JPH07504199A

JPH07504199A - 細胞付着抑制剤としての３−アルキルオキシ−，アリールオキシ−，またはアリールアルキルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド

Info

Publication number: JPH07504199A
Application number: JP5515065A
Authority: JP
Inventors: ブーシエリ，デイアン・ハリス; コナー，デイビツド・トマス; ライト，クリフオード・デイーン
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1992-02-24
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 1995-05-11
Anticipated expiration: 2017-09-30
Also published as: DE69332961T2; DK0916666T3; PT916666E; EP0916666A1; ATE182890T1; CA2128701A1; DE69332961D1; NO307051B1; DK0628038T3; EP0916666B1; WO1993017008A1; US5356926A; AU665631B2; NO943126L; EP0628038A1; DE69325899D1; FI943850A; RU94045150A; FI943850A0; HUT68655A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】細胞付着抑制剤としての３−アルキルオキシ−、アリールオキシ−１またはアリールアルキルオキシ−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド関連出願とのクロスリファレンス本出願は１９９２年２月２４日出願の米国特許出願８４０．３６１号の継続出願である。

発明の背景本発明は内皮細胞への白血球の付着を防止するための、特定の３−アルキルオキシ−、アリールオキシ、またはアリールアルキルオキシベンゾ（ｂ）チオフェン −２−カルボキサミドおよび薬学的に許容されるその塩の使用に関する。血管内皮への白血球の付着は炎症の発症に一体として起こる。付着過程の後に、白血球は内皮細胞を経由して周囲の組織に移行し、その後組織が損傷する。この初期の付着相互作用をブロックすることのできる化合物は関節リューマチ、喘息および乾廁のような炎症性疾患の治療に有効であると期待される。その他の適応症は、例えば成人の呼吸困難症候群、再還流傷害、虚血症状、潰瘍性腸炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患および腫瘍の転移であるが、これに限定されない。

付着受容体は３種類の主な群、即ち、セレクチン類、免疫グロブリンスーパーファミリーおよびインテグリンに分類される（Ｎａｔｕｒｅ１９９０　；　３４６．４２６）。３種類全ての構成要素が炎症の間の白血球の付着の媒介に関与している（参考文献：［血栓症およびｔ血Ｊ　（Ｔｈｒｏ■−ｂｏｓｉｓ　ａｎｄ　！Ｉｏｍｏｓｔａｓｊｓ、　１９９１　；　６５（３）　：　２２３）、「臨床および実験的アレルギーＪ　（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉ＋５ｅｎｔａｌ＾ｌｌｅｒｇｙ、　１９９０　；　２０　：６１９）、「移植Ｊ　（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、１９８９　；　４８　：　７２７）、「生化学薬学Ｊ　（Ｂｉｏｃｈｃｍｉｃａｌ　Ｉ”ｈａｒｍ、、１９９０　：４０（８）　：　１６８３））。内皮細胞白血球付着分子−１（Ｅｌ、ＡＭ−１またはＥ− セレクチン）は細胞−細胞付着を促進する糖蛋白のセレクチン群に属する。ＥＬＡＭ−１はインターロイキン−１（ＩＬ−１）または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ〜 α）のようなサイトカイン類またはリポ多糖類（＋、ｒ’Ｓ）のようなその他の炎症媒介物質により内皮細胞を刺激した４時間後に内皮細胞の表面上で最大に発現すると報告されている（＋’ｒｏ、　Ｎａｔ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　１９８７；８４　：　９２３８）。

細胞間付着分子−１（ＩＣＡＭ−１）は免疫グロブリンのスーパーファミリーの一員である。これもまた刺激後１２〜２４時間に起こる最大発現で促進調節（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅ）される。内皮細胞を炎症媒介物質で刺激した４時間後、Ｅｌ、ＡＭ−１およびＩＣ＾ト」の両方とも細胞表面に存在することが解っている（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、１９８８　；　８２　：　１７４６およびＪ、　Ｉｍｍｕｎ、　１９８６　：　１３７　：　１８９３．　Ｂｌｏｏｄ　１９９］　；　７８　：　２７２１）。

本発明の３−アルキルオキシ−、アリールオキシ−およびアリールアルキルオキシベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボキサミドはインビトロの試験において、ＴＮＦαで刺激されたヒト請静脈内皮細胞への好中球の付着を防止することが解っている。

本発明の３−アルキルオキシ−、アリールオキシ−およびアリールアルキルオキシベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミドは新規の物質であるが、シクロオキシゲナーゼおよび５−リポキシゲナーゼの二重阻害剤である可能性があるものとして、米国特許４．８００．２１１号の主要な請求範囲に包含されている。

本発明の特定の化合物は単離された５−リポキシゲナーゼは顕著に阻害しない。

本発明の要旨従って、本発明は、刺激されたヒト内皮細胞への白血球の付着を抑制し、これにより炎症性疾患の治療方法を得るための下記式：〔式中に、は低級アルキル、フェニルまたはベンジルであり；Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェン、（ＣＨｚ）ｍＱ、または、（ＣＨｚ）□Ｑで置換されたフェニル、ベンジルまたはチオフェンであり：口は０〜２の整数であり；ｍはＯ〜６の整数であり；ＱはＣ０２Ｒ？　（ただしＲ７は水素または低級アルキル）であり；Ｒ，、Ｒ，、ｌ？、　Ｒ，は互いに独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アルコキシである〕の化合物および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

特に本発明は下記化合物の単位剤型の有効量を投与することにより炎症性疾患を治療するための遊離の形態または薬学的に許容される塩での下記化合物の使用に関する。

５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボキサミド：３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド。

５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフエン−２−カルボキサミド：５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド；３−（１−メチルエトキシ）−５−ニトロベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド；７−メトキン〜３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；３．５−ジメトキシベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド：５−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボキサミド；５−メトキン−３−（フェノキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド：６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド；４−　（（（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸：３−　（（（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル）カルボニル〕アミノ〕安息香酸：エチル２〜〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂｌチェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート：２−［（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ］チェンー２ −イル］カルボニル〕アミノ〕安息香酸：４−　（（（５−メトキシ−３−（１ −メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル〕カルボニル〕アミノメチル〕安息香酸：メチル４−　（［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル］カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート：４−　［［［５−メトキン−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼン酢酸；メチル３−　（（（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル〕カルボニル〕アミン〕ベンゼンアセテート；３−　（［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ）チェシー２−イル］カルボニル〕アミノ〕ベンゼン酢酸；メチル５−［（（５−メトキシ −３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェソー２−イル〕カルボニル］アミノ〕ペンタノエート；５−（［（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル］カルボニル〕アミノ〕ペンタン酸；３−　（［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェン〜２−イル〕カルボニル〕アミノ〕−２−チオフェンカルボン酸：５−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド：Ｎ−エチル−（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド：５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−フェニルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド；５−メトキシ−３−（ｌ−メチルエトキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド：５−メトキン−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；５− メトキン−３−（ｌ−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド１，１′−ジオキシド：３−（１，１−ジメチルエトキシ）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド；６−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾＴｏ）チオフェン−２−カルボキサミド。

５−アミノ−３−（１−メチルニドキシンベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド：メチル４−　（（（５〜メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル〕カルボニルＪアミノ〕ブタノエート：４−（（［５−メトキシ −３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂｌチェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ブタン酸：５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド；エチル６−　［（（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕−３−ピリジンカルボキンレート；６−［（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２ −イル］カルボニル〕アミノ〕−３−ピリジンカルボン酸：エチル２−［［（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕−４−チアゾールアセテート：２−　［［（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チェンー２−イル〕カルボニル］アミノ〕−４−チアゾール酢酸：３−メトキシ−４−（（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェノ−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸；メチル２−ヒドロキシ−４−［（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキン）ベンゾ（ｂ〕チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート：２−ヒドロキシ−４−［（（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ〕チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸；メチル４−　［（（５−メトキン−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ）チェシー２−イル］カルボニル〕アミノ〕ベンゼンスルホネート。

Ｎ−（１（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル〕−５−メトキシ−３−（１ −メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド；Ｎ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；５−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（１ −メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド：５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド：メチル３−　（（（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート−１−オキシド：５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；５−メトキシ−３−フェノキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；または、３．５−ジメトキシベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド。

本発明は更に、以下に示す新しい化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩を包含する。

５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド；５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド：３−（１−メチルエトキシ）−５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン＝２−カルボキサミド。

７−メドキシー３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキサミド。

３．５−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；５−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド：５−メトキシ−３−（フェノキシ）ベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボキサミド；５−ヒドロキシ−３−（１−メチルメトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド。

