JPS63119421A - 速度コントロール接着剤を有する改良された経皮投与デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の分野） 本発明は、放出速度制御接着剤を使用する実質上一定の
速度で生物学的に活性な薬剤を投与するために皮膚に適
用される治療デバイスに関する。

（発明の背景） 生物学的に活性な剤（以下薬剤という）を実質上一定な
速度で皮膚を通して適用するための各種のタイプの包帯
に知られている。本明細書で使用した「薬剤」とは、通
常有利な生物学的効果を生じさせるため対象に投与され
る生物学的活性物質として広い概念を持つ。米国特許第
３５９ａ１２２（その内容は本発明に包含される）は例
えば、背面層、薬剤貯蔵所、放出速度制御膜および皮慮
と薬剤とを接触状態に保持する接触接着層からなる多層
包帯を記載している。その放出速度制御要素はその薬剤
とその接触接着層との間に存在しそしてそのデｊイスの
別の要素を構成する。

米国特許第一１ｚ８＠５９ｚ＜その内容は本発明に包含
される）はそのデバイスの一つの要素の中に接触接着剤
および放出制御膜の両方の機能を組合せることによって
この技術の意義のある改良を記載している。この発明に
従えば接触接着剤層を接触接着剤および放出制御要素の
両方として機能させるため、接着剤中、薬剤貯蔵所中に
おけるその薬剤の拡散係数および溶解度ならびに接着剤
の厚さとの関係が存在するに違いない、この関連は便宜
上「速度制御接着剤関連」と以下に称される。

（ｂ）接触接着剤層中の薬剤濃度００人（〜／備３）は
その接触接着剤組成物中のその薬剤の溶解度Ｃ８ｃ人よ
シ大きくない、 （ｂ１）割合 ℃ は投与期間の実質的な部分にわたって約０．Ｏ１〜０．
７の乾量である。

式中００人は接触接着剤組成物中の薬剤の拡散係数（８
ｍ２／ｈｒ）である。

ＯＡはその担体中のその薬剤の拡散係数（８ｍ２／ｈｒ
）である、 ＣＤＲは、その薬剤貯蔵所中の薬剤の４１度（■／ｃ、
３）である％　Ｃ３ＤＲはその担体中のその薬剤の溶解
度（”；１７ｃｍ３）である。

ｔは前記投与期間中の時間（ｈｒ）である、そして前記
期間に適用される「実質上」とは少なくとも５０％を意
味する。

その速度制御関連において示された条件が会う時、その
接着層の存在において、その薬剤貯蔵層からの薬剤の７
シツクスはその速度制御関連が０．０１である時その接
着層を通しての薬剤のフラックスよりも約１００倍大き
い。その速度制御関連の値が０．７に増加する時、その
貯蔵所からの薬剤の７シツクスは、その接着剤を通して
の薬剤の７ラツクスに等しい水準まで減少したであろう
。これは、その速度制御関連はその関連の個々のパラメ
ーター用の値の決定を必要とすることなしに会うかどう
かを決定するための単純な実＠室テストを提供する。薬
剤のインビトロフラックスは貯蔵所および接着剤組成物
のサンプル用に測定できる。

その貯蔵所フラックスがその接着剤フラックスの約１〜
１００倍である限り、その関連は満足されるだろう。

この特許において開示された態様の中で、実施例１の態
様は、その薬剤貯蔵所および接着剤層の両方において類
似のポリイソブチレン／鉱物油（Ｐより／ＭＯ）組成物
を利用する。実施例２の態様はそれぞれ貯蔵所および接
着剤として 似ていない物質、シリコーン油およびエチレン酢ｆｆｌ
ヒ＝ル（’ｒ２’／Ａ　）　コｙｇ　！Ｊ　マー　（９
％ＶＡ）　ｔ’利用する。実施例１の聾様は構造的完全
性および接着剤性質の点で良好な特性を保持し、しかし
その特許に開示され九ように実施例１のその薬剤貯蔵所
および接着剤層を通してのその薬剤の拡散係数および溶
解度は実質上同じである。

