JP3329460B2 - 細胞付着抑制剤としての３−アルキルオキシ−，アリールオキシ−，またはアリールアルキルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド - Google Patents

細胞付着抑制剤としての３−アルキルオキシ−，アリールオキシ−，またはアリールアルキルオキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド

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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願とのクロスリファレンス 本出願は1992年２月24日出願の米国特許出願840,361
号の継続出願である。
発明の背景 本発明は内皮細胞への白血球の付着を防止するため
の、特定の３−アルキルオキシ−、アリールオキシ、ま
たはアリールアルキルオキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−カルボキサミドおよび薬学的に許容されるその塩の
使用に関する。血管内皮への白血球の付着は炎症の発症
に一体として起こる。付着過程の後に、白血球は内皮細
胞を経由して周囲の組織に移行し、その後組織が損傷す
る。この初期の付着相互作用をブロックすることのでき
る化合物は関節リューマチ、喘息および乾癬のような炎
症性疾患の治療に有効であると期待される。その他の適
応症は、例えば成人の呼吸困難症候群、再還流傷害、虚
血症状、潰瘍性腸炎、血管炎、アテローム性動脈硬化
症、炎症性腸疾患および腫瘍の転移であるが、これに限
定されない。
付着受容体は３種類の主な群、即ち、セレクチン類、
免疫グロブリンスーパーファミリーおよびインテグリン
に分類される（Nature 1990;346,426）。３種類全ての
構成要素が炎症の間の白血球の付着の媒介に関与してい
る（参考文献：「血栓症および鬱血」（Throm−bosis a
nd Homostasis,1991;65（３）:223）、「臨床および実
験的アレルギー」（Clinical and Experimental Allerg
y,1990;20:619）、「移植」（Transplantation,1989;4
8:727）、「生化学薬学」（Biochemical Pharm.,1990;4
0（８）:1683））。内皮細胞白血球付着分子−１（ELAM
−１またはＥ−セレクチン）は細胞−細胞付着を促進す
る糖蛋白のセレクチン群に属する。ELAM−１はインター
ロイキン−１（IL−１）または腫瘍壊死因子α（TNF−
α）のようなサイトカイン類またはリポ多糖類（LPS）
のようなその他の炎症媒介物質により内皮細胞を刺激し
た４時間後に内皮細胞の表面上で最大に発現すると報告
されている（Pro.Nat.Acad.Sci.1987;84:9238）。
細胞間付着分子−１（ICAM−１）は免疫グロブリンの
スーパーファミリーの一員である。これもまた刺激後12
〜24時間に起こる最大発現で促進調節（upregulate）さ
れる。内皮細胞を炎症媒介物質で刺激した４時間後、EL
AM−１およびICAM−１の両方とも細胞表面に存在するこ
とが解っている（J.Clin.Invest.1988;82:1746およびJ.
Immun.1986;137:1893,Blood 1991;78:2721）。
本発明の３−アルキルオキシ−、アリールオキシ−お
よびアリールアルキルオキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−カルボキサミドはインビトロの試験において、TNF
αで刺激されたヒト臍静脈内皮細胞への好中球の付着を
防止することが解っている。
本発明の３−アルキルオキシ−、アリールオキシ−お
よびアリールアルキルオキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−カルボキサミドは新規の物質であるが、シクロオキ
シゲナーゼおよび５−リポキシゲナーゼの二重阻害剤で
ある可能性があるものとして、米国特許4,800,211号の
主要な請求範囲に包含されている。本発明の特定の化合
物は単離された５−リポキシゲナーゼは顕著に阻害しな
い。
本発明の要旨 従って、本発明は、刺激されたヒト内皮細胞への白血
球の付着を抑制し、これにより炎症性疾患の治療方法を
得るための下記式： 〔式中R1は低級アルキル、フェニルまたはベンジルであ
り； R2は水素、低級アルキル、フェニル、ベンジル、チオ
フェン、（CH2）mQ、または（CH2）mQで置換されたフェ
ニル、ベンジルまたはチオフェンであり； ｎは０〜２の整数であり； ｍは０〜６の整数であり； ＱはCO2R7（ただしR7は水素または低級アルキル）で
あり； R3、R4、R5、R6は互いに独立して水素、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アルコキシで
ある〕の化合物および薬学的に許容されるその塩の使用
に関する。
特に本発明は下記化合物の単位剤型の有効量を投与す
ることにより炎症性疾患を治療するための遊離の形態ま
たは薬学的に許容される塩での下記化合物の使用に関す
る。
５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−カルボキサミド； ５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ３−（１−メチルエトキシ）−５−ニトロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ７−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； 3,5−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カル
ボキサミド； ５−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メトキシ−３−（フェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−２−カルボキサミド； ５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕安息香酸； ３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕安息香酸； エチル２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕ベンゼンアセテート； ２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕安息香酸； ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノメチル〕安息香酸； メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕ベンゼンアセテート； ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕ベンゼン酢酸； メチル３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕ベンゼンアセテート； ３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕ベンゼン酢酸； メチル５−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕ペンタノエート； ５−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕ペンタン酸； ３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕−２−チオフェンカルボン酸； ５−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； Ｎ−エチル−（５−メトキシ−３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−フ
ェニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
（フェニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カル
ボキサミド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシ
ド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド1,1′−ジオキ
シド； ３−（1,1−ジメチルエトキシ）−５−メトキシベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ６−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ５−アミノ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕ブタノエート； ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕ブタン酸； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
（１−メチルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カ
ルボキサミド； エチル６−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕−３−ピリジンカルボキシレート； ６−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕−３−ピリジンカルボン酸； エチル２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕−４−チアゾールアセテート； ２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕−４−チアゾール酢酸； ３−メトキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−
メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カル
ボニル〕アミノ〕安息香酸； メチル２−ヒドロキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３
−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イ
ル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート； ２−ヒドロキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１
−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カ
ルボニル〕アミノ〕安息香酸； メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕ベンゼンスルホネート； Ｎ−〔１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチ
ル〕−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； Ｎ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１
−オキシド； ５−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１
−オキシド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
（フェニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カル
ボキサミド−１−オキシド； メチル３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕ベンゼンアセテート−１−オキシド； ５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシ
ド； ５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシ
ド； ５−メトキシ−３−フェノキシベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−２−カルボキサミド−１−オキシド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボキサミド−１−オキシド；または、 3,5−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カル
ボキサミド−１−オキシド。
本発明は更に、以下に示す新しい化合物または薬学的
に許容されるその酸付加塩を包含する。
５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ３−（１−メチルエトキシ）−５−ニトロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ７−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； 3,5−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カル
ボキサミド； ５−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メトキシ−３−（フェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−２−カルボキサミド； ５−ヒドロキシ−３−（１−メチルメトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； エチル２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕ベンゼンアセテート； ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノメチル〕安息香酸； メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕ベンゼンアセテート； ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕ベンゼン酢酸； メチル３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕ベンゼンアセテート； ３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕ベンゼン酢酸； メチル５−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕ペンタノエート； ５−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕ペンタン酸； ５−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； Ｎ−エチル−（５−メトキシ−３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−フ
ェニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
（フェニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カル
ボキサミド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシ
ド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド1,1′−ジオキ
シド； ３−（1,1′−ジメチルエトキシ）−５−メトキシベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ６−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ５−アミノ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕ブタノエート； ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕ブタン酸； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
（１−メチルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カ
ルボキサミド； エチル６−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕−３−ピリジンカルボキシレート； ６−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕−３−ピリジンカルボン酸； エチル２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕−４−チアゾールアセテート； ２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミ
ノ〕−４−チアゾール酢酸； ３−メトキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−
メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カル
ボニル〕アミノ〕安息香酸； メチル２−ヒドロキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３
−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イ
ル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート； ２−ヒドロキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１
−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カ
ルボニル〕アミノ〕安息香酸； メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕ベンゼンスルホネート； Ｎ−〔１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチ
ル〕−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； Ｎ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１
−オキシド； ５−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１
−オキシド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
（フェニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カル
ボキサミド−１−オキシド； メチル３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕ベンゼンアセテート−１−オキシド； ５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシ
ド； ５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシ
ド； ５−メトキシ−３−フェノキシベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−２−カルボキサミド−１−オキシド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボキサミド−１−オキシド；または、 3,5−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カル
ボキサミド−１−オキシド。
本発明の詳細な記述 本発明の式Ｉの化合物および特定の化合物を定義する
際に使用する用語を以下のとおり定義する。
低級アルキルおよび低級アルコキシは炭素原子１〜４
個を有する直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルコキ
シ基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−
プロピルまたは別の記載方法としてメチル（エチル）、
およびｔ−ブチルまたは別の記載方法として1,1−（ジ
メチル）エチル、および、同様に、例えば、メトキシ、
エトキシ、ｉ−プロポキシまたは別の記載方法として１
−（メチル）エトキシ等である。
式Ｉの化合物はまた、薬学的に許容される酸付加塩お
よび／または塩基塩の両方を形成することができる。こ
のような形態は全て本発明の範囲に包含される。
式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、非毒
性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜燐酸等から誘導
される塩、並びに、非毒性の有機酸、例えば、脂肪族モ
ノ−およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒ
ドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族
および芳香族のスルホン酸等から誘導される塩を包含す
る。即ち、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重
硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リ
ン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタノール酸塩、ピロ
リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪
酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン
酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マン
デル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息