６−メドキシー３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド；エチル２−　（［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾＴｏｌチェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート；４−［［（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂｌチェンー２ −イル］カルボニル〕アミノメチル〕安息香酸：メチル／ｌ−（［（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾＴｏ）チェシー２−イル）カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート：４−　（（（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼン酢酸：メチル３−［［（５−メトキシ −３−（１−メチルエトキシ）ベンゾｌ）チェシー２−イル］カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート：３−　［［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂｌチェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼン酢酸：メチル５−（［［５−メトキシ −３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ペンタノニー１５−　［［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ペンタン酸；５−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２− カルボキサミド；Ｎ−エチル−（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド：５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−フェニルベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボキサミド：５− メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフヱン−２−カルボキサミド；５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド：５−メトキシ− ３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボキサミドｌ、１′−ジオキシド；３−（１，１−ジメチルエトキシ）−５−メトキシベンゾ（ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド：６−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ３チオフェン−２−カルボキサミド；５−アミノ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；メチル４−　（（［５−メトキン−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル〕カルボニル］アミノ〕ブタノエート：４−［［［５−メトキン −３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ブタン酸；５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド；エチル６−（［（５ −メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ〕チェンー２−イル］カルボニル〕アミノ〕−３−ピリジンカルボキシレート；６−（（（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２ −イル〕カルボニル〕アミノ〕−３−ピリジンカルボン酸；エチル２−（（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル］カルボニル〕アミノ〕−４−チアゾールアセテート：２−　（［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル］カルボニル］アミノ〕−４−チアゾール酢酸；３−メトキシ−４−［（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸：メチル２−ヒドロキシ−４−［（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート；２−ヒドロキシ−４，−Ｃ（（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸：メチル４−［［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［）］］チェー−２−イル］カルボニル〕アミノ〕ベンゼンスルホネートＮ−［１，−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル〕−５−メトキシ−３− （１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルポキザミド；Ｎ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド：５−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（１ −メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；メチル３−（（（５ −メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート−１−オキシド；５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；５−メチル−３−（ｌ−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド：５−メトキシ−３−フェノキシベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド：または、３．５−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド。

本発明の詳細な記述本発明の式Ｉの化合物および特定の化合物を定義する際に使用する用語を以下のとおり定義する。

低級アルキルおよび低級アルコキシは炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルコキン基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピルまたは別の記載方法としてメチル（エチル）、およびｔ−ブチルまたは別の記載方法としてｉ、ｔ−（ジメチル）エチル、および、同様に、例えば、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシまたは別の記載方法として１−（メチル）エトキシ等である。

式Ｉの化合物はまた、薬学的に許容される酸付加塩および／または塩基塩の両方を形成することができる。このような形態は全て本発明の範囲に包含される。

式■の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、非毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜燐酸等から誘導される塩、並びに、非毒性の有機酸、例えば、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸等から誘導される塩を包含する。即ち、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含される。また、アルギネート等のようなアミノ酸塩およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、ｎ−メチルグルカミンも包含される＜ＢＣｒｇｅ、　Ｓ、Ｍ、、等「薬学的塩（ｒ’ｈａｒｓａｃｃｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ）Ｊ、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、１９７７　；　６６　：　１−１９参照）。

上記した塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で所望の酸の十分な量と遊離の塩基の形態を接触させて塩を形成することにより調製する。遊離の塩基の形態は、従来の方法で塩基と塩の形態を接触させて遊離の塩基を単離することにより再生することができる。遊離の塩基の形態は相当する塩の形態と比較して、極性溶媒中の溶解度のような特定の物理的性質において異なっているが、その他の点では、塩は、本発明の目的のためには、相当する遊離の塩基と同等である。

薬学的に許容される塩基付加塩は、無機または有機の塩基、例えば金属塩基またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩基、例えば水酸化物または有機アミン類を用いて形成する。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、Ｎ、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ力イン、コリン、ジェタノールアミノ、シンクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである（例えばＢｅｒｇｅ、　Ｓ、１１．。

等、［薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ）Ｊ　、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、１９７７　；　６６　：　１−１９参照）。

上記酸性化合物の塩基付加塩は従来の方法で所望の塩基の十分な量と遊離の酸の形態を接触させて塩を形成することにより調製する。

遊離の酸の形態は従来の方法で酸と塩の形態を接触させ、遊離の酸を単離することにより再生することができる。遊離の酸のその相当する塩の形態と比較して極性溶媒中の溶解度のような特定の物理的性質において異なっているが、その他の点では、塩は本発明の目的のためには相当する遊離の酸と同等である。

本発明の化合物の特定のものは、非溶媒和形態並びに、水和形態を含む溶媒和形態で存在できる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。

細胞付着抑制剤がどのような場合に適応されるかを決定するためには、当然ながら対象となる特定の症状およびその重症度、並びに、投与対象の年齢、性別、体重等を考慮することが必要であり、この決定は主治医の知る範囲で行われる。

医療用途のためには、治療効果を得るために必要とされる式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、当然ながら、特定の化合物、投与経路、投与対象となる哺乳類および対象疾患の特定の障害に応じて変化する。」１記した症状の何れかを有する、または有すると考えられる哺乳類に対する式■の化合物または薬学的に許容されるその塩の適当な用量は、キログラム体重当り、化合物０、Ｉｕ９〜５００呼である。全身投与の場合は、用量はキログラム体重当り０゜５〜５００ｍｑであり、最も好ましくは、用量は哺乳類の体重ｋｇ当り０．５〜５０Ｉ１ｇであり、−日に２〜３回投与する。例えば皮膚または眼への局所投与の場合は、適当な用ｌはキログラム当り化合物０．　ｌｎｇ〜１００μ９の範囲であってよく、典型的には約０．１１１９／に９である。

関節炎または一般的な炎症の治療または予防のだめの経口投与の場合は、経過に応じて、式■の化合物または生理学的に許容されるその塩の適当な用量は前記パラグラフで特定したとおりであるが、より好ましくはキログラム当り化合物１重９〜ｌＯ■９、更に好ましくは哺乳類の体重ｂｇ当り１ｍｇ〜５曽９、例えば１〜２１９である。

通常の知識を有する医師または獣医は、治療対象となる症状の進行を防止または停止させるための化合物の有効量を容易に決定し処方できるものと理解されたい。このように進行する場合には、医師または獣医は、先ず比較的低用量を用い、その後、最大の応答が得られるまで用量を増大することができる。

活性成分のみを投与することも可能であるがｚ式■の化合物または薬理学的に許容される酸付加塩または塩基塩および薬理学的に許容される担体を含有する薬学的製剤として提供するのが好ましい。

このような製剤は本発明の別の特徴を構成する。

家畜用および人間の医療用途のための本発明の製剤は、活性成分並びに薬学的に許容される担体および任意の他の治療成分（１つ又は複数）を含有する。担体（１つ又は複数）は製剤の他の成分と適合しており、投与対象に悪影響を与えないという意味で「許容できる」ことが必要である。

製剤は、経口、肺、眼、直腸、非経腸（例えば皮下、筋肉内および静脈内）、関節内、局所、鼻または舌下への投与に適する形態のものを包含する。このような製剤は当該分野で知られる長時間作用する製剤も包含するものとする。

製剤は好都合には、単位剤型で提供してよく、薬学分野で知られる方法の何れかにより調製してよい。全ての方法は、１つ以上の補助的成分を構成する担体と活性成分を共荏させる段階を包含してよい。一般的に、製剤は、活性成分を液体担体または微粉砕した固体担体またはその両方と、均質に、そして緊密に混和し、そして、必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することにより調製する。

経口投与に適する本発明の製剤は、所定の量の活性成分を各々含有するカプセル、カシェ、錠剤またはロゼンジのような個々の単位の形態で：粉末または顆粒の形態で：水性の液体または非水性の液体中の溶液または懸濁液の形態で：または、Ｏ／ＶエマルシコンまたはＷ１０エマルジョンの形態であることができる。活性成分はまた巨丸、舐剤またはペーストの形態であってもよい。

血管内皮細胞への白血球の付着の抑制剤、５−リポキシゲナーゼ酵素、シクロオキシゲナーゼの阻害剤としての本発明の化合物の有用性、即ち、炎症関連の疾患または症状の治療における有用性は、種々の標準的な試験方法におけるその有効性により示される。各々の方法および例示される試験について以下の通り記載する。

