JPH07503490A - ラクチドおよびラクチドポリマーの連続的製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ラクチドおよびラクチドポリマーの連続的製造方法発明の背景 １、発明の分野 本発明は、生分解性ポリマーの分野において、粗製乳酸および乳酸エステルから ラクチドおよびラクチドポリマーを連続的に製造するための方法に関する。

２、従来技術の説明 埋立て地スペースの引続く枯渇および廃棄物の焼却に付随する問題により、非生 分解性あるいは部分的生分解性の石油化学系ポリマーの代用品として使用される 真に生分解性のポリマーの開発が必要とされるに至った。生分解性ポリマーを製 造するために乳酸およびラクチドを使用することは、医薬工業分野においてよく 知られている。ニューエンハイス（Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｓ）　（米国特許第５ ，０５３，４８５号）により開示されているように、このようなポリマーは生分 解性の縫合糸、鉗子、骨板および生物学的活性を有する制御放出装置を製造する ために使用されてきた。医薬工業において利用されるポリマーの製造のために開 発された方法は、最終製品における高純度および生物学的適合性の必要性に対応 する技術を取り入れてきたことが理解されるであろう。さらに、これらの方法は 高価な製造物を少量製造するように設計されており、製造コストおよび収率には ほとんど重点が五かれていなかった。包装、紙用塗料およびその他の非医薬工業 的用途における、現行の石油化学系ポリマー代替に適した物性を有する精製され たラクチドおよびラクチドポリマーを、乳酸から連続的に製造するための実行可 能かつコスト競争力を有する方法は、本願出願人の開発以前には知られていなか ったと信じられる。

乳酸は、蒸発または他の手段により水が除かれると縮合反応によりポリ乳酸を形 成することが知られている。全体的な重合反応は以下のように表わされる。

上記重合反応の段階ｎは、下記のように表わされる。

ドロー（Ｄｏｒｏｕｇｈ）　（米国特許第１，９９５，９７０号）が認めかつ開 示しているように、結果として得られるポリ乳酸は、物性に基づき、乳酸の環式 二量体、ラクチドが生成する競争的な解重合反応により、限定された値の低分子 量ポリマーに限定される。ポリ乳酸鎮が延びるにつれ、重合反応速度は、それが 解重合反応速度に達するまで減速し、このことが得られるポリマーの分子量を実 質上限定する。この平衡反応の一例を下記に示す。

このような知見を得て、ドロー（Ｄｏｒｏｕｇｈ）は、高分子量ポリマーは乳酸 から直接生成され得ないと確信した。しかしながら、ドロー（Ｄｏｕｒｏｕｇｈ ）は乳酸の低分子量ポリマーから生成された乳酸二量体により、ラクチドから高 分子量ポリマーの生成に成功した。

なぜならこれらのポリマーはラクチドから生成され、ポリラクチドとして知られ ている。

乳酸がＤ−乳酸およびＬ−乳酸として呼ばれる２つのエナンチオマーの形で存在 していることは公知である。Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸またはそれらの混合物は、重合 して中間分子量のポリ乳酸を形成することができ、これをさらに重合させること により、以前開示されたようにラクチドが生成される。ラクチドすなわち乳酸の 環式二量体は、それが２個のし一乳酸分子、２個のＤ−乳酸分子あるいは１個の し一乳酸と１個のＤ−乳酸とから構成されているかによって３種類の光学活性の １つを有している。これら３種類の二量体は、それぞれＬ−ラクチド、Ｄ−ラク チドおよびメソラクチドと呼ばれる。さらに、融、ａ　１２６℃のし一ラクチド とＤ−ラクチドの５０１５０混合物は文献中でしばしばり。

Ｌ−ラクチドと呼ばれる。

デブリーズ（ＤｅＶｒｉｅｓ）　（米国特許第４，７９７，４５８号）は近年、 重合に先立ってラクチドを精製する溶媒抽出工程を利用したラクチドポリマーの 製造方法を開示している。

ＤｅＶｒｉｅｓの開示により、本発明者は、既存の文献が数段階の再結晶により ラクチドを精製することを推奨していることを認めた。デブリーズ（ＤｅＶｒｉ ｅｓ）の溶媒抽出法以前の方法は、粗製ラクチドを精製して重合に適したラクチ ド源を得るために一般に再結晶段階を利用していたと信じられる。しかしながら 、このような再結晶段階を利用した方法は、再結晶段階におけるラクチドの著し い損失により比較的低収率であることが知られている。医薬関連の生分解性製品 の製造者は、そのような製品の販売により想定される大きい利幅と競合する代替 品がないことにより、このような低収率には関心を払ってこながったと信じられ る。しかしながら、ポリラクチドのような生分解性ポリマーの大規模な商業的製 造方法の開発においては、非医薬向は製品を志向する用途において、このような ポリマーが石油化学品から製造される低コストポリマーと必然的に競合するので 、コストＭ争力のある生分解性ポリマーを製造するには収率を最大にし、その他 の全体的なコスト要因を最小にすることがＪｔ要であることが理解されるであろ う。

生分解性ポリラクチドポリマーは、包装材料、紙用塗料およびその他の使い捨て 商品のような石油化学系ポリマーを現在使用している非医薬向は製品の用途に適 した物性も有していなければならない。ニューエンハイス（Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕ ｉｓ）らは、３種類のラクチドの混合物の重合から導かれたラクチドポリマーが 、向上した生分解性も含め、種々の有用な物性を有するポリマーとなることを開 示している。しかしながら、このようなラクチドポリマーの大規模製造用の商業 的に実行可能な方法は、現在まで開示されていないと信じられる。

乳酸は市販されており、いくつかの公知の方法により製造されている。そのよう な方法の代表例は、グラスナーら（Ｇｌａｓｓｎｅｒ　ｅ＋　ａｌ、）　（ヨー ロッパ特許出願ＥＰ　３９３ｇ１８号１９９０年ＩＱ月２４日）、マツチエル（ Ｇ、　Ｍａｃｈｅｌｌ）　ｒ乳酸の製造および応用Ｊ　Ｉｎｄｕｓｕｉａｌ　Ｃ ｈｅｍｉｓｔａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ、　ｖ、　 ３５．　ｐｐ、　２８３−９０　（１９５９）およびカーク・オスマー（jｉｒ ｋ Ｏ山ｍａｒ）　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈ ｎｏｌｏｇｙ、　ｒ乳酸Ｊ　ｖ、１２．ｐｐ、１７７−７８@（２ｎｄｅｄ、１ ９６３） に開示されている。

乳酸あるいはラクチドの光学活性は、ある条件下において変化することが知られ ており、等量のＤおよびＬエナンチオマーが存在する場合に光学不活性平衡にな る傾向がある。出発物質中の０体および５体の相対濃度、不純物あるいは触媒の 存在および種々の温度における時間と圧力はこのようなラセミ化速度に影響する ことが知られている。

Ｍｕｌｌｅｒは、適切な条件と触媒を利用する場合には、光学的に純な乳酸から 光学的に純なラクチドを調製することが可能であることを開示している。しかし ながら、得られるラクチドの光学純度を所望の水準に制御したり、あるいは全体 のコストを最小にし、かつラクチド生成物の収量を最大にするための方法につい てはまったく教示されていない。

さらに、粗製乳酸からポリマーグレードのラクチドを製造を可能にし、続いてこ れを重合して現行の石油化学系ポリマー代替品に適した非医薬関連のポリラクチ ドとするための商業的に実行可能な方式についてはまったく開示されていない。

ベリス（Ｂｅｌｌｉｓ）　（米国特許第５．０５３５２２号）は、ラクチドのよ うな高度に純粋な環式エステルを製造するために、熱的に安定なポリエステル核 上へのα−ヒドロキシル酸の利用を開示している。バシア（Ｂｈａｔｉａ）　（ 米国特許第４，８３５，２９３号）は、対応するａ−ヒドロキシル酸あるいはそ のエステルのポリマーまたはσ−ヒドロキシル酸あるいはそのそのエステルのコ ポリマーと熱的に安定なポリエステル核とを不活性ガスの存在下で加熱し、この 反応による環式エステルを不活性ガスと共に溶媒系に移すことにより、高純度の ラクチドのような環式エステルを製造する方法を開示している。ベリスら（Ｂｅ ｌｌｉｓ　ｅｔｍｌ、）　（ｐｃｒ出願番号ＷＯ９２１００２９２，１９９２年 １月９日発行）は、対応するａ−ヒドロキシルカルボン酸あるいはエステルを気 相中において、シリカアルミナおよび好適にはシリカ含量が高いシリカアルミナ のような固体触媒上でキャリヤーガスの存在下で転換させることにより、ラクチ ドのような二量体の環式エステルを製造するための連続触媒気相法を開示してい る。しかしながら、これらの参考文献の中で、ポリラクチドポリマーの太られる 。さらに、現行の石油化学系ポリマー代替品に適した非医薬関連のポリラクチド ポリマーの生産を可能とする、ラクチドの精製方法の開示は皆無である。

よって、石油化学系ポリマーに対する価格競争力を有する代替品として適したポ リマ発明の要約 本発明は、原料の粗製乳酸からラクチドポリマーを製造するための連続的方法を 提供する。粗製乳酸は、水あるいはメタノール、エタノール、プロパツール、ブ タノール、インプロパツール、イソブタノール等あるいはそれらの混合物のよう な水酸基を有する媒質中の溶液としての光学活性エナンチオマーのＤ−乳酸およ びＬ−乳酸のどのような市販品の組み合わせとすることもできる。粗製乳酸すな わち乳酸源はまた、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチル、乳酸 イソプロピル、乳酸イソブチル等またはそれらの混合物とすることもできる。粗 製乳酸はまた、乳酸と乳酸エステルの混合物と義される。

式中、ＲはＣ，−Ｃ，の直鎖あるいは分枝アルキル基である。

本発明の方法における粗製乳酸源として乳酸エステルが使用されるときは、重合 反応ならびに解重合反応および２つの化合物間の平衡は変わる。エステル基、あ るいはより詳細には直鎖あるいは分枝アルコキシ基は、重合反応の間乳酸エステ ル分子の一端から離れ、他方で水素がもう１つの乳酸エステル分子の他端から切 り離される。従って、ＲＯＨの構造を有する綜合反応副生成物が形成される。全 体的な重合反応は下記の式で示される。

上記重合反応の段階ｎは、下記のように表わされる。

ポリ乳酸鎖が延びるにつれ、重合速度は減速し、ラクチドを生成する解重合反応 が平衡に達するまで加速する。この平衡は下記の式で示される。

上記の反応で示されるように、ポリマー鎖は該ポリマーがポリ乳酸ポリマーとし て定義される末端エステル基を含むことができる。明確にするため、本願出願人 はここに、ポリ乳酸すなわちポリ乳酸分子を、上に開示されたポリマー鎖であっ て、乳酸エステルの重合から形成された末端エステルＪＪｊまたは末端キャンプ を有するものとして定義する。

さらに、縮合反応副生成物は水および一般式ＲＯＨ（式中、Ｒは直鎖あるいは分 枝のＣｌ−Ｃ８アルキル基）を有する化学化合物を含んでいる。

しかしながら、粗製乳酸源の組成およびここに開示される方法の設計と条件は最 終的なポリラクチドポリマー生成物の光学純度に影響を与えるであろうことが認 められる。

ここに開示される方法は、選択された光学純度および組成のポリマーグレードの ラクチドを有利に製造するためのラセミ化制御の対応がなされている。ラセミ化 は制御可能なので、結果として得られる製造物の光学純度および組成を出発物質 および工程条件に基づいて予測することが可能である。重合されたとき、結果と して得られるポリラクチドは、非医薬関連の広汎な用途用の所望の物性を持つこ とができる。さらに、顔料、炭水（Ｉｍ、タンパク質、アミノ酸、塩類、金属イ オン、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはその他の有 機酸エステルのような不純物が粗製乳酸中に存在してもよい。ここに開示される 本願出願人の方法は、このような不純物存在するときのポリマーグレードのラク チドの製造に伴う問題を克服する。

ここで第１図について簡単に説明すると、これはここで開示されている全体的な 方法の好ましいフローチャートを示すもので、粗製乳酸は最初、エバポレーター に連続的に供給される。エバポレーター内で、水あるいは溶媒の一部あるいはど のような綜合反応副生成物も除去される。水あるいは溶媒あるいはどのような綜 合反応副生成物もエバポレーターから蒸気として除去され、廃棄または再利用さ れる。エバポレーターはこのように粗製供給原料中の乳酸を濃縮する。この蒸発 段階において、何らがの反応が起き、縮合反応副生成物を生成しつつ乳酸がオリ ゴマーおよび低分子量ポリマーを形成しはじめるものと信じられる。少量のラク チドも形成することがある。この濃縮された乳酸は次いでプレポリマー反応器に 供給されるが、このものは実際にはさらにもう１つのエバポレーターである。

水あるいは溶媒が乳酸溶液から除去されるにつれ、残った乳酸が重合を開始する ことは当該技術においては公知である。プレポリマー反応器中では、乳酸が重合 して平均分子量が約１００から約５０００、好適には約２００がら約３０００． より好適には約４００から約２５００の乳酸ポリマーが形成されるように、十分 な量の水あるいは溶媒および水、エタノール、メタノール、プロパツール、ブタ ノール、インプロパツール、インブタノール等の縮合副生成物が除去される。除 去された水あるいは溶媒は再利用あるいは廃棄される。好適な実施例においては 、水あるいは溶媒は乳酸で汚染されていることがあるので、再利用されて蒸発工 程に戻される。この好適な実施例においては、供給原料の損失が防止され、全収 率は向上する。

本願出願人により、蒸発および初期重合段階は１段階にまとめられることが認め られている。しかしながら、本願出願人は２段階とすることにより、最初に蒸発 段階において汚染させていない水あるいは溶媒が除去され、これを処理せずに容 易に廃棄または再利用できる利点を発見した。プレポリマー反応器からの蒸気流 は、いくらかの乳酸を含むものの、体積が大きく減少する。最初の蒸発段階を介 して戻すことにより、乳酸のどのようなキャリーオーバーも回収することが可能 になり、これにより高価な原料のどのような損失も防止できる。

プレポリマー反応器からのプレポリマー生成物であるポリ乳酸すなわちＰＬＡは ラクチド反応器に供給される。同時かつ連続的に触媒がラクチド反応器に供給さ れる。金属酸化物、金属ハロゲン化物、金属粉およびカルボン酸等から誘導され る有機金属化合物等、多くの適切な触媒が公知である。ここに開示される方法１ こおいて、このような触媒のいずれもが利用できるものと信じられる。しかしな がら、ポリマーの特性は変わるであろう。好適な実施例において、プレポリマー 内の触媒の均一な分布を容易にするために、プレポリマーおよび触媒はスタティ ックミキサーで混合される。ラクチド反応器中の溶液は、温度および用いた触媒 により速やかにラクチドおよびポリ乳酸の平衡分配に達するであろう。熱を加え ることにより粗製ラクチドが気化してラクチド反応器から連続的に除去され、こ れにより解重合反応が促進され、ラクチド反応器の内容物が平衡になろうとする のでその結果としてラクチドが純粋に製造されることになる。非反応性の高沸点 ポリ乳酸およびその他の不揮発性不純物の濃度はラクチド反応器内の溶液中で高 くなると信じられる。このことはそのような不純物を除去するためにパージ流を 必要とすると信じられる。

本発明の好適な実施例においては、ラクチド反応器内の溶液中の非反応性の高沸 点ポリ乳酸またはその他の不揮発性不純物のパージ流の一部を、ラクチド反応器 システムに先立って再利用あるいは重合用にある程度供給できる。以下に続く実 験データに基づき、どのような長鎖の乳酸ポリマーもエステル交換反応を受け、 ラクチド反応器用の供給原料源として利用できるより低分子量のポリ乳酸を生成 するものと信じられる。これにより、高価な原料の損失が低減されることにより さらに収率の最大化が可能となる。

粗製ラクチド蒸気は考えられる３種類のラクチドすべて、すなわちＬ−ラクチド 、Ｄ−ラクチドおよびメソラクチドの種々の組み合わせの混合物から構成される 。ラクチドと共に、残留水、乳酸および濃縮反応副生成物が存在する。この粗製 ラクチドは精製のため蒸気として蒸留システムに直接供給することができる。好 適な実施例においては、この流れは分縮器に供給され、ここでラクチドが凝縮し 、水およびその他の不純物の大部分は蒸気のまま残り、ラクチド反応器あるいは エバポレーターまたはプレポリマー反応器などのその他のｔ流工程装置に戻され る。好適には、凝縮させられたラクチドは精製のため蒸留システムに直接供給さ れる。この蒸留システム内では、残留水および乳酸は好適には留出物として除去 され、ラクチド反応器あるいはエバポレーターまたはプレポリマー反応器などの その他の上流工程装置に戻される。さらに、粗製ラクチド中に存在あるいは蒸留 中に生成する可能性のある低分子量オリゴマーの除去のために対策をすることが できる。生成したラクチドは、好適には通常の設計の重合反応器に供給される。