香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩等が包含される。また、アルギネート等の
ようなアミノ酸塩およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸
塩、ｎ−メチルグルカミンも包含される（Berge,S.M.,
等「薬学的塩（Pharmaceutical salts）」、Journal of
Pharmaceutical Science,1977;66:1−19参照）。
上記した塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で所
望の酸の十分な量と遊離の塩基の形態を接触させて塩を
形成することにより調製する。遊離の塩基の形態は、従
来の方法で塩基と塩の形態を接触させて遊離の塩基を単
離することにより再生することができる。遊離の塩基の
形態は相当する塩の形態と比較して、極性溶媒中の溶解
度のような特定の物理的性質において異なっているが、
その他の点では、塩は、本発明の目的のためには、相当
する遊離の塩基と同等である。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機または有機の
塩基、例えば金属塩基またはアミン類、例えばアルカリ
金属およびアルカリ土類金属の塩基、例えば水酸化物ま
たは有機アミン類を用いて形成する。カチオンとして使
用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシ
ウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、N,
N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイ
ン、コリン、ジエタノールアミノ、ジシクロヘキシルア
ミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび
プロカインである（例えばBerge,S.M.,等、「薬学的塩
（Pharmaceutical salts）」、Journal of Pharmaceuti
cal Science,1977;66:1−19参照）。
上記酸性化合物の塩基付加塩は従来の方法で所望の塩
基の十分な量と遊離の酸の形態を接触させて塩を形成す
ることにより調製する。遊離の酸の形態は従来の方法で
酸と塩の形態を接触させ、遊離の酸を単離することによ
り再生することができる。遊離の酸のその相当する塩の
形態と比較して極性溶媒中の溶解度のような特定の物理
的性質において異なっているが、その他の点では、塩は
本発明の目的のためには相当する遊離の酸と同等であ
る。
本発明の化合物の特定のものは、非溶媒和形態並び
に、水和形態を含む溶媒和形態で存在できる。一般的
に、水和形態を含む溶媒和形態は非溶媒和形態と同等で
あり、本発明の範囲内に包含される。
細胞付着抑制剤がどのような場合に適応されるかを決
定するためには、当然ながら対象となる特定の症状およ
びその重症度、並びに、投与対象の年齢、性別、体重等
を考慮することが必要であり、この決定は主治医の知る
範囲で行われる。
医療用途のためには、治療効果を得るために必要とさ
れる式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の量
は、当然ながら、特定の化合物、投与経路、投与対象と
なる哺乳類および対象疾患の特定の障害に応じて変化す
る。上記した症状の何れかを有する、または有すると考
えられる哺乳類に対する式Ｉの化合物または薬学的に許
容されるその塩の適当な用量は、キログラム体重当り、
化合物0.1μｇ〜500mgである。全身投与の場合は、用量
はキログラム体重当り0.5〜500mgであり、最も好ましく
は、用量は哺乳類の体重kg当り0.5〜50mgであり、一日
に２〜３回投与する。例えば皮膚または眼への局所投与
の場合は、適当な用量はキログラム当り化合物0.1ng〜1
00μｇの範囲であってよく、典型的には約0.1μg/kgで
ある。
関節炎または一般的な炎症の治療または予防のための
経口投与の場合は、経過に応じて、式Ｉの化合物または
生理学的に許容されるその塩の適当な用量は前記パラグ
ラフで特定したとおりであるが、より好ましくはキログ
ラム当り化合物1mg〜10mg、更に好ましくは哺乳類の体
重kg当り1mg〜5mg、例えば１〜2mgである。
通常の知識を有する医師または獣医は、治療対象とな
る症状の進行を防止または停止させるための化合物の有
効量を容易に決定し処方できるものと理解されたい。こ
のように進行する場合には、医師または獣医は、先ず比
較的低用量を用い、その後、最大の応答が得られるまで
用量を増大することができる。
活性成分のみを投与することも可能であるが、式Ｉの
化合物または薬理学的に許容される酸付加塩または塩基
塩および薬理学的に許容される担体を含有する薬学的製
剤として提供するのが好ましい。このような製剤は本発
明の別の特徴を構成する。
家畜用および人間の医療用途のための本発明の製剤
は、活性成分並びに薬学的に許容される担体および任意
の他の治療成分（１つ又は複数）を含有する。担体（１
つ又は複数）は製剤の他の成分と適合しており、投与対
象に悪影響を与えないという意味で「許容できる」こと
が必要である。
製剤は、経口、肺、眼、直腸、非経腸（例えば皮下、
筋肉内および静脈内）、関節内、局所、鼻または舌下へ
の投与に適する形態のものを包含する。このような製剤
は当該分野で知られる長時間作用する製剤も包含するも
のとする。
製剤は好都合には、単位剤型で提供してよく、薬学分
野で知られる方法の何れかにより調製してよい。全ての
方法は、１つ以上の補助的成分を構成する担体と活性成
分を共存させる段階を包含してよい。一般的に、製剤
は、活性成分を液体担体または微粉砕した固体担体また
はその両方と、均質に、そして緊密に混和し、そして、
必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することにより
調製する。
経口投与に適する本発明の製剤は、所定の量の活性成
分を各々含有するカプセル、カシェ、錠剤またはロゼン
ジのような個々の単位の形態で；粉末または顆粒の形態
で；水性の液体または非水性の液体中の溶液または懸濁
液の形態で；または、o/wエマルジョンまたはw/oエマル
ジョンの形態であることができる。活性成分はまた巨
丸、舐剤またはペーストの形態であってもよい。
血管内皮細胞への白血球の付着の抑制剤、５−リポキ
シゲナーゼ酵素、シクロオキシゲナーゼの阻害剤として
の本発明の化合物の有用性、即ち、炎症関連の疾患また
は症状の治療における有用性は、種々の標準的な試験方
法におけるその有効性により示される。各々の方法およ
び例示される試験について以下の通り記載する。
〔３−アルキルオキシ−、アリールオキシ−、またはア
リールアルキルオキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カ
ルボキサミドによる、TNFα、IL−１αおよびLPS−刺激
ヒト臍静脈内皮細胞へのヒト好中球の付着の抑制を測定
するための方法〕 〔好中球の単離〕 好中球はFerranteおよびThongの方法（J.Immunol.Met
hods 1978;24:389−93）に従って健康なボランティアか
ら得られた抗凝結処理静脈血から単離した。細胞調製物
は98％より多い好中球を含有していた。
〔内皮細胞の培養〕
２代目の継代培養されたヒト臍静脈内皮細胞（HUVE
C）（Clonetics,San Diego,CA）を約２×104個／ウエル
でFalconの24穴細胞培養プレート（Becton Dickinson,L
incoln Park,NJ）に播種した。細胞は37℃、５％CO2条
件下５％ウシ胎児血清（Hyclone Laboratories,Logan,U
T）、10ng/m EGF、１μg/mヒドロコルチゾン、0.4
％ウシ脳抽出物（Clonetics）を補足した内皮基礎培地
（EBM,Clonetics）中、集密的単層にまで生育させた。
〔好中球の付着〕
好中球（30×106）を2.0mのCa2+およびMg2+非含有
のHanksのバランス塩溶液（HBSS,GIBCO Laboratories,G
rand Island,NY）中で、100μCiのNa51CrO4（ICN Biome
dicals,Costa Mesa,CA）で37℃で60分間標識付けした。
細胞をHBSSで２回洗浄し、未補足のEBM中に懸濁した。
薬剤の存在下または非存在下の腫瘍塊死因子α（TNF
α）（Genzyme,Cambridge,MA）、インターロイキン（IL
−１α）（Genzyme）またはE.Coli 0111:B4リポ多糖類
（LPS）（Sigma）によるHUVECの刺激は、好中球の添加
の４時間前に開始した。懸濁培地は、サイトカインまた
はLPSの試験に対しては、それぞれ未補足EBMまたは補足
EBMとした。この処理は内皮細胞−白血球付着分子ELAM
−１の最大発現並びにICAM−１の発現を促進することが
解っている（J.Immunol.1986;137:1893,Proc.Natl.Aca
d.Sci.USA 1987:9238）。HUVEC単層への51Cr標識付け好
中球の添加の直前に、培養物を1mの未補足培地で洗浄
して刺激物質および／または薬剤を除去した。次に好中
球（５×105）を0.5mの未補足培地中のHUVECに添加
し、30分間37℃でインキュベートした。非付着好中球を
吸引により除去した。更に洗浄した後、付着好中球を37
℃で一夜1N NH4OH 0.5mで分解した。分解物を収集
し、各ウエルの放射能をガンマ線分光分析により測定し
た。
〔３−アルコキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボ
キサミドによる、TNFα、IL−１αおよびLPS−刺激ヒト
臍静脈内皮細胞へのヒト好中球の付着の抑制を測定する
ための変法〕 51Cr標識付けヒト好中球を用いた前記試験に変更を加
えた。今回は好中球を蛍光染料カルセインで標識付けし
た。現在の方法によれば蛍光分光分析による好中球付着
の定量が可能となる。
〔細胞培養〕 ２代目の継代培養されたHUVEC（Clonetics Corporati
on,San Diego,CA,CC−2617）を約５×108個／ウエルでC
orningの96穴細胞培養プレート（Corning glass works,
Corning,NY）に播種し、補足内皮細胞基礎培地（EBM,MC
DB−131,Clonetics,10ng/m EGF,1μg/mヒドロコル
チゾン、0.4％ウシ脳抽出物、５％ウシ胎児血清）中、
集密的に成長するまで生育させた。試験前日、典型的に
は播種３日後に、培養物に補足EBM（Ｓ−EBM）0.2m／
ウエルを再供給した。
〔被験化合物の調製〕
被験化合物は1.0mMの濃度の保存溶液10mとして調製
した。化合物を先ずDMSO0.1m中で可溶化し、その後、
Ｓ−EBM9.0mを添加した。次に薬剤調製物を一段階で6
6.6μＭの濃度に希釈した。可溶化および希釈はポリス
チレン容器で行った。
〔ヒト好中球の単離〕
ヒト好中球はFerranteおよびThongの方法に従って健
康なボランティアから得た抗凝血処理した静脈血から単
離した。細胞調製物は98％より多い好中球を含有してい
た。
〔HUVECの刺激〕
組み換えヒト腫瘍壊死因子α（TNF,Genzyme,Boston,M
A,コードTNF−Ｈ）をＳ−EBM中400U/mで調製した。保
存THFはDelbeccoのリン酸塩緩衝食塩水（PBS,Gibco,Gra
nd Island NY）＋0.1％BSA中に20,000U/mとなるよう
に調製し、−70℃で保存した。HUVECを未補足の温EBM0.