〔３−アルキルオキシ−、アリールオキシ−１またはアリールアルキルオキシベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミドによる、ＴＮＦα、ＩＬ−１αおよびＬＰＳ−刺激ヒト請静脈内皮細胞へのヒト好中球の付着の抑制を測定するための方法〕〔好中球の単離〕好中球はＦｅｒｒａｎｔｅおよびＴｈｏｎｇの方法（Ｊ、Ｉ＋＊ｍｕｎｏ１．　１ｌｅｔｈｏｄｓ１９７８　：　２４　：　３ｇ９−９３）に従って健康なボランティアから得られた抗凝血処理静脈血から単離した。細胞調製物は９８％より多い好中球を含有していた。

〔内皮細胞の培養〕

２代目の継代培養されたヒト調静脈内皮細胞（ＩＩＵＶＥＣ）（Ｃ１ｏｎｅｔｉｃｓ。

Ｓａｎ　Ｄｊｃｇｏ、　ＣＡ）を約２　Ｘ　１０’個／ウェルでＦａｌｃｏｎの２４穴細胞培養プレート（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｊｎｓｏｎ、　Ｌｉｎｃｏｌｎ　Ｐａｒｋ、　ＮＪ）に播種した。細胞は３７℃、５％ＣＯ，条件下５％ウシ胎児血清（Ｉｌｙｃｌｏｎｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ。

１、ｏｇａｎ、　ＵＴ）、１０ｎｇ／＋ＩＩＥＧＦ、　Ｉ　Ｂｑ／ｍｌヒドロコルチゾン、０．４％ウシ脳抽出物（Ｃ１ｏｎｅｔｉｃｓ）を補足した内皮基礎培地（ＥＢＭ、　Ｃ１ｏｎｃｔｉｃｓ）中、集密的単層にまで生育させた。

〔好中球の付着〕

好中球（３０Ｘ１０’）を２．　ＣｈｉのＣａ”およびＭｇ１非含有のｆｌａｎｋｓのバランス塩溶液（ＩＩＢＳＳ、　ＧＩＢＣＯＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、　ＮＹ）中で、ｌ００ｇＣ１のＮａ”ＣｒＯ４（ＩＣＮ　Ｂｉｏ＋ｇｃｄｉｃａｌｓ、　Ｃｏ５ｔａ　Ｍｃｓａ、　ＣＡ）で３７ ℃で６０分間標識付けした。細胞をｌｌＢ５５で２回洗浄し、未補足のＥＩ１Ｍ中に懸濁した。

薬剤の存在下または非存在下の腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）（Ｇｅｎｚｙ＋ｓｅ。

Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、　Ｍ＾）、インターロイキン（ＴＩ、−１ａ　）（Ｇｅｎｚｙｍｅ）またはＥ。

Ｃｏ１１０１１１　：　Ｂ４リポ多糖類（Ｌｒ’Ｓ）（Ｓｉｇｍａ）によるＩＩＵＶＥｃの刺激は、好中球の添加の４時間前に開始した。懸濁培地は、サイＩ・カインまたはＬｒ’Ｓの試験に対しては、それぞれ未補足ＥＲＭまたは補足ＥＩ１１とした。

この処理は内皮細胞−白血球付着分子Ｅ１．＾ト１の最大発現並びにＩＣＡＭ− １の発現を促進することが解っている（Ｊ、１ｍｅｕｎｏ１．　１９８６　；　１３７　：１８９３、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、、　＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳ＾１９８７　：　９２３８）。ｌｌＵＶＥＣ単層への５１Ｃｒ標識付は好中球の添加の直前に、培養物を１＊ｌの未補足培地で洗浄して刺激物質および／または薬剤を除去した。次に好中球（５Ｘ　１０５）を０．５＊ｌの未補足培地中のｌｌＵＶＥＣに添加し、３０分間３７℃でインキュベートした。非付着好中球を吸引により除去した。更に洗浄した後、付着好中球を３７℃で一夜Ｉ　Ｎ　Ｎｉ１４０１１０．５＊ｌで分解した。分解物を収集し、各ウェルの放射能をガンマ線分光分析により測定した。

〔３−アルコキンベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドによる、ＴＮＦ α、ＩＬ−１αおよびＬＰＳ−刺激ヒト腑静脈内皮細胞へのヒト好中球の付着の抑制を測定するための変法〕５ＩＣｒ標識付はヒト好中球を用いた前記試験に変更を加えた。今回は好中球を蛍光染料力ルセインで標識付けした。現在の方法によれば蛍光分光分析による好中球付着の定量が可能となる。

〔細胞培養〕

２代目の継代培養されたｌｌＵＶＥＣ（Ｃ１ｏｎｅｔｉｃｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、　ＣＡ、　ＣＣ−２６１７）を約５　Ｘ　１０”個／ウェルでＣｏｒｎ　ｉｎｇの９６穴細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｊｎｇ　ｇｌａｓｓ　ｗｏｒｋｓ、　Ｃｏｒｎｉｎｇ、　ＮＹ）に播種し、補足内皮細胞基礎培地（ＥＢＭ、　ＭＣＤＢ−１３１，Ｃ１ｏｎｅｔｉｃｓ、　１０ｎｇ／富１ＥＧＦ。

１、１１９／　ＩＩ／ヒドロコルチゾン、０．４％ウシ脳抽出物、５％ウシ胎児血清）中、集密的に成長するまで生育させた。試験前日、典型的には播種３０後に、培養物に補足ＥＢＭ　（Ｓ−ＥＢＩＩ）　０．２ｍｌ／ウェルを再供給した。

〔被験化合物の調製〕

被験化合物はｌ、　ＱｍＭの濃度の保存溶液１０＋ｓ／として調製した。化合物を先ずＤＭＳＯＯ，４ｗｌ中で可溶化し、その後、Ｓ−ＥＢＭ　９．９謂ｌを添加した。次に薬剤調製物を一段階で６６、６＋＋ｉｌの濃度に希釈した。可溶化および希釈はポリスチレン容器で行った。

〔ヒト好中球の単離〕

ヒト好中球はＦｅｒｒａｎｔｅおよびＴｈｏｎｇの方法に従って健康なボランティアから得た抗凝血処理した静脈血から単離した。細胞調製物は９８９６より多い好中球を含有していた。

（ｎｕｖＥｃの刺激〕組み換えヒト腫瘍壊死因子ａ　（ＴＮＦ、　Ｇｅｎｚｙｍｐ、　Ｂｏｓｔｏｎ、　Ｍ＾、コードＴＮＦ−ｒ（）をＳ−ＥＢＭ中４０００／璽／で調製した。保存ＴＮＦはＤｅｌｂｅｃｃｏのすン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ、　Ｇｉｂｃｏ、　Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ　ＮＹ）　＋０．１％ＢＳ＾中に２０．０ＯＯＵ／＊／となるように調製し、−７０℃で保存した。■ＵＶＥＣを未補足の温ＥＢＩ　０．２１／で一回洗浄し、次に被験化合物３３．３ａｌｌの存在下、２００Ｕ／翼Ｉ　ＴＮＦで３７℃で４時間刺激した。これは、４００Ｕ／冒１ＴＮＦ　Ｏ，ｂ＋１および６６、６ａｌｌ被験化合物０．　Ｉｗｌを添加することにより行った。これらの添加は、ＩＩＵＶＥｃの単層を破壊しないようにゆっくり行った。各化合物は、６ウエル中で試験した。被験化合物による処理を行わない未刺激（溶媒対照）およびＴＮＦ−刺激の試験も各プレートで行った。

〔好中球の標識付け〕

＋１ＵＶＥＣに好中球を添加する１時間前に、好中球（５Ｘ　１０’／　ｓｌ）を！Ｔａｎｋのバランス塩溶液＋０．４５％ＢＳＡ中、５ｕｉｌカルジン−＾ＩＩ　（ｉｌｏｌｅｃｕ−１ａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ、　Ｅｕｇｅｎｅ、　ＯＲ）で、３７℃で３０分間標識付けした。保存カルセインは無水ＤＭＳＯ中５ｗＭとなるように調製し、−２０℃で乾燥させながら保存した。インキュベーション終了時に、細胞を冷１１Ｂｓｓ中で２回洗浄し、未補足のＥＢＭ中ｌＸｌ０”個／ｍｅの最終濃度となるように再懸濁した。

［ｎ［ＩＶＥｃへの好中球の添加３４時間の刺激の終了時、モしてＨＵＶＥＣ単層への好中球の添加の直前に、プレートを未補足のｉＦ、ＢＭ　Ｏ，２ａｒで洗浄してＴＮＦと薬剤を除去した。好中球（Ｉ　Ｘ　１０’個）を処理ウェルの各々にゆっくり添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベート終了時にプレートを未補足の温ＥＢＭ　０．２ａｒで２回洗浄し、その後プレートスキャニングのために最終的にＱ、ｌ＋＋ｔ！を添加した。

