KR100261850B1 - 개선된정제방법을 이용한 폴리락티드 제조방법 - Google Patents

개선된정제방법을 이용한 폴리락티드 제조방법 Download PDF

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에릭에스.홀
제프리제이.콜스타드
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로날드엘.보르차르드
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패트릭 알 그루버
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Abstract

본 발명은 축합 반응 부산물 및 폴리락트산을 형성시키기위해, 바람직하게는 락트산 에스테르인 경우에는 촉매수단 존재하에서 조 폴리락티드를 형성시키는 단계, 폴리락트산을 조 락티드로 해중합시켜, 연속하여 증류 시스템에서 조 락티드를 정제함으로써 락트산 또는 락트산 에스테르로부터 실질적으로 정제된 락티드 및 락티드 폴리머를 연속하여 제조하는 방법에 관한 것이다. 그리고나서 정제된 락티드를 락티드 폴리머를 형성시키기위해 중합한다.

Description

[발명의 명칭]
개선된 정제 방법을 이용한 플리락티드 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명은 생분해성 폴리머 분야에서 조 락트산 및 락트산 에스테르로부터 락티드 및 락티드 폴리머를 연속적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
[선행기술의 설명]
쓰레기의 매립 공간의 계속적인 고갈 및 소각과 관련된 문제로 인하여 비생분해성 또는 부분 생분해성 석유화학-기초 폴리모에 대한 대체물로서 사용될 수 있는 생분해성 폴리머의 발달이 필요하게 되었다. 생분해성 폴리머의 제조에 락트산 및 락티드를 사용하는 것은 의약 산업에서는 잘 알려져있다. 공지된 바와 같이(참고 : NIeuwenhuis et al., U.S. Pat.5,053,485) 이러한 폴리머는 생분해성 봉합재(suture), 겸자(clamp), 골판(bone palte) 및 생물학적 활겅의 제어된 방출 장치를 만드는 데에 사용되어 왔다. 의학 산업에서 사용되는 폴리머를 제조하기위해 발달된 방법은 최종 생성물에 있어서 고순도 및 생체 적합성(biocompatability)의 요구에 부합된 기술과 결합되어 왔다. 그리고 이들 방법은 제조 비용 및 수율은 강조하지 않고 소량의 고가치의 생성물을 제조하도록 고안되었다. 본 출원인의 개발 이전에는 포장, 종이 코팅 및 다른 비의학 산업 응용에 있어서는 현재의 석유화학-기초 폴리머를 대체하는 데에 적합한 물리학적 특성을 갖는 정제된 락티드 및 락티드 폴리머를 락트산으로부터 연속적으로 제조하기위해 실행가능하고 가격 경쟁력있는 방법은 알려져있지 않다.
락트산은 증발 또는 다른 수단에 의해 물이 제거된 경우에 축합 반응을 수행하여 폴리락트산을 형성한다는 것은 공지되어 있다. 전체 중합반응은 다음과 같이 나타낼 수 있다.
상기 중합 반응의 n 단계는 다음과 같이 나타낼 수 있다 :
생성된 폴리락트산은 환상 이량체인, 락티드를 생성하는 해중합 반응과 경쟁하기 때문에 물리학적 특성을 기초로하여 한정된 값의 저분자량의 폴리머에 한정된다는 것은 공지되어 있다 [참고 : Dorough, U. S. Patent No. 1,995,970]. 폴리락트산 쇄가 연장되는 경우, 중합 반응 속도는 생성된 폴리머의 분자량을 효율적으로 제한하는 해중합 반응의 속도에 도달할 때까지 감속된다. 이 평형 반응의 예를 다음에 나타낸다.
이러한 지식하에서, 도로프는 락트산으로부터는 직접적으로 고분자량 폴리머가 생성될 수 없다는 것을 확인하였다. 그러나 도로프는 락트산의 저분자량 폴리머로부터 생성된 락트산 이량체를 통해 락티드로부터 고분자량의 폴리머를 생성시키는 데에 성공하였다. 이들 폴리머는 락티드로부터 생성되기 때문에, 폴리락티드로 알려져 있다.
락트산은 D-락트산 및 L-락트산으로 표시되는 광학 거울상 이성체의 두 가지 형태로 존재한다는 것이 잘 알려져 있다. D-락트산, L-락트산 또는 그의 혼합물은 중합하여 추가로 중합되어 상기의 락티드를 형성하는 중간 분자량의 폴리락트산을 형성할 수 있다. 락티드, 또는 락트산의 환형 이량체를 그것이 이량체를 형성하기위해 두 개의 L-락트산 분자가 결합되어 이루어지느냐, 두 개의 D-락트산 분자가 결합되어 이루어지느냐 또는 한 개의 L-락트산 분자 및 한개의 D-락트산 분자가 결합되어 이루어지느냐에 따라 세가지 유형의 광학 활성을 가질 수 있다. 이들 세가지 이량체는 L-락티드, D-락티드 및 메조-락티드로 나타낸다. 또한, 약 126℃의 융점을 갖는 L-락티드 및 D-락티드의 50/50 혼합물은 종종 D,L-락티드로서 문헌에서 종종 기재되어 있다.
최근에는 중합하기전에 락티드를 정제하기위해 용매 추출 방법을 사용하는 락티드 폴리머 제조 방법이 공개되었다[참고 : DeVries, U. S. Patent No. 4,797,468]. 이 방법에서 데브리스는 기존 문헌에서 여러가지 재결정 단계에 의해 락티드를 정제하는 방법을 제시하고 있음을 인식하였다. 데브리스의 용매 추출법 이전의 방법은 일반적으로 중합에 적합한 락티드 원료를 얻기위해 조 락티드를 정제하기위해 재결정 단계를 이용하였다. 그러나 이러한 재결정 단계를 이용하는 방법은 재결정 단계에서 락티드의 현저한 손실로 인해 비교적 수율이 낮은 것으로 알려져 있다. 의학-관련 생분해성 제품의 생산자들은 이러한 제품에 있어서 일반적으로 기대되는 높은 마진 및 경쟁적 대체품이 없음으로 인하여 이러한 낮은 수율에는 관심을 두지 않았다. 그러나 이러한 폴리머들이 석유화학 제품으로부터 제조된 저가의 폴리머와 필연적으로 경쟁하게 될 비의학-제품-목적의 응용에서의 사용을 위해서는 폴리락티드와 같은 생분해성 폴리머의 대규모, 상업적 생산의 발달에 있어서, 가격 경쟁적인 생분해성 폴리머를 제조하기위해 다른 전체적인 가격 인자를 최소화하고 수율을 최대화시키는 것이 중요하다.
생분해성 폴리락티드 폴리머는 또한 포장 재료, 종이 코팅 및 다른 일회용품과 같은 현재 석유화학-기초 폴리머를 사용하는 비의약 제품으로 응용하는 데에 적합한 물리학적 특성을 가져야 한다. 세가지의 락티드 혼합물의 중합체로부터 유도되는 락티드 폴리머는 개선된 생분해성을 포함하여 다양한 유용한 물리학적 특성을 갖는 폴리머가 된다는 것이 공지되어 있다[참고 : Nieuwenhuis et al.,]. 그러나 이러한 락티드 폴리머의 대규모 제조를 위한 상업적으로 실행가능성이 없는 방법이 데이타에 공개되었다고 믿어진다.
락트산은 상업적으로 유용하며 여러가지 공지된 방법으로부터 제조된다. 이러한 방법의 대표적인 예가 공개되어 있다[참고 : Glassner et al., European Patent Application, Ep 393818, October 24, 1990, G. Machell. "Production and Application of Lactic Acid", Industrial Chemist and Chemical Manufacturer, V.35, pp.283-90(1959) and Kirk Othmer, Encyclo-pedia of chemical Technology, "Lactic Acid", v.12, pp177-78(2nd ed. 1963)]
락트산 또는 락티드의 광학활성은 특정 조건하에서 광학적 불활성에서 평형을 지향하는 경향, 즉 동량의 D 및 L 거울상 이성체가 존재하는 쪽으로 변화되는 것으로 알려져 있다. 출발물질에서 D 및 L의 상대적 농도, 불순물 또는 촉매의 존재 및 온도 및 압력을 변화시키는 시간은 이러한 라세미화 속도에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.
뮬러[참고 : Muller, U. S. Patent No. 5,053,522]는 광학적으로 순수한 락트산 공급으로부터 광학적으로 순수한 락티드의 제조가 적절한 조건 및 촉매를 사용할 경우 가능하다는 것을 밝혀내었다. 그러나 원하는 정도로 생성되는 락티드의 광학적 순도를 제어하거나 락티드 제품의 전체 비용을 최소화하고 수율을 최소화시키는 방법에 대해서는 언급하고 있지 않다. 또한, 상업적으로 실행가능하며, 조 락티드로부터 폴리머 단계의 락티드를 생성하게하고, 순차적으로 중합하여 기존의 석유화학-기초 폴리머을 대체하기위해 적합한 다양한 비-의약-관련 폴리락티드 폴리머를 제조할 수 있는 락티드 정제 시스템에 대해서는 공개된 바가 없다.
락티드와 같은 고순도의 환형 에스테르를 제조하기위해 열에 안정한 폴리에스테르 코어 상의 알파-하이드록시산의 에스테르를 사용하는 것은 공지되어 있다[참고 : Bellis, U. S. Patent No. 4,727,163]. 또한, 상응하는 알파-하이드록시산 또는 그의 에스테르의 폴리머 또는 알파-하이드록시산 또는 그의 에스테르의 공중합체와 열 안정성 폴리에테르 코어를 환형 에스테르와 함께 불활성 기체 존재하에서 가열함으로써 이 반응을 용매계중에서 불활성 기체와 함께 수행되어 락티드와 같은 고순도의 환형 에스테르를 제조하는 방법은 공지되어 있다[참고 : Bhatia U.S.Patent No. 4,835,293]. 상응하는 알파-하이드록시 카르복실산 또는 에스테르를 실리카 알루미늄 및 바람직하게는 실리카 함량이 높은 실리아 알루미나와 같은 고체 촉매상의 증기상에서 담체 가스 존재하에서 전환시킴으로서 락티드와 같은 이량체 환형 에스테르를 제조하는 연속 촉매 증기상 방법은 공지되어 있다 [참고 : Bellis et al., PCT Application No. WO 92/00292, published January 9. 1992]. 그러나 이들 선행기술중 어떤 것도 폴리락티드 폴리머의 대규모 제조를 위한 상업적으로 실행가능한 전체 공정에 대해 기재하고 있는 것은 없다. 또한, 기존의 석유화학-기초 폴리머를 대체하기위해 비용-효율적으로 적합한 비의약-관련 폴리락티드 폴리머에서 사용하기위해 폴리머 수준의 락티드를 제조하도록 하는 락티드 정제 시스템에 대해서도 공개된 바 없다.
따라서 상업적으로 구입할 수 있는 조 락트산 또는 락트산의 에스테르를 사용하여 석유화학-기초의 폴리머에 대한 가격-경쟁적 대체물로서 적합한 폴리락티드 폴리머를 제조하는 연속 제조 방법이 필요하다. 본 발명에서는 이러한 필요 뿐만 아니라 락티드 폴리머 제조와 관련된 다른 문제점에 대해 언급하였다. 본 발명은 또한 추가로 선행 기술을 능가하는 장점을 제공하며 그와 관련된 다른 문제점을 하결한다.