2mで一回洗浄し、次に被験化合物33.3μＭの存在下、
200U/m TNFで37℃で４時間刺激した。これは、400U/m
TNF0.1mおよび66.6μＭ被験化合物0.1mを添加す
ることにより行った。これらの添加は、HUVECの単層を
破壊しないようにゆっくり行った。各化合物は、６ウエ
ル中で試験した。被験化合物による処理を行わない未刺
激（溶媒対照）およびTNF−刺激の試験も各プレートで
行った。
〔好中球の標識付け〕
HUVECに好中球を添加する１時間前に、好中球（５×1
06/m）をHankのバランス塩溶液＋0.45％BSA中、５μ
Ｍカルシン−AM（Molecular Probes,Eugene,OR）で、37
℃で30分間標識付けした。保存カルセインは無水DMSO中
5mMとなるように調製し、−20℃で乾燥させながら保存
した。インキュベーション終了時に、細胞を冷HBSS中で
２回洗浄し、未補足のEBM中１×106個/mの最終濃度と
なるように再懸濁した。
〔HUVECへの好中球の添加〕
４時間の刺激の終了時、そしてHUVEC単層への好中球
の添加の直前に、プレートを未補足の温EBM0.2mで洗
浄してTNFと薬剤を除去した。好中球（１×105個）を処
理ウエルの各々にゆっくり添加し、37℃で30分間インキ
ュベートした。インキュベート終了時にプレートを未補
足の温EBM0.2mで２回洗浄し、その後プレートスキャ
ニングのために最終的に0.1mを添加した。
〔相対蛍光の測定〕
相対蛍光はMillipore Cytofluor 2300システムを用い
て測定した（励起＝480、発光＝530、感度＝４）。
〔計算〕
未刺激のHUVECへの付着と比較して、HUVECのTNF刺激
により好中球付着の300％増大がもたらされた場合に試
験は有効と見なした。結果は以下の式を用いてTNF刺激
付着の抑制％の平均として表わした。
33.3μＭで50％以上の抑制活性を示した化合物を33.3μ
Ｍ、10.0μＭ、3.3μＭおよび1.0μＭの濃度で再試験
し、IC50値を測定した。抑制値の平均の直線回帰分析を
用いてIC50を求めた。
本発明の特定の化合物で得られた結果を表１〜３に示
す。表２の実施例36〜44および表３の実施例45〜53の化
合物は変法により試験した。
上記化合物の１つ、５−メトキシ−３−（１−メチル
エトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミ
ド（実施例１はヒト一方向（one way）混合リンパ球反
応（mixed lymphocyte reaction:MLR）の強力な抑制を
もたらした。この化合物のIC50は0.3μＭ（ｎ＝２）で
あった。この試験の詳細を以下に記載する。
〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドによるヒト一方
向混合リンパ球反応の抑制を測定する方法〕 〔リンパ球の単離〕 ヘパリン処理された末梢血液を正常なヒトドナーから
採取した。リンパ球は室温で1200×Ｇで20分間Ficoll−
Hypaque勾配（血液10mに対してFicoll−Hypaque 4m
、比重＝1.09mg/m、Pharmacia）を用いた密度勾配
遠心分離により単離した。リンパ球（最上層）をとりだ
し、300Gで10分間遠心分離しながら、マグネシウムおよ
びカルシウムを含有しないHanksバランス塩溶液（HBS
S）（MA Bioproducts）で３回洗浄した。細胞の生存性
はトリパンブルー排出を用いて測定した。細胞は培養プ
レートに添加するまでは氷上に保持した。
〔培地〕
最終培地はＬ−グルタミン（2mM）、ペニシリン（100
IU/m）、ストレプトマイシン（100μg/m）、HEPES
緩衝液（10mM）および10％熱不活性化（56℃、30分）ウ
シ胎児血清（FCS）（Armour）を補足したRPMI−1640（M
icrobiological Associates）とした。
〔一方向混合リンパ球反応（MLR）培養〕
刺激物質として使用するリンパ球は37℃で20分間マイ
トマイシンＣ（50μg/m/107個）で処理した。細胞
を、マグネシウムおよびカルシウムを含有しないHBSSで
２回洗浄した。応答細胞（40％FCS中８×108個/mで50
μ）を等量および等数のアロゲニックのマイトマイシ
ンＣ処理刺激細胞（FCS中ではない）とともに96穴のマ
イクロタイタープレートウエルに添加した。被験物質お
よび培地を各々50μずつ添加し、これにより、最終培
養条件を10％FCS含有培地中２×106応答細胞/m（４×
105応答細胞／ウエル）となるようにした。未刺激の応
答細胞を用いて培地のみ、および各希釈度の化合物の存
在下でのバックグラウンド対照とした。６日間のインキ
ュベーション期間の最後の６時間は0.5μCi 3H−チミジ
ンを培養液に添加した。培養物を回収し、自動細胞回収
器および標準的液体シンチレーションカウントを用いて
上記した通り計数した。
ここに含有される３−アルコキシベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−２−カルボキサミドのうちの１つ〔５−メトキシ
−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−カルボキサミド−１−オキシド、実施例28〕は炎
症の亜急性モデルであるMycobacterium掌浮腫（MFE）に
おいて活性を示した。この化合物はMFEにおいて10.9mg/
kgのID40を有していた。この試験について以下に詳述す
る。
〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド
によるMycobacterium掌浮腫の抑制を測定する方法〕 氷浴中で10分間パラフィン油中で音波処理することに
よりMycobacterium butyricum（5mg/m）を調製した。
掌浮腫は、僅かに麻酔したラットの左後肢にMycobacter
ium混合物0.1mを注射することにより第０日に誘発し
た。注射後肢の浮腫は第１、２および３日に水銀体積計
により測定した。ラットの群には、Mycobacterium注射
の１時間前および第１日および第２日に、0.2％ツイー
ン80添加0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中
に懸濁した被験化合物または溶媒を投与した。浮腫の抑
制は化合物投与ラットおよび溶媒投与ラットにおける後
肢体積の変化を比較することにより測定した。
本発明の特定の化合物によるシクロオキシゲナーゼお
よび５−リポキシゲナーゼの阻害を表４に示す。使用し
た試験方法を以下に記載する。
〔ARBL/ARBC全細胞の５−リポキシゲナーゼおよびシク
ロオキシゲナーゼの試験〕 〔材料〕 ラット好塩基性白血病細胞株（RBL−１）をAmerican
Type Culture Collection（Rockville,MD）から入手し
た。
LTB4およびPGF２αのラジオイムノアッセイ（RIA）キ
ットはそれぞれAmersham（Arlington Heights,IL）およ
びSeragen（Boston,MA）から入手した。
全ての組織培養用の培地はGIBCO（Grand Island,NY）
から入手した。
〔方法〕
RBL−１細胞は空気−５％二酸化炭素を供給したイン
キュベーター中、37℃で、12％ウシ胎児血清を補足した
Eagleの最少必須培地中の懸濁培養で生育させた。細胞
は遠心分離により回収した。細胞を冷リン酸塩緩衝食塩
水、pH7.4（PBS;NaCl,7.1g;Na2HPO4,1.15g;KH2PO4,0.2
g;およびKCl,0.2g/）で洗浄した。細胞は最終的に２
×108個/mの密度で1.0mMカルシウムを含有するPBS中
に懸濁した。細胞を室温で10分間被験物質（DMSO中）
（１％DMSOはアラキドン酸代謝に影響しない）の存在下
または非存在下でインキュベートした。カルシウムイオ
ノホアA23187（５μＭ）を添加し、細胞を37℃で７分間
インキュベートした。10分間氷上で試験管を冷却するこ
とにより反応を停止した。遠心分離により細胞を分離
し、上澄みを−20℃で保存した。その一部（100μ）
について、入手元より提供されたラジオイムノアッセイ
キットを用いてLTB4およびPGF２αを分析した。
〔５−リポキシゲナーゼ阻害試験の方法〕 培養ラット好塩基性白血病（RBL）細胞から得た20,00
0×Ｇ上澄み中に含有される５−リポキシゲナーゼの活
性の阻害について化合物を評価した。インキュベーショ
ンは試験緩衝液（10mM BES,10mM PIPES,1mM EDTA,0.75m
M CaCl2,1mM ATP,100mM NaCl,pH6.8）中５％（v/v）RBL
20,000×Ｇ上澄みを用いて行った。阻害剤を含有する、
および含有しないDMSO溶媒（２％ v/v）を37℃で20分間
酵素とともに予備インキュベートした後に、0.028％（v
/v）水性水酸化アンモニウム５μ中に溶解した
〔14C〕アラキドン酸（55.8mCi/ミリモル、New England
Nuclear,Boston,WA）3.3ナノモルを添加することによ
り５−リポキシゲナーゼ触媒反応を開始した。37℃で更
に20分間インキュベートした後、トリフェニルホスフィ
ン100μｇを含有するメタノールの３倍量を添加するこ
とにより、反応を停止した。次に５−リポキシゲナーゼ
反応生成物の放射能測定検知を用いたHPLCにより試料を
分析した。
全ての投与は二連で行い、抑制％は投与インキュベー
ション中に形成された生成物と溶媒対照群の中の平均の
生成物形成とを比較することにより計算した。50％抑制
濃度（IC50）値は、５−HETE形成の抑制％vs log10抑制
剤濃度の曲線の直線部分の回帰分析により計算した。
R2が水素であるような本発明の化合物は好ましくは相
当するベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸から調
製する。出発物質であるカルボン酸は米国特許4,703,50
3号に記載のとおりに調製され、その記載は参考のため
に本明細書に組み込まれる。下記反応図１に示すとお
り、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸を先ずテ
トラヒドロフランまたはアセトニトリルのような溶媒
中、カップリング剤、好ましくは1,1′−カルボニルジ
イミダゾール（CDI）で処理して相当するイミダゾリド
またはその他の除去される基を形成する。あるいは、ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸を、塩化メチレ
ンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、触媒量の
ジメチルホルムアミドと一緒に、チオニルクロリドまた
は好ましくはオキサリルクロリドのような試薬を介して
酸ハロゲン化物に変換する。その後、水性水酸化アンモ
ニウムまたはアンモニアガスと反応させて所望の第１ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドを得る。
第１アミドはまた、相当するベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−カルボン酸エステルをテトラヒドロフランのよう
な共溶媒の存在下液体アンモニア中リチウムアミドで処
理することにより調製することができる。
酸化剤、好ましくは酢酸中の過酸化水素との反応によ
り、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドを使