〔相対蛍光の測定〕

相対蛍光は１ｌＨ１ｆｐｏｒｅ　Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ　２３００システムを用いて測定した（励起＝４８０、発光＝５３０、感度＝４）。

〔計算〕

未刺激のＩＩＵＶＥｃへの付着と比較して、ＩＩＵＶＦ、ＣのＴＮＦ刺激により好中球付着の３００％増大がもたらされた場合に試験は有効と見なした。

結果は以下の式を用いてＴＮＦ刺激付着の抑制％の平均として表わした。

３３、３１Ｍで５０％以上の抑制活性を示した化合物を３３．３μ菖、１０．　ｈＭ。

３、３ａｌｌおよび１．　ｈｌｌの濃度で再試験し、ＩＣ，。値を測定した。抑制値の平均の直線回帰分析を用いてＩＣ，。をめた。

本発明の特定の化合物で得られた結果を表１〜３に示す。表２の実施例３６〜４４および表３の実施例４５〜５３の化合物は変法により試験した。

表　１３−アルコキシベンゾ［ｂ）チオフェン−２−第１カルボキサミドによる付着の抑制御　１−Ｐｒ　０１ｉｅ　ＨＩＩ　３．８２　１−Ｐｒ　ＩＩ　ＨＨ（６０％）３　１−Ｐｒ　ＣＩ　ＨＨ（７２％）４　１−Ｐｒ　Ｍｅ　ＨＩＩ　（６１％）５　１−Ｐｒ　ＮＯ，ＨＨ（４０％）６　１−Ｐｒ　ＩＩ　ｌ’ｌ　０１ｉｅ　（３５％）７　Ｍｅ　ＯＭｅ　ＨＨ（６０％）８　ＣｌＩ２Ｐｈ　ＯＭｅ　ＩＩ　■（５？％）９　Ｐｈ　ＯＭｅ　ＩＩ　Ｈ（５９％）１０　１−Ｐｒ　ＯＨＨｌ’ｌ　１．２１１　１−Ｐｒ　ＨＯＭｅ　ｔｌ　（２４％）３０　ｔ−Ｂｕ　ＯＭｅ　ＨＩＩ　（１００％）３１　１−Ｐｒ　ＨＣＩ　Ｈ（２６％）３２　１−Ｐｒ　ＮｌＩ２　ＩＩ　Ｈ（４９％）表　２ａ　＝３３．３ｕＭの濃度で試験：　ｂ＝Ｉｃｓａ（＋１１１）表　３２８　＋　ｉ−ｒ’ｒ　ＲＯ菖ｅ　（８３％）２９　２　１−Ｐｒ　ＩＩ　ＯＭｅ　（４％）４５　１　１−Ｐｒ　Ｅｔ　０１ｌｅ　（３６％）４６　１　１− Ｐｒ　Ｍｅ　ＯＭｅ　（４３％）４７　１　ｊ−Ｐｒ　Ｂｎ　０１ｌｅ　（１５％）４８　１　１−Ｐｒ　Ｉ’ｈ−ｐ−Ｃｏｏｋｉｅ　Ｏｎｅ　（６％）４９　１　１−Ｐｒ　Ｈ０１１（７９％）５０　１　１−Ｐｒ　ＩＩ　Ｍｅ　（６９％）５１　１　Ｐｈ　ＩＩ　ＩＭｅ　（１５％）５２　１　１−Ｐｒ　ｆ−Ｐｒ　０１ｌｅ　（３％）５３　１　Ｍｅ　Ｎ　ＯＭｅ　（４０％）上記化合物の１つ、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例１はヒト一方向（ｏｎｅ　ｗａｙ）混合リンパ球反応（ｍｉｘｅｄ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　：　ｌ１１．Ｒ）の強力な抑制をもたらした。この化合物のＩＣ，、は０，３ｕＭ　（ｎ＝２）であった。この試験の詳細を以下に記載する。

〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベン−／（ｂ〕チオフェン−２− カルボキサミドによるヒト一方向混合すンノ（球反応の抑制１を測定する方法〕〔リンパ球の単離〕ヘパリン処理された末梢血液を正常なヒトドナーから採取した。

リンパ球は室温で１２００ＸＧで２０分間Ｆｉｃｏｌｌ−１１ｙｐａｑｕｅ勾配（血液１０ｍｊに対してＦｉｃｏｌｌ−１１ｙｐａｑｕｅ　４　ｄ、比重＝　１．０９ｍｇ／　讃Ｌ　Ｐｈａｒｓａｃｉａ）を用いた密度勾配遠心分離により単離した。リンパ球（最上層）をとりだし、３００Ｇで１０分間遠心分離しながら、マグネシウムおよびカルシウムを含有しないｆｌａｎｋｓバランス塩溶液（ｔｌＢｓｓ）（ＩＩＡ　Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）で３回洗浄した。細胞の生存性はトリバンブルー排出を用いて測定した。細胞は培養プレートに添加するまでは氷上に保持した。

〔培地〕

最終培地はＬ−グルタミン（２■Ｍ）、ペニシリン（１００ＩＵ／寓ｌ）、ストレブｌ−フインンＣ１００ａｑ／ｍｅ）　、ＩＩＥＰＥＳＩｌｌｉ液（ｌｏｄ）　オ、Ｊ：ヒｌＯ％熱不活性化（５６℃、３０分）ウシ胎児血清（Ｆｅ２）（＾ｒｍｏｕｒ）を補足したＲｒ’ＭＩ−１６４００１ｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ）とした。

〔一方向混合リンパ球反応（ＭＬＲ）培養〕刺激物質として使用するリンパ球は３７℃で２０分間マイトマイシンＣ（５０ｕ／ｇ／／１０’個）で処理した。細胞を、マグネシウムおよびカルシウムを含有しないｌｌＢ５５で２回洗浄した。

応答細胞（４０％ＦＣ５中８　Ｘ　ｌ０ＪＷ／＋＋／で５ｈｌ）を等量および等数のアロゲニックのマイトマイシンＣ処理刺激細胞（ＦＣ３中ではない）とともに９６穴のマイクロタイタープレートウェルに添加した。被験物質および培地を各々５ｈＡ’ずつ添加し、これにより、最終培養条件をｌＯ％ＦＣ３含有培地中２　Ｘ　１０’応答細胞／ｍｌ　（４ＸＩＯ’応答細胞／ウェル）となるようにした。未刺激の応答細胞を用いて培地のみ、および各希釈度の化合物の存在下でのバックグラウンド対照とした。６日間のインキュベーション期間の最後の６時間は０，５μＣｉ　３Ｉｔ−チミジンを培養液に添加した。培養物を回収し、自動細胞回収器および標準的液体シンチレーションカウントを用いて上記した通りｉＴｌ数した。

ここに含有される３−アルコキンベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボキサミドのうちの１つ〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキン）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド、実施例２８〕は炎症の亜急性モデルであるＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ掌浮腫（ＭＦＥ）において活性を示した。この化合物はＩＩＦＥにおいて１０．９ｍｇ／　ｋｑのＩＤ４Ｑを有していた。この試験について以下に詳述する。

〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシドによるｌｌｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ掌浮腫の抑制を測定する方法〕水浴中で１０分間パラフィン油中で音波処理することにより１１ｙｃｏｂａｃｔｃｒｊｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ（５ｍｇ／＋＋１’）を調製した。掌浮腫は、僅かに麻酔したラットの左後肢にＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｆｕｍ混合物０１１Ｎを注射することにより第０日に誘発した。注射後肢の浮腫は第１．２および３日に水銀体積針により測定した。ラットの群には、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｎ注射の１時間前および第１日および第２日に、０．２％ツイーン８０添加０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に懸濁した被験化合物または溶媒を投与した。浮腫の抑制は化合物投与ラットおよび溶媒投与ラットにおける後肢体積の変化を比較することにより測定した。

本発明の特定の化合物によるシクロオキシゲナーゼおよび５−リボキンゲナーゼの阻害を表４に示す。使用した試験方法を以下に記載する。

表　４３−アルコキンベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドによる５−リボキンゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼの阻害Ｉ　ＩＩ　ｉｒ’ｒｏｌＩｅ　３６　３３％１２　ｒ’ｈ−ｐ−ＣＯＯＩＩ　ｉｔ”ｒ　ＯＭｅ　３６／８９　１６％２ＩＩ　１ＰｒｌＩ　Ｎ／Ｎ　ＮＡ３　ＩＩ　ＰｈＯＭｅ　Ｎ／Ｎ　ＮＡＮ　＝　ＩＯ＋＋帽こおいて４０％未満の抑制Ｎ＾＝３０ａ）Ｉにおいて４％未満の抑制〔＾ＲＢ１．／＾Ｒ［ＩＣ全細胞の５−リボキノゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼの試験〕〔材料〕ラット好塩基性白血病細胞株（１７ＢＬ−１）を＾ｍｃｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、　ＩＩＤ）から入手した。