[발명의 요약]
본 발명은 조 락트산 공급원으로부터 락티드 폴리머를 제조하기위한 연속 제조 방법을 제공한다. 조 락트산 공급은 물 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올, 이소부탄올 등 또는 그들의 혼합물과 같은 다른 용매와 같은 수산기를 가지는 용매와 용약 상태의 광학적 거울상 이성체 D-락트산 및 L-락트산의 구입 가능한 혼합물일 수 있다. 또한 조 락트산 또는 락티산 원료는 메틸 락테이트, 에틸 락테이트, 프로필 락테이트, 부틸 락테이트, 이소프로필 락테이트, 이소부틸 락테이트 등과 같은 락트산의 에스테르 또는 그들의 혼합물 일 수 있다. 조 락트산은 또한 락트산 및 락트산 에스테르의 혼합물일 수 있다. 본 발명에서의 용도에 적합한 락트산 에스테르는 일반적으로 하기 일반식으로 저의될 수 있다.
상기식에서, R은 C1-C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
락트산 에스테르를 본 발명의 방법의 조 락트산 원료로 사용하는 경우에는 해중합 반응과 함께 중합 반응 및 두 화합물 사이의 평형이 달라진다. 에스테르 그룹, 또는 더욱 특히는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기가 중합 반응중에 락테이트 분자의 한쪽 말단으로부터 이탈되는 한편 또 다른 락테이트 분자의 반대쪽 말단의 하이드록시기로부터는 수소가 떨어져 나온다. 그리하여 일반식 ROH의 축합 반응 부산물이 형성된다. 전체 중합 반응은 하기에 나타낸다 :
한편 상기 중합 반응의 단계는 다음에 나타낸다 :
폴리락트산 쇄가 연장됨에 따라 중합 반응 속도는 감소되며 평형에 도달할때까지 락티드를 형성하는 해중합 반응은 가속된다. 이 평형을 다음에 나타내었다 :
상기 반응식으로 나타낸 바와 같이 폴리머 쇄는 에스테르 말단기를 함유할 수 있으며 이 경우 상기 폴리머는 폴리락트산 폴리머로 정의한다. 명확히하기 위해 출원인은 이하 폴리락트 또는 폴리락트산 분자들을 락트산의 에스테르의 중합으로부터 형성된 에스테르 말단기 또는 말단 캡(cap)을 가지는 상기 폴리머 쇄를 포함하는 것으로 정의한다. 또한, 축합 반응 부산물에는 물 및 일반식 ROH의 화합물이 모두 포함되며, 이때에 R은 C1-C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
그러나 조 락트산 공급원의 조성 및 본 발명의 방법의 계획 및 수행 조건은 최종 폴리락티드 폴리머 생성물의 광학적 순도에 영향을 미친다. 본 발명에 따르는 방법은 라세미화를 조절하여 선택된 광학적 순도 및 조성의 폴리머 수준의 락티드를 유리하게 제조하는 방법을 제공한다. 라세미화는 조절될 수 있기 때문에 생성물의 광학적 순도 및 조성을 출발 물질의 광학적 순도 및 조성 및 수행 조건을 기초로하여 예측할 수 있다. 중합되어 생성되는 폴리락티드는 매우 다양한 비의약 관련 응용을 위한 바람직한 물리학적 특성을 가질 수 있다. 또한, 색소체, 탄수화물, 단백질, 아미노산, 염, 금속 이온, 알데히드, 케톤, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복실산 또는 유기산 에스테르와 같은 불순물이 조 락트산 공급물에 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 출원인의 방법은 이러한 오염물이 존재하는 경우 폴리머 수준 락티드를 제조하는 것과 관련된 문제점을 극복한다.
본 발명의 바람직한 전체 공정의 플로유차트를 제공하는 제1도를 참조하여 간단히 설명하면, 우선 조 락트산을 연속하여 증발기에 유입시킨다. 증발기안의 물 또는 용매 부분 또는 특정 축합 반응 부산물이 조 락트산으로부터 제거된다. 물 또는 용매 또는 특정 축합 반응 부산물은 증발기로부터 증기로서 제거되고 폐기되거나 재순환된다. 그러므로 증발기는 조 공급물에서의 락트산을 농축한다. 몇가지 축합 반응이 일어나서 락트산은 증발 단계에서 올리고머 및 저분자량의 폴리머를 형성하여 축합 반응 부산물을 생성하기 시작할 수 있다. 소량의 락티드도 또한 형성될 수 있다. 그 다음으로 이 농축된 락트산은 실제로 추가의 증발기인 전폴리머(pre-polymer) 반응 장치에 주입한다.
물 또는 용매는 락트산 용액으로부터 제거되기 때문에 나머지 락트산이 중합되기 시작한다는 것은 공지되어 있다. 전폴리머 반응 장치에서 충분한 물 또는 용매 및 물, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올, 이소부탄올 등과 같은 축합 부산물을 락트산이 중합되어 약 100 내지 약 5000, 바람직하게는 약 200 내지 약 3000, 및 더욱 바람직하게는 약 400 내지 약 2500의 평균 분자량을 갖는 락트산 폴리머를 형성하게 한다. 제거되는 물 또는 용해는 재활용 또는 폐기된다. 바람직한 실시예에서, 물 또는 용매는 락트산을 오염시킬 수 있기 때문에 증발 과정으로 재순환된다. 바람직한 실시예에서 공급 물질의 손실이 방지되고 전체 수율은 증가된다.
출원인은 증발기 및 재중합 단계가 하나의 단계로 결합될 수 있다는 것을 인식하였다. 그러나 출원인은 용이하게 폐기되거나 처리없이 재사용되는 증발 단계에서 우선 오염되지 않는 물 또는 용매를 제거시키는 사용된 두 단계의 장점을 발견하였다. 전중합 반응 장치로부터의 증기는 부피에 있어서 크게 감소되지만, 몇가지 락트산을 함유한다. 특정의 락트산은 초기 증발 단계를 통해 재회전됨으로써, 특정의 다양한 공급 물질의 손실을 방지한다.
전폴리머 반응 장치로부터의 전폴리머 생성물인 폴리락트산 또는 PLA을 락티드 반응 장치에 주입한다. 촉매를 동시에 그리고 연속적으로 락티드 반응 장치에 주입한다. 많은 적합한 촉매로는 금속 산화물, 금속 할로겐화물, 금속 분말 및 카르복실산 등으로부터 유도된 유기 금속 화합물이 공지되어 있다. 본 발명에 따르는 제조 방법에서는 이러한 특정 촉매들을 사용할 수 있다. 그러나 폴리머의 특성은 다양해질 것이다. 바람직한 실시예에서는 전폴리머 및 촉매를 정지 혼합물로 함께 혼합하여 전폴리머내에서 촉매의 균일한 분포를 촉진한다. 락티드 반응 장치내의 용액은 사용되는 온도 및 촉매에 의해 신속하게 락티드 및 폴리락트산 평형 분포에 도달한다. 락티드 반응 장치로부터 연속하여 제거된 조 락티드를 증발시키기위해 열을 가함으로써 해중합 반응을 유도하면 락티드 반응 장치의 함량이 평형을 찾아감에 따라 락티드의 알짜 생성을 달성한다. 반응되지 않은 고비등점 폴리락트산 및 다른 비휘발성 불순물의 농도는 락티드 반응 장치내에서 용액을 농출될 것이다. 이것은 이러한 불순물을 제거하기 위해 퍼지(purge) 증기를 필요로 한다고 생각된다.
본 발명에 따르는 바람직한 실시예에서 락티드 반응 장치내의 용액중에 미반응 고비등점 폴리락트산 또는 다른 비휘발성 불순물의 일부의 퍼지 증기는 락티드 반응 장치 시스템 이전 지점으로 재순환되거나 중합하기위해 주입될 수 있다. 하기의 실험 데이타에 기초하여, 특정의 장쇄 락트산 폴리머는 트랜스에스테르화 반응을 수행하여 락티드 반응 장치에 공급원으로 사용될 수 있는 저분자량 폴리락트산을 형성한다고 생각된다,. 이것은 추가로 귀중한 공급 재료의 손실을 감소시키는 것이기 때문에 수율을 추가로 최대화 시킨다.
증기의 조 락티드 증기는 세가지 가능한 락티드 : L-락티드, D-락티드 및 메조-락티드의 다양한 조합의 혼합물로 이루어진다. 락티드와 함께 잔류하는 물, 락트산 및 축합 반응 부산물이 있다. 이 조 락티드는 정제를 위한 증기로서 증류 시스템에 직접 주입될 수 있다. 바람직한 실시예에서 이 유동은 부분 축합기에 주입되어 락티드가 축합되고 대부분의 물 및 다른 불순물이 증기로서 남아서 락티드 반응 장치 또는 다른 상부(overhead) 공정으로 재순환된다. 바람직하게는 축합된 조 락티드는 정제를 위해 직접 증류 시스템에 주입된다. 이러한 증류 시스템내에서 잔류하는 물 및 락트산은 바람직하게는 증류 생성물로서 제거되고 락티드 반응 장치 또는 증발기 또는 전폴리머 반응 장치와 같은 다른 상부 공정의 장치로 재순환된다. 또한, 조 락티드중에 존재하거나 증류하는 동안에 형성될 수 있는 저분자량의 올리고머를 제조할 수 있다. 정제된 락티드는 바람직하게는 통상의 설계의 중합 반응 장치에 주입된다.
본 발명에 따르는 증류 시스템은 특정한 통상의 증류 칼럼일 수 있다. 그러나 본 발명에 따르는 바람직한 실시예에서 증류 칼럼은 락티드를 적어도 세개의 성분 스트림(stream)으로 분리하기위해 사용된다. 상부 저-비등점 스트림 또는 증류물 스트림은 락트산, 물 또는 다른 용매 및 시스템내에 존재할 수 있는 축합 반응 부산물과 같은 락티드보다 낮은 비등점을 갖는 성분을 함유한다. 제2스트림은 폴리머 쇄에 적어도 두 개의 락트산 단위를 갖는 락트산 올리고머와 같은 락티드보다 높은 비등점을 갖는 성분을 함유하는 고-비등점 바닥 스트림(bottom stream)이다. 이들 스트림 모두는 장치 설계 및 조작에 따라 락티드를 다양한 농도로 함유할 수 있다. 제3성분 스트림은 중간-비등점 측면(sidedraw) 스트림으로서 칼럼으로부터 제거되는 실질적으로 정제된 락티드가 된다. 실질적으로 정제된 락티드는 비의약 관련 제품에서 사용되기 위한 유용한 폴리락티드를 형성하기 위해 적합한 어떠한 락티드라도 가능하다. 실질적으로 정제된 락티드는 약 75 중량%, 보다 바람직하게는 약 85 중량% 및 가장 바람직하게는 약 95 중량%의 락티드 농도를 갖는 락티드 및 다른 성분의 혼합물이다. 출원인은 중간 비등점 측면 스트림은 증류 칼럼으로부터 제거되어서 실질적으로 정제된 락티드가 될 만큼 충분히 순수할 수 없기때문에 또 다른 실시예에서는 증류 시스템 농도에서 이 중간-비등점 측면 스트림은 락티드가 농축되어 실질적으로 정제된 락티드를 형성할 수 있도록 농축되는 제2증류 시스템에 주입할 수 있다는 것을 알아내었다.
상부 저-비등점 스트림도 또한 락트산의 직쇄 이량체 및 DP2로 집합적으로 명명된 락테이트 에스테르의 직쇄 이량체를 함유할 수 있거나, 또는 이러한 스트림은 상기 DP2 농도가 정체 상태로 최대화된 증류 칼럼의 지점에서 제2 중간-비등점 측면 스트림으로서 증류 칼럼으로부터 추출될 수 있다. DP2는 락티드보다는 높은 비등점을 가지며 고비등점 바닥 스트림으로 농축되어야하는 것으로 인식되어 있지만, 그러나 출원인은 DP2가 증류동안 락티드의 개환 분해에 의해 형성될 수 있다는 것을 알아내었다.