用する条件に応じて、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カ
ルボキサミド−１−オキシドまたはベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−２−カルボキサミド−1,1′−ジオキシドに変換
できる。温度を高めることにより、または、酸化剤の量
を過剰にすることにより、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２
−カルボキサミド−１−オキシドを更に酸化してベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−1,1′−ジオ
キシドとする。
反応図１の記載に含まれる条件およびその記載の変形
は知られたものであり、あるいは、当該分野の技術者の
知る類似の反応から容易に決定することができる。
反応図２に示すとおり、同様の方法を用いて第２ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドを調製する。
水性水酸化アンモニウムの代わりに、中間体のイミダゾ
リドまたは酸クロリドをトリエチルアミンまたは1,8−
ジアザビシクロ〔5.4.0〕−ウンデク−７−エン（DBU）
のような塩基の存在下または非存在下で第１アミンと反
応させる。アミンが塩酸塩の形態である場合は、遊離の
アミンを得るためには別の塩基が必要である。
ここでも酸化条件を変えることにより１−オキシドま
たは1,1′−ジオキシドの類縁体を得ることができる。
反応図２の記載に含まれる条件およびその記載の変形は
既知であり、あるいは、当業者に知られた類似の反応か
ら容易に決定することができる。
反応図３はカルボン酸官能基を有する第２ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドの調製を示すも
のである。これらの化合物は中間体エステルを介して調
製する。反応図２に示すとおり、ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−２−カルボン酸を活性化し、次に所望のエステル残
基を有するアミンで処理する。アミンは塩酸塩の形態で
あることができる。中間体を単離し、エステル官能基
を、好ましくは水性エタノール中の水酸化ナトリウムを
用いて加水分解し、所望のカルボン酸とする。
R3−R6の１つ以上がヒドロキシである化合物は、適当
なヒドロキシ保護基を有する中間体を介して調製する。
一例として、反応図４は５−ヒドロキシベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−２−カルボキサミドの調製を示すものであ
る。アミドはベンジルエーテルとして保護されたヒドロ
キシ基を有する相当する酸から調製する。次にベンジル
基を、好ましくは水素化により除去する。シリル基のよ
うなその他の保護基も使用でき、後に常法により除去で
きる。
反応図５および６はベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カ
ルボキサミド−１−オキシドおよびベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−２−カルボキサミド−1,1′−ジオキシドの調製
のための別の進歩した経路を示すものである。ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸を塩化メチレンまた
はアセトンのような溶媒中でトランス−２−フェニルス
ルホニル−３−フェニルオキサジリジンを用いて相当す
る１−オキシドに、または、酢酸中の過酸化水素を用い
て相当する1,1′−ジオキシドに酸化することができ
る。ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸は先ずナ
トリウム塩の形成、次いで酸クロリドの形成を介して所
望のアミドに変換する。アンモニアの添加により第１
２−カルボキサミドが得られる。第１アミンの添加によ
り第２アミドが得られる。
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドはま
た、メタノールのような溶媒中トランス−２−フェニル
スルホニル−３−フェニルオキサジリジンまたは二酸化
セレンの何れかおよび過酸化水素を用いることにより酸
化して相当するベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキ
サミド−１−オキシドとすることができる。過剰量の二
酸化セレンおよび過酸化水素を用いることによりベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−1,1′−ジオ
キシドを得ることができる。
以下の実施例は本発明の化合物の調製を説明するもの
である。
実施例 １ ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドの調製は米国特
許4,703,053号に記載されている。
実施例 ２ ３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−カルボキサミドの調製は米国特許4,703,053号に
記載されている。
相当するベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸か
らの第１ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド
の調製のための一般的方法。
この方法は実施例３〜９および30〜31を調製するため
に用いた。酸の調製については米国特許4,703,053号を
参照されたい。
乾燥テトラヒドロフラン10m中の適当に置換された
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸1mMに、N,N−
カルボニルジイミダゾール1.3mMを添加した。溶液を１
時間還流下に加熱し、次に室温に戻した。過剰量の水性
水酸化アンモニウム（2m）を添加し、溶液を30分間室
温で撹拌した。混合物を酢酸エチルと塩水の間に分配し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真
空下に濃縮した。粗生成物を、1:1ヘキサン：酢酸エチ
ルを溶離剤としたフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して分析的に純粋な物質として所望のベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミドを得た。
実施例 ３ ５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミド（92％）；融点165〜1
67℃ 実施例 ４ ５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミド（94％）；融点153〜1
54℃ 実施例 ５ ３−（１−メチルエトキシ）−５−ニトロベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミド（85％）；融点205〜2
07℃ 実施例 ６ ７−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド（91％）；融点
157〜159℃ 実施例 ７ 3,5−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボ
キサミド（70％）；融点184〜185℃ 実施例 ８ ５−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミド（72％）；融点149〜1
51℃ 実施例 ９ 注記:1,1′−カルボニルジイミダゾールの代わりに、
相当する酸をオキサリルクロリド、次いで水性水酸化ア
ンモニウムで処理した。
５−メトキシ−３−（フェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−２−カルボキサミド（84％）；融点197.5〜198.5
℃ 実施例 10 ５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド 酢酸40m中の３−（１−メチルエトキシ）−５−フ
ェニルメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキ
サミド（120mg,0.35ミリモル）（上記した一般的方法に
より調製）および20％Pd/C（50mg）の混合物を72時間水
素添加した。触媒を濾過して除去し、濾液を真空下に濃
縮した。粗生成物を、1:1〜1:2ヘキサン：酢酸エチル勾
配による溶離によるクロマトグラフィーに付し、５−ヒ
ドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−２−カルボキサミド49.4mg（56％）を得た。
融点237〜240℃（分解） 実施例 11 ６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド 過剰のリチウム（74mg,10mM）を液体アンモニア10m
中の触媒量の硝酸第二鉄の−78℃の溶液に少しずつ添加
した。ドライアイス／アセトンのバスを外して反応液の
温度を上げ還流させた。リチウムアミドの灰色が10分間
持続した時点で、新しく蒸留したテトラヒドロフラン2m
をゆっくり添加し、その後、テトラヒドロフラン2m
中のメチル６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸（200mg,0.71
mM）の溶液を添加した。アンモニアを蒸発させた。反応
溶液を酢酸エチルで希釈し、水性塩酸、次いで水、そし
て塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空下に濃縮した。結晶性の残存物を1:9
酢酸エチル：ヘキサン中に懸濁し、濾過し、真空下50℃
で乾燥し、無職の結晶125mg（66％）を得た。融点164〜
166℃ 実施例 12 ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
安息香酸 乾燥テトラヒドロフラン5m中の５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸（353mg,1.32ミリモル）に、オキサリルクロ
リド（140μ,1.60ミリモル）次いでジメチルホルムア
ミド１滴を添加した。溶液を１時間室温で撹拌し、次に
真空下に濃縮した。得られた固体をテトラヒドロフラン
10m中のメチル４−アミノベンゾエート（250mg,1.65
ミリモル）およびトリエチルアミン（220μ,1.58ミリ
モル）の０℃の溶液に少しずつ添加した。混合物を１時
間室温で撹拌し、次に、酢酸エチルと塩水との間に分配
した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
真空下に濃縮した。粗生成物を、3:1ヘキサン：酢酸エ
チルを溶離剤としたフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、生成物284mgを得た。融点138〜142℃ 10％水性メタノール100m中のメチル４−〔〔〔５−
メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チ
エン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート4.