１、ＴＢ、およびｒ’ＧＦ、、のラジオイムノアッセイ（ＲＩ＾）キットはそれぞれＡｍｅｒｓｈａｍ　（＾ｒｌｉｎｇＬｏｎ　ＩＩｅｉｇｈＬｓ、　ＩＬ）およびＳｅｒａｇｅｎ（１１ｏｓｔｏｒ＋、　Ｍ＾）から入手した。

全ての組織培養用の培地はＧＩＢＣＯ（Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、　ＮＹ）から入手しｔこ。

〔方法〕

ＲＢＬ−１細胞は空気−５％二酸化炭素を供給したインキュベーター中、３７℃ で、■２％ウシ胎児血消を補足したＥａｇｌｅの最少必須培地中の懸濁培養で生育させた。細胞は遠心分離により回収した。細胞を酩リン酸塩緩衝食塩水、ｐＨ７，４（ＰＢＳ　；　ＮａＣ１，７，１ｑ　：　Ｎａ２１１ＰＯ＊。

ｔ、　１５ｖ　：にｌｌｌＰＯ４，０，２９；およびＫ（Ｊ、　０．２９／ｉり　テ洗浄シタ。細胞ハ最終的に２ＸＩＯ’個／ｍｉの密度で１．　ＯｓＭカルシウムを含有するＰＲ３ｉＴに懸濁した。細胞を室温で１０分間被験物質（ＤＭＳＯ中）（１％ｔ１Ｍｓｏはアラキドン酸代謝に影響しない）の存在下または非存在下でインキュベートした。カルシウムイオノホア＾２３１８７　（５ａｌｌ）を添加し、細胞を３７℃で７分間インキュベートした。１０分間氷上で試験管を冷却することにより反応を停止した。遠心分離により細Ｆ、Ｊを分離し、上澄みを一２０℃で保存した。その一部（＋００＃ｌ）について、入手光より提供されたラジオイムノアッセイキットを用いてＬＴＢ、およびＰＧＦ２゜を分析した。

〔５−リボキンゲナーゼ阻害試験の方法〕培養ラット好塩基性白血病（ＲＢＬ）細胞から得た２０．０００　ｘ　Ｇ上澄み中に含有される５−リポキシゲナーゼの活性の阻害について化合物を評価した。インキュベーションは試験緩衝液（ＩＯｌｌｌｌｌＢＥＳ、　１０ｍＭＰＩＰＥＳ、　１　ｆｆ１Ｍ　ＥＤＴＡ、０．７５ｍＭ　Ｃａ（Ｊ！２．　１ｄ　ＡＴＰ、　ｌＯｈＭ　ＮａＣ／、ｐＨ６，８）中５％（ｖ／ｖ）　ＲＩＩＩ、２０．０００ｘ　Ｇ上澄みを用いて行った。阻害剤を含有する、および含有しないＤＭＳＯ溶媒（２％ｖ／ｖ）を３７℃で２０分間酵素とともに予備インキュベートした後に、０．０２８％（Ｖ／Ｖ）水性水酸化アンモニウム５ｌｌｅ中に溶解した〔１Ｃ〕アラキドン酸（５５，８ｍＣ１／ミリモル、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ、　Ｂｏｓｔｏｎ、　Ｍ＾）３．３ナノモルを添加することにより５−リポキシゲナーゼ触媒反応を開始した。３７℃で更に２０分間インキュベートした後、トリフェニルホスフィン１００ａｑを含有するメタノールの３倍量を添加することにより、反応を停止した。次に５−リポキシゲナーゼ反応生成物の放射能測定検知を用いたＩＩＰＬｃにより試料を分析した。

全ての投与は二連で行い、抑制％は投与インキュベーション中に形成された生成物と溶媒対照群中の平均の生成物形成とを比較することにより計算した。５０％抑制濃度（ＩＣ８，）値は、５−１１ＥＴＥ形成の抑制％ｖｓ　ｌｏｇｌ。抑制剤濃度の曲線の直線部分の回帰分析により計算しＩこ。

Ｒ７が水素であるような本発明の化合物は好ましくは相当するベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸から調製する。出発物質であるカルボン酸は米国特許４．７０３．５０３号に記載のとおりに調製され、その記載は参考のために本明細書に組み込まれる。下記反応図１に示すとおり、ベンゾ（ｂ）チオフェン−２− カルボン酸を先ずテトラヒドロフランまたはアセトニ］・リボのような溶媒中、カップリング剤、好ましくは１．１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理して相当するイミダゾリドまたはその他の除去される基を形成する。あるいは、ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸を、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、触媒量のジメチルホルムアミドと一緒に、チオニルクロリドまたは好ましくはオキサリルクロリドのような試薬を介して酸ハロゲン化物に変換する。その後、水性水酸化アンモニウムまたはアンモニアガスと反応させて所望の第１ベンゾ（１）］］チオフェンー２−カルボキサミを得る。

第１アミドはまた、相当するベンゾＴｏ）チオフェン−２−カルボン酸エステルをテトラヒドロフランのような共溶媒の存在下液体アンモニア中リチウムアミドて処理することにより調製することができる。

酸化剤、好ましくは酢酸中の過酸化水素との反応により、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドを使用する条件に応じて、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２ −カルボキサミド−１−オキシドまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド−１，１′−ジオキシドに変換できる。温度を高めることにより、または、酸化剤の量を過剰（こすることにより、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシドを更に酸化してベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カル＋′ Ｉソキサミドー１．１’−ジオキシドとする。

反応図１の記載に含まれる条件およびその記載の変形は知られたものであり、あるいは、当該分野の技術者の知る類似の反応から容易に決定することができる。

Ｒ’＝アルキルまたはアリール反応図２に示すとおり、同様の方法を用いて第２ベンゾ（１）］］チオフェンー２−カルボキサミを調製する。水性水酸化アンモニウムの代わりに、中間体のイミダゾリドまたは酸クロリドをトリエチルアミンまたは１．８−ジアザビシクロ［５，４，０）−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下または非存在下で第１アミンと反応させる。アミンが塩酸塩の形態である場合は、遊離のアミンを得るためには別の塩基が必要である。

ここでも酸化条Ｖ［を変えることにより１−オキシドまたは１．１’　−ジオキシドの類縁体を得ることができる。反応図２の記載に含まれる条件およびその記載の変形は既知であり、あるいは、当業者に知られた類似の反応から容易に決定することができる。

反応図３はカルボン酸官能基を有する第２ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミドの調製を示すものである。これらの化合物は中間体エステルを介して調製する。反応図２に示すとおり、ベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボン酸を活性化し、次に所望のエステル残基を有するアミンで処理する。アミンは塩酸塩の形態であることができる。中間体を中離し、エステル官能基を、好ましくは水性工タノール中の水酸化ナトリウムを用いて加水分解し、所望のカルボン酸とする。

Ｒ，−１？、の１つ以上がヒドロキシである化合物は、適当なヒドロキシ保護基を有する中間体を介して調製する。−例として、反応図４は５−ヒドロキシベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミドの調製を示すものである。アミドはベンジルエーテルとして保護されたヒドロキシ基を有する相当する酸から調製する。次にベンジル基を、好ましくは水素化により除去する。シリル基のようなその他の保護基も使用でき、後に常法により除去できる。

反応図４反応図５および６はベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシドおよびベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１，ｌ’−ジオキシドの調製のための別の進歩した経路を示すものである。ベンゾ［ｂ）チオフェン− ２−カルボン酸を塩化メチレンまたはアセトンのような溶媒中でトランス−２− フェニルスルホニル−３−フェニルオキサシリジンを用いて相当する１−オキシドに、または、酢酸中の過酸化水素を用いて相当する１、１′−ジオキシドに酸化することができる。ベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボン酸は先ずナトリウム塩の形成、次いで酸クロリドの形成を介して所望のアミドに変換する。アンモニアの添加により第１２−カルボキサミドが得られる。第１アミンの添加により第２アミドが得られる。

ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドはまた、メタノールのような溶媒中トランス−２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサシリジンまたは二酸化セレンの何れかおよび過酸化水素を用いることにより酸化して相当するベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシドとすることができる。過剰量の二酸化セレンおよび過酸化水素を用いることによりベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボキサミド−１，１′−ジオキシドを得ることができる。

反応図６以下の実施例は本発明の化合物の調製を説明するものである。

実施例　１５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミドの調製は米国特許４．７０３．０５３号に記載されている。

実施例　２３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミドの調製は米国特許４．７０３．０５３号に記載されている。