표준 증류 칼럼 외에도 바람직한 실시예에서는 락티드를 정제하기위한 반응 및 증류가 일어나는 단일 밀폐 영역을 만드는 용기의 선단에 직접 증류 칼럼이 장착된 반응 장치 용기를 포함할 수 있다. 조 락티드는 생성된체로 락티드 반응 장치의 선단에 장착된 증류 카럼으로 직접 흘려보낸다. 이 칼럼내에서 락티드를 정제한다. 상기한 바와 같이 선단-장착된 증류 칼럼은 통상의 증류 시스템과 동일한 방식으로 사용되나, 상기 칼럼의 물리학적 특성은 다르다. 그리하여 상부 저-비등점 증류물 스트림 및 중간-비등점 측면 스트림이 형성된다. 그러나 고-비등점 바닥 스트림은 중류 칼럼을 흘러내려 순차적으로 더 많은 양의 락티드를 형성하기위한 해중합을 위해 락티드 반응 장치로 돌아간다. 통상의 시스템에서는 통상의 증류 시스템으로부터 고-비등점 바닥 스트림을 락티드 반응 장치로 재순환시킴으로써 동일한 효과를 달성할 수 있다.
상기한 바와 같이 본 발명에 따르는 조 락트산 공급물에는 락트산과 같은 원료가 포함될 수 있으나 또한, 조 락트산은 메틸 락테이트 또는 에틸 락테이트와 같은 락트산 에스테르가 될 수 있다. 조 락트산 공급물은 또한 락트산 에스테르 및 락트산의 혼합물일 수 있다. 본 발명에 따르는 방법의 조 락트산 공급원으로서 락트산 에스테르가 단독으로 또는 락트산과의 혼합물로 사용될 경우, 원 재료의 전환 및 부산물의 회수를 개선하기위해 상기 방법이 다소 변형된다. 이러한 제1번형에는 축합 생성물 또는 전폴리머, 폴리락트산(상기함)을 생성시키기 위해 촉매의 첨가 또는 락트산 에스테르를 촉매 존재하에서 반응시키는 것이 포함된다. 출원인은 사용될 수 있는 촉매에는 가용성 균일 촉매 또는 불용성 고체, 지지 촉매가 포함된다. 이러한 촉매의 선택의 조건은 산의 경우에는 필요한 양자 또는 루이스 산의 경웅는 양 전하 밀도를 제공하기위한 산 기능성을 가져서, 전폴리머 폴리락트산을 형성하도록 락트산 에스테르의 축합을 촉매하는 것이 필요하다. 이들 촉매는 이하 산 기능성을 갖는 것으로서 기재한다.
출원인은 또한 촉매를 락트산 에스테르의 축합을 촉진하기위해 가하여 전폴리머 폴리락트산을 형성시킬 경우, 동일한 촉매가 또한 생성된 폴리락트산의 해중합을 촉진하여 조 락티드를 생성한다는 것을 알아내었다. 장점으로는 더 적은 표면 영역을 필요로 하는 장치의 소형화 및 전폴리머를 형성하기위해 축합 반응 및 동일한 반응 장치 또는 반응 용기 내에서 락티드를 형성하기위해 해중합 반응을 수행하는 능력이 포함된다.
그러나 출원인은 본 발명의 방법의 중류 시스템내에 존재하는 산-기능성 촉매를 갖는 것이 유해하다는 것을 알아내었다. 이경우 직쇄 이량체 또는 고중합도의 다른 올리고머를 생성하기위해 정제될 때, 촉매는 락티드의 개환을 촉진한다. 이러한 문제를 극복하기위해 출원인은 락트산 에스테르가 조 락트산 원료로서 사용되고 산 기능성을 갖는 촉매를 사용하는 경우에 조 락티드를 제조 및 정제하기위한 두가지 대안적 방법을 개발하였다. 가용성 촉매를 사용할 경우에는 우선 플래쉬(flash) 증류 시스템에 조 락티드를 주입시켜 생성된 일부의 락티드를 증기에 흘려보내져서 플래쉬 증류 시스템내에서 실질적인 체류시간 없이 상부 스트림으로서 취해진다. 가용성 촉매는 전폴리머 및 생성된 몇몇 락티드를 포함하는 더 높은 비등점 물질과 함꼐 남으며, 이들 바닥 스트림은 락티드 반응 장치로 재순환된다. 또한, 바람직한 실시예에서, 출원인은 촉매 층 반응장치 또는 촉매 층 반응 장치 시스템내에 포함된 불용성 지지 촉매를 사용하고 있다. 락트산 에스테르는 이 촉매층 반응 장치 시스템에 주입되어 전 폴리머 및 락티드 모두가 고체, 지지 촉매 존재하에서 생성된다. 또한, 축합 반응 부산물이 생성될 수 있다. 지지 촉매가 불용성이라는 사실은 촉매 층 반응 장치내에서 유지되기 때문에 상기한 바와 같이 증류 시스템내에서 개환 반응 문제를 배제시킨다.
상기 언급한 바와 같이 조 락티드 스트림을 정제하기위해 사용될 수 있는 선단-장착 증류 칼럼과 같은 특정 반응 장치 증류 칼럼 배열과 함께 통상적인 증류 시스템이 있다. 이들 시스템 모두는 락트산 에스테를 조락트산 공급원으로 사용할 경우에는 정제된 락티드 제조에 동일하게 적용할 수 있는 것으로 생각된다. 장치 크기의 특이적 세부사항 및 작동 조건은 변화되는 것으로 생각된다.
본 발명에 따르는 바람직한 전체 공정은 조 락트산으로 부터 원 재료 락트산 공급물 또는 락트산 에스테르 공급물의 손실을 거의 또는 전혀 없이 락티드 폴리머를 연속하여 제조하게 한다. 이것은 액체 또는 기체로서 락티드 반응 장치에서 생성되는 조 락티드를 유지시켜 락티드를 정제하기위해 전통적으로 사용되는 재결정 단계와 관련된 수율 손실을 방지함으로써 성취된다. 증류 시스탬에 남겨진 정제된 락티드는 추가로 액체로서 유지되며 중합 공정으로 유입된다.
중합전에 다른 단량체를 정제된 액체 락티드에 가하여 폴리락티드 공중합체의 제조를 달성할 수 있다. 대표적인 공중합체에 대해서는 문헌에 기재되어 있다 [참고 : P. Dave, N, Ashar, R. Gross, S. McCarthy, "Survey of Polymer Blends Containing Poly (3-hydroxybutyrate-co-16% hydr-oxyvalerate), Polymer Preparation, American Chemical Society, v. 31(1), pp. 442-3 (1990); B. Ridel and R. Prud'homme, "Thermodynamic Study of Poly (viny1 chloride)-Polyester Blends by Inverse Gas Pha-se Chromatography". J. Polymer Science, Part B, col.24(11), pp.2565-82(1986); H.Younes and D. Cohn, "Phase Separation in Poly(ethyleneglycol)/Poly(lactic acid) Blends, European Polymer J., v.24(8), pp.765-73(1988); Smith et al., (European Patent Application, EP 209371, January 21, 1987); Pines et al. (European Patent Application, EP 109197, May 2, 1984); J. Zhu, Y. Shao, W. Sui, S. Zhang, H. Xiao and X. Tao, "Homopolymers and Copolymers of Glycolide and Lactide", C-MRS Int. Symp. Proc. Meeting Date 1990, v. 3, pp. 387-90 (1990); Jarrett et al., (U.S.Pat. 4,788,977); and, T.Naltamura et al., "Surgical Application fo Biodegradable Films Prepared from Lactide -Epsilon-Caprolactone Copolymers, Advanced Biomaterials, 7(BiomaterClin, Appl.) pp. 759-64(1987)].
출원인은 락티드와 공중합할 수 있는 어떤 단량체라도 본 발명에서 사용될 수 있다고 생각한다.
특히, 이 시스템은 공개된 방법에서 존재 또는 형성될 수 있으며 재결정 과정에서 보통 손실되는 특정 메조-락티드를 회복하게 한다. 또한 고체 물질을 다루는 것과 관련된 문제가 배제된다. 이들 문제는 참고 문헌으로 첨부되어 공지된 것이다 [참고 : D.D. Deane and E. G. Hammond in "Coagulation of Milk for Cheese-Making by Ester Hydrolysis", J. Dairy Science, v. 43, pp.1421-1429 (1960) and Nieuwenhuis et al., (U.S. Patent 5,053,485)]. 특정 시간 동안 이러한 고체를 저장하는 문제 역시 참고문헌으로 첨부된 문헌에 기재되어 있다 [참고 : Deprospero et al.,(U.S. Patent 3,597,449) and F. E. Kohn et al. in J. of Applied Polymer Science, Vol. 29, 4265-4277 (1984)]. 이들 문제에는 락티드를 락트산으로 전환시키는 원인이 되는 개환 부반응을 일으키는 수증기에 의한 오염이 포함된다. 최종 중합 단계로의 공급에 있어서 락트산의 존재는 제한되는 분자량의 폴리머를 얻게 한다.
선행 기술은 조락티드 스트림을 정제하기위해 증류를 사용하는 방법을 가르쳐주지는 않는다. 출원인은 락티드 스트림의 융점과 비등점간의 좁은 차이로 인해 이것이 강력하게 증류 시스템내에서 고체가 채워지는 문제를 일으킬 수 있어 증류를 이용하지 못했던 것으로 생각한다. 또한 락티드 환이 개환되고 폴리머가 형성되는 부반응이 증류하는 동안에 일어난다. 이러한 부반응 과정의 존재로 인하여 최종 폴리머 생성물은 기대하지않은 분자량 한계를 갖게 될 것이다. 출원인은 물 및 락트산 증기를 제거하기위해 부분적 축합을 한 다음 조 락티드 증기 스트림 또는 액체 조 락티드 스트림을 직접 공급하면서 증류 시스템을 적당히 설계하고 제어함으로써 통상의 증류 시스템으로 조 락티드를 정제할 수 있다는 것을 알아내었다. 이러한 개발 이전에 출원인은 광학적으로 순수하지않은 락티드로 부터 제조된 특정 폴리머는 다양한 락티드 성분의 혼합에 좌우되며, 이들은 각각 다른 기술에 의해 제조된 조 락티드의 재결정을 별도로 사용하여 정제하여 왔다.
본 발명의 시스템은 또한 불순물을 함유하는 조 락트산 스트림을 사용할 수 있게 한다. 상기한 바와 같이 본 발명의 시스템은 순차적으로 증합되는 조 락티드 스트림의 증류 이전에 저-비등점 및 고-비등점 불순물 모두를 제거할 수 있게 한다. 선행기술에서는 이러한 장점을 가진 방법은 공개하고 있지 않다. 또한, 출원인은 불순물이 촉매 활성화를 억제할 수 있다는 것을 알아내었다. 바람직한 실시예에서 이 문제는 촉매 혼합물, 정제된 락트산 또는 락티드를 가열하여 우선 촉매를 활성화시킨 다음, 이러한 활성화된 촉매를 조 락트산 공급물에 주입함으로써 극복되었다. 선행 문헌에는 이러한 내용이 포함되어 있지 않다.
본 발명의 시스템은 추가로 락트산 에스테르로 이루어진 조 락트산을 사용할 수 있게 한다. 출원인은 상업적으로 구입할 수 있는 락트산 에스테르르 석유-기초 폴리마에 대한 가격-경쟁적 대체물로서 상업적으로 유용한 락티드 폴리머로 제조하 수 이게 하도록 전체 공정을 설계하였다. 출원인은 락트산 에스테르를 축합하여 전폴리머의 형성을 촉진시키기 위해서는 산 기능성을 가진 촉매를 사용하는 것이 필요하다는 것을 알아내었다. 출원인은 또한 이들 촉매가 전폴리머를 해중합시켜 락티드가 형성되는 것을 촉진한다는 것도 알아내었다.