0gおよび50％NaOH2gの混合物を15分間蒸気バス上で加熱
し、次に氷上に注ぎ込み、10％塩酸で酸性化した。得ら
れたガム状物をジエチルエーテル500m中の抽出した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下
に濃縮した。粗製の固体をｔ−ブチルメチルエーテルで
摩砕し、生成物2.5gを得た。融点236〜239℃（分解） 実施例 13 ３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
安息香酸 実施例12と同様の方法により、５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸（7.0g,26ミリモル）およびエチル３−アミ
ノベンゾエート（4.3g,26ミリモル）から中間体エステ
ル8.5g（78％）を得た。粗製エステルのケン化、次いで
水性エタノールからの再結晶により、生成物4.2g（53
％）を得た。融点197〜200℃（分解）。
実施例 14 エチル２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
ミノ〕ベンゼンアセテート 実施例12と同様の方法により、５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸（1.04g,3.9ミリモル）およびエチル２−ア
ミノベンゾエート（0.67g,4.1ミリモル）から生成物0.8
1g（51％）を得た。融点105〜106℃ 実施例 15 ２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
安息香酸 ２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕−チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
ミノ〕ベンゼンアセテート0.25gのケン化により、生成
物0.17g（72％）を得た。融点239〜242℃（分解） 実施例 16 ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノメ
チル〕安息香酸 テトラヒドロフラン20m中の５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕−チオフェン−２
−カルボン酸（500mg,2.0ミリモル）および1,1′−カル
ボニルジイミダゾール（421mg,2.6ミリモル）の溶液を
１時間還流下に加熱した。０℃に冷却した後、メチル４
−（アミノメチル）ベンゾエートの塩酸塩（524mg,2.6
ミリモル）を添加し、その後、トリエチルアミン（362
μ,2.6ミリモル）を添加した。混合物を４時間室温で
撹拌した。混合物を酢酸エチルと1N塩酸との間に分配し
た。有機層を水、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。
粗生成物を、1:9〜15:85の酢酸エチル：塩化メチレンの
勾配による溶離によるフラッシュクロマトグラフィーで
精製し、所望の中間体エステル49mgを得た。このエステ
ルおよび50％水性メタノール2m中のLiOH−H2O15mgを
１時間還流下に加熱した。有機層を水、次いで塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に
濃縮した。酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させて、生
成物32.1mg（エステルから65％）を得た。融点142〜143
℃（分解） 実施例 17 メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
ミノ〕ベンゼンアセテート 乾燥テトラヒドロフラン20m中の５−メトキシ−３
−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２
−カルボン酸（500mg,2.0ミリモル）に、オキサリルク
ロリド（262μ,3.0ミリモル）次いでジメチルホルム
アミド１滴を添加した。メチル４−アミノフェニルアセ
テートの塩酸塩（605mg,3.0ミリモル）を添加し、次い
で、トリエチルアミン（1.4m,10ミリモル）を添加し
た。混合物を一夜室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル
と1N塩酸との間に分配した。有機層を水、次いで塩水で
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、真空下に濃縮した。粗生成物を、1:1酢酸エチル：
ヘキサン〜酢酸エチルのみの勾配による溶離によるフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、生成物692mg（84
％）を得た。融点111〜113℃ 実施例 18 ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
ベンゼン酢酸 メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕フェニルアセテート（300mg,0.73ミリモル）お
よびメタノール5mおよび水2mの混合物中のLiOH−H2
O91mgを２時間還流下に加熱した。反応混合物を酢酸エ
チルと水性塩酸との間に分配した。有機層を水、次いで
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
真空下に濃縮した。酢酸エチル：ヘキサンから再結晶さ
せて生成物247mg（85％）を得た。融点195.5〜196.5℃ 実施例 19 メチル３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
ミノ〕ベンゼンアセテート 実施例17と同様の方法により、５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸（500mg,2.0ミリモル）およびメチル３−ア
ミノフェニルアセテートの塩酸塩（605mg,3.0ミリモ
ル）から生成物506mg（61％）を得た。融点103〜106℃ 実施例 20 ３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
ベンゼン酢酸 実施例18と同様の方法により、メチル３−〔〔〔５−
メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チ
エン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕フェニルアセテ
ート（250mg,0.60ミリモル）およびLiOH−H2O76mgから
生成物172mg（72％）を得た。融点155〜156℃ 実施例 21 メチル５−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
ミノ〕ペンタノエート テトラヒドロフラン20m中の５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸（500mg,2.00ミリモル）および1,1′−カル
ボニルジイミダゾール（421mg,2.60ミリモル）の溶液を
１時間還流下に加熱した。０℃に冷却した後、メチル５
−アミノバレレートの塩酸塩（787mg,4.7ミリモル）を
添加し、次いでトリエチルアミン（836μ,6.0ミリモ
ル）を添加した。混合物を一夜還流下に加熱した。混合
物を酢酸エチルと1N塩酸との間に分配した。有機層を1N
塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、次いで塩水で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下
に濃縮した。粗生成物を、1:9酢酸エチル：ヘキサンを
溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、生成物530mg（70％）を得た。融点82〜84℃ 実施例 22 ５−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
ペンタン酸 メチル５−〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
ミノバレレート（250mg,0.66ミリモル）およびメタノー
ル5mおよび水2mの混合物中のLiOH−H2O83mgを７時
間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水性塩酸
との間に分配した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し
た。酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させ、生成物205m
g（85％）を得た。融点135〜137℃ 実施例 23 ３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ−
２−チオフェンカルボン酸 乾燥テトラヒドロフラン100m中の５−メトキシ−３
−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２
−カルボン酸（7.0g,26ミリモル）に、オキサリルクロ
リド（2.8m,32ミリモル）次いでジメチルホルムアミ
ド４滴を添加した。溶液を45分間室温で撹拌し、次に真
空下に濃縮した。得られた固体を乾燥テトラヒドロフラ
ンに溶解し、テトラヒドロフラン75m中のメチル３−
アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（4.5g,29ミ
リモル）およびトリエチルアミン（11m,79ミリモル）
の溶液に滴下添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、
次に10％塩酸でクエンチングした。混合物を酢酸エチル
で抽出し、合わせた有機層を５％重炭酸ナトリウムおよ
び塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をｔ−ブチル
メチルエーテルから再結晶させ、白色固体4.5gを得た。
融点131〜137℃ このエステル4.4g（11ミリモル）を10％水性メタノー
ル（200m）中の50％水性水酸化ナトリウム（4.0g,50
ミリモル）およびテトラヒドロフラン40mと合わせ
た。混合物を２時間蒸気浴上で加熱し、冷却し、氷60g
に添加した。10％塩酸で酸性化した後、沈殿した固体を
濾過し、水で洗浄した。95％エタノールから再結晶させ
て生成物3.0g（71％）を得た。融点223〜227℃（分解） 相当する酸からの第２ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カ
ルボキサミドの調製のための一般的方法 乾燥テトラヒドロフラン中の1mMの適当に置換された
ベンゾチオフェン−２−カルボン酸および1.3mMの1,1′
−カルボニルジイミダゾールの溶液を１〜２時間還流し
た。反応溶液を０℃に冷却し、過剰量の第１アミンを添
加した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水性塩酸、そ
の後水、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。カラムク
ロマトグラフィーおよび／または再結晶により分析用の
生成物が得られた。
実施例 24 ５−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド（55
％）融点104〜105℃ 実施例 25 Ｎ−エチル−（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド（62
％）融点60〜62℃ 実施例 26 ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−フェ
ニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド（27
％）融点116〜118℃ 実施例 27 ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（フ
ェニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキ
サミド（81％）融点85〜86℃ 実施例 28 ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド 調製 Ａ 酢酸（9.5m）中の５−メトキシ−３−（１−メチル
エトキシ）ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（25
0mg,0.91mM）および30％過酸化水素（4m,40mM）の溶
液を８時間室温で撹拌した。反応溶液を水で希釈し、水
性水酸化ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムでpH7
とした。有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
重炭酸ナトリウム溶液、その後水、次いで塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下に濃
縮した。残存物を酢酸エチル：ヘキサンから２回結晶化
させ１−オキシド60mg（23％）を得た。融点163〜164℃ 調製 Ｂ クロロホルム（500m）中の５−メトキシ−３−（１
−メチルエトキシ）ベンゾチオフェン−２−カルボン酸
（30g,112ミリモル）および（±）−トランス−２−
（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキサジリジン
（35g,135ミリモル）〔Org.Syn.,1987;66:203に従って
調製〕の溶液を20時間室温で撹拌した。反応混合物を濾
過した。固体を1:1クロロホルム：ヘキサンで２回洗浄
した。濾液を８時間室温で撹拌した。更に（±）−トラ
ンス−２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキ
サジリジン（17g,66ミリモル）を添加し、撹拌を一夜継
続した。得られた固体を濾過して回収し、濾液を一夜室
温で撹拌した。沈殿固体を濾過して回収した。回収した
固体を合わせ酢酸エチル／メタノールから再結晶させて
分析的に純粋な５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸−１−オ
キシド（融点184〜187℃）を得た。再度再結晶させて更
に回収した〔4.3g（14％）および2.1g（７％）〕。
水酸化ナトリウム（326mg,8.15ミリモル）を洗浄して
油状物を除去し、DMF25mおよびTHF75mよりなる溶媒
系中の５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸−１−オキシド
（2.30g,8.1ミリモル）の室温の溶液に添加した。1.5時
間室温で撹拌した後、濃厚な沈殿を−10℃に冷却し、チ
オニルクロリド（7.13μ,9.78ミリモル）を添加し
た。２時間後、溶液を−78℃に冷却すると懸濁液が形成
した。アンモニアガスを約１分間液面下に導入した。10
分後、反応混合物を6N塩酸および塩水の混合物中に注ぎ
込んだ。有機層を更に酸性塩水、次いで飽和重炭酸ナト
リウム、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。得られた
固体を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶させ、５−メト
キシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−２−カルボキサミド−１−オキシド1.44g（63
％）を得た。融点168.5〜169.5℃ 実施例 29 ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド1,1′−ジオキ
シド 酢酸（9.5m）中の５−メトキシ−３−（１−メチル
エトキシ）ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（25
0mg,0.94mM）および30％過酸化水素（4m,40mM）の溶
液を６時間還流下に加熱した。反応溶液を酢酸エチルで
希釈し、塩水で５回洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥
し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチル：
ヘキサンから結晶化させ、ジオキシド67mg（24％）を得
た。融点151〜153℃ 実施例 30 ３−（1,1′−ジメチルエトキシ）−５−メトキシベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド 実施例２と類似の方法で調製した（74％）。融点180
〜181℃ 実施例 31 ６−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミド 実施例２と類似の方法で調製した（90％）。融点176
〜178℃ 実施例 32 ５−アミノ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミド 酢酸20m中の３−（１−メチルエトキシ）−５−ニ
トロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド（10
4mg,0.37ミリモル）および５％Pd/C（10mg）の混合物を
1.5時間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を真
空下に濃縮した。粗生成物を、1:2ヘキサン：酢酸エチ
ルを溶離剤としたクロマトグラフィーに付し、５−アミ
ノ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−２−カルボキサミド62mg（67％）を得た。融点150
〜151℃ 実施例 33 メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
ミノ〕ブタノエート 実施例21と類似の方法により調製した（93％）。融点
35〜36.5℃ 実施例 34 ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
ブタン酸 実施例22と類似の方法により調製した（77％）。融点
101〜102℃（分解） 実施例 35 ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１
−メチルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボ
キサミド 実施例24と類似の方法により調製した（76％）。融点
64.5〜65.5℃ 実施例 36 エチル６−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
ミノ〕−３−ピリジンカルボキシレート 実施例12と類似の方法により、５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸（1.07g,4ミリモル）およびエチル６−アミ
ノニコチネート（690mg,4.2ミリモル）から生成物90mg
（６％）を得た。融点131〜133℃ 実施例 37 ６−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
−３−ピリジンカルボン酸 エチル６−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕−３−ピリジンカルボキシレート345mgをケン
化することにより、生成物94mg（29％）を得た。融点24
2〜247℃（分解） 実施例 38 エチル２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
ミノ〕−４−チアゾールアセテート 実施例２と類似の方法により、５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボニル酸（1.033g,3.88ミリモル）およびエチル２
−アミノ−４−チアゾールアセテート（709mg,4.37ミリ
モル）から生成物1.22g（73％）を得た。融点91〜92
℃。
実施例 39 ２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
−４−チアゾール酢酸 エチル２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕
アミノ〕−４−チアゾールアセテート521mgをケン化す
ることにより、生成物135mg（28％）を得た。融点189〜
191℃ 実施例 40 ３−メトキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メ
チルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボ
ニル〕アミノ〕安息香酸 実施例12と類似の方法により、５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸（230mg,0.86ミリモル）およびメチル４−ア
ミノ−３−メトキシベンゾエート（310mg,1.38mM）〔４
−アミノ−３−メトキシ安息香酸（Aldrich）をメタノ
ール／塩化アセチルでエステル化することにより得る〕
から、生成物269mg（73％）を得た（融点278℃（分
解））。メチル３−メトキシ−４−〔〔〔５−メトキシ
−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２
−イル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート100mgをケ
ン化することにより、生成物48mg（50％）を得た。融点
278〜281℃（分解） 実施例 41 メチル２−ヒドロキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イ
ル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート 実施例12と類似の方法により、５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸（200mg,0.75ミリモル）およびメチル４−ア
ミノサリシレート（117mg,0.70ミリモル）〔４−アミノ
サルチル酸のナトリウム塩（Sigma）をヨードメタンで
エステル化することにより得られる〕から生成物172mg
（59％）を得た。融点158.5〜160℃ 実施例 42 ２−ヒドロキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−
メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カル
ボニル〕アミノ〕安息香酸 メチル２−ヒドロキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３
−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イ
ル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート100mgをケン化
することにより、生成物74mg（76％）を得た。融点237
〜238℃ 実施例 43 メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
ミノ〕ベンゼンスルホネート 実施例12と類似の方法により、５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸（300mg,1.1ミリモル）およびメチル４−ア
ミノベンゼンスルホネート〔メチル４−ニトロベンゼン
スルホネート（Aldrich）を接触還元し、その後塩を形
成することにより得られる〕402mg（1.8ミリモル）か
ら、生成物295mg（56％）を得た。融点176.5〜177℃ 実施例 44 Ｎ−〔１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル〕
−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド 実施例12と類似の方法により、５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボン酸（2.50g,9.4ミリモル）および２−アミノ−
２−メチルプロパノール（3.7m,38.6ミリモル）から
生成物3.2g（100％）を得た。酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶させて分析用試料を得た。融点138〜138.5℃ 実施例 45 Ｎ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１
−オキシド 過酸化水素（30％水溶液）530μを含有するメタノ
ール8m中のＮ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メ
チルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキ
サミド（195mg,0.66ミリモル）の室温の溶液に二酸化セ
レンを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反
応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに注
ぎ込んだ。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、1N塩酸、次
いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、真空下に濃縮した。得られた固体を1:9
酢酸エチル：塩化メチレン〜1:1酢酸エチル：塩化メチ
レンの勾配を用いる溶離によるクロマトグラフィーに付
し、Ｎ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−
１−オキシド96mg（47％）を得た。融点88〜90℃ 実施例 46 ５−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１
−オキシド 実施例45と類似の方法により、５−メトキシ−Ｎ−メ
チル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−２−カルボキサミド200mgを酸化して生成物65mg
（30％）を得た。融点123〜124℃ 実施例 47 ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（フ
ェニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキ
サミド−１−オキシド 実施例28の調製Ｂと類似の方法により、５−メトキシ
−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−カルボン酸−１−オキシド200mg（0.71ミリモ
ル）およびベンジルアミン388μ（3.55ミリモル）か
ら黄色のガム状物として５−メトキシ−３−（１−メチ
ルエトキシ）−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド137mg（5
2％）を得た。
実施例 48 メチル３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
ミノ〕ベンゼンアセテート−１−オキシド 実施例28の調製Ｂと類似の方法により、５−メトキシ
−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−カルボン酸−１−オキシド700mg（2.48ミリモ
ル）およびメチル４−アミノベンゾエート1.90g（12.4
ミリモル）からメチル３−〔〔〔５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イ
ル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゼンアセテート−１−オ
キシド530mg（51％）を得た。融点162〜162.5℃（分
解） 実施例 49 ５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド （±）−トランス−２−（フェニルスルホニル）−３
−フェニルオキサジリジン（400mg,1.5ミリモル）をア
セトン15m中の５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエ
トキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド
（300mg,1.2ミリモル）の溶液に添加した。48時間室温
で撹拌した後、反応混合物を濾過し、沈殿を冷アセトン
で洗浄し、５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキ
シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１
−オキシド200mg（62％）を得た。融点190℃（分解） 実施例 50 ５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド 実施例28の調製Ｂと類似の方法により、５−メチル−
３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
２−カルボン酸235mgから、５−メチル−３−（１−メ
チルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン
酸−１−オキシド131mg（53％）を得た（融点184℃〜18
7℃）。５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸−１−オキシド
（120mg）から生成物63mg（52％）を得た。融点175〜17
7℃ 実施例 51 ５−メトキシ−３−フェノキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−カルボキサミド−１−オキシド 実施例28の調製Ｂと類似の方法により、５−メトキシ
−３−フェノキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボ
ン酸500mgから、５−メトキシ−３−フェノキシベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸−１−オキシド108m
g（21％）を得た（融点204〜206℃）。５−メトキシ−
３−フェノキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン
酸−１−オキシド（200mg）から生成物116mg（58％）を
得た。融点191〜193℃（分解） 実施例 52 ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１
−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カル
ボキサミド−１−オキシド 実施例45と類似の方法により、５−メトキシ−３−
（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１−メチルエトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド200mgを
酸化して無色の油状物として生成物111mg（53％）を得
た。
実施例 53 3,5−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボ
キサミド−１−オキシド 実施例49と類似の方法により、3,5−ジメトキシベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド500mgを酸化
して生成物100mg（19％）を得た。融点195℃（分解）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 333/70 Ｃ０７Ｄ 333/70 409/12 409/12 417/12 417/12 審査官 冨永 保 (56)参考文献 米国特許4800211（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 333/70 C07D 409/12 C07D 417/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式： 〔式中R1は低級アルキル、フェニルまたはベンジルであ
    り； R2は水素、低級アルキル、フェニル、ベンジル、チオフ
    ェン、（CH2）mQ、または（CH2）mQで置換されたフェニ
    ル、ベンジルまたはチオフェンであり； ｎは０〜２の整数であり； ｍは０〜６の整数であり； ＱはCO2R7（ただしR7は水素または低級アルキル）であ
    り； R3、R4、R5、R6は互いに独立して水素、ヒドロキシ、ニ
    トロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アルコキシであ
    る〕 の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する炎
    症性疾患治療剤。
  2. 【請求項２】下記の ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
    ２−カルボキサミド； ５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
    チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
    チオフェン−２−カルボキサミド； ３−（１−メチルエトキシ）−５−ニトロベンゾ〔ｂ〕
    チオフェン−２−カルボキサミド； ７−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； 3,5−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボ
    キサミド； ５−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
    チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メトキシ−３−（フェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフ
    ェン−２−カルボキサミド； ５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    安息香酸； ３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    安息香酸； エチル２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕ベンゼンアセテート； ２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    安息香酸； ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノメ
    チル〕安息香酸； メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕ベンゼンアセテート； ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    ベンゼン酢酸； メチル３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕ベンゼンアセテート； ３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    ベンゼン酢酸； メチル５−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕ペンタノエート； ５−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    ペンタン酸； ３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    −２−チオフェンカルボン酸； ５−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−（１−メチルエトキ
    シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； Ｎ−エチル−（５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
    シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−フェ
    ニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（フ
    ェニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキ
    サミド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシ
    ド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド1,1′−ジオキ
    シド； ３−（1,1−ジメチルエトキシ）−５−メトキシベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ６−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
    チオフェン−２−カルボキサミド； ５−アミノ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
    チオフェン−２−カルボキサミド； メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕ブタノエート； ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    ブタン酸； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１
    −メチルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボ
    キサミド； エチル６−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕−３−ピリジンカルボキシレート； ６−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    −３−ピリジンカルボン酸； エチル２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕−４−チアゾールアセテート； ２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    −４−チアゾール酢酸； ３−メトキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メ
    チルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボ
    ニル〕アミノ〕安息香酸； メチル２−ヒドロキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−
    （１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イ
    ル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート； ２−ヒドロキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−
    メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カル
    ボニル〕アミノ〕安息香酸； メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕ベンゼンスルホネート； Ｎ−〔１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル〕
    −５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； Ｎ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
    シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１
    −オキシド； ５−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（１−メチルエトキ
    シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１
    −オキシド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（フ
    ェニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキ
    サミド−１−オキシド； メチル３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕ベンゼンアセテート−１−オキシド； ５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシ
    ド； ５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
    チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド； ５−メトキシ−３−フェノキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン
    −２−カルボキサミド−１−オキシド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１
    −メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カル
    ボキサミド−１−オキシド； および 3,5−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボ
    キサミド−１−オキシド； から選択される化合物を含有する炎症性疾患治療剤。
  3. 【請求項３】下記の ５−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
    チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メチル−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
    チオフェン−２−カルボキサミド； ３−（１−メチルエトキシ）−５−ニトロベンゾ〔ｂ〕
    チオフェン−２−カルボキサミド； ７−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； 3,5−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボ
    キサミド； ５−メトキシ−３−（フェニルメトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
    チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メトキシ−３−（フェノキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフ
    ェン−２−カルボキサミド； ５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； エチル２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕ベンゼンアセテート； ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノメ
    チル〕安息香酸； メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕ベンゼンアセテート； ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    ベンゼン酢酸； メチル３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕ベンゼンアセテート； ３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    ベンゼン酢酸； メチル５−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕ペンタノエート； ５−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    ペンタン酸； ５−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−（１−メチルエトキ
    シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； Ｎ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
    シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−フェ
    ニルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（フ
    ェニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキ
    サミド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシ
    ド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド1,1′−ジオキ
    シド； ３−（1,1′−ジメチルエトキシ）−５−メトキシベン
    ゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； ６−クロロ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
    チオフェン−２−カルボキサミド； ５−アミノ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
    チオフェン−２−カルボキサミド； メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕ブタノエート； ４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    ブタン酸； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１
    −メチルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボ
    キサミド； エチル６−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕−３−ピリジンカルボキシレート； ６−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    −３−ピリジンカルボン酸； エチル２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕−４−チアゾールアセテート； ２−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕アミノ〕
    −４−チアゾール酢酸； ３−メトキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メ
    チルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボ
    ニル〕アミノ〕安息香酸； メチル２−ヒドロキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−
    （１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イ
    ル〕カルボニル〕アミノ〕ベンゾエート； ２−ヒドロキシ−４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−
    メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カル
    ボニル〕アミノ〕安息香酸； メチル４−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕ベンゼンスルホネート； Ｎ−〔１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル〕
    −５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド； Ｎ−エチル−５−メトキシ−３−（１−メチルエトキ
    シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１
    −オキシド； ５−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（１−メチルエトキ
    シ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１
    −オキシド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（フ
    ェニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキ
    サミド−１−オキシド； メチル３−〔〔〔５−メトキシ−３−（１−メチルエト
    キシ）ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イル〕カルボニル〕ア
    ミノ〕ベンゼンアセテート−１−オキシド； ５−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）ベンゾ
    〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシ
    ド； ５−メチル−２−（１−メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕
    チオフェン−２−カルボキサミド−１−オキシド； ５−メトキシ−３−フェノキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン
    −２−カルボキサミド−１−オキシド； ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−（１
    −メチルエトキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カル
    ボキサミド−１−オキシド； および 3,5−ジメトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボ
    キサミド−１−オキシド； から選択される化合物を含有する炎症性疾患治療剤。
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