本発明の蒸留システムは通常の蒸留塔とすることができる。しかしながら、本発 明の好適な実施例においては、蒸留塔は粗製ラクチドを少なくとも３つの成分流 に分離するために利用される。塔頂留出物の低沸点流すなわち留出物は、乳酸、 水またはその他の溶媒および蒸留システム中に存在することがある綜合反応副生 成物のような沸点がラクチドよりも低い成分を含んでいる。第２の成分流は、少 なくとも２個の乳酸単位をポリマー鎖中に有する乳酸オリゴマーのような沸点が ラクチドよりも高い成分を含む高沸点塔底留出物である。これらの成分流のどち らも、装置の設計および運転に応じてラクチドを種々の濃度で含み得る。第３の 成分流は実質的に精製されたラクチドであり、中沸点サイドドロー流として蒸留 塔から取り出される。実質的に精製されたラクチドは、非医薬関連製品用途向け の有用なポリラクチドを生成するための重合に適したラクチドである。実質的に 精製されたラクチドとは、ラクチドとその他の成分との混合物であってラクチド の濃度が約７５重量％のもので、より好適にはラクチドの濃度が約８５ないし９ ５％のものであり、もっとも好適にはラクチドの濃度が約９５％以上のものであ る。

本願出願人の認識は、蒸留塔から取り出された時の中沸点サイドドロー流は実質 的に精製されたラクチドになるほど純粋ではなく、このため代わりの実施例にお いては、蒸留システムでの濃縮時の中沸点サイドドロー流が第２の蒸留システム に供給され、その中でラクチドが濃縮されて実質的に精製されたラクチドとされ ることができるということである。

塔頂留出物の低沸点流も直鎖の乳酸二量体を含むことがあり、ここでは直鎖の乳 酸エステル二量体を一括してＤＰ２と呼ぶこととし、あるいはこのような成分流 を蒸留塔内で前記ＤＰ２濃度が定常状態で最大になる地点から第２の中沸点サイ ドドロー流として抽出することもできる。ＤＰ２はラクチドよりも高い沸点を有 し、高沸点塔底流中で濃縮されるべきものと認識されているが、本願出願人はＤ Ｐ２は蒸留時にラクチドの開環分解をこより生成しうると認識している。

標準的な蒸留塔に代わるものを好適な実施例に取り入れることができ、該実施例 においては、反応およびラクチド精製のための蒸留が行われる単独の密閉された 領域を作り出すために、頂部に蒸留塔を取り付けた反応容器が含まれる。このよ うなシステムにおいては、触媒およびプレポリマーは粗製ラクチドが精製される 反応器に直接供給される。

粗製ラクチドは精製時に気化され、ラクチド反応器頂部に取り付けられた蒸留塔 内に直接流入する。この蒸留塔内でラクチドが精製される。上述のように、頂部 に取り付けた蒸留塔は従来の蒸留システムと同様に使用されるが、該蒸留塔の物 理溝道は異なる。このようにして、塔頂留出物の低沸点留出物および中沸点サイ ドドロー留出物が生成される。しかしながら、高沸点の塔底留出物は蒸留塔を流 下しラクチド反応器に戻り、引続いて解重合してラクチドを生成する。従来のシ ステムにおいては、高沸点の塔底留出物を従来の蒸留システムからラクチド反応 器に再利用することにより同じ結果を達成できる。

上述のように、ここに開示された方式への原料の粗製乳酸は乳酸のような供給源 とすることができるが、粗製乳酸は乳酸メチルまたは乳酸エチルのような乳酸エ ステルとしてもよい。原料の粗製乳酸は乳酸エステルと乳酸の混合物とすること もできる。乳酸エステルが、単独あるいは乳酸との混合物の形で本発明の方法に おける粗製乳酸の供給源として使用される時、原料の転換および副生物の回収を 改善するため、上に開示された方法に対していくつかの変更がなされる。そのよ うな変更の最初のものとしては、触媒の追加あるいは触媒の存在下での乳酸エス テルと反応させて綜合生成物つまり　（ここで定義される）ポリ乳酸プレポリマ ーを生成させることである。本願出願人は、使用できる触媒としては可溶性の均 一触媒あるいは不溶性の固体支持触媒があることを見出した。

このような触媒を選択するための手掛かりは、乳酸エステルの縮合に触媒作用を 及ぼしてポリ乳酸プレポリマーを生成させるために、酸の場合には必要なプロト ンを供与し、あるいはルイス酸の場合には正電荷密度を供与する酸官能性を有す る必要性である。これらの触媒はここでは酸官能性を有するものとされる。

本願出願人は、ポリ乳酸プレポリマーを生成する乳酸エステルの縮合を促進する ために触媒を加えると、その同じ触媒が精製されたポリ乳酸を解重合して粗製乳 酸を生成することも促進することも見出した。利点としては、装置を小型化する ことができ、必要とされる表面積が少なくなり、またプレポリマーを生成する縮 合反応とラクチドを生成する解重合反応を同じ反応器あるいは反応容器内で行う ことができるようになることである。

しかしながら、本願出願人はここに開示した蒸留システム内に酸官能性触媒が存 在することは有害であることを見出した。このような触媒が存在すると、ラクチ ドが精製されるにつれてこれの開環を触媒が促進し、直鎖二量体あるいはその他 のより重合度の高いオリゴマーを生成するからである。このような不都合を克服 するため、本願出願人は、乳酸エステルが粗製乳酸源として使用され、カリ酸官 能性の触媒が使用される時に、粗製ラクチドの生成と精製とを行うための代替方 法を２つ開示している。可溶性触媒が使用される場合、粗製ラクチドは最初にフ ラッシュ蒸留システムに供給され、精製したラクチドの一部がここで蒸気に急速 気化され、フラッシュ蒸留システム内に実質的に滞留することなく塔頂留出物と して取り出される。可溶性触媒は沸点がより高い物資と共に残留し、後者はプレ ポリマーおよび生成したいくらかのラクチドであり、この塔底留出液はラクチド 反応器に戻される。本願出願人はこの代わりに、好適な実施例において触媒床反 応器または触媒床システムに含まれる不溶性の保持触媒を利用している。乳酸エ ステルはこの触媒床反応器システムに供給され、ここでプレポリマーおよびラク チドの両方が固体保持触媒の存在下で生成される。綜合反応副生物も生成される 。保持触媒が不溶であることにより、上述の蒸留システムにおける開環反応の問 題が排除されるが、これは触媒が触媒床反応器に保持されるからである。

上記のように、粗製ラクチド留出物の精製に利用できる頂部取り付は蒸留塔のよ うな特殊な反応器の蒸留塔装置と共にいくつかの従来の蒸留システムがある。こ れらすべてのシステムは、粗製乳酸供給源として乳酸エステルが利用される場合 に、精製ラクチドの製造に等しく適用可能であると信じられる。装置の規模およ び運転情景の詳細は変わるであろうと認められる。

ここで開示されている好適な全体的な方法は、原料の粗製乳酸あるいは乳酸エス テルの損失を極少量もしくは皆無とした、粗製ラクチドからのラクチドポリマー の連続的製造を考慮しているものである。このことは、生成されたラクチドを粗 製ラクチドラクチド反応器内で液体もしくは気体として保持し、ラクチドの精製 に伝統的に使用される再結晶に伴う収量損失を防止することにより達成される。

精製されて蒸留システムから出るラクチドはさらに液体として保持され、重合工 程に供給される。

重合によりポリラクチドのコポリマーが製造される前に、この液体ラクチドに他 のモノマーを加えることができる。代表的なコポリマーは、ディプ、アッシャ− 、グロス、マノカーシー（Ｆ、　Ｄａｖｅ、　Ｎ、　Ａｓｈａｒ、　Ｒ，Ｇｒｏ ｓｓ、　Ｓ、　ＭｃＣａｎｈｙ）　ｒポリ（３−ヒドロキシルプチレー）−ｃｏ −１６％ヒドロキシルバレレート）を含むポリマーブレンドの研究」Ｐｏｌｙｍ ｅｒＰｒｅｐａｒｉｔｉｏｎ、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔ ｙ、ｖ、３１　（１）　、ｐｐ、４４２−３　（P９９０）　、リードル、 ブリュドム（Ｂ、　Ｒｉｅｄｌ　ａｎｄ　Ｒ，Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ）　ｒ逆相 ガスクロマトグラフィーによるポリ（塩化ビニル）−ポリエステルブレンド物の 熱力学的研究Ｊ　Ｊ、　Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ、　Ｐａｒｔ　６゜ｖ ｏｌ、２４　（１１）　、ｐｐ、２５６５−８２　（１９８６）　、ヨーンズ、 コーン（Ｈ，Ｙｏｕｎｅｓ　ａｎｄ　Ｄ、　Ｃｏｈｎ）　茶| リ（エチレングリフール）／ポリ　（乳酸）ブレンド物における相分離Ｊ　Ｅｕ ｒｏｐｅａｎＰｏｌｙｍｅｒＪ、、ｖ、２４　（８）　、ｐｐ、７６５−７３　 （１９８８）　、スミスら（Ｓｍｉｔｈ　ｅｔ　ａｌ、）　（ヨーロッパ■■ 出願第ＥＰ２０９３７１号１９８７年１月２１日）、バインダら（Ｐｉｎｅｓ　 ａｔ　ａｌ、）　（ヨーロッパ特許出願第ＥＰ　１０９１９７１９８４年５月２ ３日）、ツー、シャオ、スイ、シャン、シャオ、タオ（Ｊ、　Ｚｈｕ、　Ｙ、　 ５ｈａｏ、　Ｍ、　Ｓｕｉ、　Ｓ、　Ｓｈａｎｇ、　Ｈ，Ｘ１ａｏ　ａｎｄ　Ｘ 、　Ｔａｏ）　ｒグリコリドお謔■宴Nチド のホモポリマーおよびコポリマーＪ　Ｃ−ＭＲ３Ｉｎｔ、　Ｓｙｍｐ、　Ｐｒｏ ｃ、　Ｍｅｅｔｉｎｇ　Ｄａｗ　１９９０．　ｖ、　３．　垂吹B ３８７−９０　（＋９９０）　、ジャレットら（Ｊａｒｒｅｔｔ　ｅｔ　ａｔ） 　（米国特許第４，７８９，９７９号）、中村ら（Ｔ、　Ｎａｋｍｕｒａ　ｅｔ 　ａｌ、）　ｒラクチド−ξ−カプロラクトンコポリマーから製造された生分解 性フィルムの外科的適用Ｊ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、　 ７　（Ｂｉｏｍａｔｅｒ、　Ｃｌ１ｎ、　Ａｐｐｌ、）　ｐ吹A　７５９−６４ （１９８））により開示されている。

本願出願人は、ラクチドと重合可能などのようなモノマーであってもここに開示 された方法と共に使用できるものと信じる。

特に、このシステムは、開示された方法において存在または生成され、再結晶工 程で通常失われるメソラクチドの回収力可能である。さらに、固体物質の取り扱 いに伴う問題が除去される。このような問題は、本願において引用されている、 ディーンズ、ハモンド（Ｄ、　Ｄ、　Ｄｅａｎｓ　ａｎｄ　Ｅ、　Ｇ、　Ｈａｍ ｍｏｎｄ）　ｒエステル加水分解によるチーズ製造時の牛乳凝固Ｊ　、Ｊ、Ｄａ ｊｒｙＳｃｉｅｎｃｅ、ｃ、４３．ｐｐ、　１４２１−１４２９　（＋９６０） 　、ニューエンハイスら（Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｓ　ａｌ　ａｔ、）　（米国特 許第５，０５３，４８５号）に詳しい。このような固体物質をどのような期間で あれ保存する際の問題についても、本願において引用されているデブロスベロら （Ｄｅｐｒｏｓｐｅｒｏｅｔａｌ、）　Ｊ、ｏｆＡｐｐ１ｉｅｄＰｏ＋ｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｖｏｌ、２９．４２６５−４２７７　i１９８４）に開示 されている。これらの問題としては、開環副反応を引き起こし、ラクチドを乳酸 に変えてしまう水による汚染が含まれる。最終的な重合段階への供給原料中に乳 酸が存在することは、ポリマーの分子量が制限される結果となるであろう。

従来技術は粗製ラクチド留出物を精製するための蒸留の使用について教示してい ないと信じられる。本願出願人は、ラクチド留出物の融点と沸点の差が小さく、 これが蒸留システム中での目詰まりの問題を潜在的に引き起こすことがあるので 、蒸留の利用にたよらないほうがよいと信じる。さらに、ラクチド環が開環し乳 酸が生成される副反応が蒸留中に生じることがある。このような副反応生成物が 存在することは、最終的なポリマー生成物分子量の制限という好ましくない事態 につながると信じられる。本願出願人は、蒸留システムを適切に設計、制御し、 水および乳酸蒸気を除去するための分縮後に粗製ラクチド蒸気または液体の粗製 ラクチド留出物を直接供給することと組み合わせることにより、従来の蒸留シス テムにおいても粗製ラクチドの精製が可能になることを発見した。本願出願人の 信じるところでは、この開示以前にあっては、光学的に純でないラクチドから作 られたどのようなポリマーも、各成分が再結晶法を用いて他の技術により別々に 精製された種々のラクチド成分の配合に頼っていた。

本システムによれば不純物を含有する乳酸留出物の使用も可能になる。意図され たように、本システムは引続いて重合される粗製ラクチド留出物の蒸留の前に低 沸点不純物および高沸点不純物の除去を考慮している。従来技術はこのような利 点な有する方法の開示をしていない。さらに、本願出願人は不純物が触媒の活性 化を阻害し得ることがあることを見出した。好適な実施例においては、触媒およ び精製された乳酸あるいはラクチドの混合物を加熱することにより触媒を最初に 活性化し、次いでこの活性化された触媒を粗製乳酸の供給原料に加えることによ り、この問題が克服されている。従来技術にはこのような教示が含まれていない と信じられる。

本システムはさらに、乳酸エステルからなる粗製乳酸を使用することも可能にし ている。本願出願人は、市販の乳酸エステル全加工して石油系ポリマーに対して 価格競争力のある代替品とすることができる全体的な方法を設計した。本願出願 人は、乳酸エステルの綜合を促進してプレポリマーを生成するには、酸官能性を 有する触媒を利用する必要があることを見出した。本願出願人はまた、このよう な触媒はプレポリマーが解重合してラクチドを生成することを促進することも見 出した。

酸官能性を有する触媒を用いることによる有害な影響についても、そのような影 響を克服するための工程の変更と共に本願出願人により開示されている。酸官能 性触媒は蒸留システム内を不安定にし、そこにおいては、ラクチドが本システム の蒸留塔内で精製されている一方で、そのような触媒がラクチドの開環反応２引 き起こして直鎖の二量体およびより重合度の高いオリゴマーを形成する。本願出 願人は、ラクチドを可溶性の酸官能性触媒から分離するために、滞留時間の短い フラッシュ蒸留システムを利用することを開示している。代わりに、本願出願人 は、固体の不溶性触媒を触媒床反応器システム内で単独あるいは支持体上にて使 用することを開示している。触媒が不溶性であることにより、蒸留システム内の 安定性の問題が克服される。従来技術にはこのような教示がないと信じられる。

本発明と特徴づけているこれらおよびその他の種々の新規性の利点および特徴は 、本゛　出願に添付され、その一部となっている請求範囲に詳細に指摘しである 。しかしながら、本発明、その利点およびそれを用いることにより達成される目 的をよりよく理解するためには、本出願の一部となっている図面および本発明の 好適な実施例を図示、説明している添付の説明を参照するべきである。

図面の簡単な説明 図面において、参照されるように、番号は本発明好適な実施例の対応する部材ま たは要素を複数の図面にわたって示すものである。

第１図は、本発明の好適な全体的な工程段階の流れ図である。

第２図は、本発明に従った好適なポリラクチドポリマー製造システムを詳細に示 す図である。

第３図は、ラクチドの生産速度および光学純度におよばずナトリウムの影響を示 すグラフである。

第４図は、ラクチド反応器への供給原料の分子量に対する生成したラクチドの光 学純度の関係を示すグラフである。

第５図は、触媒濃度と得られるラクチドの光学純度の間の関係を示すグラフであ る。

第６図は、種々の温度におけるポリマーの分子量に及ぼすヒドロキシル基不純物 の影響を示すグラフである。

第７図は、種々の触媒濃度におけるポリマーの分子量に及ぼすヒドロキシル基不 純物の影響を示すグラフである。

第８図は、温度の関数としてのラクチドの平衡濃度を示すグラフである。

第９図は、好適なラクチド反応器／蒸留塔の構造を示す図である。

第１０図は、好適な別のポリラクチドポリマー生産システムの概略図である。

第１１図は、触媒除去を含む好適な別のポリラクチドポリマー生産システムを示 す図である。

第１２図は、触媒床反応器システムを含む好適な別のポリラクチドポリマー生産 システムを示す図である。

好適な実施例の詳細な説明 要求されるように、本発明の訂細な実施例はここに開示されている。しがしなが ら、開示されている実施例は、種々の方式で具体化される本発明の例示にすぎな いと理解されるべきである。したがって、ここに開示される詳細な説明は制限す るものとして解されるべきではなく、むしろ請求範囲の基本として、そして当業 者に本発明の種々の実施を教示するための代表的な基本として解されるべきであ る。