산 기능성을 가진 촉매를 사용하ㅡ 유해한 효과 역시 출원인에 의해 이러한 유해점을 극복하기 위해 제조 방법을 변환시키는 것과 함께 밝혀졌다. 산-기능성 촉매는 증류 시스템내에서 불안정성을 초래하여 락티드의 개환반응을 유발시켜 락티드가 본 발명의 시스템의 증류 칼럼에서 정제되는 동안에 직쇄 이량체 및 고중합도의 다른 올리고머를 형성하는 원인이 된다. 출원인은 짧은 체류 시간의 플래쉬 증류 시스템을 사용하여 가용성 산-기능성 촉매로부터 락티드를 분리하는 것을 밝혀내었다. 또한 출원인은 체, 불용성 촉매를 단독으로 또는 촉매층 반응 장치 시스템내에 함유된 상기 촉매로 지지된 상태에서의 용도를 알아내었다. 촉매의 불용성은 증류 시스템내에서 안정성 문제가 극복된다. 선행 기술에서는 이러한 내용은 포함되어 있지 않다.
본 발명을 특징짓는 이들 및 다양한 다른 장점 및 신규성은 본문에 첨부되어 그 일부를 이루는 특허청구범위에 특정화되어 지적되고 있다. 그러나 본 발명, 그 장점 및 이를 이용하는 목적을 더 잘 이해하기위해서는 추가의 일부를 이루는 도면 및 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하고 설명한 그의 상세한 설명을 참조해야 한다.
[도면의 간단한 설명]
도면에서 참조 번호는 여러 관점에서 본 발명의 바람직한 실시예의 해당 부분 또는 요소를 나타낸다 :
제1도는 본 발명의 바람직한 전체 제조 단계의 플로우 도식.
제2도는 본 발명에 따르는 바람직한 폴리락티드 폴리머 제조 시스템의 상세한 도면.
제3도는 락티드 생성율 및 광학적 순도에 대한 나트륨의 효과를 도시한 도면.
제4도는 락티드 반응 장치에 대한 공급물의 분자량과 관련하여 생성된 락티드의 광학적 순도간의 관계를 도시한 그래프.
제5도는 촉매 농도와 생성된 락티드의 과학적 순도사이의 관계를 도시한 그래프.
제6도는 상이한 온도에서 폴리머 분자량에 대한 하이드록시기 불순물의 영향을 도시한 그래프.
제7도는 상이한 촉매 농도에서 폴리머 분자량에 대한 하이드록시기 불순물의 영향을 도시한 그래프.
제8도는 평형 락티드 농도를 온도의 함수로 도시한 그래프.
제9도는 바람직한 락티드 반응 장치/증류 카럼의 모양을 나타낸 도면.
제10도는 바람직한 또 다른 폴리락티드 폴리머 제조 시스템을 도시한 도면.
제11도는 촉매 제거를 포함하는 바람직한 또 다른 폴리락티드 폴리머 제조 시스템을 나타내는 도면.
제12도는 촉매층 반응 장치 시스템을 포함하는 바람직한 또 다른 폴리락티드 폴리머 제조 시스템을 나타내는 도면.
[바람직한 실시예의 상세한 설명]
필요에 따라, 본 발명의 상세한 실시예를 이하 기재한다. 그러나 개시된 실시예는 다양한 시스템으로 구체화될 수 있는 본 발명을 단지 예시한 것으로 이해해야 한다. 그러므로, 이하 기재된 특정 설명은 제한 해석되어서는 안되며, 특허청구범위에 대한 기본 및 본 발명의 다양한 실시에 대해 당업자에게 지침이 되는 대표적인 원리로서 해석되어야 한다.
도면에 관하여 설명하면, 제2도는 본 발명에 따르는 바람직한 방법을 나타내는 전체 플로우챠트를 나타낸다. 조 락트산 공급물(2)을 제공한다. 조 락트산 공급물은 다양한 등급일 수 있다. 여기서는 USP, 식품 등급 또는 수산기를 가지는 용매중에 어떤 다른 용액이 포함된다. 수산기를 가지는 용매는 하이드로실기를 갖는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올 등과 같은 용매, 바람직하게는 0-4의 탄소수를 갖고, 더욱 바람직하게는 0-2의 탄소수를 갖는 하이드록실기르 갖는 분자를 함유하는 용매이다. 조 락트산은 약 1중량% 내지 약 99중량%, 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 85중량%, 더욱 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 50중량%의 락트산을 함유할 수 있다. 바람직한 실시예에서 조 락트산 공급물을 상업적으로 제조된 약 15%의 락트산 및 85%의 물의 용액이다. 조 락트산을 제조하는 많은 제조 방법에 대해서는 첨부된 참고문헌에 기재되어 있다[참고 : Glassner et al., (European patent App-lication, EP 393818, October 24, 1990); G. Machell, "Production and Application of Lactic Acid", Industrial Chemist and Chemical Manu-facturer, v. 35, pp.283-90 (1959) and Kiri Othmer, Encyclopedia of Chemical Technologyu "Lactic Acid", v.12, pp.177-78-2nd ed.1963)]. 또 다른 실시예에서 조 락트산(2)의 원료는 하기 일반식의 락트산 에스테르의 형태일 수 있다.
상기 식에서, R은 C1-C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
바람직한 에스테르는 메틸 락테이트, 에틸 락테이트, 프로필 락테이트, 부틸 라게ㅌ이트, 이소프로필 락테이트 또는 이소부틸 락테이트 또는 이들의 혼합물이다. 이들 에스테르는 상기 및 이하 참고문헌으로 첨부된 락트산 제조 방법의 중간 생성물로 공지되어 있다. 조 락트산은 락트산 에스테르의 혼합물 또는 락트산을 가진 하나 또는 그 이상의 락트산 에스테르의 혼합물일 수 있다.
선행기술에서 락트산은 두가지 광학적 이성체로 L 및 D 거울상 이성체를 포함하는 것으로 잘 알려져 있다. 광학 이성체 또는 이들의 특정 조합은 본 발명에 따르는 반응 장치 시스템에 조 락티드를 주입함으로써 사용될 수 있다. 또한 출원인은 조 락트산 공급물(2)이 색소체, 탄수화물, 단백질, 아미노산, 염, 금속이온, 알데히드, 케톤, 다른 카르복실산 및 카르복실산 에스테르와 같은 불순물을 함유할 수 있음을 알아내었다. 이하보다 상세히 설명하는 바와 같이 그리고 실시예 1에서 본 발명에서 사용되는 전체 시스템은 최종 폴리머 생성물에 대한 그들의 영향을 제한하기 위해 이러한 불순물에 대한 배출구(outlet)을 포함한다. 이들 배출구를 제2도에서 (10), (28), (99), (71) 및 (66)으로 나타낸다. 각각은 이하 보다 상세히 설명한다. 그러므로, 바람직한 실시예에서 보다 경제적인 정제된 조 락트산 공급물에 대한 필요서이 배제된다.
유체 전달이 기전(4)을 파이프라인(8)에서 임의의 인-라인(in-line)혼합물(6)을 통해 조 락트산 공급물(2)을 증발기 시스템(22)에 전달하기위해 제공된다. 증발기 시스템(22)은 물 또는 다른 용매 또는 락트산에 대한 담체로 사용되는 수산기를 가지는, 메탄올, 에탄올등과 같은 용매 및 다른 축합 반응 부산물을 제거함으로써 조 락트산 공급물(2)을 농축하기위해 사용된다. 증발기 시스템(22)은 다중 효과 증발기, 와이핑된(wiped) 필름 증발기, 폴링(falling) 필름 증발기, 또는 다른 통상의 시스템과 같은 당업자에게는 공지된 통상의 유형의 것일 수 있다. 이러한 시스템은 대기압 이하의 압력에서, 대기압에서 또는 대기압보다 높은 압력에서 상응하는 열부하 변화 및 온도 작동과 함께 작동시킬 수 있다. 바람직한 실시예에서는 라세미화를 감소시키기위해 진공 증발을 이용한다. 수산기를 가지는 용매 또는 축합 반응 부산물에 관련된 수증기 또는 용매 증기는 전달 라인(18)을 통해 증발기로부터 제거되어 콘덴서(16)에서 응축된다. 응축된 액체는 파이프라인(14)에서 펌프 등과 같은 유체 전달 기전(12)에 전달된다. 유체 전달 기전(12)은 응축된 물 또는 용매 파이프라인(10)을 통해 폐기(waste) 스트림으로써 운반하여 폐기한다.
락트산은 약 50 내지 약 99중량%, 바람직하게는 약 75 내지 약 99중량% 및 더욱 바람직하게는 85 내지 약 99 중량%로 농축될 수 있다. 바람직한 실시예에서는 조 락트산 공급물을 약 15% 내지 약 85%로 농축시키기위해 증발 시스템(22)을 사용할 수 있다.
농축된 락트산은 파이프라인(26)을 통해 유체 전달 기전(24)으로 전폴리머 반응 장치(38)에 전달된다. 전폴리머 반응 장치(38)는 필수적으로 추가로 조 락트산 공급물로부터의 물 또는 용매를 제거하기위해 사용되는 통상적인 유형의 제2증발 시스템이라도 가능하다. 물 또는 용매 증기 부분은 또한 상기한 락트산 중합 반응으로부터 생성되는 물 또는 용매를 포함한다. 물 또는 용매 증기는 라인(32)을 통해 전폴리머 반응 장치(38)에 남아서 콘덴서(30)에서 응축된다. 농추된 액체는 파이프라인(36)을 통해 전달 기전(34)에 전달되며 전달된 액체는 소량의 락트산 및 다른 불순물의 존재와 함께 물 또는 용매로 이루어져 있다. 이 액체는 또한 선(28)을 통하여 폐기될 수 있거나 라인(29)을 통해 고정 혼합기 또는 다른 혼합 기전으로 재순환 및 증발기(22)에 라인(22)을 통해 다시 한번 더 주입될 수 있다. 전폴리머 반응 장치에 남아있는 액체는 연속하여 라인(42)을 통해 전달 기전(4)으로 홀드 탱크(hold tank)(44)에 전달된다.
상기한 바와같이 물이 제거되는 경우 락트산이 폴리락트산, 즉 락트산의 폴리머를 형성하는 축합 반응을 수행한다는 것은 잘 알려진 사실이다. 본 발명의 시스템의 바람직한 실시예에서, 전포릴머 반응 장치(38)는 적당한 물 또는 용매 및 락트산으로부터의 축합 반응 부산물를 제거하기위해 사용되여 약 100 내지 약 5000, 바람직하게는 약 200 내지 약 300, 및 더욱 바람직하게는 약 400 내지 약 2500의 분자량까지 중합을 일으킨다. 실시예 2에서 상세히 설명되는 바와 같이, 바람직한 실시예에서 전폴리머 반응 장치에 남아있는 폴리락트산의 분자량은 조 락티드의 광학적 순도 뿐만 아니라 화학적 순도에도 영향을 준다. 그리하여 차례로 증발 및 최종 폴리머 생성물의 특성에 영향을 미친다.
출원인은 증발기 시스템(22) 및 전폴리머 반응 장치(38)는 락트산 공그물의 농축하고 또한 이러한 락트산을 중합하는 데에 충분하도록 물 또는 용매를 제거하는 단일 시스템에 결합될 수 있다. 상기한 바와 같이 발마직한 실시예에서는 시스템은 분리되어 라인(18)의 증발기(22)에 남아있는 증기 및 라인(32)의 전폴리머 반응 장치(38)에 남아있는 증기의 조성은 상이하다는 장점이 있다. 증발기(22)에서 조 락트산을 15%의 락트산 내지 85%의 락트산으로 농축시키는 제1단계에서 라인(18)의 증발기에 남아있는 실질적으로 순수한 물 또는 용매를 얻게되며 이는 처리없이 용이하게 폐기될 수 있다. 전폴리머 반응 장치(38)에 남아있는 라인(32)중의 증기는 락트산 및 증발 과정에서 운반되는 다른 불순물을 필수적으로 함유할 것이다. 그러므로, 바람직한 실시예에서, 출원인은 증발기(22)내에서 거의 순수물(또는 용매)을 제거하고 전폴리머 반응 장치(38)에 남아있는 증기의 재순환 또는 폐기 처리를 감소시키는 경제적인 장점을 갖게 된다.