相当するベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸からの第１ベンゾｒｂ）チオフェン−２−カルボキサミドの調製のための一般的方法。

この方法は実施例３〜９および３０〜３Ｉを！ｌｌ製するために用いた。

酸の調製については米国特許４．７０３．０５３号を参照されたい。

乾燥テトラヒドロフラン１０Ｉｌｌ中の適当に置換されたベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボン酸１■１に、Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールｌ、　３ａｌｌを添加した。溶液を１時間還流下に加熱し、次に室温に戻した。過剰量の水性水酸化アンモニウム（２■りを添加し、溶液を３０分間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルと塩水の間に分配した。

有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。

粗生成物を、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して分析的に純粋な物質として所望のベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミドを得た。

実施例　３５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド（９２％）：融点１６５〜１６７℃実施例　４５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド（９４％）、融点１５３〜１５４℃実施例　５３−（１−メチルエトキン）−５−ニトロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド（８５％）；融点２０５〜２０７℃実施例　６ツーメトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド（９１％）：融点１５７〜１５９℃実施例　７３．５−ジメトキンベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド（７０％）、融点１８４〜１８５℃ 実施例　８５−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（７２％）；融点１４９〜１５１℃実施例　９注記：１．１’−カルボニルジイミダゾールの代わりに、相当する酸をオキサリルクロリド、次いで水性水酸化アンモニウムで処理した。

５−メトキシ−３−（フェノキシ）ベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド（８４％）；融点１９７．５〜１９８．５℃実施例　１０５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド酢酸４０ｇ１中の３−（１−メチルエトキシ）−５−フェニルメトキシベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド（１２０麿ｑ、　０．３５ミリモル）（上記した一般的方法により調製）および２０％Ｐｄ／Ｃ（５０＋＋ｖ）の混合物を７２時間水素添加した。触媒を濾過して除去し、濾液を真空下に濃縮した。粗生成物を、１：１〜１：２ヘキサン：酢酸エチル勾配による溶離によるクロマトグラフィーに付し、５−ヒドロキソ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド４９，４璽ｇ（５６％）を得た。融点２３７〜２４０℃（分解）実施例　Ｉｆ６−メドキシー３−（１−メチルエトキン）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド過料のリチウム（７４１１９，ｌｈＭ）を液体アンモニア１０Ｍ１中の触媒量の硝酸第二鉄の一７８°Ｃの溶液に少しずつ添加した。ドライアイス／アセトンのバスを外して反応液の温度を−にげ還流させた。リチウムアミドの灰色が１０分間持続した時点で、新しく蒸留したテトラヒドロフラン２１１をゆっくり添加し、その後、テトラヒドロフラン２Ｍｌ中のメチル６−メドキンー３−（１−メチルエトキン）ベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボン酸（２００ｍ９．０．７１１１Ｍ）の溶液を添加した。アンモニアを蒸発させた。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水性塩酸、次いで水、そして塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。結晶性の残存物を１＝９酢酸エチル：ヘキサン中に懸濁し、濾過し、真空下５０℃で乾燥し、無職の結晶＋２５菖ｇ（６６％）を得た。融点１６４〜１６６℃実施例　１２４−［（（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２ −イル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ中の５− メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（３５３胃９．１．．３２ミリモル）に、オキサリルクロリド（１４ｈ／、　１．６０ミリモル）次いでジメチルホルムアミド１滴を添加した。溶液を１時間室温で撹拌し、次に真空下に濃縮した。得られた固体をテトラヒドロフラン１０ｍ１中のメヂル４−アミノベンゾエート（２５０麿９．　１．６５ミリモル）およびトリエチルアミン（２２ｈｌ、　１．５８ミリモル）の０℃の溶液に少しずつ添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、次に、酢酸エチルと塩水との間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物を、３：１　ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物２８４璽９を得た。融点１３８〜１４２℃１０％水性メタノール１００＋＋／中のメチル４−（［［５−メトキシ−３−（］−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ］チェンー２−イル］カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート４．０ｇおよび５０％Ｎａ０１Ｔ　２９の混合物を１５分間蒸気バス−Ｌで加熱し、次に氷」二に注ぎ込み、１０％塩酸で酸性化した。

得られたガム状物をジエチルエーテル５０Ｔｏｌ中の抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製の固体をｔ−ブチルメチルエーテルで摩砕し、生成物２．５ｇを得た。

融点２３６〜２３９℃（分解）実施例　１３３−［［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂｌチェンー２ −イル］カルボニル］アミノ〕安息香酸実施例１２と同様の方法により、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（７，０９，２６ミリモル）およびエチル３−アミノベンゾエート（４，３９，２６ミリモル）から中間体エステル８．５９　（７８％）を得た。粗製エステルのケン化、次いで水性エタノールからの再結晶により、生成物４．２　ｑ　（５３％）を得た。融点１９７〜２００℃（分解）。

実施例　Ｉ４エチル２−（［（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ）チェシー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート実施例１２と同様の方法により、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキン）ベンゾ［ｂ）チオフェン −２−カルボン酸（１，０４ｇ、　３．９ミリモル）およびエチル２−アミノベンゾエート（０，６７ｑ　、　４．１ミリモル）から生成物０．８１９　（５１％）を得た。融点１０５〜１０６℃実施例　１５２−（（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂｌチェンー２ −イル］カルボニル〕アミノ〕安息香酸２−（（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕−チェシー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート０、２５　ｑのケン化により、生成物０．１７ｇ（７２％）を得た。融点２３９〜２４２℃（分解）実施例　１６４−（［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２ −イル〕カルボニル］アミノメチル〕安息香酸テトラヒドロフラン２９ｍ１中の５−メトキシ−３−（］−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）−チオフェン−２−カルボン酸（５００■ｖ、２．０ミリモル）および１．１′−カルボニルジイミダゾール（４２１＋＋ｇ、　２．６　ミリモル）の溶液を１時間還流下に加熱した。０℃に冷却した後、メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートの塩酸塩（５２４１１９，２，６ミリモル）を添加し、その後、トリエチルアミン（３６２＋＋ｆ、　２．６ミリモル）を添加した。混合物を４時間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルとＩＮ塩酸との間に分配した。有機層を水、次いで塩水で洗浄した。

粗生成物を、１：９〜１５　：　８５の酢酸エチルニ塩化メチレンの勾配による溶離によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の中間体エステル４９籾を得た。このエステルおよび５０％水性メタノール２ｓｌ中の１．１０１１− １１，０１５ｍｇを１時間還流下に加熱した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させて、生成物３２、１ｍｇ（エステルから６５％）を得た。融点１４２〜１４’３℃（分解）実施例　１７メチル４−４〔［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ）チェシー２−イル］カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート乾燥テトラヒドロフラン２０ｇ１中の５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（５００＋ｗｇ、　２．０ミリモル）に、オキサリルクロリドＣ２６２ｐｌ、　３．Ｏミリモル）次いでジメチルホルムアミド１滴を添加した。メチル４−アミノフェニルアセテートの塩酸塩（６０５ｉす、３．θミリモル）を添加し、次いで、トリエチルアミン（１，４ミリ、　１０ミリモル）を添加した。混合物を一夜室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルとＩＮ塩酸との間に分配した。有機層を水、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物を、１：１酢酸エチル：ヘキサン−酢酸エチルのみの勾配による溶離によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物６９２ｍｇ　（３４％）を得た。融点１１１〜１１３℃ 一実施例　１８４−［［（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂｌチェンー２ −イル］カルボニル］アミノ〕ベンゼン酢酸メチル４−（Ｃ（５−メトキシ−３ −（１−メチルエトキシ）ベンゾＴｏｌチェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェニルアセテート（３００譚９．０．７３ミリモル）およびメタノール５ｗｌおよび水２ｍ＋１の混合物中のＬｉｏｎ−１ｈＯ９１ｉｖを２時間還流下に加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水性塩酸との間に分配した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。