ここで図面についていうと、第２図はここに開示される好適な方法を包含する全 体的な流れ図である。粗製乳酸（２）が供給される。粗製乳酸供給原料は種々の グレードのものとすることができる。これには、ＵＳＰ、食品グレードあるいは ヒドロシル基含有媒質中のその他のいかなる溶液も含まれる。ヒドロキシル基含 有媒質とは、ヒドロキシル基を有する分子を含む媒質のことで、水、メタノール 、エタノール、プロパツール、ブタノール、インプロパツール、イソブタノール 等で、好適には炭素原子の数がＯ−４個、より好適には０−２個の媒質である。

粗製乳酸は重量で約１％ないし約９５％の乳酸を含むことができ、好適には約１ ％ないし約８５％、より好適には約５％ないし約５０％含むことができる。好適 な実施例においては、粗製乳酸供給原料は商業的に製造されている１５％の乳酸 と８５％の水とからなるものである。粗製乳酸の製造方法は、当該技術において 、グラスナーら（Ｇｌａｓｓｎｅｒｅｔａｌ、）　（ヨーロッパ特許出願第ＥＰ ３９３ｇ１３号１９９０年１０月２４日）、マンチェル（Ｇ、　Ｍａｎｃｈｅｌ ｌ）　ｒ乳酸の製造と応用Ｊ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔａ＋ｘｌ 　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ、　ｖ、　３５．　ｐｐ、　２ ８３−９０　（１９５９）およびカーク・オスマーiＫｉｒｋ Ｏ山ｍｅｒ）　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈ ｎｏｌｏｇｙがあり、これらは引用文献としてここに含まれる。別の実施例にお いては、粗製乳酸源は以下の一般式を有する乳酸エステルの形をとることができ る。

式中、ＲはＣｌ−Ｃ８の直鎖あるいは分枝アルキル基である。好適なエステルは 、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸イソプロピル、乳酸イソブチルあるいはそれら の混合物とすることができる。これらのエステルは、上に開示される乳酸プロセ スの中間生成物として公知であり、ここに参考文献として含まれる。粗製乳酸こ れらの乳酸エステルの混合物あるいは１つ以上の乳酸エステルと乳酸との混合物 とすることができる。

当該技術において、乳酸が２つの光学異性体、ＬおよびＤエナンチオマーを含む ことは公知である。いずれの光学異性体あるいはそれらのどのような組み合わせ も本発明の反応器用の粗製乳酸として利用できる。さらに、本願出願人は、粗製 乳酸（２）はその他の不純物、例えば顔料、炭水化物、タンパク質、アミノ酸、 塩類、金属イオン、アルデヒド、ケトン、その他のカルボン酸およびカルボン酸 エステルを含むことができることを認識している。下記および第１実施例中でよ り詳細に声明されるように、本発明に含まれる全体的なシステムは、その様な不 純物の排出口を有しており、それによりそれらが最終的なポリマー生成物に及ぼ す影響は限定される。これらの排出口は第２図中で、（１０）、　（２８）、　 （９９）、　（７１）および（６６）として示される。各々については以下によ り詳細に説明される。このようにして、好適な実施例においては、より高価な生 成された粗製乳酸の必要がなくなる。

粗製乳酸（２）を任意のインラインミキサー（６）を介してバイブライン（８） を通して蒸発器システム（２２）に移送するために液体移送機構（４）が設けで ある。該蒸発器システム（２２）は、乳酸のキャリアとして使用されろ水あるい はその他の溶媒またはメタノール、エタノール等のヒドロキシル基含有媒質等を 除去することにより粗製乳酸を濃縮するために利用される。該蒸発器システム（ ２２）は、多動蒸発器、払拭フィルム蒸発器、流下膜型蒸発器あるいはその他の 従来公知のものとすることができる。このようなシステムは、大気圧以下、大気 圧あるいは大気圧以上で、それに見合った熱負荷および運転温度とすることで運 転できることが認められる。好適な実施例においては、ラセミ化の減少のために 真空蒸発が利用される。ヒドロキシル基含有媒質または綜合反応副生物に関して 、水蒸気または溶媒蒸気は移送管路（１８）を介して蒸発器から除去され、凝縮 器（１６）中で凝縮される。凝縮された液体は、バイブライン（１４）内を通っ てポンプ等の液体移送機構（１２）まで移送される。該液体移送機構（１２）は 、凝縮された水あるいは溶媒をバイブライン（１０）を介して廃液として移送さ れ、廃棄される。

乳酸は、重量％で乳酸が約５０％ないし約９９％まで、好適には約７５％ないし 約９９％まで、より好適には約８５％ないし９９％まで濃縮することができる。

好適な実施例においては、粗製乳酸を約１５％から約８５％まで濃縮するために 蒸発器システム（２２）が利用される。

濃縮された乳酸は液体移送ｆｉ横（２４）によりバイブライン（２５）を通って プレポリマー反応器（３８）へ移送される。該プレポリマー反応５（３ｇ）は本 質的には、粗製乳酸から水または溶媒をさらに除去するために利用される従来タ イプの第２の蒸発器である。水蒸気あるいは溶媒蒸気も、前に開示した乳酸の重 合反応がら生成する水または溶媒、縮合反応副生物を含んでいる。水蒸気または 溶媒蒸気は管（３２）を介してプレポリマー反応器（３８）を出、凝縮器（３ｏ ）内で凝縮される。この凝縮された液体はバイブライン（３６）を介して移送機 構（３４）に移送され、この移送かれた液体には少量の乳酸およびその他の不純 物を含む水または溶媒からなる。この液体は管（２８）を通って廃棄したり、あ るいは管（２９）を通ってスタティックミキサーあるいはその他の混合機構に戻 されて管（８）を通って蒸留器（２２）に再度供給してもよい。プレポリマー反 応器内の残留液体は液体移送機ｍ（４０）を介し、管（４２）を通ってホールド タンク（４４）へ連続的に移送される。

前に開示したように、当該技術においては、水が除去されるにつれて乳酸が綜合 反応を受けてポリ乳酸すなわち乳酸ポリマーを生成することはよく認識されてい る。本発明のシステムの好適な実施例においては、乳酸から十分な水または溶媒 および綜合反応副生物を除去して、分子量が約１００ないし約５０００．好適に は約２００なレル約３０００、より好適には約４００ないし約２５００まで重合 を引き起こすためにプレポリマー反応器（３８）が利用される。続く第２実施例 中で詳細に説明されるように、好適な実施例においては、プレポリマー反応器か ら出るポリ乳酸の分子量は、粗製ラクチドの光学純度のみならず化学純度にも影 響を及ぼす。これが今度は、最終的なポリマー生成物の蒸留および性質に影響を 及ぼす。

本願出願人は、蒸発器システム（２２）とプレポリマー反応器（３８）とを組み 合わせ、乳酸を濃縮し、またそのような乳酸を重合させるに十分な水または溶媒 を除去できる単独のシステムとすることができることを認識している。好適な実 施例においては、上述のように、管（１８）において蒸発器（２２）を出る蒸気 と管（３２）においてプレポリマー反応器（３８）を出る蒸気の成分の違いを利 用するため、システムは分かれている。蒸発器（２２）中において粗製乳酸を乳 酸濃度を１５％から８５％に濃縮する最初の段階の結果、蒸発器から管（１８） に出る水は実質的に純粋であり、これは処理せずども容易に廃棄できる。プレポ リマー反応器（３８）を出て管（３２）に入る蒸気は必ず乳酸およびその他の不 純物を含んでおり、これらは蒸発工程に持ち越される。これらの不純物は好適に は、再利用されるか、あるいは廃棄前に処理される。このように、好適な実施例 においては、本願出願人は蒸発器（２２）内のほぼ純粋な水（あるいは溶媒）を 除去することと、プレポリマー反応器（３８）を出る蒸気の再利用または廃棄処 理が軽減されることの経済的利点を利用している。

本願出願人はまた、蒸発器システム（２２）およびプレポリマー反応器（３８） を乳酸を濃縮しプレポリマーを生成する連続したバッチ式蒸発器により代替でき ることも認識している。この連続したバッチ式システムは、プレポリマーの正味 の連続供給ができるように運転できる。

ホールドタンク（４４）は、ポリ乳酸を流動可能な液状に保つのに十分な温度に 保持される。該ホールドタンク（４４）はしかしながら、ラクチド反応器（６０ ）への直接供給から生じ得る制御上の問題を認識した上での、好適な実施例の特 徴の１つにすぎない。・この液体は移送機構（４６）を介して、バイブライン（ ４３）を通ってインラインのスタティックミキサーあるいはその他の混合機構（ ５０）に移送される。該混合機構（５０）内では、触媒がポリ乳酸に加えられる 。本願出願人は、ポリ乳酸に触媒を加えるためのいかなる手段も適当であると認 識しているが、しかしながら、好適な実施例で利用されているスタティックミキ サー（５０）によって、液体中における触媒の分布をより均一にできる。触媒を 添加したポリ乳酸は移送管（５４）を介してラクチド反応器（６０）に移送され る。当該技術においては、ポリ乳酸が下記の反応に示されるように、その解重合 生成物、ラクチドと動的平衡を保つことはよく認識されている。

本出願で引用されているミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ）　の米国特許第５，０５３， ５２２号に開示されているように、この反応が、錫粉、錫ハロゲン化物、錫酸化 物およびＣｌ−Ｃ２０のカルボン酸から誘導された有機錫化合物のような化合物 により触媒作用を受けることがさらに認識されている。周期律表のＩＶ、■、Ｖ ｍ属のどのような金属およびそれらの化合物もラクチド生成のための触媒となる 可能性があると信じられる。好適な実施例においては、錫酸化物が触媒として利 用される。最も好適な実施例においては、触媒は供給前に活性化される。

ラクチドがラクチド反応器（６０）内で生成されるにつれて、ラクチドは蒸気の 形で管（５８）を通って連続的に除去される。ラクチドが除去されることにより 、解重合反応がさらに押し進められる。全システムに対する原料中に存在する高 沸点あるいは非揮発性のいくつかの夾雑物はラクチド反応器中で濃縮され、その ためパージ流（６２）を設ける必要があると信じられる。以下の実施例１ではカ チオン性不純物の影響を、実施例１１ではラクチド反応器（６０）で濃縮される 金属イオンの悪影響について詳述しである。その他の不純物も同様の影響を有し ており、パージ流（６２）が必要であると信じられる。このパージ流（５６）の 一部は、再利用してスタティックミキサー（５０）に戻し、再度触媒処理してラ クチド反応器（６０）に供給することができる。代わりに、もしそのようなポリ マーが所望の時は、該パージ流を管（６８）を介して重合反応器（１１０）に供 給することもできる。スタティックミキサー（６）のような蒸発器（２２）の前 の地点、あるいはプレポリマー反応器（３８）に行く供給管（２６）、あるいは 管（６６）を通しての廃棄、あるいは重合反応器（１１０）内での重合用のスタ ティックミキサー（１０４）へパージ流を任意に移送するために移送機構（６４ ）が設けである。

ラクチド反応器（６０）を出て管（５８）に入るラクチド蒸気は、凝縮器（７２ ）中で部分的に凝縮される。凝縮されなかった蒸気は、未凝縮の若干のラクチド の他に残留乳酸および水または溶媒からなる。この蒸気流は管（９０）を通って システムを出て、凝縮器（９２）中で凝縮され、液体はしたがって移送機構（９ ６）により管（９４）を通って移送される。この液体は管（９９）を通しての廃 棄あるいは再利用して管（９８）を通して粗製乳酸用スタティックミキサー（６ ）に戻すことが任意にできる。好適な実施例においては、分縮器（７２）で凝Ｉ ｌｉ！されなかったどのような乳酸およびラクチドも回収し利用するため、この 流れは再利用される。

管（７４）を介して凝縮器（７２）を出る濃縮された粗製ラクチドは、液体移送 機構（７６）を介して管（７８）を通ってラクチド精製用の蒸留システム（８０ ）に移送される。本願化願人は、分縮器が必要でなくともよく、粗製ラクチド蒸 気は蒸留システム（８０）に直接供給することができることを認識している。蒸 留システム（８０）を出て管（８２）に入る留出物は、水あるいは溶媒、いくら かの残留乳酸およびいくらかのラクチドの持越分からなる。この流れは凝縮器（ ８４）内で凝縮され、液体移送機構（８８）を介して管（８６）内を移送さ担廃 棄あるいは、スタティックミキサー（６）、または管（７１）を通ってプレポリ マー反応器（３８）に行く供給管（２６）のような蒸発器（２２）の前の地点に 戻され、あるいはより好適には、管（７０）を通してスタティックミキサー（５ ０）へ戻されて再度触媒処理され、ラクチド反応器（６０）に再供給されること ができる。この好適な実施例により、乳酸あるいはラクチドに転換された原料か らの乳酸の損失を防ぐとことにより廃棄分を最小限にできる。

精製されたラクチドは蒸留システム（８０）から除去され、移送機構（１００） を介して管（ｔｏ２）内を通って重合反応器（１１０）に供給される。本願出願 人は、蒸留システム（８０）には１個を越える蒸留塔あるいはフラッシュドラム が含まれてもよいことを認識している。

ここで第９図について言うと、反応器／頂部設置蒸留塔の好適な組合わせが図示 しである。この好適な実施例においては、プレポリマーはインラインのスタティ ックミキサーあるいはその他の混合機構（５０）にバイブライン（４８）を通っ て供給される。この混合機構（５０）内で、触媒がポリ乳酸あるいはプレポリマ ーに加えられる。触媒処理されたプレポリマーは、次いでバイブライン（５４） を通って結合型反応器／頂部設置蒸留塔へ供給される。上に開示されるように、 ポリ乳酸とその解重合生成物であるラクチドとの間のよく知られた動的平衡の結 果、頂部設置蒸留塔（２００）を有する反応器の反応部内で約５ｆｆｉ量％のラ クチドが生成される。加熱されると、頂部設置蒸留塔（２００）を有する反応器 （２００）内部でラクチドは気化し、蒸気のまま（２０２）で示される頂部設置 蒸留塔内に直接入る。このような蒸留塔（２０２）内で、粗製ラクチドが精製さ れる。低沸点塔頂留出物が蒸留塔を出、バイブライン（２０３）を通って凝縮器 （２０４）に入る。凝縮された低沸点塔頂留出物の一部システムからバイブライ ン（２０５）を介して除去される一方で、該留出物の別の一部はバイブライン（ ２０６）を通って蒸留塔へ還流される。低沸点塔頂留出物は水または溶媒、いく らかの残留乳酸およびいくらかのラクチドの持越し分からなる。

ラクチドの沸点より高い温度で加熱する蒸留塔内部の成分が高沸点の塔底缶留出 物になり、本発明の構造では、このものが蒸留塔（２０２）を流下し、一般に（ ２０ｇ）で示される頂部設置蒸留塔を有する反応器（２００）に直接入り、ここ でさらに反応させられて付加的なラクチドが生成される。精製を容易にするため に頂部設置蒸留塔（２０２）の底部に再沸トレイを任意に設置することができる 。実質的に精製されたラクチドは中沸点サイドドロー留出物として、管（２０１ ）を通って蒸留塔（２０２）から除去される。該実質的に精製されたラクチドは 、冷却および／または上に開示されたように重合工程に供給される。前に開示さ れたように、実質的に精製されたラクチドを、重合前に第２の蒸留システムにお いてさらに精製する必要があることがある。当業者であれば、最初の蒸留システ ムの設計と操作に基づき、所望の最終的なポリマーの性質に照らしてこの決定を することができよう。本願出願人は、頂部設置蒸留塔を有する反応器（２００） の底部からパージ流を引き出すことが必要になることがあることを認識している 。これは、上記の第２図の説明おいて示されるようにバイブライン（２０９，） を介して達成できる。システムをバイブライン（２０５）を通って出る低沸点塔 頂留出物は、廃棄することもあるいは該工程のもっと前の地点に戻すことにより 該留出物中に存在する乳酸、ラクチドあるいはその他の高価な成分を回収するこ ともできる。代わりに、乳酸と直鎖二量体の濃度が高い地点で、蒸留塔からバイ ブライン（２０７）でサイドドロー留出物を取り出すことができる。この留出物 は、頂部設置蒸留塔を有する反応器（２００）に戻したり、あるいはバイブライ ン（４９）を通って触媒混合ａ＋ＩＩＪ（５０）に供給することができる。ラク チドがサイドドロー留出物として取り出される地点より上の地点において二量体 が存在するのは、開環分解反応のためである。