출원인은 또한 증발기 시스템(22) 및 전폴리머 반응 장치(38)는 락트산을 농축하여 전폴리머를 생성시키는 일련의 뱃치 증발기에 의해 치환할 수 있다는 것을 알아내었다. 일련의 뱃치 시스템은 전폴리머의 알짜 연속적인 공급을 ㅈ[공하도로 작동될 수 있다.
홀드 탱크(44)는 폴리락트산을 유동성 액체 상태도 있기에 충분한 온도가 유지되게한다. 그러나 홀드 탱크(44)는 단지 바람직한 실시예의 특성으로서, 락티드 반응 장치(60)를 직접적인 공급하는 것으로부터 발생될 수 있는 조절 문제가 있다. 이 액체는 파이프라인(48)을 통해 전달 기전(46)으로 정지 인-라인 혼합기 또는 다른 혼합 기전(50) 전달한다. 혼합기전(50)에서는 촉매를 폴리락트산에 가한다. 출원인은 촉매를 폴리락트산에 가하는 어떤 수신이라도 적당하지만 바람직한 실시예에서 사용된 정지혼합기(50)는 액체내에서 촉매를 보다 균일하게 분포시킨다는 것을 알아내었다. 촉매화된 폴리락트산은 전달 라인(54)를 통해 락티드 반응 장치(60)에 전달된다. 폴리락트산이 그 해중합 생성물이 락티드와 역학적인 평형을 유지한다는 것은 당업자에게는 공지된 사실이며, 이는 하기 반응식으로 나타낼 수 있다 :
추가로 이 반응은 주석 가로, 할로겐화 주석, 산화 주석, 및 C1-C20의 카르복실산으로부터 유도되는 유기 주석 화합물과 같은 화합물에 의해 촉매된다는 것을 알게 되었다[참고 : Muller, U. S. Patent No. 5,053 522)]. 아연과 같은 다른 금속 및 그의 할로겐화물, 산화물 및 그의 유기 화합물인 락티드 반응을 위한 가능한 촉매로서 당업자에게는 공지되어 있다. 이들은 주기율표의 Ⅳ, Ⅴ 또는 Ⅷ 족중의 금속들이며 그의 화합물은 락티드를 생성하기위한 가능한 촉매들이다. 바람직한 실시예에서 촉매는 주입되기전에 활성화된 것이다.
락티드는 락티드 반응장치(60)내에서 생성되므로, 라인(58)을 통해 연속적으로 증기로서 제거된다, 추가로 락티드의 제거는 해중합 반응을 유도한다. 전체 시스템에의 공급물에 존재하는 몇가지 고-비등점 또는 비휘발성 오염물질은 락티드 반응 장치에서 농축되어 퍼지 스트림(62)의 포함될 필요가 있게 한다. 하기에 실시예 1에서는 양이온성 불순물의 효과를 상술하고 있으며, 실시예 11에서는 락티드 반응 장치(60)이세 금속 이온을 농축시키는 유해한 효과에 대해 설명한다. 다른 불순물은 유사한 효과를 가져서 퍼시스트림(62)을 필요로 하게 한다. 퍼지 스트림(56) 부분은 정지 혼합기(50)에 재순활시킬 수 있으며 재촉매하여 락티드 반응 장치(60)에 주입시킨다. 또한 퍼지스트림은 이러한 폴리머가 필요한 경우 라인(68)을 통해 중합 반응 장치 전달 기전(64)은 정지 혼합기(6)와 같은 증류기(110) 이전의 지점 또는 전폴리머 반응물(38)에 대한 주입 라인(26)으로 또는 폐기 라인(66) 또는 중합 반응 장치(110)내의 중합을 위한 정지 혼합기(104)로 퍼지 스트림을 임의로 전달하기 위해 제공된다.
라인(58)중에 락티드 반응 장치(50)에 남아 있는 락티드 증기는 콘덴서(72)에서 부분적으로 응축된다. 응축되지 않은 증기는 응축되지 않고 남아 있는 몇라지 락티드와 함께 락트산 및 물 또는용매로 이루어진다. 이 증기 스트림은 라인(90)을 통해 시스템에 남아서 콘덴서(92)에서 농축되며, 그리하여 액체가 라인(49)을 통해 전달 기전(96)에 의해 전달된다 .이 액체는 임의로 라인(9)을 통해 폐기되거나 라인(98)을 통해 정지 혼합물(6)로 조 락트산이 재순환될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 이 스트림은 부분적 콘덴서(72)에서 응축되지 않은 특정 락트산 또는 락티드를 재생 및 이용하기 위해 재순환된다.
라인 콘덴서(72)에 남아있는 응축된 조 락티드는 락티드의 정제를 위해 유체 전달 기전(76)을 통해 라인(78)을 통해 증류 시스템(80)에 전달된다. 출원인은 부분적 응축은 필수적인 것이 아닐 수 있으며 조 락티드 증기가 증류 시스템(80)에 직접 주입될 수 있다는 것을 알아내었다. 라인(82)중에서 증류 시스템(80)에 남아있는 증류물은 물 또는 용매, 몇가지 잔류 락트산, 및 이동된 몇가지 락티드로 이루어져 있다. 이 스트림은 콘덴서(84)에서 응축되어 유체 전달 기전(88)을 통해 라인(85)에서 전달되고, 폐기되거나 정지 혼합기(6) 또는 라인(71)을 통해 전폴리머 반응 장치(38)에 대한 주입 라인(26)과 같은 증발기(22) 전의 지점으로 재순환될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 라인(70)에서 재촉매화되어 락티드 반응 장치(60)로 재주입되도록 재순환될 수 있다. 이 바람직한 실시예에서는 락트산의 손실을 방지함으로써 주입물로부터 락트산을 락티드로 전환시켜 폐기물을 최소화시킨다.
정제된 락티드는 전달 기전(100)을 통해 라인(102)중에서 증류 시스템(80)으로부터 제거되어 중합 반응 장치(110)에 주입된다. 출원인은 증류 시스템(80)이 하나 이상의 증류 칼럼 또는 플래쉬 드럼을 포함할 수 있다.
제9도에 있어서는 바람직한 조합 반응장치/선단-장착 증류 칼럼을 도식적으로 나타내었다. 이 바람직한 실시예에서는 전폴리머가 파이프라인(48)을 통해 정지 인-라인 혼합기 또는 다른 혼합 기전(50)에 주입된다. 이 혼합 기전(50)에서 촉매는 파이프라인(52)을 통해 폴리락트산 또는 전폴리머에 첨가된다. 그리고나서 촉매화된 전폴리머를 복합 반응 장치/선단-장착 증류 칼럼(200)에 파이프라인(54)을 통해 주입시킨다. 상기한 바와 같이 폴리락트산과 그 해중합 생성물, 락티드 사이의 잘알려진 동력학적 평형은 선단-장착 증류 칼럼(200)을 가진 반응 장치의 반응 장치 부분에서 약 5 중량%의 락티드 농도를 얻게 한다. 열 존재하에서, 락티드는 선단-장착 증류 칼럼(200) 락티드 반응 장치내에서 증발되어 증기로서 직접(202)로 표시된 선단-장착 증류 칼럼에 전달된다. 이러한 증류 칼럼(202)내에서 조 락티드는 정련 및 정제된다. 저-비등점 상부 스트림은 파이프라인(203)에서 증류 칼럼에서 콘덴서(204)로 떠난다. 농축된 저-비등점 상부 스트림 부분은 파이프라인(205)를 통해 시스템으로부터 제거되는 반면 상기 스트림의 제2부분은 파이프라인(206)을 통해 증류 칼럼으로 환류된다. 저-비등점 상부 스트림은 물 또는 용매, 몇가지 잔류 락트산 및 몇가지 락티드 운반물로 이루어진다.
락티드의 비등점 보다 높은 온도에서 비등하는 증류탑내의 성분들은 바닥 스트림을 형성하는데, 상기 스트림은 본 구조에서는 증류탑(202)의 아래로 이동하여 정부에 장착된 컬럼(200)을 갖는 반응기(208) 내로 향하는데, 여기에서 반응이 더 진행되어 결과적으로 부가적인 락티드를 형성하게 된다. 바닥부에 장착된 증류탑(202)의 바닥 부분에 재비등 트레이를 위치시켜 정제를 용이하게 할 수도 있다. 실질적으로 정제된 락티드 분류는 라인(201)을 통하여 증류탑(202)로부터 증류중의 측면 흐름으로 제거된다. 실질적으로 정제된 락티드는 냉각되거나 또는 냉각되어 상술한 바와 같이 중합처리 공정으로 공급된다. 전술한 바와 같이, 중합 처리전에 제2정제 시스템에서 실질적으로 정제된 락티드를 다시 정제할 필요도 있다. 필요한 최종 폴리머 특성을 고려하여 제1증류 시스템의 구조 및 작동을 기초로하여 일반적인 기술로서 상기한 결정을 내릴 수도 있다. 상부에 증류 칼럼(200)이 장착된 반응기의 바닥부로 부터 퍼지 스트림을 제저할 피룡도 있음이 발견되었다. 이는 제2도와 관련하여 설명한 파이프라인(209)에 의하여 수행될 수 있다. 파이프라인(205)를 통하여 시스템을 빠져 나가는 상부의 저비등 분류는 폐기하거나 또는 공정의 전단계로 다시 재순환 시켜 상기 분류 내에 존재하는 락트산, 락티드 또는 다른 유용한 성분을 회수 할 수도 있다. 다른 방법으로는 측면 스트림을 락트산 또는 선형 이량체 가 고농도로 존재하는 지점에서 파이프라인(207)을 통해 제거할 수도 있다. 이러한 스트림은 상부에 증류 칼럼(200)이 장착된 반응기로 재순환 시키거나, 또는 다른 방법으로 파이프라인(48)을 통하여 촉매 혼합 장치(50) 내로 귀환시킨다. 락티드가 측면 스트림으로서 제거되는 지점의 상부에 위치하는 지점에 이량체가 존재하는 것은 개환 분해 반응에 의한 것이다.
중합 반응은 당해 업게에 공지된 통상의 기술로서 본 명세서에서도 참조로 한다[참고 : J. leenslag and A. Pennign, "Synthesis of High Molechlar Weight Poly (L-lactide) Invited with Tin 2-Ethylhexanoate", Markomol. Chem. c.188, pp. 1809-14(1987) and F. Kohn et al., "The Ring-Opening Polymerization of D. L-lactide in the Melt Initiated with Tetraphenyltin", Application Polymer Science, v. 29, pp. 4265-77, (1984)].
상기한 공정에 사용되는 조 락트산의 또 다른 공급원으로서는 락트산의 에스테르가 있다. 폴리락티드 폴리머를 형성하기 위하여 락트산의 에스테르를 처리하기 위하여는 전술한 일반적인 공정을 변화시킬 필요가 있음을 알았다. 상기 변형된 방법을 이하 상술한다. 그러나, 제2도 및 제3도를 참조로하여 상술한 전체의 공정에 락트산을 조원료로 사용하는 것으로 기술한 내용은 약간의 변형이 부가된 상태로서 후술하는 공정에 사용할 수 있다. 상술한, 중합 시스템으로 순차적으로 공급되는 정제된 락트산을 제조하는 상기 공정에 락트산의 에스테르를 공급하기 위한 전체 공정의 실시예와 전체공정에 대한 변형예를 제10도, 제11도 및 12도를 참조로하여 설명한다.
본 발명의 공정에 사용하기에 적합한 락트산은 하기의 일반식으로 나타낼 수 있다.