もし実施例においてのようにその薬剤貯蔵所のマトリッ
クス又は担体組成物がその接触接着剤組成物よ）実質上
高い透過性を所有するならば、実施例１のデバイスの放
出特性は改良できる。しかしそのようにすることによっ
て構造的完全性および接着特性における幾分かの妥協は
なされる。

Ｐより／ＭＯ接着剤（本明細書において、鉱物油は天然
および合成の鉱物油を包含する）の望ましい苛性の一つ
は多くの薬剤に対して習い透過性である。この理由のた
め１本発明前では、本発明者はＰより／ＭＯ接着剤との
組合せにおいてＦより／ＭＯ組成物以外の薬剤貯蔵マト
リックス組成物を利用する速度制御接着剤関連に１一応
する経皮投与デバイスを知らなかった０本発明に従ター
ばＰより／ＭＯ接着剤の使用に本発明デバイスにおいて
可能にし、そして長期間放出特性を改良する似ていない
貯蔵所および接着剤組成物の組合せを提供した。

従って本発明の目的は放出速度制御接着剤を使用する改
良された経皮投与デ、２イスを提供することである。

本発明の他の目的は、薬剤投与デバイスを速度１１ｊｌ
ｊ御閏述に合致させるＰより／ＭＯ接羞剤と薬剤貯蔵マ
トリックス物質との組合せを提供することである。

この発明の他の目的は、チモロールを投与するために経
皮投与デバイスを提供することである。

本発明の他の目的はアトロピンを投与するための経皮投
与デバイスを提供することである。

本発明のこれらの目的および他の目的は添附図面を参照
して下記の記載から容易に明らかである。

本発明は （ａ）　　不透過性背面体 （ｂ））　　ニゲ・レン／酢酸ビニル１ｔｆリマー中の
薬剤の飽和濃度以上の濃度で前記ポリマー内に分散され
た前記薬剤からなる薬剤貯蔵所、前記ポリマーは約１５
〜６０％の範囲内の酢酸ビニル含ｉｔを有し、そして （ｃ）　　１ｔ？リイソプチレン／鉱物油（ＭＯ／ＰＩ
Ｂ）接着剤を含む放出速度制御接着層のラミネートを含
むことを特徴とした薬剤の経皮投与用治療デフζイスに
関する。

第１図は皮膚に適用される前に包装１０として示される
本発明デバイスの基礎的構造を示す。デバイスの成分は
上から不透過性支持体１１、担体１４中に分散された投
与用の生物学的活性な剤を含む薬剤貯蔵所層に（その層
は従来公知な透過促進剤、シックナー、安定化剤、およ
び他の添加物を含んでいても良い）、接触接着層１５お
よび不透過剥離可能な被覆又は剥離ライナー１６である
。

層１６は包装１０が皮膚に適用される前に層１５を露出
させるために除去される。そのデバイスの特定な薬剤お
よび他の薬剤に応じである場合には成分の１つ又はそれ
以上が蒸発、ブリード、にじみ出ること、漏れ又は露出
され虎側面から出ることを防ぐために包装１０の側面を
不透過性被覆又は側面のシールをすることが望ましい。

支持体１１は、貯蔵所１２の上面から薬剤が放出される
のを防ぎそして皮膚又は粘膜上それが置かれる時そのデ
フζイス用の保護層被覆として役割を果す。それは水お
よび薬剤貯蔵所に含まれる物質の両方に対し不透過性で
なければならず、そしてこのような支持体を作る適尚な
物質は従来知られている。

（米国特許第３．５９ａ１２２第５欄５６−７１行参照
。

薬剤貯蔵所には担体および薬剤の混合物の混合物からな
シ、そして多くの場合その薬剤は最初その担体物質中に
過剰の溶解度で存在する。このような場合において、最
初その分布期間全体にわたって活性にその貯蔵所を保持
するために溶解した形の薬剤および過剰な不溶な形の薬
剤の両方において貯蔵所中に存在する。そのための過剰
な薬剤は、その薬剤が分散されている担体が連続相を保
持している限シ、その担体に含有できる。通常達成でき
る最大薬剤含有はその貯蔵所の容積の３５〜５０チの範
囲内である。接着剤層においてその薬剤は定常操作では
飽和以上の濃度存在しない。