重合方法は、リーンズラグとベニングス（Ｊ、　Ｌｅｅｎｓｌａｇ　ａｎｄ　Ａ 、　Ｐｅｎｎｉｎｇｓ）の「２−エチルエキサノエート錫により開始される高分 子量ポリ　（Ｌ−ラクチド）の合成」Ｍａｋｒｏｍｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、ｃ、　 １８８．　ｐｐ、　１８０９−１４　（＋９１１１７）　、コーンら（Ｆ、　Ｋ ｏｈｎ　ｅｔ　ａ戟A）　ｒテトラフェ ニル錫により開始されるり、Ｌ−ラクチドの開環重合Ｊ　Ｊ、　Ａｐｐｌｉｅｄ 　Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ”、　ｖ。

２９、　ｐｐ、　４２６５−７７　（１９８４）などに開示された公知の従来設 計のものとすることができ、これらは引用文献として含まれている。

土に開示される方法用の粗製乳酸源の代替物は乳酸エステルである。本願出願人 は、乳酸エステルを処理してポリラクチドポリマーを生成するには上に開示され た一般的な方法を変更する必要があることを見出した。これらの変更あるいは代 替処理段階は、以下に詳細に述べられている。しかしながら、第２図および第９ 図において開示され、上に詳細に説明されているような、一般的な全工程への供 給原料として乳酸を利用している一般的な開示は、以下に開示される方法に対し てもそこにふくまれる変更を行うことにより等しく適用可能であることが認識さ れている。一般的な全工程への変更、および乳酸エステルが供給されて精製ラク チドが製造され、これが引き続き上述のように重合システムに供給される全体的 な方法の好適な実施例は、第１０図、第１１図および第１２図に概略を図示し、 以下に詳細に説明しである。

本発明の方法での使用に適した乳酸エステルは、下記の式により一般に表わされ る。

式中、ＲはＣｌ−Ｃ８の直鎖あるいは分枝アルキル基である。好適な乳酸エステ ルは、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチル、乳酸イソプロピル 、乳酸インブチルおよびそれらの混合物である。乳酸エステルの縮合の結果、低 分子量のプレポリマーが生成する。この重合反応は、一般に以下の式により示さ れる。

該重合反応の段階ｎは下記の式で示される。

ポリ乳酸銀が延びるにつれ、平衡に達するまで、重合反応速度は低下し、ラクチ ドを生成する解重合反応は加速する。この平衡は下記の式で示される。

１記の式で示されるよう毘ポリマー鎖はエステル末端基を含むことがあり、その 点で該ポリマーはポリ乳酸エステルポリマーとして定義できる。明確にするため 、ポリ乳酸あるいはポリ乳酸分子はここでは、前に開示したように乳酸の重合か ら生成されるポリ乳酸分子および上に開示したように原料の乳酸エステルから製 造されるポリ乳酸エステルポリマーを含むものと定義される。

本願出願人は、上記の反応は全体的な反応系を示すものと信じる。しかしながら 、分子レベルでは、その他の多くの副反応またはエステル交換反応が進行してい ることも総ｗＬされている。例えば、２個の乳酸分子が結合して、上に定義した ポリ乳酸分子の構造を経過あるいは保持せずにラクチド分子１個と縮合反応副生 物分子２個を生成することがある。このため、本願出願人が、平均分子量が約１ ００ないし５０００の間にあるポリ乳酸分子の生成を開示し、ポリ乳酸分子の解 重合に触媒作用を及ぼすための触媒手段の存在下で、該ポリ乳酸分子が少なくと も部分的に解重合しているときは、これが乳酸エステルまたは乳酸それ自身から ラクチドを形成する系の全体的な反応であると認識される。分子レベルでは、乳 酸エステル分子の一部が、本当にポリ乳酸分子を形成することなく直接反応して ラクチドを生成することがあると認識されている・以下の第４５実施例で詳細に 説明されるように、本願出願人は、乳酸エステルからポリ乳酸またはラクチドを 生成する綜合反応には触媒が必要なことも見出している。低分子量プレポリマー を生成する乳酸の綜合においては、酸基が触媒として働くプロトンを供与してい ると信じられる。乳酸エステルを使用するときは、プロトンを供与するそのよう な酸基はない。このように、原料として乳酸エステルを利用する方法は、縮合反 応を引き起こすために最初に触媒を必要とする。本発明の好適な実施例において 有用と信じられている触媒には、いくらかの酸官能性（プロトン源となる）ある いはルイス酸官能性（正電荷密度を供与）を有するどのような触媒も含まれる。

その他のポリエステル縮合およびエステル交換反応に使用される触媒も有用であ る。例えば、本出願において引用されているに、ラビンドラナスら（Ｒａｖｉｎ ｄｒａｎａ＋ｈ　ｅｔ　ａｔ、）のＣｈｅｍ、　Ｅｎｇ、　５ｃｉｅｎｃｅ、　 ｖ、　４P゜ ｐｐ、２１９７−２２１４　（＋９８６）に開示されているような酢酸亜鉛、酢 酸マンガン、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム、三酢酸アンチモン等がある。特 定の触媒としては、エチルヘキサン三錫（ＴＶ）　、Ｐ−トルエン、フィスカソ ト（Ｆａｓｃａｔ・登り商標）　９１００およびフィスカット（Ｆａｓｃａｔ： 登録商標）　９１０２　（フィスカノト（Ｆｕｃａｔ：登録商標）触媒は、Ａｔ ｏｃｈｅｍ　Ｎｏｒｔｈん前ｒｉｃａ　Ｉｎｃ、　Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ、 　ＰＡより市＠）がある。いくらがの酸官能性またはルイス酸官能性を有する保 持触媒あるいは固体触媒も有用であろう。これらには、本出願において引用され ているベリスら（Ｂｅｌｌｉｓ　ｅｔ　ａｌ、）の■ゴ出願第ＷＯ９２１００２ ９２号に開示される固体触媒が含まれる。しがしながら、好適な触媒は、Ｒｈｏ ｍ　ａｎｄ　Ｈ＋ｗよりアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ＞の登録商標で市 販されているような一連の保持ポリマー樹脂触媒である。このヨウｆｔアンバー リスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）触媒を利用した実施例は以下に概説しである。サ ー・シコン・ミユージツク・トーマス（Ｓｉｒ　Ｊｏｈｎ　Ｍｅｔｕｉｇ　Ｔｈ ｏｍａｓ）の５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ａｍｅｒｉ（ＪｎｓＡｐｒｉ＋　＋９９２ ，１１２−１１８に記載の固体触媒も有用である。鉱酸触媒も上記のエステル交 換反応を引き起こすことは公知であり、これらの用途において有用であろう。

ここで、第１０図について言うと、これは原料として乳酸エステルを使用する場 合に工程を改善するために第２図に開示される全体的な方法における最初の変化 を示すもので、乳酸エステルがバイブライン（２５０）で蒸発器（２６０）に供 給される。上で概略が説明されている可溶性の均一触媒は、バイブライン（２５ １）を通って蒸発器に供給される。これに代えて、蒸発器（２６０）に供給され る前に、触媒と乳酸エステルとを一緒にスタティックミキサーに供給することが できる。蒸発器（２６０）内では、乳酸エステルが加熱され、乳酸エステルが溶 解されているヒドロキシル基含有媒質が蒸発させられる。任意に、乳酸エステル はヒドロキシル基含有媒質なしとすることもできる。

蒸発器内では、乳酸エステルの縮合がいくらが起きて、ポリ乳酸といくらがのラ クチドが生成すると認識されている。結果として生じる縮合反応副生物には、用 いる乳酸エステルによって式ＲＯＨの化合物が含まれ、該副生物は蒸発させられ パイプライン（２５２）を通って取り除かれる。縮合が起きる程度は、操作条件 と蒸発器（２６０）内での滞留時間に依存する。蒸発器（２６０）は、大気圧で 、あるいはより好適には操作および蒸発温度をより低温で可能にするために減圧 して行うことができる。蒸発器（２６０）内で濃縮された乳酸エステルは、生成 したどのようなポリ乳酸およびラクチドとも共にバイブライン（２５３）を通っ て液体移送機構（２５４）を介してラクチド反応器（２７０）への供給用パイプ ライン（２５５）内に移送される。

ラクチド反応器（２７０）内でラクチド生成反応がｍ統され、好ましくは温度を 上げれる。該ラクチドとポリ乳酸との混合物は粗製ラクチドである。該粗製ラク チドは、乳酸の低分子量オリゴマーあるいはＤＰ２およびＤＰ３のような乳酸エ ステルの低分子量オリゴマーも含む。蒸留システム（２８０）内で粗製ラクチド が精製される。該精製ラクチドは蒸留システム（２８０）からバイブライン（２ ８２）を通して中沸点サイドドロー留出物として取り出される。第２図で開示き れたように、この精製ラクチドは重合工程に供給され得る。

蒸留システム（２８０）内では、他の分別された留出物が少なくとも２つ生成す る。

低沸点塔頂留出物はバイブライン＜２８１）を通って蒸留システム（２８０）を 出、ここで凝縮器（２８８）内で凝縮され、該凝縮された低沸点塔頂留出物の一 部がシステムからバイブライン（２８９）を通って取り除かれ、残った部分は還 流留出物としてバイブライン（２９０）を通って蒸留システム（２８０）に戻さ れる。該低沸点塔頂留出物には、ラクチドよりも低沸点の成分が含まれるであろ う。それらは、水、乳酸の二量体およびその他のオリゴマー、それにある濃度の ラクチドである。塔頂留出物中のラクチドの濃度は、蒸留システム（２８０）の 操作によって変わるであろう。ラクチド以外に塔頂留出物中にある低沸点物質の 濃度は低いものと信じられ、したがってラクチドの精製には低沸点塔頂留出物中 のラクチドな大量に還流する必要があり得る。

高沸点塔底留出物は蒸留システム（２８０）からバイブライン（２８３）を通っ て取り除かれる。この高沸点塔底留出物は一般に、蒸留システム（２８０）の操 作により変わるある濃度のラクチドと共に、ラクチドよりも沸点の高い物資を含 んでいるであろう。

高沸点塔底留出物は、バイブライン（２８６）を介してラクチド反応器（２７０ ）へ戻したり、代わりにバイブライン（２８７＞を通って蒸発器（２６０）に戻 すことができる。これに代る実施例においては、蒸留システム（２８０）から別 のサイドドローが取り出される。これらは一般にバイブライン（２８０）および バイブライン（２８５）により示される。適切に設計することにより、これらの サイドドローは、蒸留塔においてＤＰ２すなわち乳酸の二量体のような成分濃度 が高い地点に位置させることができ、また蒸留システム（２８０）から取り出さ れ、ラクチド反応器（２７０）あるいは蒸発器（２６０）へ戻すことができる。

第１１図および第４２図は、精製の前に粗製ラクチド留出物から触媒を除去する ための工程の変更を示すものである。

ここで第１１図について言うと、これは原料の乳酸エステルと可溶性均一系触媒 を利用し、粗製ラクチドがフラッシュ蒸留されて該均一系触媒がラクチドの蒸留 の前に除去される好適な全体のシステムを示す。乳酸エステルがバイブライン（ ３０２）を通って結合型蒸発器／反応器（３００）に供給される。乳酸エステル は、乳酸エステルのどのような混合物でもよく、ヒドロキシル基含有媒質中の溶 液とすることもできる。触媒がバイブライン（３０１）を通って結合型蒸発器／ 反応器（３００）に供給される。この触媒は、上で詳述したように、どのような 酸官能性あるいはルイス酸官能性で可溶性の触媒であってもよい。代わりに、乳 酸エステルと可溶性触媒とを、結合型蒸発ｇｓ／反応器（３００）に供給する前 に混合機構あるいはスタティックミキサー内で混合することもできる。該結合型 蒸発器／反応器（３００）内では、十分な滞留時間を与えて乳酸エステルを濃縮 してポリ乳酸を生成させ、またポリ乳酸を解重合させてラクチドを生成させる。

ポリ乳酸とラクチドの相対濃度は、上に概説したように、系が平衡に近づくにつ れて温度と滞留時間に依存するであろう。ＲＯＭの一般式で表わされる縮合反応 副生物は、バイブライン（３０３）を通って結合型蒸発器／反応器（３００）か ら蒸気として除去され、凝縮器中で凝縮され、引続いてバイブライン（３０５） でシステムから除去される。ラクチドおよびポリラクチド反応生成物あるいは結 合型蒸発器／反応Ｈ（３００）で生成された利製ラクチドは、該反応器（３００ ）からバイブライン（３０６）を通って取り出され、フラッシュ蒸留システム（ ３１０）に供給される。該フラッシュ蒸留システム（３１０）は、滞留時間が最 小になり、好ましくは混合物のラクチドのある量を急速に気化させるために低圧 での操作ができるように設計しである。可溶性触媒は、フラッシュ蒸留システム 底部からバイブライン（３２Ｂ）を通って除去され、結合型蒸発器／反応器（３ ００）に戻された液体留出物と共に残る。フラッシュ蒸留システム（３１０）中 で蒸気に気化されるラクチドは、バイブライン（３１１）を通って除去され、蒸 留システム（３２０）へ供給される。この留出物は、ラクチドおよび低重合度の ポリ乳酸をいくらかと低沸点の不純物を含んでいる。蒸留システム（３２０）は 上記のように、例えば第１０図のような、どのような蒸留システムとすることも できる。

ラクチドおよびポリ乳酸の混合物は粗製ラクチドである。該粗製ラクチドは、乳 酸低分子量オリゴマーあるいはＤＰ２およびＤＰ３を含む乳酸エステルも含むで あろう。蒸留システム（３２０）内で該粗製ラクチドが精製される。精製ラクチ ドは中沸点サイドドロー留出物としてパイプライン（３２６）を通って蒸留シス テム（３２０）から除去される。第２図に開示されたように、この精製ラクチド は重合工程に供給される。

蒸留システム（３２０）内では、他の分別された留出物が少なくとも２つ生成す る。

低沸点塔頂留出物はパイプライン（３２１）を通って蒸留システム（３２０）を 出、ここで凝ａ器（３２２）内で凝縮され、該凝縮された低沸点塔頂留出物の一 部がシステムからパイプライン（３２３）を通って取り除かれ、残った部分は還 流留出物としてパイ、プライン（３２４）を通って蒸留システム（３２０）に戻 される。該低沸点塔頂留出物には、ラクチドよりも低沸点の成分が含まれるであ ろう。それらは、水、乳酸の二量体およびその他のオリゴマー、それにある濃度 のラクチドである。塔頂留出物中のラクチドの濃度は、蒸留システム（２８０） の操作によって変わるであろう。ラクチド以外に塔頂留出物中にある低沸点物質 の濃度は低いものと信じられ、したがってラクチドの精製には低沸点塔頂留出物 中のラクチドを大量に還流する必要があり得る。

高沸点塔底留出物は蒸留システム（３２０）からパイプライン（３２７）を通っ て取り除かれる。この高沸点塔底留出物は一般に、蒸留システム（３２０）の操 作により変わるある濃度のラクチドと共に、ラクチドよりも沸点の高い物資を含 んでいるであろう。

高沸点塔底留出物は、パイプライン（３２７）を介して結合製蒸発器／反応器（ ３００）へ戻すことができる。これに代る実施例においては、蒸留システム（３ ２０）から別のサイドドローが取り出される。これらは一般にパイプライン（３ ２９）により示される。

適切に設計することにより、これらのサイドドロー留出物は、蒸留塔においてＤ Ｐ２あるいは乳酸の二量体のような成分の濃度が高い地点に位置させることがで き、また蒸留システム（３２０）から取り出され、結合型蒸発器／反応器（３２ ０）へ戻すことができる。

ここで第１２図について言うと、これは触媒が蒸留システム内に存在することに より不安定になることなく、乳酸エステルを原料に利用してポリラクチドを生成 するための好適な実施例である。このシステム内では、個体保持触媒または固体 触媒が触媒床反応器システム（３５０）として利用される。該触媒床反応器シス テムは、上述のように酸官能性あるいはルイス酸官能性を有するどのような固体 の保持触媒あるいは固体で不溶性の触媒とすることもできる。触媒ベッド反応器 −システムは上述したような酸の機能あるいはルイス酸の８！能を持つインスク ルブルな触媒である固体支持触媒あるいは固体を満たすことが出来る。技術的に 一般に知られ、固定ベッド、エビュレートベッド、あるいは流動ベッドシステム を含む触媒ベッド反応器−システムを操作する多くの方法がある。操作のための キーは触媒ベッド反応器−（３５０）を放置することから触媒を防ぎ、図１２に 示したような蒸留システム（３６０）に入ることである。これは技術的に一般に 知られ、前期触媒ベッド反応器−（３５０）からアラトル上にスクリーンやフィ ルタを活用することで成し遂げられる。