상기식에서, R은 C1-C8의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다. 바람직한 락트산 에스테르는 메틸 락테이트, 에틸 락테이트, 프로필 락테이트, 부틸 락테이트, 이소프로필 락테이트, 이소부틸 락테이트 및 이들의 혼합물이다. 락트산의 축합은 저분자량의 전폴리머를 형성한다. 중합 반응은 대략 다음 구조식으로 나타내어지는 바와 같다.
상기 중합 반응의 단계 n은 다음과 같이 나타내어진다.
폴리락트산의 쇄 길이가 길어지면, 중합 반응율은 저하되고 락티드를 형성하기 위한 해중합 반응은 평형 상태에 이를 때가지 계속된다. 평형 상태를 다음과 같다.
상기 반응으로 나타내어지는 바와같이, 폴리머쇄는 에스테르 말단 그룹을 포함할 수 있는데, 여기에서 상기 폴리머는 폴리락트 에스테르 폴리머로 정의될 수 있다. 보다 명백하게 하기 위해서, 폴리락트산 또는 폴리락트산 분자들은 여기에서 이미 앞서 설명한 바와같이 락트산의 중합으로부터 형성되는 폴리락트산 분자들과 락트산 원료인 에스테르로 부터 앞서 설명한 바와같이 제조되는 폴리락트산 에스테르 폴리머들을 포함하는 것으로 정의한다.
상기한 반응들은 전체 반응 시스템을 나타내는 것으로 믿어지나, 분자들에 관해서는 다른 측 반응이나 트랜스에스테르화 반응이 계속된다. 예컨데, 락트산 분자의 두개의 에스테르는 결합하여 락티드 분자들을 형성하거나 또는 전술한 폴리락트산 분자의 구조를 유지한채로, 또는 그러한 과정을 거치지 않는 상태에서 두개의 농축반응에 의해 부산물인 분자들을 형성하게 된다. 따라서, 본 명세서에서 평균 분자량이 약 100 내지 약 5,000인 폴리락트산의 분자들 또는 폴리락트산 분자들을 형성한다는 기재 및 폴리락트산 분자들의 해중합을 촉진하기 위하여 촉매의 존재하에 폴리락트산 분자들의 해중합을 촉진하기 위하여 촉매의 존재하에 폴리락트산 분자들의 적어도 일부를 해중합한다고 기재할때에, 이는 락트산 자체로부터, 또는 락트산 에스테르로부터 락티드를 형성하기 위한 전체 반응 시스템을 말하는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 측면에서 볼때, 락트산 에스테르 분자들의 일부는 직접 반응하여 폴리락트산 분자들을 형성하지 않는 상태에서 락티드를 형성하게 된다.
다음의 실시예 15에 상세히 나타나 있는 바와같이, 폴리락트산을 형성하거나 또는 락트산의 에스테르를 형성하기 위한 축합 반응에는 촉매가 필요함을 발견하였다. 저분자량의 전폴리머를 형성하기 위해 락트산을 농축할 때, 산 그룹은 촉매 역할을 하게되는 양자들을 공급하게 된다. 락트산의 에스테르를 사용할때에는 양자들을 공급하기 위한 상기한 바와같은 산의 그룹이 존재하지 않는다. 따라서, 원료물질로서 락트산의 에스테르를 사용하는 공정에서는 축합 반응을 촉진시키기 위해서 초기에 촉매를 필요로 하게된다. 본 발명의 적합한 실시예에 유용한 것으로 믿어지는 촉매들은 산 작용기(양자 공급원) 또는 루이스산 작용기(양의 전하밀도를 제공함)를 포함하는 임의의 촉매들이 포함된다. 다른 폴리에스테르 축합 또는 에스테르화 반응에 사용되는 촉매들은 또한 유용하게 사용할 수 있다. 예컨데, 아연 아세테이트, 망간 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 나트륨 아세테이트, 안티몬 트리아세테이트, 또는 문헌에 기재된 많은 다른 것들이 포함된다[참고 : K. Ravindranath et al., Chem. Eng. Science, v. 41, pp 2197-2214(1986)]. 특정 촉매들로는 주석(Ⅱ0 에틸헥사노에이트, p-톨루엔 설폰산, 파스캇R(FascatR) 9100 및 파스캇R9102가 있다(Fascat 촉매는 펜실베이나주 필라델피아 소재의 Atocher North American사로부터 구입할 수 있다). 약간의 산 작용기 또는 루이스 산 작용기를 갖는 지지 촉매 또는 고형 촉매들도 유요하게 사용할 수 있다. 이들 촉매들로는 벨리스(Bellis)등이 출원한 PCT출원 Wo 92/00292호에 기재된 촉매들을 예로들수 있으며, 상기 특허출원은 본문에서도 참고문헌으로 이용한다. 그러나, 적합한 촉매는 현재 암벌리스트R(AmberlystR)라는 상표명으로 롬 앤드 하스(Rohm and Haas)사에서 발매되는 지지 폴리머성 수지 촉매이다. 암벌리스트R촉매를 사용한 특정 실시예를 다음에 기재한다. 유용한 고체 지지 촉매 유형에 대해서는 문헌에 기재되어 있다[참고 : John Meuring Thomas, Scientific American, April 1992, pp 112-118]. 광물산 촉매도 상기한 에스테르화 반응들을 촉진하는 것으로 알려져 있으며 역시 상기한 예들에 적절히 사용할 수있게 된다.
제10도를 참조하여 보면, 이는 락트산의 에스테르를 원료로 사용하는 공정을 개선하기 위하여 제2도에 도시된 전체 공정을 변형시킨 제1예를 나타내는 것으로서, 락트산의 에스테르는 파이프라인(250)을 통하여 증발기(260)로 공급된다. 상술한 바와 같은 용해성 순수 촉매는 파이프라인(251)을 통하여 증발기로 공급된다. 다른방법으로, 촉매 및 락트산의 에스테르를 함께 증발기(260)으로 공급하기 전에 정지 믹서로 함께 공급할 수도 있다. 증발기(260) 내에서 락트산의 에스테르는 가열되고 그 내부에서 락트산의 에스테르가 용해 상태로 되는 수신기를 가지는 용매는 증발된다. 선택적으로 락트산의 에스테르는 수산기를 가지는 용매가 없을 수도 있다. 증발기 내에서 락트산의 에스테르의 약간의 응축은 폴리락트산 및 약간의 락티드의 형성을 초래하게 된다. 사용되는 락트산의 에스테르에 따라 ROH 조성을 갖는 화합물인, 축합 반응의 부산물은 증발되어 파이프라인(252)를 통해 시스템으로부터 배출시킨다. 응축이 발생되는 온도는 증발기(260)내의 잔류시간과 작동 상태에 따라 결정된다. 증발기(260)는 대기압에서 작동되거나 또는 적합하게는 감압된 상태에서 작동되어 작동 및 증발온도를 낮출 수 있도록 하는 것이 좋다. 증발기(260)내의 농축된 락트산의 에스테르는 이미 형성되어 있을 수도 있는 폴리락트산 또는 락티드와 함께 유체전송장치(254)에 의해 파이프라인(253)을 통하여 파이프라인(255)내로 공급되는데, 파이프라인(255)은 다시 락티드 반응기(270)과 연통되어 있다.
락티드 반응기(270)내에서 적합하게는 고온 및 감압된 상태에서 락티드를 형성하기 위한 반응이 계속된다. 락티드 반응기(270) 내에서의 락티드와 폴리락트산의 혼합물은 파이프라인(271)을 통하여 방출되어 증류 시스템(280)으로 공급된다. 락티드 및 폴리락트산의 혼합물은 조 락티드 상태이다. 조락티드는 DP2 및 DP3를 갖는 락트산의 에스테르 또는 락트산의 저분자량 올리고머를 포함한다. 증류 시스템(280)내에서 조락티드는 정제된다. 정제된 락티드는 파이프 라인(282)를 통하여 증류시스템(280)으로부터 중간 비등 측면 흐름으로 배출된다. 제2도에서 설명한 바와같이, 정제된 락티드는 중합공정으로 공급될 수 있다.
증류 시스템(280)내에서 적어도 두개의 다른 부분 스트림가 발생된다. 저비등점의 상부 스트림는 파이프라인(281)을 통하여 증류시스템(280)으로부터 제거되어 응축기(288)내에서 응축되는데, 응축된 저비등점 상부 스트림의 일부는 파이프라인(290)을 통하여 증류 시스템(280)으로 귀환되는 역류 흐름으로 사용된다. 저비등점의 상부 스트림은 락티드보다 비등점이 낮은 성분들을 포함한다. 이중에는 락트산의 이량체 및 다른 올리고머, 및 락티드듸 응축물이 포함된다. 상부 스트림내에서의 락티드의 응축은 증류 시스템(280)의 작동상태에 따라 가변된다. 락티드를 제외하고 상부 스트림에 존재할 수 있는 저비등점 물질의 농축물은 소량이 되어, 락티드를 정제하기 위해서는 상부의 저비등점 스트림 내로 많은 량의 락티드를 역류시킬 필요가 있다.
고비등점의 바닥 스트림는 파이프라인(283)을 통하여 증류시스템(280)으로 부터 배출된다. 고비등점인 바닥 스트림는 락티드에 비해 고비등점인 물질들을 포함하며, 락티드의 농축에 수반하여 이들은 증류 시스템(280)의 작동 상태에 따라 가변되게 된다. 고비등점인 바닥 스트림는 파이프라인(286)을 통하여 락티드 반응기(270)으로 귀환되도록 재순환되거나, 아니면 파이프라인(287)을 통하여 증발기(260)으로 귀환된다. 본 변형예에서, 다른 측면 스트림도 증류 시스템(280)으로부터 제거될 수 있다. 이들은 파이프라인(284) 및 (285)로 대략적으로 표시하였다. 적절한 구로에서 이들 측방향 스트림들은 DP2 또는 다른 락트산의 이량체가 고농도로 존재하는 지점에 위치하며 증류 시스템(280)으로부터 배출되어 락티드 반응기(270) 또는 증발기(260)으로 재순환될 수 있다.
제11도 및 12도는 정제 과정전에 조락티드 스트림로부터 촉매들을 제거하기 위한 변형된 공정을 나타내는 것이다.
이제 제11도를 참조하여 보면, 락트산의 에스테르 원료와, 조락티드와함께 가용성 균일한 촉매를 사용하는 적합한 전체 시스템에서는 락티드를 증류하기 전에 균일한 촉매를 제거하기 위하여 플래쉬 증류를 하게 된다. 락트산의 에스테르는 파이프라인(302)를 통하여 결합된 증발기/반응기(300)으로 공급된다. 락트산의 에스테르는 락트산의 에스테르의 임의의 혼합물일 수도 있고 용액으로서 수산기를 가지는 용매내에 존재할 수도 있다. 촉매는 파이프라인(301)을 통하여 결합된 증발기, 반응기(300)으로 공급된다. 상기 촉매는 전술한 바와같이 산 작용기 또는 루이스 산 기능의 가용성 촉매일 수 있다. 한편, 락트산의 에스테르 및 가용성 촉매는 증발기/반응기(300)으로 공급되기 전에 혼합장치 또는 정지 혼합기에서 결합 될수도 있다. 결합된 증발기/반응기(300)내에서, 락트산의 에스테르가 농축되어 폴리락트산을 형성하고 또한 폴리락트산이 해중합되어 락티드를 형성할 수 있도록 충분한 잔류시간을 제공하여야 한다. 락티드 및 폴리락트산의 상대적 농도는 전술한 바와같이 시스테이 평형 상태애 도달될 때의 온도 및 잔류 시간에 따라 결정된다. 일반적인 조성식 ROH를 갖는 축합 반응의 부산물은 결합된 증발기/반응기(300)로부터 증기 상태로 파이프라인(303)을 통해 배출하고 응축기(304) 내에서 응축되어 파이프라인(305)로부터 실제적으로 배출된다. 락티드 및 폴리락티드 반응 생성물, 또는 결합된 반응기 증발기(300)에서 형성되는 조락티드는 파이프라인(306)을 통해 반응장치(300)로 부터 배출되어 플래쉬 증류 시스템(310)은 혼합물로부터 락티드의 일정량을 신속히 증발시킬 수 있도록 최소의 잔류시간과 적합한 저압하에 작동되도록 설계되어 있다. 가용성 촉매는 액상 스트림과 함께 잔류되는데, 이들은 파이프라인(328)을 통해 플래쉬 증류 시스템의 바닥으로부터 발출되어 결합된 증발기/반응기(300)로 귀환되도록 재순환된다. 플래쉬 증류 시스템(310) 내에서 증기로 증발되나 락티드는 파이프라인(311)을 통해 제거 되어 증류 시스템(320)으로 공급된다. 상기 스트림은 락티드 및 낮은 정도로 중합된 약간의 폴리락트산과 저비등점 불순물들을 포함한다. 증류 시스템(320)은 예컨대 제10도에서 설명한 바와같은 임의의 증류 시스템일 수 있다.