米国特許４２８１％５９２号において開示されたように
、その接触接着剤が接着と放出速度制御の両方の機能を
果すためにその薬剤貯蔵所および接着層は速度制御関連
に合致すべきである。

本発明に従えば本発明者は、好ましくは低分子量（ＬＭ
Ｗ　）Ｐより（３へｏｏｏ〜５０，０００粘度平均分子
量）および高分子量（ＨＭＷ）ＦＩＢ（ｂ，０００，０
００〜１，５００，０００粘度平均分子量の混合物お二
び２５で１０〜１００ＣＰの粘度を有する天然又は合成
の畝物油から々るＰより／ＭＯｉ触接着剤を利用する。

好ましい混合物はＭＯ３５〜６５チ、ＬＭＷＰよりＩＯ
〜４０チおよびＨＭＷＰよりＩＯ〜４０チからなる。こ
れらの組成物は、例えば上述の米国特許第４２８１１）
５９２号および米国特許第４２６２．００３号（それら
の内容は本発明に包含される）において示されたように
経皮投与用のすぐれた接着剤として知られている。

本発明に従えば、その薬剤貯蔵所用の抗体は約２５〜６
０重量饅の酢酸ビニル含量を有するＥＴＡコポリマーを
含む。好ましい範囲は２８〜４０％である。このような
ポリマーは、米国特許第４．１４４，３１７　（その内
容は本発明に包含される）に開示されたポリマーを含む
。

本発明の薬剤貯蔵所および接触接着組成物の組合せは多
数の経皮投与可能な薬剤を投与させるために使用できる
。この発明から最大の利益を得るためにその薬剤はＰよ
り／ＭＯ接着層を通しての拡散係数よシも高いＢＶＡ貯
蔵所を通しての透過度を有するべきである。鉱物油に適
度に溶解しく例えば１０　ｍ　ｃ　ｇ、７ｃｍ３−５　
Ｔｑ／ａｎ３の溶解度）、そシマ５０℃以上の融点を持
つ薬剤が特に好ましい。その薬剤はチモロール、フェン
タニル、アトロピン、クロニジン、プロプラノロール、
イソンルビドジニトレート、スコポラミン、エストラジ
オール、フェニルプロパノールアミン、クアナベンズ、
ワアバイン、サルブタモール、ラベトロール、へ口Ｒリ
ビール、ブロモクリプチン、エフェドリン、クロロフェ
ニラミン、およびメトリホネートを包含する。

本発明の一般的な記載において下記の実施例が提供され
る。

実施例１ ｆ　モｏ　−／ｌ／　ノ経皮投与はＰ、Ｈ，Ｖ’１ａｓ
ｓｅｓ。

１工ｎ１ｔｉａＩＥｖａｘｕａｔｉｏｎ　ｏｆＴｒａｎ
ｓａｅｒｍａＩＴｉｍｏｌｏｌ：Ｓｅｒｕｍ　Ｃｏｎｃ
ｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ａｎｄＢ−Ｂ１ｏｃｋａｄｅ″Ｊ
ｏｕｒｎａｘ　ｏｆ　ＣａｒｄｉｏｖａｅｃｕｌａｒＰ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　７：２４５−２５０（ｂ９
８５）によって安全でかつ助平のあることが記載された
。本発明による経皮チモロール経皮デバイスは剥離ライ
ナーおよび支持体上塩化メチレンからの接着剤組成物の
溶剤流し込みおよび表１に記載された薬剤貯蔵所組成物
の押出しおよびそのように形成された２つの要素のラミ
ネートによって構成される。