この別の実施例においては、乳酸エステルあるいはヒドロキシルメディウム中の 乳酸エステルは、パイプライン（３５２）を通って触媒ベッド反応器−システム （３５０）に導入される。この原料は液体化あるいは気体として導入される。

触媒ベッド反応器−システム（３５０）においては、上記状態の反応が固体支持 あるいは固体触媒の存在化で起こることが許容される。ラクチドとポリラクチド の濃度は多様で、温度や圧力に沿って触媒ベッドシステムの抵抗時間、生成物に よる圧縮反応の除去、選択された触媒に依存する。生成物による圧縮反応はパイ プライン（３６Ｂ）を通して触媒ベッド反応器−システムからさっと通り取り去 ることが出来る。またパイプライン（３５１）を通して液体を残したり蒸留シス テム（３６０）に導入されたりする。

触媒ベッド反応器（３５０）に残ったラクチドとポリ乳酸は未反応のラクチドで ある。未反応のラクチドはまた集団的にポリ乳酸に参照され、そして含まれる乳 酸の低分子量オリゴマーあるいはＤＰ２そしてＤＰ３を含んだ乳酸エステルを含 む。それはまた生成物による圧縮反応も含む。この材料は蒸留システム（３６０ ）に導入される。蒸留システム（３６０）において、未反応のラクチドは精製さ れる。精製されたラクチドはパイプライン（３６５）を通って蒸留システム（３ ６０）から中間沸騰サイドドロー流として取り去られる。図２に開示されている ように、この精製されたラクチドは重合工程に導入することが出来る。

蒸留システム（３６０）において、少なくとも二つの別のフラクション流が発生 する。低沸点上部流はパイプライン（３５１）を通して蒸留システム（３６０） に残され、パイプライン（３５７）を通したシステムから取り去られる濃縮低沸 点上部流の一部と共にコンデンサ（３６２）で濃縮される。そしてリフラックス 流として用いられた残部はパイプライン（３６３）を通して蒸留システム（３６ Ｏ）に帰る。低沸点上部流はラクチドより低沸点のコンポーネントを含む。この コンポーネントは水、乳酸のダイマーや他のオリゴマー、そしてラクチドの濃縮 物が含まれる。上部流のラクチドの濃度は蒸留システム（３６０）操作に依存し て変化する。これは上部流においてラクチドを除いた低沸点物質の濃度が小さい からだと思われる。それゆえ、ラクチドを精製するために低沸点上部流でラクチ ドの大量をリフラックスすることが必要である。

高沸点ボトム流はパイプライン＜３６６）を通して蒸留システム（３６０）から 除かれる。高沸点ボトム流は一般にラクチドより高沸点の物質を含み、加えて蒸 留システム（３６０）の操作に依存して変わるラクチドの濃度を含む。高沸点ボ トム流はパイプライン（３６６）を通って触媒ベッド反応器（３５０）に帰され る。他の実施例においては、別のサイドドロー流が蒸留システム（３６０）がら 除かれる。これらはパイプライン（３６９）により一般に指示される。適当なデ ザインと共にこれらのサイドドロー流は蒸留カラムに場所を定められ、そこでは ＤＰ２や乳酸のダイマーと行ったコンポーネントが高濃度に存在し、蒸留システ ム　（３６０）からライブドローされ、触媒ベッド反応器（３５０）に戻される 。

好ましい実施例において本出願人は蒸留システム（８０）に残った精製されたラ クチドにラクチドではない七ツマ−の添加を選べることを誌めている。このコモ ノマーはライン（１０１）を通って加えられる。コモノマーは重合反応器（１１ ０）に導入され、コポリマーを作るため重合させられる。多くのポリラクチドの コポリマーが技術的にしられている。これらにはＰ、Ｄａｖｅ、Ｗ、Ａｓｈｅｒ 。

Ｒ，Ｇｒｏｓｓ、Ｓ、ＭｃＣａｒｔｈｙの”ポリ（３−ヒドロキシルブチレート −コニ６−ヒトロキシルバルラート）を含むポリマーブレンド”、ポリマープレ バレーシコン、アメリカンケミカルソシエティー、ｖ３１　（１）　、ｐＩ）４ ４２−４４３　（１９９０）やＢ、Ｒｉｅｄｌ、Ｒ，Ｐｒｕｄ’　ｈｏｍｍｅｆ ）”逆相クロマトグラフィーのよるポリ塩化ビニルブレンドの温度動態の研究” 、ポリマーサイエンス、Ｂ、ｖ２４　（１１）　、ｐｐ２５６５−２５８２　（ １９８６）やＨ，ＹｏｕｎｅｓＳＤ、Ｃｏｈｎの”ポリエチレングリコール／ポ リ乳酸ブレンドにおける相分離”ヨーロピアンポリマージャーナル、ｖ２４　（ ８）　、ｐｐ７５５−７７３（１９８８）やＳｍ１ｔｈら（欧州特許出願第２０ ９３７１号、１９８７年１月２１日出願）やＰｉｎｅｓら（欧州特許出願第１０ ９１９７号、１９８４年３月２３日出願）やＪ、ＺｈｕｌＹ、５ｈａｏ１Ｗ、Ｓ ｕ　ｉ、Ｓ、Ｚｈａｎｇ、）ｉ、Ｘ１ａｏ、Ｘ、Ｔａｏの”グリブライドとラク チドのホモポリマーとコポリマー”ｃ−ＭＲ５Ｉｎｔ、Ｓｙｍｐ、Ｐｒｏｃ、ミ ーティングデータ１９９０、ｖ、３、ｐｐ３８７−３９０　（１９９０）やＪａ ｒｒｅｔｔら（米国特許第４７８８９７９号）そしてＴ、Ｎａｋａｍｕｒａら” ラクチドイプシロンカプロラクトンコポリマーからもたらされた生物分解フィル ムのサージカルアプリケーション”アドバンストバイオマテリアル、７　（Ｂｉ ｏｍａｔｅｒ、ＣＩ　ｉｎ、Ａｐｐｌ、）ｐｐ７５９−７６４　（１９８７）と 行った参考により合わされて開示されたものを含む。本出願人はポリラクチドの ポリマーがここに開示された工程から作られると考えている。

流体移動機構はこの詳細な説明において普通はポンプである。しかしながら、本 出願人はデザインが移動のための別の機構を選択でき、例えば重力フローもまた 用いられると考えている。

本出願人はまたここで述べている好ましい全てのシステムが多くのケミカルエン ジニアリングユニット装置の複合的組み合わせであるとも考えている。全体的組 み合わせの効果があまりに考えられるので、本出願人はここに更に選択、操作、 選択されたこれら装置の利潤を述べる。加えて実際の研究室実験が述べられた優 位生を例示する一ｙも述べる。

前記状態のように、このプロセスで導入された未反応の乳酸はＬ−乳酸あるいは Ｄ−乳酸若しくはこれらの混合物を形成する。この原料組成はしかしながらライ ンＤｏ８）を通って重合反応器（１１０）に残ったポリマー生成物の組み合わせ を限定するための完全な行程を通して直接変換できない。本出願人は他に対する 光学異性の変換あるいはラセミ化が起こると考えている。こうしたラセミかは温 度や圧力、温度や圧力を与える時間、触媒や不純物の存在、ある時間における二 つのエナンチオマーの相互濃度によって引きおこされると思われる。ラセミ化の 度合いは、５０％過剰に存在する光学異性の濃度により規定される。方程式とし て、計算は下記に規定される。

ラセミ化度（％）＝１００−（エナンチオマの大部分−５０の％）１５０Ｘ１０ ０ それゆえ、５０％し、５０％Ｄ体に対しラセミ化の後に生ずる７５％Ｌ１２５％ Ｄ体の初期構成が１００％ラセミ化の度合いで計算される。全ての事実において 、ラセミ化の１００％の割合が５０％それぞれの異性、あるいは光学的付活性に 同時に起こる初期条件はありえない。これは光学的不活性と一致して各異性の５ ０％濃度での平衡状態に向かう傾向と思われる。このシステムのほとんどの好ま しい実施例において、各ユニット装置は選択された化学的、光学的構成と混合さ れた精製ラクチドの生成を許容する割合に対し制御される。ラクチド混合物の光 学構成は、ラクチド反応器内のポリ乳酸のｐ−そしてＬ−乳酸量との関連により 決定される。米国特許第５０５３４８５号におけるＮｉ　ｅｕｗｅｎｎｕ　ｉ　 ｓによる考察として、参照により具体化された開示は、ラクチドイソマーのブレ ンドは生物分解性を含むポリマーの物理的特性に影響を与えるポリマーの生成を 起こす。

好ましい実施例において、エバポレータ（２２）は光学純度にほんの少し、ある いは関係ない最小の時間で操作される。ポリマー反応器（３８）もまた最小のラ セミ化のため操作される。これは、反応器内の抵抗時間をへらすことも含んでい る。

ラクチド反応器内で生成された粗製ラクチドはＬ−１Ｄ一体からなる三つの可能 な混合物である。これにはＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、そしてメンラクチドが 含まれる。下記に述べる例３に述べる様に、スタティックミキサ（５０）に加え られた触媒濃度はまた粗製ラクチド成生物の構成とラセミ化の度合いに影響を与 える。好ましい実施例において、触媒濃度レベルは最終ポリマー産物の希望する 特性に基づいて合わせられる。

本出願人が発見し、そして例１２で述べることは、蒸留システムで変化した粗製 ラクチドの量は、前記システムの操作において重要な効果を持つ。とくに、ラク チドと共に乳酸あるいは水の開環反応により作られた乳酸あるいは低分子量オリ ゴマーといった酸不純物は、蒸留システムで不完全な重合を引き起こす。好まし い実施例において、本出願人は不純物除去のための蒸留を導入する前に粗製蒸気 を部分的に凝縮することによって制御される側面反応を考えている。

蒸留システム（８０）はまたラクチドのラセミ化制御と別の側面反応に対し操作 される。好ましい実施例において、このシステムは液体を捉え、加えて低部液体 の抵抗時間を限定するサーマルシホンリボイラ（ｔｈｅｒｍａｌ−ｓｉｐｈｏｎ 　ｒｅｂｏｉｌｅｒ）、そしてカラムで補足時間を減らす最小リフラックス率を 用いることにより最小限のラセミ化をデザインされる。しかしながら、別の蒸留 システムは生成ラクチドと残ったポリマー生成物の光学純化経の多様なインパク トに用いられる。

好ましい実施例において、蒸留システム（８０）は粗製ラクチドの結晶化が重合 のために相応しい純度のラクチド成生物を作るのに必要ないためにラクチドに関 する精製段階として用いられる。ラクチド反応器（６０）もまた好ましい実施例 でデザインされる。液体ラクチドがより容易に蒸気化できるため、液体と気体の 接触域が最小限となる。これは生成ラクチドの除去をすばやくし、反応の駆動も 回転する。更に、参考によりここに入れられた米国特許第４７９７４６８号によ るＤｅＶｒｉｅｓの考察として、結晶化のような純化段階を用いたシステムは、 生産を増加させる。純化段階としての蒸留の使用はまた設備の問題と共にハンド ル固体の必要性とこうした操作固有の汚染を防ぐ。

本出願人は乳酸エステル単独かあるいはヒドロキシルメディウム中での使用は、 こうした供給を調整するための全ての段階を変更することを要求することを見い だした。それゆえ、好ましい実施例で供給材として乳酸エステルを使用したとき は、陽イオンを供給する酸という観点から機能酸を持つ触媒かあるいはプラスチ ャージ密度の発生源であるルイス酸が濃縮反応を促進するため使用される。酸機 能と共に触媒の存在は、蒸留による純化中の粗製ラクチドを不安定化に関連して 供給する。好ましい実施例において、純化中のラクチドの分解は不溶化を用いる ことで回避される。別には、溶解性触媒が粗製ラクチドを作る際用いられる。し かしながら、粗製ラクチドは低部高沸点流で取り去られる触媒と共にフラッシュ 蒸留に支配される。

本発明の全ての実施例において、本出願人はポリマーグレードラクチドを最後の 作る純化手段として蒸留を用いる。いくつかの可能な蒸留工程は上に述べられた 。本出願人は、こうしたシステムの各々は蒸留されるため粗製ラクチドを作るた めの供給材として水層やヒドロキシルメディウムにおける乳酸や、乳酸エステル 、ヒドロキシルメディウム中の乳酸エステル、乳酸エステルの混合物、乳酸のエ ステルの混合物、乳酸との混合における乳酸のエステル、乳酸と乳酸のエステル の混合物を用いる全ての工程において用いることができると考えている。システ ムデザインや操作の原理を用いた技術における技能の一つは、それゆえ供給構成 物や結果的な要求純度に基づいてこのように各々変化させられる。

ここに述べられたシステムの詳細な優位性を例示する。

例１ 的純′における陽イオン添加　の９ｕ 硫化ナトリウムが８５％Ｌ−乳酸と１５％の水からなる精製された乳酸（Ｐｕｒ ａｃ　ｈｅａｔ　５ｔａｂｌｅ　ｇｒａｄｅ）にたいし２０．２００，１１００ ０ｐＩ）のレベルで加えられた。乳酸はそしておよそ６５０ｇ／ｍｏｌの平均分 子量を持っＰＬＡを作るため重合される。硫化水素は吸引で除かれ、一方ＰＬＡ は液中にナトリウムイオンを残して生成される。ＰＬＡは０．０５重量％酸化錫 触媒（Ａｌｄｒｉｃｈ　ｃａｔ、ｎｏ２４，４６４−３．　Ｔｉｎ（ｉｉ）ｏｘ ｉｄｅ、９９−％）と共に１０気圧でラクチドを生成するため用いられる。

そしてフロートのための反応温度を許す一定温度を与えられる。結果は下記のテ テーブルはナトリウム塩の添加が反応温度あるいはラクチド生成率に影響ないと して示されている。クルード生成物に存在するメンラクチドの量の効果について は判断を下していない。

本出願人は、他の陽イオン種でも同じ結果がでるものと考えている。

この例の実際上の意味は、反応器からイオンを取り去る機構を供給するために反 応器（底部の反応器）内の液体に集まる。本発明の好ましい実施例において、パ ージ流はこの目的を達成するために供給される。他には、システムを定期的に落 として、反応器−ボトムを廃棄するがリサイクルする。

例２ 肖が　におをるＰＬＡノ　−　の　− ラクチドはそれぞｔｒｉなった平均分子量を持っＰＬＡのいくつかのサンプルか る。この作動方法はラクチド生成率を限界において一定にする傾向がある。ＰＬ Ａの５サンプルは６４０ｇ／ｍｏｌの分子量（エンドグループをタイトレーシラ ンしてけっていした）として用いられ、そして４つの特別な場合は２００−２２ 果は下記テーブルと図４において示される。

導入する分子量を増加させると、粗製ラクチドにおける乳酸の濃度は明らかな減 少を示す。これは行程利益である。なぜなら、きれいなスタート材料から重合グ レードのラクチドを達成するために簡単だからである。しかしながら、テーブル と図に示されるように粗製ラクチドにおけるメソラクチドの濃度は示唆的に増大 する。光学的操作は希望の最終ポリマー生成物に基づくこれら２つのファクター の注意深いバランスを要求する。特に、もし高い光学的純度のラクチドが望まれ るなら、この行程は低分子量を導入して行うべきである。

例３ ′　−・　への　パ　の　− ラクチドはいくつかの触媒レベルと二つの圧力の下で分子ｆ１６５０　ｇ／ｍｏ 　１のＰＬＡから酸化錫触媒を用いて作られる。パワーインプットは一定（バリ アツク設定（Ｖａｒｉλｃ　ｓｅｔｔｉｎｇ）　７５　）に保たれ、反応温度は 平衡状態に達せられる。各実験での粗製ラクチドのメン体の濃度は、下の表と図 ５のグラフにおいて示されている。

二つの圧力のどちらにおいても０．１重量％以上触媒レベルは、メソラクチドの 含量の増加を導くことがこのデータから明らかである。この増加は、全てのラク チド生成率の増加と反応温度の低下において等しく起こる。メソラクチドの含量 はまた触媒の大変な低濃度において増加する。これは酸化錫の０．０２−０．１ 重量％といった最小量において起こる。好ましい実施例において、触媒濃度は希 望するポリマーの最終的な物理的特性に依存して変化させられる。