락티드와 폴리락트산의 혼합물은 조락티드이다. 조락티드는 락트산의 저분자량 올리고머 또는 DP2 및 DP3를 포함하는 락트산의 에스테르를 포함한다. 조락티드는 증류 시스템(320)내에서 정제된다. 정제된 락티드는 파이프라인(326)을 통해 증류시스템(320)으로부터 중간 비등점의 측류 시트림으로서 발출된다. 제2도를 참조로 하여 설명한 바와같이, 정제된 락티드는 중합 공정으로 공급될 수 있다. 증류 시스템(320) 내에서 적어도 두개의 다른 부분 스트림이 발생된다. 저비등점의 상부 스트림는 파이프라인(321)을 통하여 증류시스템(320)으로부터 제거되는데, 이는 응축기(322)에서 응축되어 응축된 저비등점 상부 스트림의 일부는 파이프라인(323)을 통하여 시스템으로부터 제거되고 그 나머지는 파이프라인(324)를 통하여 증류시스템(320)으로 귀환되는 재순환 스트림으로 사용된다. 저비등점 상부 스트림은 락티드보다 비등점이 낮은 성분들을 포함하게 된다. 이들에는 물, 락트산의 이량체 및 다른 올리고머, 및 락티드의 응축물이 포함된다. 상부 스트림 내에서의 락티드의 응축은 증류 시스템(280)의 작동상태에 따라 가변된다. 락티드 외에 상부 스트림에 존재할 수도 있는 저비등점 물질의 응축은 소량이므로, 락티드를 정제하기 위해서는 상부 저비등점 스트림내에 많은 양의 락티드를 재순환 시킬 필요가 있게 된다. 고비등점의 바닥 스트림은 파이프라인(327)을 통해 증류 시스템(320)으로부터 배출된다. 고비등점의 바닥 스트림은 파이프라인(283)을 통하여 증류 시스템(280)으로부터 배출된다. 고비등점인 바닥 스트림는 락티드에 비해 고비등점인 물질들을 포함하며, 락티드의 농축에 수반하여 이들은 증류시스템(320)의 작동상태에 따라 가변되게 된다. 고비등점인 바닥 스트림는 파이프라인(327)을 통하여 결합된 증발기/반응기(300)으로 귀환되도록 재순환 된다. 이와는 다른 변형예에로는, 다른 측면 스트림도 증류 시스템(320)으로부터 제거될 수 있다. 이들은 파이프라인(329)으로 대략적으로 표시하였다. 적절한 구조에서 이들 측면 스트림들은 DP2 또는 다른 락트산의 이량체가 고농도로 존재하는 지점에 위치하며 증류시스템(320)으로부터 배출되어 결합된 반응기/증발기(320)으로 재순환 될 수 있다. 이제 증류시스템 내에서 촉매의 존재의 영향에 의해 발생되는 불안정성이 없이 폴리락티드를 형성하기 위하여 락트산의 에스테르 원료 물질을 사용하는 적합한 실시예인 제12도를 참조로 하여 설명한다.
상기 시스템내에서 고체 지지 촉매 또는 고체 촉매는 촉매층 반응기 시스템(350) 내에서 사용된다. 촉매층 반응기 시스템은 산 작용기 또는 루이스산 작용기를 갖는, 전술한 바와같은 고형의, 불용성 촉매 또는 임의의 고체 지지 촉매로 충전될 수 있다. 당해 기술에 공지된 촉매층 반응기 시스템을 작동시키는 데에는 여러가지 방법이 있으며, 이는 고정 베드, 비등 베드(dbullated bed), 또는 유동층 시스템을 포함한다. 작동의 요체는 제12도에 도시한 바와같이 촉매가 촉매층 반응기(350)으로부터 이탈되어 증류 시스템(360)으로 유입되는 것을 방지하는 것이다. 이는 당해 기술에 공지되어 있으며 상기 촉매층 반응기(350)으로부터의 출구에 스크린 및 필터를 사용함으로써 달성할 수 있다.
상기 변형예에서, 락트산의 에스테르 또는 수산기를 가지는 용매내의 락트산의 에스테르는 파이프라인(352)를 통하여 촉매층 반응기 시스템(350)으로 공급된다. 이 물질은 기상 또는 액상으로 공급될 수 있다. 촉매층 반응기 시스템(350) 내에서, 전술한 반응들은 고체 지지 촉매 또는 고체 촉매의 존재하에서 발생될 수 있다. 락티드 및 폴리락티드의 농축은 촉매층 시스템 내에서의 잔류시간, 응축반응 부산물의 배출, 선택된 촉매와 온도 및 압력에 따라 가변된다. 축합 반응 부산물은 증발되어 촉매층 반응기 시스템으로 부터 파이프라인(368)을 통하여 배출되거나, 또는 액상으로 잔류하여 파이프라인(351)을 통하여 증류 시스템(360)으로 공급될 수 있다.
축매층 반응기(350)을 빠져나가는 락티드 및 폴리락트산의 혼합물은 조락티드이다. 조락티드는 락트산의 저분자량의 올리고머 또는 DP2 및 DP3를 포함하는 락트산의 에스테르를 역시 포함하는데, 이들은 여기에서 폴리락트산으로 총칭하기로 한다. 이는 축합 반응 부산물도 역시 포함한다. 이 물질은 증류 시스템(360)으로 공급된다. 증류 시스템(360)내에서 조락티드는 정제되며, 정제된 락티드는 파이프라인(365)를통하여 증류 시스템(360)으부터 중간 비등점 측면 스트림로서 배출된다. 제2도에서 설명한 바와 같이 정제된 락티드는 중합 공정으로 공급될 수 있다.
증류시스템(360)내에서 적어도 두개의 다른 부분 스트림이 발생된다. 저비등점의 상부 스트림는 파이프라인(281)을 통하여 증류시스템(360)으로부터 발출되어, 응축기(362) 내에서 응축되는데, 응축된 저비등점 상부 스트림의 일부는 파이프라인(367)를 통하여 시스템으로부터 배출되고 잔여 부분은 파이프라인(363)을 통하여 증류시스템(360)으로 귀환되는 역류 흐름으로 사용된다. 저비등점의 상부 스트림는 락티드보다 비등점이 낮은 성분들을 포함한다. 이중에는 락트산의 이량체 및 다른 올리고머, 및 락티드의 응축물이 포함된다. 상부 스트림내에서의 락티드의 응축은 증류 시스템(360)의 작동 상태에 따라 가변된다. 락티드를 제외하고 상부 스트림에 존재할 수 있는 저비등점 물질의 농축물은 소량이 되어, 락티드를 정제하기 위해서는 상부의 저비등점 스트림 내로 많은 양의 락티드를 역류시킬 필요가 있다.
고비등점의 바닥 스트림는 파이프라인(366)을 통하여 증류시스템(360)으로 부터 배출된다. 고비등점인 바닥 스트림는 락티드에 비해 고비등점인 물질들을 포함하며, 락티드의 농축에 수반하여 이들은 증류시스템(360)의 작동 상태에 따라 가변되게 된다. 고비등점인 바닥 스트림는 파이프라인(366)을 통하여 락티드 반응기(350)으로 귀환되도록 재순환된다. 변형예에로서, 다른 측면 스트림으로 증류 시스템(360)으로부터 발출될 수 있다. 이들은 파이프라인(369)로 대략적으로 표시하였다. 적절한 구조에서 이들 측방향 스트림들은 DP2 또는 다른 락트산의 이량체가 고농도로 존재하는 지점에 위치하며 증류 시스템(360)으로부터 배출되어 락티드 반응기 촉매층 반응기(350)으로 재순환 될 수 있다.
본 발명에서는, 적합한 실시예에서 증류 시스템(80)으로부터 배출되는 정제된 락티드에 비락티드 단량체를 첨가할 수도 있음을 알았다. 이러한 코-모너모는 라인(101)을 통하여 첨가될 수 있다. 코-모노머는 중합화 반응기(110)으로 공급되고 중합화되어 코폴리머를 형성한다. 폴리락티드의 많은 코폴리머들이 공지되어 있다. 이들 코폴리머들을 기재한 문헌은 다음과 같다[참고 : P. Dave, N, Ashar, R. Gross, S. McCarthy, "Survey of Polymer Blends Containing Poly (3-hydroxybutyrate-co-16% hydroxyvalerate), Polymer Preparation, American Chemical Society, v. 31(1), pp. 442-3 (1990); B. Riedl and R. Prud'homme, "Thermodynamic Study of Poly (viny1 chloride)-Polyetster Blends by Inverse Gas Pha-se Chromatography". J. Polymer Science, Part B, col.24(11), pp.2565-82(1986); H.Younes and D. Cohn, "Phase Separation in Poly(ethyleneglycol)/Poly(lactic acid) Blends, European Polymer J., v.24(8), pp.765-73(1988); Smith et al., (European Patent Application, EP 209371, January 21, 1987); Pines et al. (European Patent Application, EP 109197, May 2, 1984); J. Zhu, Y. Shao, W. Sui, S. Zhang, H. Xiao and X. Tao, "Homopolymers and Copolymers of Glycolide and Lactide", C-MRS Int. Symp. Proc. Meeting Date 1990, v. 3, pp. 387-90 (1990); "Jarrett et al., (U.S.Pat 4,788,979); and, J.Nakamura et al., Sungical Application fo Biodegradable Films Prepared from Lactide -Epsilon-Caprolactone Copolymers, Advanced Biomaterials, 7(Biomater Clin, Appl.) pp. 759-64(1987)].
이들 문헌들은 본 명세서에서도 참조로 한다. 폴리락티드의 임의의 공중합체도 본 명세서 기재한 방법으로 제조할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 지칭하는 유체 반송 장치는 통상은 펌판이다. 그러나, 중력흐름과 같은 유동방식도 설계상의 선택에 따라 사용될수도 있음은 물론이다.
본 명세서에 기재된 바람직한 전체 시스템은 공지된 단위 화학공정의 집합체이다. 따라서 전체 조합의 가장 적합한 선택을 위하여, 이하에 단위 공정의 선정, 작동 및 선정상의 고려점을 상술하며, 아울러 이러한 장점을 시험하기 위한 실험실 상에서의 실험결과도 기재한다.
전술한 바와같이, 상기 공정(2)로 공급되는 조락트산은 L-락트산 또는 D-락트산, 또는 이들의 혼합물로 이루어진다. 그러나, 원료의 성분은 라인(108)을 통하여 중합화 반응기(108)로부터 배출되는 폴리머 제품의 성분을 정의하기 위하여 전체공정을 통하여 직접 정의하지는 않는다. 라세미화 또는 하나의 광학 이성체로 부터 다른 이성체로의 변환도 발생될 수 있다. 상기 라세미화는 온도, 압력, 주어진 시간 및 압력하에서의 시간, 촉매 또는 불순물의 존재, 및 주어진 임의의 시간에서 두개의 이성체의 상대적 농도에 따라서 유도될 수 있다. 라세미화의 정도는 50%이상 존재하는 광학 이성체의 변환 퍼세트로 정의한다. 이러한 정도는 다음과 같은 방정식으로 계산된다.
