中の該第１の溶媒の該第２の溶媒に対する重量比が制御 された様式で変化し、従って該透過量が制御された様式で変化する、工程。
14. １４．経皮的に薬剤を投与する方法であって、皮膚を通じた薬剤の透過量につい ての初期パルスがあり、続いて皮膚を通じた薬剤の十分に低い透過量があり、以 下の工程を包含する方法： （ａ）該薬剤および揮発性溶媒および不揮発性溶媒の処方物を皮膚に付与する工 程であって、少なくとも一方の溶媒が皮膚透過増強剤であり、該処方物が揮発性 溶媒を透過し得る支持体によりカバーされている、工程； （ｂ）該支持体を介して該処方物から該揮発性溶媒を蒸発させる工程であって、 それによりパルスの規模と持続が、とりわけ支持体の揮発性溶媒に対する透過性 によって決定される、工程。