例４ ラクチド反応器、・３．を還流　るり　一例１は、反応槽（反応槽底部）の液体 の除去のいくつかの形が連続操作に大抵必要であることを示している。この例は 、これらの除去の流れが触媒添加段階で還流させられたときの驚くべき利益を示 している。ＰＬＡは例１で使われた同じ乳酸から同じ方法を用いて作られる。Ｐ ＬＡは触媒として０．０５重量％酸化錫（例１の触媒）と共に１０気圧でラクチ ドを生成するため用いられる。反応は７２％変換し、この点からラクチド生成率 が顕著に落ち始める。加熱は止められ、フラスコは窒素大気の下で１５０℃に冷 却される。８８％Ｌ−乳酸の３９０１ｍ５が残さの８０ｇｍ５にないし加えられ る。フラスコはＰＬＡの新しいバッチを生成するために連結され、エバポレータ セクションに反応器の底部のリサイクルを装う。新しいＰＬＡは分子量が約６５ ０ｇ／ｍｏｌ（エンドグループタイトレージョンによる）になるまで、吸引下で 暖められる。ＧＰＣ（ゲル浸透クロマトグラフィー）分析は、高分子量の反応器 ボトムの印なく反応器ボトムは完全に分解されＰＬＡに再吸収されることを見い だした。ラクチド生成は前と同じ条件で繰り返され、第一反応の０．８６／ｈｒ 　（リサイクル前）から第二反応の１．０３／ｈｒ（リサイクル、触媒添加なし ）まで、そして驚くべきことにラクチド生成率の増加が見られた。反応温度は第 一反応が２１３℃、第二反応が２１５℃であった。粗製ラクチドとレアフタボト ムの構成は、共にほぼ同じであった。それゆえ、好ましい実施例において、反応 器ボトムは供給されたラクチドから総合的な産生が増加するラクチド反応器の前 記ポイントに対しリサイクルされる。

例５ 里念秋血 ラクチドは８０％Ｌ−１そして２０％Ｄ、Ｌ−ラクチドの混合であり、高い純度 で再結晶させられる。４０ｇｍのラクチドがマグネチックスターラと共に入れら れる。Ｌ−乳酸、水あるいは両方を含むＴＨＦ　（テトラヒドロフラン、Ｂｕｒ ｄｉｃｋ　ａｎｄ　Ｊａｃｋｓｏｎ、高純度、スペクトルなし）液がラクチドに 加えられる。フラスコは解かすために１／１０−１６０℃のオイルバスに沈めら れ、モノマーは混合される。これは完全に解けるまで５分間保たれる（合わせて 約１５分）。スタートサンプルはＧＣそしであるいは水分析に掛けられる。トル エン中の１０重量％錫（ｉｉ）２−エチルヘキサノエート（Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｍ ａｔｈｅｙ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｔｅｃｈ、Ｇｒａｄｅ）が加えられ、１ 分反応が許される。５グラムのサンプルがシラナイズされ、窒素充填された２０ ｍ１のバイアルに移される。これらはすばやく温度管理されたオイルバス中にお かれる。バイアルは掛けられ、そして４時間まで間隔を開けて様々な時間に凍ら される。サンプルはバイアルから出され、ポリマーを分解することで分析される 。そしてオービタルシェーカーで室温でＴＨＦに溶かされる（１２５ｍｌｓのＴ ＨＦにポリマーの５ｇを約１−６時間で）。混成物はＴＨＦに１％に希釈され、 分子量と変換率を決定するためＧＰＣ分析される。

例６ ポリマー　は不　レベルによってか　されそして温　には依、しない実験は例５ の重合技術を用いて不純物の二つのレベルと共に三つの異なった温度で行なわれ た。各ケースにおいて、１００％変換をなしたポリマーの予定分子量が最も高い 変換のサンプルのＧＰＣ分析によって決定された。そして未変換上ツマ−が補正 された。この方法は再生価を得て、そして異なった変換レベルでのサンプリング の効果を正確に補正することが示されている。実験の結果は下の表と図６にグラ フが示されている。

変化の統計分析は、ポリマーの分子量は不純物のレベルにより単独で制御され温 度の効果はないことをしめしている。それゆえ好ましい実施例において、ヒドロ キシル不純物は生成されるポリマー産物の物理的特性を制御するために希望のレ ベルに制御される。

例７ ポリマーの分子量は不純物によって制御され　１媒゛度にほとんど依　しないポ リマーは例５の重合技術を用いて１６０℃でｓｉされる。水のふたつのレベル（ Ｈ＝５．９−８．８ｍｅｑ／ｍｏ　１．　、　Ｌ＝１．８−３．７ｍｅｑ／ｍｏ 　＋、　）と乳酸の二つのレベル（Ｈ＝０．９−１．３ｍｅｑ／ｍｏ　１．　、 Ｌ＝０．１−０゜２ｍｅｑ／ｍｏ　１．）は触媒の二つの異なったレベル（０， ＯＯＯ２ｍｏ　ｌ／ｍＯ１；そしてＯ，ＯＯ０４ｍｏ　ｌ／ｍｏ　Ｉ）（人口の 実験のトータル）のそれぞれにおいて、重ねられたファクトリアルデザイン実験 に使われた。予定の分子量は例６のように計算された。結果は下の表と図７のグ ラフに見られる。

多様性の分析は、ヒドロキシル含量の変化が、分子量の多様性の９１％を説明し 、一方酵素濃度の変化は多様性の４％しか説明しないことを明らかにした。二つ の効果は統計的に有意に思われる。このデータは好ましい実施例においては、最 終のポリマーの分子量を制御するためにラクチド中のヒドロキシル基を含む不純 物のレベルを制御する批判的必要性を示している。

例８ ポリ乳　におけるラクチドの１・衡。

６５０ＭＷのＰＬＡは触媒として０．００．０．０５、あるいは０．１５１１１ ［量％酸化錫（例１の触媒）のどれかと大気圧下で加熱される。混合物は２０分 三つの異なった希望の温度で保たれ、そのとき１（ｌ量％精製し一ラクチドが攪 拌して混ぜるために加えられる。容器は水や他の揮発性溝成物のロスを防ぐため にコンデンサが備え付けられる。サンプルは反応容器から５分から４５０分まで の範囲で取り出され、ラクチドの濃度を決定するための移動層としてＴＨＦとと もにＵｌｔｒａｓｔｙｒａｇｅｌ　１００Ａ　ＧＰＣカラム（ウォータークロマ トグラフィー、Ｍｉ　Ｉ　Ｉ　１ｐｏｒｅ社の部門）を用いて分析される。濃度 データは平衡価を決定するためのノ１線形回帰ソフト　（ＳＡＳ　Ｉｎ５ｔｉｔ ｕｔｅ、Ｉｎｃ、）を用いた単純な第一オーダー崩壊モデルに合致される。ラク チドの平衡濃度に関し帰着される見積価は、下記の表と図８のプロット図に示さ れている。この結果は好ましい実施例において更にラクチド精製反応を駆動する ためのラクチド反応器からラクチドのすばやい除去の有益な効果を示している。

例９ ラセミｌｌ１ｉの相ルｒｆな割へ ＰＬＡのサンプル（触媒としての（例１の触媒）酸化錫を加えるか、加えていな いもの）とラクチドは加熱されそして揮発成分のロスを防ぐコンデンサとつなが れた丸底フラスコに大気圧下で２００℃、４時間攪拌される。サンプルはそして 冷やされ、ＰＬＡの光学的純度は旋光の度合いから示される鹸化により決定され る。ラクチドサンプルはメソラクチド量を決定するためにＧＣにより分析され、 その量は先行の度合いに変えられる。

この実験の結果は触媒にさらされたＰＬＡにおいてすぐ起こるラセミ化を示して いる。それゆえ、最も好ましい実施例においてはラクチドを精製する反応器にお いでラセミ化は制御される。一方ラセミ化制御の他の場所は醐備されたＰＬＡに 対し使われるエバポレータである。というのも長い抵抗時間、触媒の可能な含有 、不純物の触媒作用のためである。好ましい実施例においては、蒸留カラムのラ クチドの抵抗時間は低く押さえ、ラセミ化能を最小限とする。

例１０ ラクチド合成における物〃移卯　の交−・ラクチドはいくつかの触媒レベルと物 質移動の効果を決定する二つの圧力下でＰＬＡから作られる。触媒は７５％のバ リアツクセツティングパワーで一定加熱下で酸化錫（例１の触媒）が使われる。

下の表は圧力（蒸気層ラクチド濃度）を調整することで物質移動能の変化の効果 を示している。反応温度は、各ケースの対で同じであることを記す。

１０ｍｍＨｇに対しｌｍｍＨｇでの物質移動能の増加は、恣意的に高い純ラクチ ド合成率とメソラクチドの低濃度を引き起こす。好ましい実施例において、ラク チド反応器は物質移動を容易にするため吸引下で操作される。

例１１ ラクチド　応１ｒ　に集められる金　−の　！−乳酸は濃縮され、低分子量ポリ 乳酸（ＭＷは約６００−２２００の範囲）を作るため重合される。そしてラクチ ドの精製のための連続的実験規模の反応器に導入される。反応液のサンプル操作 から一週間後に日収され、金属の分析がなされる。この結果を下記に示す。

この分析表は、プレポリマーの形成かあるいはラクチド生成反応でのステンレス 製の反応システムの腐食を明らかに示す。

反応器低部から除かれずに一週間にわたる蓄積を表す高い金属含量は、ラクチド 形成工程に有害である。下記のデータはこの効果を表す。三つのラクチド反応が いつもの実験工程に従って行なわれた。６５０ＭＷ、ＰＬＡを用いたコントロー ル、鉄とクロムを加えたコントロール（塩化第二鉄６永和物から１１０００ｐｐ の鉄、硫化第一鉄７水和物からｌｏｏｏｐｐｍの鉄、そして塩化クロム６水和物 から１１０００ｐｐのクロム）、そして反応器低部のサンプルである。０．０５ 重量％酸化錫の新しい触媒が各々のサンプルに加えられ、そしてラクチドが２３ ０−２４０℃の反応温度、１０ｍｍＨＨにおいて生成された。

金属含量の上昇と共に反応は低い産製となり、反応の終わりにはより高い重量平 均分子量を持つ。これは高い金属含量の下盛な結果を示している。

好ましい実施例においては、反応器底部の除去がこの問題を緩和すると思われる 。

例１２ １留にお番る　不　のタト ラクチドは連続実験プラントにおいて２−５Ｋｇ／ｈｒの割合で生成される。

開始材は約８５％のビュラツク乳酸である。約４００−２０００ＭＷからの平均 分子量を持つＰＬＡプレポリマーは、大気圧で初めに加熱されてバッチワイズを 作られ、そして吸引される。反応は２２０−２４０℃の温度、約３５ｍｍＨｇの 圧力で行なわれる。ラクチドのサンプルは、機械的攪拌と共に２０００ｍ１三首 フラスコで蒸留される。ラクチドはステンレスバッキングされた３０ｃｍガラス カラムによって２ｃｍＩＤを通して上部が回収される。還流は制御されないが、 カラムは分離される。蒸留の割合は、約１５０−５０−３７Ｏ／ｈｒの幅である 。

凡そ８０％の上部を回収した後、低部はオリゴマーの濃度を決定し、生起された 重合の量を計算するためのＧＣ分析に掛けられる。下記の表は蒸留の間の粗製ラ クチドにおける酸不純物の濃度と重合の伸びとの相関を示す。このデータは、精 製ラクチド中の増加したオリゴマー含量を与えられる最終的なポリマー分子への 酸不純物の影響を示している。

例１３ ラクチド生成！−への　１　の１益Ｃ￥り肢ＰＬＡの三グレードが様々の触媒を 用いるラクチドの生成のために評価されている。ＰＬＡの原料としては、Ａ）ビ ュラック熱安定グレード乳酸、Ｂ）発酵によって作られたＬａｃｔｅｃｈ、Ｉｎ ｃ、からの乳酸のテストサンプル、そしてＡ／Ｂ）前記二つの材料のおのおのか らつくられたＰＬＡの半分ずつの混合物である。ラクチドは実験室装置（機械的 に攪拌される三首フラスコ、８５−１００℃に操作される第一コンデンサ、そし て受容フラスコとトラップ）で２３０℃一定温度の下、１０ｍｍＨｇの一定圧力 で生成される。最初のＰＬＡの充填は凡そ６５０の平均分子量を持つ原料の３５ ０ｇｍ５である。触媒の充填は触媒のそれぞれのタイプに関し錫として０．０４ ５重量％で行なわれる。下記の表は興なり上の表からＰＬＡ　ＢはＰＬＡ　Ａの ようにはラクチド生成に対して活性的ではないことが読み取れる。この効果は、 酸化錫触媒で特に主張される。

開始乳酸の分析はＡと比較してＢに顕著な不純物を確認していない。これは、Ｐ ＬＡ　Ｂにおける特定できない汚染が酵素活性を押さえているものと思われる。

更に実験は触媒として酸化錫触媒と共に先の反応からのラクチド反応器（反応器 の底部あるいは底部）の液体内容物を用いて行なわれた。全体の錫の濃度は０゜ 上の表はもし酸化錫触媒がＰＬＡ　Ａからのラクチドのバッチを初めに作ること によって予め処理されていたなら、ラクチドはＰＬＡ　Ａからよりも早＜ＰＬＡ Ｂから作り出せることを示している。この表はまたもし触媒がＡ／Ｂ　ＰＬＡの ブレンドからラクチドのバッチを作ることによって予め処理されていたなら、そ れは非効率をもたらせて、ＰＬＡ　Ａがもでさえ高効率でラクチド生成を促進し ないことも示す。それゆえ、本出願人は乳酸原料における明らかな欠陥は触媒の 好適な条件によってうち負かされることを以外にも発見した。

酸化錫（０，７０／ｈ　ｒ、表１）とＰＬＡ　Ａ、酸化錫／Ａ　（１，２０／ｈ ｒ。

ひょう２）とＰＬＡ　Ａでの生成率の比較は条件もまたほとんど生成能のある乳 酸からの反応の全体の割合を、加えられた利益を供給することで増大することを 示した。

本出願人はｌ）精製された乳酸から作られるＰＬＡ、２）精製されたラクチドの 部分的加水分解により準備されるＰＬＡ、３）精製された乳酸、４）ラクチド、 のどれかの存在下で約１０−３０分、２００−２３０℃で触媒を加熱すると、上 に述べた方法のような同じ利益を供給できると考えている。

例１４ 凱笠二二二二二鼠ユ 例１２からの上部フラクションは三つの受容器で選択され、各々粗製ラクチド量 の１４．３６．２８％を含んでいる。第一フラクションは５ｆｆｉ量％以上の乳 酸を含み、放棄される。フラクション２と３は合わされ、可蒸留され、ラクチド の４．４ミリ当量／ｍｏｌの全部の酸不純物と共にラクチドフラクションが生じ る。

このフラクションは例５（温度１８０℃、触媒／モノマー比１：５０００）の重 合技術を用いて重合され、１００％変換において４２１００の数平均分子量と７ ６３００の重量平均分子量でポリマーを生成する。実際の変換は二時間で８４゜ ５％である。

本出願人はまた、総合的な実行できることや開始材として乳酸のエステルを用い て開始するポリラクチドの生成のための開示された工程の優位性を示すために実 験と実験的発展を成し遂げた。上で要約したように、喰えそれが供給源として乳 酸を用いたポリラクチド行程と供給材として乳酸のエステルを用いたこうした行 程の間で多くの似た点があったとしても、操作条件や装置の配置における多様性 、加えて触媒の使用は発見されたのである。次の例、例１５−２７は乳酸のエス テルからポリラクチドを生成する分野について本出願人によりなされた実験的仕 事を提供する。例１５−１８は多くの触媒が乳酸のエステルからポリラクチドプ レポリマーまでの綜合反応に効果的であることを示している。例１９−２１は反 応産物のある純化と加えてラクチドの重合化を示している。例２２と２３は反応 経過においてさらなるデータを与え、そして観察された分配は大抵当量と一致す ることを示唆した。例２４は乳酸を用いそして不純物を添加したとき上で予め述 べられたように、不純物を制御することによってラクテートエステルを用いたと きのポリマー分子量の有望な制御を示している。例２５−２７は乳酸のエステル からラクチドの生成のための支持触媒に混成物、あるいは固体の使用を示してい る。

特に指示しないかぎり、次の実験材料とテスト方法が例１５−２７で用いられた 。

メチルラクテート、エチルラクテート、そしてブチルラクテートはトレードネー ムＰＵＲＡＳＯＬＶであるＰＵＲＡＣＡｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃによって供給され 、更に精製することなく用いられた。