酢酸エチル：へキサンから再結晶させて生成物２４’１ｗｇ（８５％）を得た。

融点１９５．５〜１９６．５℃ 実施例　１９メチル３−（（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェノ−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート実施例１７と同様の方法により、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂｌチオフェン −２−カルボン酸（５００ｍｗ、　２．０ミリモル）およびメチル３−アミノフェニルアセテートの塩酸塩（６０５１９゜３．０ミリモル）から生成物５０６ｍｇ（６１％）を得た。融点１０３〜１０６℃実施例　ｚｏ３−（［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ’ｌチェンー２−イル］カルボニル〕アミノ）ベンゼン酢酸実施例１８と同様の方法により、メチル３−（［［５−メトキシ−３−（ｌ−メチルエトキン）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェニルアセテート（２５０１１９，０１６０ミリモル）およびＬｉＯ！ＩＪＩ２０７６＠９から生成物１７２−ｖ　（７２％）を得た。融点１５５〜１５６℃実施例　２Ｉメチル５−（［（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ）ペンタノエートテトラヒドロフラン２０調ｌ中の５−メトキシ−３−（１−メチルエトキン）ベンゾ［ｂ）チオフェン−２ −カルボン酸（５００ｉｇ、　２．００ミリモル）および１．１′−カルボニルジイミダゾール（４２１冒ｑ、　２．６０ミリモル）の溶液を１時間還流下に加熱した。０℃に冷却した後、メチル５−アミノバレレートの塩酸塩（７８７閤９，４７ミリモル）を添加し、次いでトリエチルアミン（８３６＋＋１．６．０ミリモル）を添加した。混合物を一夜還流下に加熱した。混合物を酢酸エチルとＩＮ塩酸との間に分配した。有機層をＩＮ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物を、１：９酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物５３０寵ｇ（７０％）を得た。融点８２〜８４℃実施例　２２５−［（（５−メトキシ−３−（ｌ−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂｌチェンー２ −イル］カルボニル〕アミノ〕ペンタン酸メチル５−（（５−メトキン−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノバレレート（２５０ｍｇ。

０．６６ミリモル）およびメタノール５ｓ＋１および水２ｍｌの混合物中のＬｉ０Ｈ−ＪＯ８３ｉｖを７時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水性塩酸との間に分配した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。酢酸エチル：へキサンから再結晶させ、生成物２０５ｍｇ（８５％）を得た。融点１３５〜１３７°Ｃ実施例　２３３−　［［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル〕カルボニル］アミノー２−チオフェンカルボン酸乾燥テトラヒドロフラン１００Ｍ１中の５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（７，０ｇ、　２６ミリモル）に、オキサリルクロリド（２，８，／、　３２ミリモル）次いでジメチルホルムアミド４滴を添加した。溶液を４５分間室温で撹拌し、次に真空下に濃縮した。得られた固体を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン７５ｗ１中のメチル３−アミノ −２−チオフエンカルボキシレート（４，５９，２９ミリモル）およびトリエチルアミン（Ｉ１ｇｌ！、　７９ミリモル）の溶液に滴下添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、次に１０％塩酸でクエンチングした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を５％重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させ、白色固体４．５９を得た。融点１３１−１３７℃このエステル４．４ｇ（１１ミリモル）を１０％水性メタノール（２０（ｍり中の５０％水性水酸化ナトリウム（４，０９，５０ミリモル）およびテトラヒドロフラン４０ｍ１と合わせた。混合物を２時間蒸気浴」二で加熱し、冷却し、水６０９に添加した。１０％塩酸で酸性化した後、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄した。９５％エタノールから再結晶させて生成物３．０９　（７１％）を得た。融点２２３〜２２７℃（分解）相当する酸からの第２ベンゾ［ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドの調製のための一般的方法乾燥テトラヒドロフラン中の１１１Ｍの適当に置換されたベンゾチオフェン−２ −カルボン酸および１．３■Ｉの１，１′−カルボニルジイミダゾールの溶液を１〜２時間還流した。反応溶液を０℃に冷却し、過剰量の第１アミンを添加した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水性塩酸、その復水、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーおよび／または再結晶により分析用の生成物が得られた。

実施例　２４５−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキサミド（５５％）融点１０４〜１０５℃実施例　２５Ｎ−エチル−（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド（６２％）融点６０〜６２℃実施例　２６５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−フェニルベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド（２７％）融点１１６〜１１８℃実施例　２７５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（８１％）融点８５〜８６℃ 実施例　２８５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド調製　Ａ酢酸（９，５＋＋ｆｆ）中の５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾチ：ｋ　７　工：／　−２−ｆＪ　ルボ＋”Ｊ”　ミＦ（２５０ｍｇ、　０．９１１ｗＭ）　オＪ：Ｕ３０％過酸化水素（４ｗｌ、　４ｈＭ）の溶液を８時間室温で撹拌した。反応溶液を水で希釈し、水性水酸化ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ７とした。有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、その復水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチル：ヘキサンから２回結晶化させ１−オキシド６０ｍ＋９　（２３％）を得た。

融点１６３〜１６４℃ 調製　Ｂクロロホルム（５００Ｉｌｌ）中の５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（３０９，１１２ミリモル）および（±）− トランス−２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサシリジン（３５９，１３５ミリモル）　［Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、、　１９８７；　６６：２０３に従って調製］の溶液を２０時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過した。固体を１：１　クロロホルム：ヘキサンで２回洗浄した。

濾液を８時間室温で撹拌した。更に（±）−トランス−２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサシリジン（１７９，６６ミリモル）を添加し、撹拌を一夜継続した。得られた固体を濾過して回収し、濾液を一夜室温で撹拌した。沈殿固体を濾過して回収した。回収した固体を合わせ酢酸エチル／メタノールから再結晶させて分析的に純粋な５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸−１−オキシド（融点１８４〜１８７℃）を得た。再度再結晶させて更に回収した（４．３　ｑ　（１４％）および２．１９（７％月。

水酸化ナトリウム（３２６ｍｖ、　８．１５　ミリモル）を洗浄して油状物を除去し、ＤＩＦ　２５＊ｅおよびＴｔｌＦ　１５ｍ１よりなる溶媒系中の５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸− １−オキシド（２，３０ｔｒ、　８．１ミリモル）の室温の溶液に添加した。

１．５時間室温で撹拌した後、濃厚な沈殿を一１０℃に冷却し、チオニルクロリド（７，ｌ３ｇ１．９．７８ミリモル）を添加した。２時間後、溶液を一７８℃ に冷却すると懸濁液が形成した。アンモニアガスを約１分間液面下に導入した。

１０分後、反応混合物を６Ｎ塩酸および塩水の混合物中に注ぎ込んだ。有機層を更に酸性塩水、次いで飽和重炭酸ナトリウム、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。得られた固体を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させ、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド１．４４９　（６３％）を得た。融点１６８．５〜１６９．５℃実施例　２９５−メトキシ−３−（Ｉ−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボキサミドｌ、１′−ジオキシド酢酸（９，５＊１）中の５−メトキン−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（２５０ｕ、　０．９４ｄ）および３０％過酸化水素（４ｙｓｌ、　４ｈＭ）の溶液を６時間還流下に加熱した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、塩水で５回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチル：ヘキサンから結晶化させ、ジオキシド６７ｍｇ（２４％）を得た。融点１５１〜１５３℃ 実施例　３０３−　（１，１’−ジメチルエトキシ）−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン −２−カルボキサミド実施例２と類似の方法で調製した（７４％）。融点１８０〜１８１℃実施例　３１６−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ〕チオフヱン−２−カルボキサミド実施例２と類似の方法で調製した（９０％）。融点１７６〜１７８℃実施例　３２５−アミノ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド酢酸２０ｍ１中の３−（１−メチルエトキシ）−５−二トロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１０４ｍｇ、　０．３７ミリモル）および５％Ｐｄ／Ｃ（ｌｏｗｇ）の混合物を１．５時間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を真空下に濃縮した。粗生成物を、１：２ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤としたクロマトグラフィーに付し、５−アミノ−３−（１−メチルエトキン）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドロ２ｉｇ（６７％）を得た。融点１５０〜ｉ５ｉ℃実施例　３３メチル４−［（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ブタノエート実施例２１と類似の方法により調製した（９３％）。融点３５〜３６．５℃実施例　３４４−［［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２ −イル］カルボニル］アミノ〕ブタン酸実施例２２と類似の方法により調製した（７７％）。融点１０１−１０２℃（分解）実施例　３５５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド実施例２４と類似の方法により調製した（７６％）。融点６４．５〜６５．５℃ 実施例　３６エチル６−［（（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル］カルボニル〕アミノ〕−３−ピリジンカルボキンレート実施例１２と類似の方法により、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸（１，０７９，４ミリモル）およびエチル６−アミノニコチネート（６９０１１９，４，２ミリモル）から生成物９０ｕ（６％）を得た。融点１３１〜１３３℃実施例　３７６−（（（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チェンー２ −イル）カルボニル〕アミノ〕−３−ピリジンカルボン酸エチル６−〔（［５− メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂｌチェンー２−イル］カルボニル］アミノ〕−３−ピリジンカルボキシレート３４５８９をケン化することにより、生成物９４ｍｇ（２９％）を得た。融点２４２〜２４７℃（分解）実施例　３８エチル２−（（（５−メトキシ−３−（ｌ−メチルエトキン）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕−４−チアゾールアセテート実施例２と類似の方法により、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ〕チオフェン−２−カルボニル酸（１，０３３９。