表１ ■、剥離可能な　　シリコン化 剥離ライナー　ポリエステル ■、接触接着剤　　ＬＭＷ　　Ｐより　　　２５．５　
（２１）　　２１１．７ｍ１ｌ　　　ＨＭＷ　　Ｐより
　　３８．３　（３２）　　３２ｍ−’Ｊ＝剤ＦＲＥＴ
　　　ＥＴＡ　４０％ＶＡ　４６．９　（５２）（５，
０ｍ１１）　　　鉱物油　　　　２０．１　　（ｂ１，
４）（ポリブテン Ｌ−１００） Ｔｉｅ２３．０　　（３，３） チモロールベース　３０．０　　（３３，４）　　３０
．ＯＬＭＷ　　ＰＩＢ　　　　　　　　　２２．ＩＩＷ
　　Ｐ工］３　　　　　　　　１４．８鉱物油　　　　
　　　　　　　　３３．０（ポリブテン Ｌ−１００） ■、不透過性　　　新鮮な色メツド／々−支持体　　　
アルミニウム化ポリエステル（その油は保存中薬剤貯蔵
所から接触接着剤に浸透し適当な平衡濃度およびカッコ
で示された接着剤厚さに達する） ＥＶＡ４０およびその接着剤を通してのチモロールの３
２℃での拡散係数は、それぞれ約６．４Ｘ１０−６ｍ２
／ｈｒおよび１．４Ｘ１０−５ｃｒ！＃２／ｈｒであっ
た。

ＥｖＡ４０およびそのＰより／ＭＯ接着剤中のチモロー
ルの３２℃の溶解度はそれぞれ１０８１ｎ９／ｃｒｎ３
および１１ｍ’ｉ／ｃｍ３であった。治療上のおよび無
習のシンク（５ｉｎｋ）内へ直接３２℃でのインビトロ
放出速度のテストは第２図に示された薬剤貯蔵所および
接着剤の両方のための対照Ｐより７Ｍ０．６１成物を使
用してテストされた。

実施例Ｚ３および４ チモロール投与デバイスの態様は塩化メチレンからの溶
剤流し込みおよび表２に示される組成物を実施例１記載
の方法で押出し構成された。

表２ 注型厚さ　　　　　５．１ミル　　５．５ミル　　５．
５ミルＥＴＡ　　４０　　　　４６．９％　　　４９．
０％　　　４９．０％ポリブテン　　　２０．１％　　
１３．０チ　　１３．０％（Ｌ−１００） チモールベース　　３０．０％　　　３５．０多　　３
５．０憾ＴｌＯ２３，０％　　　　３．０％　　　　３
．０％注型ベース　　　１．７ミル ポリブテン　　　　３６．１％　　４１．０％　　４２
．５％＊（Ｌ−１００） ＬＭＷ　Ｐより　　　　３８．３％　　３５．４％　　
３４．５チＨＭＷ　ＰＩＢ　　　　２５．６％　　２３
．６％　　２３．０％平衡厚さ　　　　（２，０ミル）
　（３０ミル）　（２０ミル）大きさ　　　２５譚２３
０譚２２５ｃｍ２３５℃でのインフイニットシンク　（
ｉｎｆｉｎｉｔｅｓｉｎｋ）内へのこのようなデバイス
のインビトロ放出速度は第３図に示される。そのデバイ
スはボランティアな人に適用されそして１週間保持され
た。