ラクチドエステルオリゴマーのためのガスクロマド分析（ＧＣ）はＤＢ−１７（ Ｊ＆Ｗ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）カラムとともにＨｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒ ｄ　ｍｏｄｅ１５８９０を用いて行なわれた。カラム温度は４０℃から始まり、 −分与に１０℃の割合で２５０℃まで上げられ、そして十分量保持された。フレ ームイオニゼーシコンデテクシ１ン（Ｆ　Ｉ　Ｄ）が用いられた。ここに示され た以外は、構成を決定するためにＧＣ分析の結果はエリアパーセントに基づかれ 、パーセントリカバリあるいはりリーチイブレスポンスファクタは訂正されない 。

ゲルバーミラ１ンクロマトグラフイーはＵｌｔｒａｓｔｙｒａｇｅｌカラムと共 にウォータークロマトグラフィーを用いて行なわれた。溶媒としてクロロホルム （ＢＡＪ高純度）が使われた。キャリブレーションはＴＳＫにより供給されるポ リスチレンスタンダードを用いた。

例１５ 乳　とエチルラクテートを・ｆつた１、　：Ｉ媒縮合　応乳酸の２，６５キログ ラム〈熱安定グレード）、ＰＵＲＡＣより供給、は１８０℃の温度で窒素ガス条 件下で大気圧で加熱される。触媒の添加はない。９９％以上水である上層の６０ ０グラムはこの局面から取り除かれる。材料は冷やすことが許される。加熱は５ ０　ｍｍＨｇの圧力でフラスコで百聞される。わずかのボイルが材料が１３０℃ に加熱されるように保持される。第二上層の乳酸含量は凡そ２％と見積られ、残 った材料は水である。気層での総合加熱時間は５．５時間、吸引状態での加熱時 間は３．５時間である。材料は明るい黄褐色である。酸グループ含量のタイトレ ージョンは９繰り返し単位に一致して６５０ｇ／ｍｏｌの平均数平均分子量を持 つことを材料に示した。同じ処理にしたがって作られたいくつかのサンプルは、 テストされ５％以下のラクチド濃度を持つことを示した。

メチルラクテートの２５０グラムが１４５℃の温度で窒素ガスの下、大気圧下で 加熱された。材料は１４５℃でボイルされた。触媒は加えていない。加熱の３時 間の開綿合物は創起されず、ポット材料は１４５℃にボイルを保たれた。ポット 材料は無色で、そして９３％のメチルラクテートと１％ＤＦ２を含んでいた。

反応は明らかでない。

エチルラクチドの２２５グラムは３．５％錫（２）エチルヘキサノエート触媒と 共に１４５℃の温度で窒素ガスの下、大気圧下で加熱された。材料ははじめエタ ノールを与えるため１４０℃でボイルされた。上層は主としてエチルラクテート と期待されたエタノール縮合副産物からなる。ポット材料は僅かに緑で、４６゜ ２％エチルラクチド、３２．３％ＤＰ２．１３．３％ＤＰ３．４．１％ＤＰ４、 そして１％Ｄ−ｉ３よびまたはＬ−ラクチドを含んでいた。

例１６ バラトルエンスルホン酸！１を・奮ったエチルラクテートの縮ムエチルラクテー トの２５０グラムは、０．５％パラトルエンスルホン酸触媒と共に１４５℃の温 度で３時間窒素ガスの下、大気圧下で加熱された。材料は初め１４０℃にボイル された。上層は主としてエチルラクテートと期待されたエタノール縮合副産物か らなる。ポット材料は無色で、４５％エチルラクテート、決定されないオリゴマ ー、そして２．０％Ｄ−およびまたはＬ−ラクチドを含んでいた。

例１７ Ｆａｓｃａｔ９１０２　＋　をＩＩッたエチルラクテートの綜合エチルラクテー トの２２０グラムは、５％Ｆａｓｃａｔ９１０２　（Ａｔｏｃｈｅｍ　Ｎｏｒｔ ｈ　Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ、）触媒と共に１４５℃の温度で３時間窒素ガスの 下、大気圧下で加熱された。材料は初め１４０℃にボイルされた。

上層は主としてエチルラクテートと期待されたエタノール綜合副産物からなる。

蒸留物のトータル質量は９８％エタノールからなる２４ｇｍ５である。ポット材 料は僅かに黄色で、純粋ラクチドとエステルに対する応答因子に基づいて４５％ エチルラクテート　２９％ＤＰ２．１２％ＤＰ３．３％ＤＰ４．０．４％メンラ クチド、そして２．６％Ｄ−およびまたはＬ−ラクチドを含んでいた。オリゴマ ーに対する応答因子は、エステルに対する応答因子に等しいと仮定された。この 仮定は、その後の全ての実験に用いられ、実験での応答因子に対する補正に用い ゛　られた。

例１８ Ｆａｓｃａｔ９１０２触、を・１つなブチルラクテートの縮ムプチルラクテート の２６０グラムは、５．０％Ｆａｓｃａｔ９１０２　（Ａｔ。

ｃｈｅｍ　Ｎｏｒｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ、）触媒と共に１９０ｔ：の温 度で２．５時間窒素ガスの下、大気圧下で加熱された。材料は初め１６５℃にボ イルされた。上層は主としてブチルラクテートと期待されたブタノール縮合副産 物からなる。ポット材料は濃いオレンジで、純粋ラクチドとエステルに対する応 答因子に基づいて４５％ブチルラクテート、決定されないオリゴマー、そして２ ゜０％Ｄ−およびまたはＬ−ラクチドを含んでいた。白い沈殿が観察された。

例１９ Ｆａｓｃａｔ９１００　１をしたメチルラクテートの縮＾メチルラクテートの２ ７７グラムは、０．８％Ｆａｓｃａｔ９１００　（Ａｔ。

ｃｈｅｍ　Ｎｏｒｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ、、Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ 。

ＰＡ）触媒と共に１６５℃の温度で４時間窒素ガスの下、大気圧下で加熱された 。

材料は初め１２５℃にボイルされた。上層は主としてメチルラクテートと期待さ れたメタノール縮合副産物からなる。蒸留物のトータル質量は７２％メタノール からなる４４ｇｍ５である。材料は僅かに緑色で３０．８％メチルラクテート、 ３６．５％ＤＰ２．１８．９％ＤＰ３．２．６％ＤＰ４、そして８゜６％Ｄ−お よびまたはＬ−ラクチドを含んでいた。上に述べたように応答因子を補正し、こ れは２５％メチルラクテート、３０％ＤＰ２．１５％ＤＰ３．２％ＤＰ４、そし て６％メソ、Ｄ−およびまたはＬ−ラクチドに相当する。

例２０ Ｆａｓｃａｔ９１０２　．６の　−１でのメチルラクテートから生成したラクチ ド エチルラクテートの２４０グラムは、５％Ｆａｓｃａｔ９１０２　（Ａｔｏｃｈ ｅｍ　Ｎｏｒｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ、）触媒と共に１９０’Ｃの温度で ３゜６時間窒素ガスの下、大気圧下で加熱された。材料は初め１４０’Ｃにボイ ルされた。上層は主としてエチルラクテートと期待されたエタノール縮合副産物 からなる。蒸留物のトータル質量は９８％エタノールからなる４４ｇｍ５である 。材料は冷やすことが許される。加熱は５０ｍｍＨＨの圧力でフラスコで再開さ れる。

わずかのボイルが材料が１７０℃に加熱されるように保持され、材料の別の２２ グラムが取り除かれる。第二上層のエチルラクテート含量は凡そ５２％と見積ら れ、残った材料はエタノールである。吸引状態での総合加熱時間は７時間である 。

材料は深いオレンジであった。

例２１ メチルラフｔ−）の２．２キログラムは、０．６％Ｆａｓｃａｔ９１００　（Ａ ｔｏｃｈｅｍ　Ｎｏｒｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ、）触媒と共に１６５℃の 温度で５．０時間窒素ガスの下、大気圧下で加熱された。材料は初め１２５℃に ボイルされた。上層は主としてメチルラクテートと期待されたメタノール縮合副 産物からなる。蒸留物のトータル質量は９１％メタノールからなる３　５０　ｇ ｍｓである。材料は冷やすことが許される。加熱は５０ｍｍＨｇの圧力でフラス コで再開される。わずかのボイルが材料が１４５℃に加熱されるように保持され 、材料の別の１６５グラムが取り除かれる。第二上層のメチルラクテート含量は 凡そ８３％と見積られ、残った材料はメタノールである。吸引状態での総合加熱 時間は６．８時間である。

材料は２００℃で加熱され、圧力は１０ｍｍＨｇに減らされる。蒸留物は生成フ ラクションを作るために部分的に凝縮されそして残った蒸気は上層フラクション を作るため更に凝縮される。

ｌｉｅ：　６７．３％）＋ルラクｆ−ト、１６．２％ＤＰ２．１．０％ＤＰ３、 そして１１，７％Ｄ−およびまたはＬ−ラクチドである。応答因子補正された濃 度は、６４％メチルラクテート、１５％ＤＰ２．１％ＤＰ３、（−１，テ１０％ Ｄ　−およびまたはＬ−ラクチドである。

１区友：　３．　１％メｆルラ’）ｆ−ト、６．９％ＤＰ２．１．８％ＤＰ３． ０゜２％ＤＰ４そして７７．５％Ｄ−およびまたはＬ−ラクチドと９．３％メソ ラクチドである。応答価補正された濃度は、３％メチルラクテート、７％ＤＰ２ ，２％ＤＰ３、そして７５％Ｄ−およびまたはＬ−ラクチドと９％メンラクチド である。

１０ｍｍＨｇ、１５０℃でパックカラムでの蒸留による生成物の精製は０．２％ ＤＰ２．８．８％メソ、９ｏ、３％Ｄ−およびまたはＬ−ラクチドを含むフラク シ望ンを生じる。精製されたラクチドは錫（２）エチルヘキサノエート（Ａｌｄ ｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）と３０００：１モル比で１８５Ｃ，１，５時間 重合された。重合ラクチドは１２１５００と５５０００の重量そして数平均分子 量（ＭｗとＭ　ｎ　）を生じ、９７．５％ラクチド変換された。

例２２ 区長ユ１巳」壬１４二色 例２０に対する反応混合物からのサンプルは、反応の様々な段階で回収きれ、Ｇ Ｃ分析により分析された。結果は下の表に示されている。反応進行につれてラク チド濃度の安定な増加が見られる。反応混合物は比の不変に見られるように平衡 分布に維持されていると思われる。

ＤＰ４．ＤＰＺ　ＥＬ　ＤＰ３ ＤＰ３．ＤＰ３　ＤＰＺ、ＤＰ２ ＤＰ３＋ＤＰ３＠ＤＰ４＋ＤＰ２ ＤＰ２＋ＤＰ２−ｉ　ＥＬ＋ＤＰ３ これは平衡定数を示している。

下の表１に上記状態のサンプルから得られた分析結果をまとめる。

例２３ メチルラクチド　ラクテート 開環実験の−続きは重合の間に観察された分布が平衡分布であるか決定するため に行なわれた。メチルラクテートそしてラクチドの混合物は質量比７０／３０． ５１／４９、そして３６／６４で準備された。触媒（ＩＩｌ量％、Ｆａｓｃａｔ ９１０２）が加えられ、封印されたバイアルは１４３℃のすイルバスに置かれた ＠サンプルは２４時間３０分毎に取り出された。下の表２は例２１の反応の間に 得られた中間反応サンプルに対するこれら結果を比較している。例２１からの重 合反応サンプルは、後のサンプルに対し一定平衡比を相対的に与えることを示す 。

開環実験は、それぞれ（初めの混合物４４成から依存しない）と一致し、重合反 応と一致する平衡比（４時間あるいは２４時間の時点）を生じた。

Ｅ２ 反応混合物の構成 初期重量％　ＧＣＡｒｅａ％　以！二ｍス　ＭＬ二以ｌ九タ！ＭＬ＆［Ｉｌ　吐 匹ＭＬ　ＤＰＺ　Ｄ円　ＤＰ４　ＤＰＥ−ＤＰ３　ＤＰＺ−ＤＰＺ１　７０／Ｗ 　０ｊｈｒ　４＋１．９９　２３．２１　２１．１１５　０．５　０．０２　１ ．９９２　１階　４５．３１　３１．３１　１１１．６２　１．３５　０．＋２ 　０．８６５　２４ｈｒ　３２．３４　３Ｊ、２菖　２０．５１１　５．２７　 ０．４３　０．５７＋７１７１／　虱Ｎｍ９ｐＩ　ＭＬ　ＤＰＺ　Ｄｆ’３　Ｄ Ｐ４　ＤＰＺ・ＤＰ３　ＤＦ２ＤＰ２１　５１／４９　０ｊｈｒ　２９．６９　 ２２．２９　３５．１１５　２　０．０３　２．＋４２　１ｈｒ　２６．０２　 ２９．７１　２９．２１１　４．５２　０．１６　０．１１６３　２１ｖ　２５ ．３　３２．）５　２４．９７　５．７＋１　０．３０　０．５９５　２４ｈｒ 　１７．６重　２５．９４　２１．１１５　７．９　０．４３　０．５７二二、 ！Ａ　ＭＪ４ｆｆｌ　豆匹ＭＬ　ＤＰＺ　ＤＰ３　ＤＰ４　ＤＰ２ｉＰ３　ＤＰ Ｚ・ＤＰ２Ｉ　３６／６４　０．５ｈｒ　１３．７４　１４．５　３７．１６　 ４．３１　０．０５　２．４３１　１ｈｒ　１３．４４　１９．５６　２７．８ ４　６．０９　０．１５　０．９ｇ３　２ｈｒ　１２．８６　２１．６＋　２３ ．２５　７，６５　０．３＋　０．６４４４ｈｒ１４．４５２３．６６２２．０ ３８．３１１０．４１０．５７メチルラクテ一ト縮合 ２　５７．５２　３４．５　６．４　０．０５　０．０４　０．３１３　４２． ６１１　３８．１１　１４．４　０．９　０．１７　０．４１４３０．１１３６ ．５１１１．９２．６０．２７０．４４５　２ｊ１．１　３３．２　ｕ、２　７ ．４　０，４２　０．６２６　＋５．９　２７．２　２９．７　＋０．３　０３ ２　０．６４例２４ ｅｉｍＫＧよりきょうきゅう）は錫（２）エチルヘキサノエート（Ａｌｄｒｉｃ ｈ　’Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の３０００：１、モノマー：触媒モル比で１８５℃ 、２時間ガラスバイアル中で重合され、１１６０００の数平均分子量を持っポリ マーに９０％以上変換を達成する。実験は分子量コントロール材として乳酸ある いはエチルラクテートの添加と共に繰り返された。この結果を下に表化する。

フントロール材としてエチルラクテートと共に作られたポリマーはコントロール 材として乳酸と共に作られたポリマーより平均３７％大きい分子量を持つ。これ は特別な分子量を叶えるための精製要求はもし分子量コントロール材として勝手 な不純物が使われるなら、乳酸供給に基づくより寧ろラクテートエステルに基づ く工程で僅かに低いことを仄めかす。

例２５ 厘芸工」まり健剋（糺 メチルラクテートの３２５グラムは、３重量％のアンバーリスト１５（Ａｍｂｅ ｒｌｙｓｔ　１５、登録商標、Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ社）触媒と共に１０ ４℃の温度で６時間窒素ガスの下、８０ｍｍＨｇで加熱された。材料は７８℃に ボイルされた。上層は主としていくらかのメチルラクテートとメタノールからな る。蒸留物のトータル体積は８７％メタノールで４３ｍ１である。材料は冷やす ことが許される。加熱は４５ｍｍＨｇの圧力でフラスコで再開される。わずかの ボイルが材料が１２０℃に加熱されるように保持され、材料の別の５３．５ｍ１ が取り除かれる。第二上層のメチルラクテート含量は凡そ６２％と見積られ、残 った材料はメタノールである。この状態での総合加熱時間は５．５時間である。

材料は深いオレンジ色であった。

例２６： メチルラクテートの２．５キログラムは、３．５重量％のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ３ ６　ｒｅｓｉｎ（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ）触媒と共に１０４℃の温度で１ ０．７５時間窒素ガスの下、８０ｍｍＨｇで加熱された。材料ははじめに７０℃ にボイルされた。上層は主としていくらかのメチルラクテートとメタノールから なる。蒸留物のトータル体積は８１％メタノールで５０５ｍ１である。材料は冷 やすことが許され、触媒は４．５重量％で新しいＡｍｂｅｒｌｙｓｔ　３６ｒｅ ｓｉｎ　（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ）に変更された。加熱は４０ｍｍＨｇの 圧力でフラスコで再開される。わずかのボイルが材料が１１５℃に加熱されるよ うに保持され、材料の別の２７５ｍ１が取り除かれる。第二上層のメチルラクテ ート含量は凡そ４０％と見積られ、残った材料はメタノールである。この状態で の総合加熱時間は１１．２５時間である。材料は冷やすことが許され、触媒は５ ．５重量％で新しいＡｍｂｅｒｌｙｓｔ　３６　ｒｅｓｉｎ　（Ｒｏｈｍ　ａｎ ６　Ｈａａｓ）に変更された。加熱は２５ｍｍＨＨの圧力でフラスコで再開され る。わずかのボイルが材料が１１５℃に加熱されるように保持され、材料の別の １２０ｍ１が取り除かれる。第三上層のメチルラクテート含量は凡そ５０％と見 積られ、残った材料はメタノールである。この状態での総合加熱時間は６時間ニ タされ、その結果は下に示された。これらの濃度は上述の応答因子での修正下で 計算された。