３．８８ミリモル）およびエチル２−アミノ−４−チアゾールアセテート（７０９＋＋ｇ、　４．３７ミリモル）から生成物！、２２す（７３％）を得た。融点９１〜９２℃ 実施例　３９２−（［（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２ −イル〕カルボニル〕アミノ〕−４−チアゾール酢酸エチル２−［［（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル］カルボニル〕アミノ〕−４−チアゾールアセテート５２１閤りをケン化することにより、生成物１３５票ｇ（２８％）を得た。融点１８９〜１９Ｆ実施例　４０３−メトキシ−４−（（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸実施例１２と類似の方法により、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂｌチオフェン− ２−カルボン酸（２３０＊ｖ、　０．８６ミリモル）およびメチル４−アミノ− ３−メトキシベンゾエート（３１Ｏｔｑ、　１．３８１１Ｍ）　（４−アミノ− ３−メトキシ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）をメタノール／塩化アセチルでエステル化することにより得る）から、生成物２６９１９　（７３％）を得た（融点２７８℃（分解））。メチル３−メトキン−４−［（（５−メトキシ−３−（１− メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル］カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート１００りをケン化することにより、生成物４８ｕ（５０％）を得た。融点２７８〜２８１℃（分解）実施例　４１メチル２−ヒドロキシ−４−［（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート実施例１２と類似の方法により、５−メトキン−３−（１−メチルエトキン）ベンゾ（ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸（２００１９，０，７５ミリモル）およびメチル４−アミノサリシレート（１１７−ｇ、　０．７０ミリモル）〔４−アミノサルチル酸のナトリウム塩（Ｓｉｇｗ＋ａ）をヨードメタンでエステル化することにより得られる〕から生成物１７２１９　（５９％）を得た。融点１５８．５〜１６０℃ 実施例　４２２−ヒドロキシ−４−［［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキン）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸メチル２−ヒドロキシ −４−（（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チェンー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート１００ｕをケン化することにより、生成物７４ｍｇ（７６％）を得た。融点２３７〜２３８℃ 実施例　４３メチル４−（（［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ペン　・ゾ（ｂ）チェシー２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼンスルホネート実施例１２と類似の方法により、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（３００＊ｖ、　１．１ミリモル）およびメチル４−アミノベンゼンスルホネート〔メチル４−ニトロベンゼンスルホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）を接触還元し、その後塩を形成することにより得られる］　４０２＊ｖ　（１，８ミリモル）から、生成物２９５叩（５６％）を得た。

融点１７６、５〜１７７℃実施例　４４Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル〕−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド実施例１２と類似の方法により、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボン酸（２，５０９，９，４ミリモル）および２−アミノ−２−メチルプロパツール（３，１＊ｌ。

３８、６　ミリモル）から生成物３．２ｇ（１００％）を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて分析用試料を得た。融点１３８〜１３８．５℃実施例　４５Ｎ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド過酸化水素（３０％水溶液）　５３０１１を含有するメタノール８ｍｌ中のＮ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボキサミド（１９５１１９，０，６６ミリモル）の室温の溶液に二酸化セレンを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。

反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ込んだ。

有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ＩＮ塩酸、次いで塩水で洗浄した。

得られた固体を１＝９酢酸エチル：塩化メチレン−１：１酢酸エチル：塩化メチレンの勾配を用いる溶離によるクロマトグラフィーに付し、Ｎ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド９６■９（４７％）を得た。融点８８〜９０℃ 実施例　４６５−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド実施例４５と類似の方法により、５−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂｌチオフェン−２ −カルボキサミド２００ｍｇを酸化して生成物６５＋＋ｖ　（３０％）を得た。

融点１２３〜１２４℃実施例　４７５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド実施例２８の調製Ｂと類似の方法により、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸−１−オキシド２００璽ｇ（０，７１ミリモル）およびベンジルアミン３８８ｊ／　（３，５５ミリモル）から黄色のガム状物として５− メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド１３７ｇｖ　（５２％）を得た。

実施例　４８メチル３−［［（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ）チェシー２−イル］カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート−１−オキシド実施例２８の調製Ｂと類似の方法により、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸−１−オキシド７００ｍｇ（２，４８ミリモル）およびメチル４−アミノベンゾエート１．９０９　（１２，４ミリモル）からメチル３−（［［５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チェシー２−イル）カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート−１− オキシド５３０ｍｗ　（５１％）を得た。

融点１６２〜１６２．５℃（分解）実施例　４９５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド（±）−トランス−２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサシリジン（４００肩ｖ、１．５ミリモル）をアセトン１５ｍ１中の５−ヒドロキシ−３− （１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボキサミド（３００ｍｖ、　１．２ミリモル）の溶液に添加した。４８時間室温で撹拌した後、反応混合物を濾過し、沈殿を冷アセトンで洗浄し、５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド２００ｉ＋ｖ（６２％）を得た。融点１９０℃（分解）実施例　５０５−メチル−３−（ｌ−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂｌチオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド実施例２８の調製Ｂと類似の方法により、５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベン゛ゾ［ｂ）チオフェン−２−プＪルボン酸２３５諺９から、５−メチル −３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸−１− オキシド１３１１９（５３％）を得た（融点１８４℃〜１８７℃）。５−メチル −３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸−１− オキシド（１２０籾）から生成物６３ｍｇ（５２％）を得た。融点１７５〜１７７℃ 実施例　５１５−メトキシ−３−フェノキシベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド− １−オキシド実施例２８の調製Ｂと類似の方法により、５−メトキシ−３−フェノキンベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸５００ｍｇから、５−メトキシ−３−フェノキンベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボン酸−１−オキシド１０８＋＋ｇ（２１％）を得た（融点２０４℃〜２０６℃）。５−メトキシ−３−フェノキシベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボン酸−１−オキシド（２００吋）から生成物１］６ｕ　（５８％）を得た。融点１９１〜１９３℃（分解）実施例　５２５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１−メチルエトキシ）ベンゾ（ｂ、ｌチオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド実施例４５と類似の方法により、５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）− Ｎ−（１−メチルエトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド２００ｓｖを酸化して無色の油状物として生成物１１１＋＋ｇ（５３％）を得た。

実施例　５３３．５−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド実施例４９と類似の方法により、３．５−ジメトキシベンゾ［ｂｌチオフェン− ２−カルボキサミド５００ｍｇを酸化して生成物１００冒９（１９％）を得た。

融点１９５℃（分解）フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、ＣＺ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎｏ、ＮＺ、ＲＵ（７２）発明者　ライト、クリフォード・ディーンアメリカ合衆国カリフォルニア州　９１３６２゜サウザンドオークス、パークビュードライブ２７２１

Claims

【特許請求の範囲】

１．５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；３−（１−メチルエトキシ）−５−ニトロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；７−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；３，５−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；５−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；５−メトキシ−３−（フェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；エチル２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート；４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２ −イル〕カルボニル〕アミノメチル〕安息香酸；メチル４−〔〔〔５−メトキシ −３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート；４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２ −イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼン酢酸；メチル３−〔〔〔５−メトキシ− ３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート；３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２ −イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼン酢酸；メチル５−〔〔〔５−メトキシ− ３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンタノエート；５−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２ −イル〕カルボニル〕アミノ〕ペンタン酸；５−メトキシ−Ｎ−メチル−（３− （１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；Ｎ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２ −カルボキサミド；５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−フェニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン− ２−カルボキサミド−１−オキシド；５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド１，１′−ジオキシド；３−（１，１′−ジメチルエトキシ）−５−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；６−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；５−アミノ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ブタノエート；４−〔〔〔５−メトキシ− ３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ブタン酸；５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１−メチルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；エチル６−〔〔〔５− メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕−３−ピリジンカルボキシレート；６−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２ −イル〕カルボニル〕アミノ〕−３−ピリジンカルボン酸；エチル２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕−４−チアゾ−ルアセテート；２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２ −イル〕カルボニル〕アミノ〕−４−チアゾール酢酸；３−メトキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸；メチル２−ヒドロキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート；２−ヒドロキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸；メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボエル〕アミノ〕ベンゼンスルホネート；Ｎ−〔１−ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル〕−５−メトキシ−３−（１ −メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド；Ｎ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；５−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（１ −メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；メチル３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼンァセテート−１−オキシド；５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド−１−オキシド；５−メチル−２−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；５−メトキシ−３−フェノキシベンゾ〔ｂ〕チォフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド；および３，５−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシドから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。