定期的に血液サンプルが採集されそしてチモロール含有
量の分析が行なわれた。その結果は第４図に示される。

実施例２から得られたチモロール濃度は２０〜１６８時
間約１５〜２６％の範囲内の心拍数を減少させるのに十
分であった。

実施例５ 表３の組成を有するアトロピン投与デバイスからのイン
フィニットシンク内への治療上インビトロ放出速度は第
５図に比較された。

表３ ■、剥離可能な　　シリコーン化 剥離ライナー　ポリエステル ■、接着層　ＨＭＷ　Ｐより　　　２０．３２０．３２
．０ミル　　　ＬＭＷ　　Ｐより　　　　　　　２５．
５　２５．５軽鉱物油　　　　　　　４０．８　４０．
８（Ｐｅｎｒｅｃｏ　ＤＲＡＫＥＯＬＳ■）ヒユームド
９シリカ　　　　３．５　　３．５アトロピンベース　
　　　９．９　９．９ＬＩＴ　　薬剤貯］１ＥｆｆＴ　
　　ＤｖＡ４０％ＶＡ　　　　６４．２２．５ミル　　
鉱物油　　　　　　１５．８アトロビンベース　　　２
０．０　２０．ＯＨＭＷ　　ＰＩＢ　　　　　　　　　
１８．２ＬＭＷ　　Ｐより　　　　　　　　　２２．６
軽鉱物油　　　　　　　　　　３６．２ヒエームドシリ
カ　　　　　　　３．Ｏ■　不透過性　　　新鮮な色メ
ツドパー支持体　　　　アルミニウム化ポリエステルＥ
ｖＡ４０およびＰより／ＭＯ組成物における３２℃での
アトロピンの透過性は、それぞれ１．３　Ｘ　１０”−
１ｍｃｇ／ＣＩＰＬ／ｈｒおよび５．４　Ｘ　１０−２
ｍｃｇ／ｃｍ／ｈｒと推定される。ＥＥＶ’Ａ４Ｑ−鉱
物油貯蔵所組成物の３２℃でのアトロピンは−スの透過
性は３．ＯＸ　１０−”ｍＣｇ７ｃｒｎ／ｈｒ　と推定
される。アトロピンは治療血液水準の遅滞時間を減少さ
せるため接着剤中に含まれる。

上述の本発明の記載は変更可能であり、以下の特許請求
の範囲によってのみ本発明は限定される。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の態様の断面図である。 ｆａ’＞２　図はＥＶＡ４０　貯Ｈ，所−Ｐより／ＭＯ
接着剤。 実施例１からの放出速度データを示すグラフであり、本
発明のチモロール投与デバイスを使用し。 現実の投与量とインビトロ放出速度との比較を示す。 第３図はこの発明の態様のインビトロ投与特性のプロッ
トを示す。 第４図は本発明の態様から得られたイン・シイボプラズ
マ水準のプロットを示す。 第５図は異なった薬剤貯蔵所（３２，’Ｃ）を持ったＴ
ＲＰ−１８系（ＰＩＢ、／ＭＯ貯蔵所および接着剤を持
つ本発明のアトロピン投与デバイスの治療インビトロ放
出速度対時間の関係を示すグラフである。 （外４名） 図″ｙの浄”ｆ　、：　−−’−′こ変更なし〕ＦＩＧ
、Ｉ ＦＩＧ、２ ＦＩＧ、５ 手続補正書（方式） １、事件の表示 昭和６２年特許願第２２００７２号 ２、発明の名称 速度コントロール接る剤を有する改良された経皮投与デ
バイス３、補正をする者 事件との関係　　　出　願　人 住所 名　称　　アルザ・コーポレーション ４、代理人 住　所　　東京部下・代田区大手町二丁目２番１号新大
手町ビル　２０６号室 ５、補正命令の日付　　昭和６２年１１月２４日　（発
送旧）６、補正の対象

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）不透過性支持体 （ｂ）エチレン／酢酸ビニルポリマー中の薬剤の飽和濃
   度以上の濃度で前記ポリマー内に分散された前記薬剤か
   らなる薬剤貯蔵所、前記ポリマーは約１５〜６０％の範
   囲内の酢酸ビニル含量を有し、そして （ｃ）ポリイソブチレン／鉱物油（ＭＯ／ＰＩＢ）接着
   剤を含む放出速度制御接着層のラミネートを含むことを
   特徴とした薬剤の経皮投与用治療デバイス。 ２、前記酢酸ビニル含有は約２８〜４０重量％の範囲で
   ある特許請求の範囲第１項記載のデバイス。 ３、前記薬剤は初めは飽和以上の濃度で前記貯蔵所中に
   存在する特許請求の範囲第１項記載のデバイス。 ４、前記薬剤は鉱物油に適度に可溶であり、そして約５
   ０℃以上の融点を有する特許請求の範囲第１項記載のデ
   バイス。 ５、前記薬剤はチモロール、フェンタニル、アトロピン
   、クロニジン、プロプラノロール、イソソルピドジニト
   レート、スコポラミン、エストラジオール、フェニルプ
   ロパノールアミン、ウァバイン、サルブタモール、クア
   ナベンズ、ラベトロール、ハロペリドール、ブロモクリ
   プチン、エフェドリン、クロロフェニラミンおよびメト
   リホネートからなる群から選ばれる特許請求の範囲第１
   項記載のデバイス。