初期の注　量：　２５００グラムのメチルラクテートこの結果は同種の触媒を用 いて得られたものに対し非常に相同である。

例２７： 、−の−Ｆ；でのＪ　応 開環反応は異種の触媒、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ３６を用いて行なわれた。条件は異 種の触媒を用いる以外、例２３と同じである。温度は１４０℃、触媒添加は２゜ ３３を量％、サンプルと共に閉じられたバイアルは４０．７０、そして１９０分 で回収された。

ガスが生成され、圧力上昇が認められる。このままサンプルが３時開以上加熱さ れることはない。

本出願人は反応率が例２３に比べやや低いが、最終生成物は似ていることを記す 。

このデータは平衡配分が起こっているという仮定を支持している。

本出願人は以前の例と考え合わせて、この最後の例は開示された工程の全体にわ たる可能性と優位性を示していると確信する。

しかしながら喰え発明のこれら多くの特性と優位性が発明の構成と機能の詳細な 説明と合わせて先の叙述に前にあったとしてもこの発表は唯一の実例であり、そ して変更が詳細において、添えられたクレームに表わされた専門用語の広い一般 の意味によって示された全体の範囲に合わせて本発明の広い原理内の輪郭、規模 、そして段階あるいはつながり、あるいは段階のタイミングの問題においてなさ れていると理解される。

ＦＩＧ、　３ ＰＬＡの平均分子量 ＦＩＧ、４ ＰＬＡ中の触媒濃度ＷＴ％ ＦＩＧ、５ ヒドロキシル基不純物の含有量１モル、ラクチドＦＩＧ、　６ ヒドロキシル基不純物の含有量、　ＭＥＧ　ＯＨ１モル・ラクチドＦＩＧ、７ （％）、（＋、Ｆ４ωα倭士 ＦＩＧ、　９ ＦＩＧ、　１２ 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） １、国際出願番号 ＰＣＴ／１Ｊｓ９３１００５６８ ２、発明の名称 ラクチドおよびラクチドポリマーの連続的製造方法３、特許出願人 住所　アメリカ合衆国　ミネソタ州　５５４４０ミネトン力、　マクギンティ　 ロード　１５４０７名称　カーギル、　インコーホレイテッド４、代理人　〒１ ０２ 東京都千代田区麹町５丁目７番地 ６、添付書類の目録 （１）補正書の翻訳文　・・・１通 請求の範囲 １、ポリラクチドを準備するための方法であってこの方法はメンラクチドと少な くともし一ラクチドとＤ−ラクチドの一つを含む粗製ラクチド混合物を含んでお り、前記方法は （ａ）溶媒抽出あるいは再結晶の工程なく蒸留によって少なくとも一つの精製ラ クチドフラクション内で粗製ラクチド混合物を精製する工程、そして（ｂ）ポリ ラクチドを形成するために精製ラクチドを反応させる工程とで特徴付けられる方 法。

２．１に記載の方法で、 （ａ＞粗製ラクチド混合物を精製する前記方法はく１）前記粗製ラクチド混合物 中より純粋な形でメソラクチドを含む第１のラクチドフラクション、そして （１１）前記粗製ラクチド混合物中より純粋な形でＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチド あるいはこれらの混合物を含む第２のラクチドフラクションとを作るために前記 混合物を蒸留することを含むｌに記載の方法。

３、粗製ラクチド混合物を精製する前記工程は少なくとも三つのコンポーネント 流、上層低沸騰流、高沸騰ボトム流、そして中間沸騰サイドドロー流内に粗製ラ クチドを分画することを具備する１に記載の方法。

４、高沸騰ボトム流はポリマー鎖につき少なくとも二つの乳酸分子を持つ乳酸の オリゴマーをＡ偏し、ラクチドの濃度は前記高沸騰ボトム流のおよそ２０重量％ より少ない３に記載の方法。

５、中間沸騰サイドドロー流は前記中間ＨＤＢサイドドロー流の凡そ９９］ｉ量 ％と同じかそれ以上の純度の大部分精製されたラクチドを具備する３に記載の方 法。

６．１に記載の方法で、 （ａ）粗製ラクチド混合物を供給する前記工程は（ｉ）ポリ乳酸混合物の開重合 によってポリ乳酸混合物からラクチドを生成し、そして （ｉ　ｉ）粗製ラクチド混合物なのでラクチドを分離するためにポリ乳酸混合物 からラクチドを蒸発する、 工程を具備するｌに記載の方法。

７．６に記載の方法で、 （ａ）ポリ乳酸混合物から粗製ラクチドを生成する前記工程は５０００以下の平 均分子量を持つポリ乳酸からなるポリ乳酸混合物から生成することを具備する６ に記載の方法。

８．７に記載の方法で、 （ａ）ポリ乳酸混合物から粗製ラクチドを生成する前記工程は少なくとも１００ の平均分子量を持つポリ乳酸からなるポリ乳酸混合物から生成することを具備す る７に記載の方法。

９、ポリ乳酸混合物を形成するために乳酸を重合する前記工程はヒドロキシルメ ディウムと乳酸の混合物からヒドロキシルメディウムを蒸発させる工程を含む８ に記載の方法。

１０．１に記載の方法で、 （ａ）粗製ラクチド混合物を供給する前記工程は（ｉ）混合物の開重合によって ポリ乳酸エステルの混合物からラクチドを生成し、そして （肯）粗製ラクチド混合物なのでラクチドを分離するためにポリ乳酸エステルの 混合物からラクチドを蒸発する、 工程を具備するｌに記載の方法。

１１．１０に記載の方法において、乳酸のエステル源は単一のエステルあるいは 下記の一般形のエステルの混合物であり、このＲはＣｌ−Ｃ８の直鎖、あるいは 枝分かれしたアルキルである１０に記載の方法。

１２、乳酸のエステルはヒドロキシルメディウムの溶液中に存在し、前記乳酸の エステルは溶液の重量の凡そ２０重量％から１００重量％までで構成される１０ に記載の方法。

１３、粗製ラクチドの形成は、 （ａ’）ポリ乳酸分子を形成するため乳酸エステルの分子の重合を触媒する固体 支持触媒手段を含む触媒ベッド反応器システムを供給し、そして（ｂ）ポリ乳酸 分子を形成するため前記固体支持触媒手段を通して乳酸のエステルを導入するこ とを具備する１０に記載の方法。

１４．１に記載の方法で、 （ａ）粗製ラクチド混合物を供給する前記方法は（１）ラクチドを形成するため グループ４．５．８触媒あるいはこの混合物から本質的になる群から選択される 触媒の存在下でポリ乳酸混合物を重合し、そして ＜ｉｉ）開型合の工程の残滓からポリ乳酸を開型合することにより形成された粗 製ラクチドを分離する、 工程を具備するｌに記載の方法。

１５．１に記載の方法で、 （ａ）粗製ラクチド混合物を供給し、再結晶の工程を踏むことなく蒸留によって 少なくとも一つの精製ラクチドフラクシコン内で粗製ラクチド混合物を精製する 前記工程は、 （ｉ）水、乳酸の希少量、乳酸の環状ダイマー、そして乳酸のオリゴマーを含む 廃水を形成するためポリ乳酸を開型合し、（ｉｉ）その中に少なくとも含まれた 乳酸の蒸発を果たすための蒸留カラム内に中間点に向かう導入口を通して排水の 少なくとも一部を導入し、（ｉ　ｉ　ｉ）乳酸を含む第１の流を蒸留カラムの上 がら取り除き、（ｉｖ）凝縮供給項の下の点から精製された乳酸の環状ダイマー を含む第２の流を取り除く、 工程を含むｌに記載の方法。

１６、廃水は開型合から直接蒸気廃水として供給口を通して導入される１５に記 載の方法。

１７．１製された環状ダイマーを含む第２の流はコンデンセートとして蒸留カラ ムから取り除かれる１５に記載の方法。

１８．１５に記載の方法は、 （ａ）その中に少なくとも凝縮されない水と乳酸を持つ廃水の流の蒸気から分離 された部分的に凝縮された廃水流を生成するために、開型合から廃水を部分的に 凝縮し、 （ｂ）導入口を通して廃水の少なくとも一部を導入する前記工程は、導入口内に 部分的に凝縮された廃水流を導入することを具備する工程を含む１５に記載の方 法。

１９．１に記載の方法で、 （ａ）粗製ラクチド混合物を供給する前記工程は（ｉ）水成メディウムにおいて 乳酸源を供給し、（＋１）凝縮された乳酸溶液を形成するため水成メディウムの 大部分を蒸発させることで水成メディウムに乳酸を凝縮させ、（ｉ　ｉ　ｉ）凡 そ１００と５００の間の平均分子■を持つポリ乳酸分子を形成するため水成メデ ィウムの蒸発を更に進めることによって凝縮した乳酸溶液中で乳酸を重合させ、 （ｉｖ）ポリ乳酸に対し触媒を加えて粗製ラクチドを生成しポリ乳酸を開型合し 、そして （ｖ）ポリ乳酸から粗製ラクチド蒸気を除去する、工程を具備する１に記載の方 法。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ポリラクチドになるまでのヒドロキシルメディウムにおける粗製乳酸供給の 連続的変換に関する工程であって、前記工程はａ）ヒドロキシルメディウム中に 乳酸源を供給し、ｂ）濃縮された乳酸液を形成するためにヒドロキシルメディウ ムのかなりの部分を蒸発させてヒドロキシルメディウム中の乳酸を濃縮し、ｃ） 凡そ１００から５０００の間の平均分子量を持つポリ乳酸分子を形成するために ヒドロキシルメディウムのさらなる濃縮によって（ｂ）の濃縮乳酸液中で乳酸を 重合させ、 ｄ）ラクチド分子を形成するためのポリ乳酸分子の開重合を触媒する触媒手段の 存在化で粗製ラクチドを形成し、 ｅ）粗製ラクチドを蒸留することで大部分精製されたラクチドを形成するため（ ｄ）において作られた粗製ラクチドを精製し、そしてｆ）ポリラクチドを形成す るために（ｅ）の大部分精製されたラクチドを反応する段階を具備する工程。 ２．工程装置、触媒レベル、温度そして圧力において抵抗時間を変化させること で乳酸のラセミ化が０％から１００％の範囲で制御される１に記載の工程。 ３．１の工程において、（ｄ）で形成された粗製ラクチドは濃縮された部分精製 液体ラクチドを形成するため、揮発性の不純物を取り去るため引き続き部分濃縮 される蒸気であり、濃縮された部分精製液体ラクチドはそして（ｅ）のように精 製される１に記載の工程。 ４．１の工程において、（ａ）での乳酸源はカルボヒドレート、蛋白質、アミノ 酸、塩、金属イオン、あるいは他のカルボキシル酸、あるいは有機酸を内包する 不純物を含み、この不純物は色のついた物質に限定されない１に記載の工程。 ５．ポリラクチドの生成は回収可能なラクチド、乳酸あるいはオリゴマーそして それについてのポリマーを含んだりサイクリング流によって最大化される１に記 載の工程。 ６．１の工程において、（ｄ）で形成された粗製ラクチドは温度上昇と減圧の条 件下で反応器内で生成される１に記載の工程。 ７．大部分精製されたラクチドになるためヒドロキシルメディウムにおける粗製 乳酸供給の連続的変換に関する工程であって、前記工程はａ）ヒドロキシルメデ ィウム中に乳酸源を供給し、ｂ）濃縮された乳酸液を形成するためにヒドロキシ ルメデイウムのかなりの部分を蒸発させてヒドロキシルメディウム中の乳酸を濃 縮し、ｃ）凡そ１００から５０００の間の平均分子量を持つポリ乳酸分子を形成 するためにヒドロキシルメディウムのさらなる濃縮によって（ｂ）の濃縮乳酸液 中で乳酸を重合させ、 ｄ）ラクチド分子を形成するためのポリ乳酸分子の開重合を触媒する触媒手段の 存在化で粗製ラクチドを形成し、そしてｅ）粗製ラクチドを蒸留することで大部 分精製されたラクチドを形成するため（ｄ）において作られた粗製ラクチドを精 製する段階を具備する工程。 ８．工程装置、触媒レベル、温度そして圧力において抵抗時間を変化させること で乳酸のラセミ化が０％から１００％の範囲で制御される７に記載の工程。 ９．７の工程において、（ｄ）で形成された粗製ラクチドは濃縮された部分精製 液体ラクチドを形成するため、揮発性の不純物を取り去るため引き続き部分濃縮 される蒸気であり、濃縮された部分和製液体ラクチドはそして（ｅ）のように精 製される７に記載の工程。 １０．ラクチドの生成は回収可能な乳酸、ラクチドあるいはオリゴマーそしてそ れについてのポリマーを含んだりサイクリング流によって最大化される７に記載 の工程。 １１．７の工程において、（ｄ）で形成された粗製ラクチドは温度上昇と減圧の 条件下で反応器内で生成される７に記載の工程。 １２．ポリラクチドになるため乳酸のエステルの連続的変換に関する工程であっ て、前記工程は ａ）乳酸のエステル源を供給し、 ｂ）ポリ乳酸を形成するため乳酸のエステルの分子の濃度を触嫌するための第一 触媒手段の存在内で縮合反応副産物とポリ乳液を形成し、ポリ乳酸分子は凡そ１ ００から５０００の問の平均分子量を持ち、ｃ）粗製ラクチドからポリ乳酸の開 重合を触媒するための第二触媒手段の存在内でポリ乳酸から粗製ラクチドを形成 し、ｄ）粗製ラクチドを蒸留することで大部分精製されたラクチドを形成するた め（ｃ）において作られた粗製ラクチドを精製し、そしてｅ）ポリラクチドを作 るため（ｄ）の大部分精製されたラクチドを反応する段階を具備する工程。 １３．１２の工程において、（ａ）の乳酸のエステル源は単一のエステルあるい は下記の一般形を持つエステルの混合物であり、このＲはＣ１−Ｃ８の直鎖、あ るいは枝分かれしたアルキルである１２に記載の工程。 １４．１２の工程において、（ａ）の乳酸のエステル源は単一のエステルあるい は前記エステルの混合物、加えて乳酸を含む１２に記載の工程。 １５．乳酸のエステルはメチルラクテート、エチルラクテート、プロピルラクテ ート、ブチルラクテート、イソプロピルラクテート、イソブチルラクテート、そ してこれらの混合物からなる群より選択される１２に記載の工程。 １６．乳酸のエステルはヒドロキシルメディウムの溶液中に存在し、前記乳酸の エステルは溶液の重量の凡そ２０重量％から１００重量％までで構成し、そして 前記ヒドロキシルメディウムは前記ポリ乳酸を形成する前に蒸発させられる１２ に記載の工程。 １７．１２の工程において（ｂ）のポリ乳酸を形成する段階は（ａ）ポリ乳酸分 子を形成するための乳酸のエステルの分子の縮合を触媒するため固体支持触媒手 段を含む触媒ベッド反応器システムを供給し、そして（ｂ）前記ポリ乳酸分子を 形成するため前記固体支持触媒手段を通して乳酸のエステルを供給することを具 備する１２に記載の工程。 １８，単一の触媒が前記第一そして第二触媒手段の両方に供給するため供給され る１２に記載の工程。 １９．ポリラクチドになるまで水成メディウムに供給する粗製乳酸の連続変換の ための工程であって、前記工程は ａ）水成メディゥムに乳酸源を供給し、ｂ）凝縮した乳酸溶液を形成するため水 成メディウムのほとんどの部分を蒸発することで水成メディウム中に乳酸を凝縮 し、ｃ）凡そ１００と５０００の間の平均分子量を持つポリ乳酸分子を形成する ため水成メディウムの蒸発を更に進めることによってｂ）の凝縮した乳酸溶液中 で乳酸を重合させ、 ｄ）ラクチド分子を形成するためポリ乳酸分子の開重合を触媒するための触媒手 段の存在下で粗製ラクチドを形成し、 ｅ）粗製ラクチドを蒸留することで大部分精製されたラクチドを形成するためｄ ）において形成された粗製ラクチドを精製し、そしてｆ）ポリラクチドを形成す るためｅ）の大部分精製されたラクチドを反応する段階を具備する工程。