그리하여 라세미화 후에 50% L 및 50%의 D 혼합물로 되는 75% L 및 25%의 D 초기 조성은 100%의 라세미화 정도와 동일하다. 모든 경우 초기 조성이 무엇이든지 간에, 100% 정도의 라세미화는 50%의 각각의 거울상 이성체의 조성 또는 광학적 불활성과 일치한다. 이는 광학적 불활성에 상응하는 50%농도의 각각의 거울상 이성체에서 평형을 향하는 경향을 보여준다. 시스템의 가장 바람직한 실시예에서 각 단위 조작은 선택된 화합물 및 광학적 조성에 의해 정제된 락티드 혼합물을 생성시키는 정도에 따라 조절된다. 락티드 혼합물의 광학적 조성은 락티드 반응 장치내 폴리락트산중의 D- 및 L-락트산 소단위의 상대적인 풍부성에 의해 결정된다. 본 발명의 참고로 기재된 공지된 문헌[참고 : Nieuwenhuis et al., U.S. Patent No. 5,053,485]에서는 폴리머의 제조에 사용하는 락티드 이성체의 혼합물은 폴리머의 생분해성을 비롯한 물리학적 특성에 영향을 미친다는 것을 인식하고 있다.
바람직한 실시예에서 증류기(22)는 광학적 순도에 영향을 거의 또는 전혀 미치지 않도록 잔류 시간을 최소화시키도록 작동시킨다. 전폴리머 반응 장치(38) 역시 라세미화를 최소화시키도록 작동시킨다. 이것은 반응 장치내에서 잔류 시간을 감소시키는 것을 포함한다.
락티드 반응 장치(60)에서 생성된 조 락티드는 L- 및 D-락트산으로부터 생성될 수 있는 세가지 가능한 락티드의 혼합물이다. 이들에는 L-락티드, D-락티드, 및 메조-락티드를 포함한다.
하기 실시예 3에서 기재하는 바와 같이, 정지 혼합기(50)에 가해진 촉매의 농도도 또한 조 락티드 생성물의 라세미화정도 및 조성에 영향을 미친다. 바람직한 실시예에서 촉매 농도 수준은 원하는 최종 폴리머 생성물의 특성을 기초로하여 조절된다. 출원인은 증류시스템에 충진된 조 락티드는 상기 시스템에 현저한 영향을 미친다는 것을 확인하고 실시예 12에 나타내었다. 특히 락티드로의 락트산 또는 물의 개환 반응에 의해 생성된 락트산과 같은 산성 불순물 및 저분자량의 올리고머는 증류시스템에서 사전에 중합을 유발할 수 있다. 바람직한 실시예에서 출원인은 이러한 부반응은 불순물을 제거하기위해 증류에 투입하기전에 조 증기를 부분적으로 응축시킴으로써 조절할 수 있다고 믿는다.
증류 시스템(80)도 또한 락트드의 라세미화 및 다른 부반응을 조절하도록 작동될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 이 시스템은 바닥 액체의 체류 시간을 제한하는 열적-사이폰(thermal-siphon) 재비등기와 함께 액체의 정류를 최소화시키는 팩킹된 칼럼 증류 시스템을 사용하여 추가로 칼럼에서 정류 시간을 감소시키는 최소 환류율을 이용함으로써 라세키화를 최소화할 수 있도록 설계되어 있다. 그러나, 다른 증류 시스템에서는 정제된 락티드 및 생성 폴리머 생성물의 광학적 순도에 대한 영향에 변화를 가지고 사용될 수 있다.
바람직한 실시예에서 증류 시스템(80)은 조 락티드의 결정화가 중합에 대해 적합한 순도의 락티드 생성물을 제조하기위해 필요없도록하기위해 락티드에 대한 정제 단계로서 사용된다. 락티드 반응장치(60)는 또한 바람직한 실시예에서 액체 락티드를 보다 용이하게 증기화시킬 수 있도록 액체와 증기 사이의 표면 면적을 최대화시키도록 설계된 것이다. 이럿은 생성된 락티드를 신속하게 제거하여 추가로 반응을 유도하게 한다. 또한, 본 발명에서 참고로 기재한 분헌에서는 재결정화 이외에 정제 단계를 사용하는 시스템에서 수율의 증가하는 것으로 나타났다[참고 : DeVries in U.S. Patent No. 4,979,468]. 또한 정제 단계로서 증류의 사용은 이러한 공정에서 유래되는 장치 및 오염과 관련된 문제를 갖는 고체를 처리할 필요성을 방지한다.
출원인은 락트산 에스테르를 단독 또는 수산기를 가지는 용매중에서 사용하는 경우에는 전체 공정을 이러한 공급물에 맞도록 변형시킬 필요가 있다는 것을 확인하였다. 그리하여 바람직한 실시예에서는 락트산 에스테르를 공급 물질로서 사용하는 경우에는 산 기능성을 갖는 촉매는 그것이 양자 원료가 되는 진정 산이건 또는 양전하 밀도의 원료가 되는 루이스·산이건 간에 축합 반응을 촉진하는 데에 사용할 수 있다. 산 기능성을 갖는 촉매는 증류에 의한 정제동안 조락티드에 상대적으로 불안정성을 부여 한다. 바람직한 실시예에서 정제 동안에 락티드의 분해는 불용성, 고체 지지 촉매를 사용함으로써 방지된다. 달리는 가용성 균일 촉매를 조 락티드 형성하는 데에 사용할 수 있으나, 그렇게 되면 조 락티드는 플래쉬 증류에 의해 바닥 고비등점 스트림에서 제거된다.
본 발명의 모든 실시예에서 출원인은 폴리머 등급의 락티드를 제조하기위해 최종 정제 수단으로서 증류를 사용한다. 몇가지 가능한 증류 공정을 앞에 기재하고 있다. 출원인은 이들 시스템 각각을 수성 또는 수산기를 가지는 용매중의 락트산, 락트산 에스테르, 수산기를 가지는 용매중의 락트산 에스테르, 락트산 에스테르의 혼합물, 락트산과 혼합물에서의 락트산 에스테르 또는 락트산과 락트산 에스테르의 혼합물을 증류할 조 락티드를 제조하기위한 공급 원료로서 사용하는 전체 공정에서 사용할 수 있다고 생각한다. 시스템 설계 및 작동을 이용하는 본 발명의 분야의 통상의 지식을 가진 기술자라면 공급 조성 및 목적하는 생성된 순도에 기초한 다양한 변수들을 조정할 수 있을 것이다.
다음의 실시예는 추가로 본 발명의 시스템의 장점을 상세하게 기재한다 :
[실시예 1]
양이온성 불순물의 광학적 순도에 대한 효과
Na2S를 85% L-락트산 및 15% 물 조성의 정제된 락트산(Purac heat stable grade)에 20, 200 및 1000ppm의 농도로 가한다. 그리고나서 락트산을 중합하여 약 650g/mol의 수 평균 분자량을 갖는 PLA를 형성시킨다. PLA가 형성되는 동안 H2S는 진공하에서 제거되어 용액중에는 Na+이온이 남는다. 그 다음 PLA를 10mmHg에서 0.05 중량% SnO 촉매 및 일정한 열 투입 상태에서 락티드를 생성시키기 위해 사용하여, 반응 장치 온도를 부유시킨다. 그 결과를 하기 표 및 제3도에 나타내었다.
상기 표는 나트륨의 첨가가 락티드 생성 속도 또는 반응 온도에는 영향을 미치지 않지만, 조 생성물에 존재하는 메조-락티드의 양에는 유의적인 영향을 미친다.
다른 양이온종이 유사한 양상을 보이는 것으로 생각된다.
이 실시예의 실질적인 의미는 연속 공정에서는 반응 장치로부터 이온성 불순물을 제거하기위한 기전을 제공하는 것이 필요하며 광학적 조성의 관리가 필요하다는 것이다. 이온성 불순물은 어느 정도 모든 락트산 원료에 존재하며, 시간 경과에 따라 락티드 반응 장치(반응 장치의 바닥)내에서 액체중에 농축될 것이다. 본 발명의 바람직한 실시예에서는 퍼지 스트림이 이들 목적을 성취하기위해 제공된다. 다른 방법으로는 시스템을 주기적으로 닫아서 쏟아놓거나 반응 장치 바닥에 재순환시킨다.
[실시예 2]
광학적 순도에 대한 PLA 분자량의 영향
락티드를 여러 PLA(폴리락트산 또는 전폴리머로도 알려짐) 샘플로부터 제조하며 각각의 샘플은 상이한 평균 분자량을 갖는다. 락티드를 생성하는 각 실험에서의 조건은 다음과 같다 : 10mm Hg 압력, 촉매로서 0.05 wt% SnO(실시예 1에서와 동일한 촉매), PLA을 락티드로 약 73% 전환시킴, 일정한 가열 및 교반 속도. 반응 온도를 상승하도록 방치하여 열 유입을 방출시키는 것이 필요한 값에 도달하게 한다. 이 수행 방법은 한정 내에서 일정한 락티드 생성 속도 갖도록 한다. 5개의 PLA 샘플을 사용하였으며 이들은 분자량 640 g/mg(말단 그룹 적정에 의해 결정됨)을 갖는 참고 시료 및 PLA를 진공하에서 200내지 220℃에서 추가로 가열함으로써 수득된 추가의 4개의 시료이다. 실험 결과를 하기 표 및 제4도에 기재하였다.
공급물의 분자량의 증가에 따라 조 락티드에서 락트산의 농도가 매우 분명한 감소를 보인다. 이것은 세척 출발 물질로부터 중합 수준 락티드를 얻기가 더 용이하기 때문에 공정상 장점이 된다. 그러나 표 및 도면에 도시한 바와 같이 조 락티드에서는 메조-락티드의 농도가 현저하게 증가한다. 광학적 작동은 최종 폴리머 생성물에 기초하여 이들 두개의 인자의 균형을 주의있게 맞출 것을 요구할 것이다. 특히, 고 광학적 순도의 락티드를 원하는 경우에는 공정은 저분자량 공급물로 수행되어야한다.
[실시예 3]
광학적 순도에 대한 촉매 농도의 효과
락티드를 분자량 650g/mol의 PLA로부터 여러 촉매 농도 및 두 가지 압력으로 SnO 촉매를 사용하여 제조한다. 동력은 일정하게 가하고 (Variac settimg of 75) 반응 온도는 평형 수준에 도달하게 한다. 각 실험에서의 조 락티드중 메조 퍼센트는 하기표 및 제5도에 기재하였다.
이들 데이타로부터 약 0.1 wt% 이상의 촉매 농도는 실험된 두 압력 모두에 대하여 메조-락티드 함량을 증가시키는 것이 명백하다. 전체 락티드 생성 속도가 증가하고 반응 온도가 감소하더라도 증기가 일어난다. 또한 메조-락티드의 함량은 매우 낮은 촉매 농도에서 증가하고, 0.02-0.10 wt% SnO에 대해서는 최소값을 갖는다. 바람직한 실시예에서 촉매 농도는 필요한 최종 폴리머의 물리학적 특성에 따라 변화할 수 있다.
[실시예 4]
락티드 반응 장치 바닥 재순환의 효과
실시예 1은 반응 장치(반응 장치 바닥)에서 몇가지 형태의 액체의 퍼징(purgign)은 아마도 연속적인 작동을 필요로 할 것이라는 것을 보여준다. 이 실시예는 이러한 퍼지 스트림이 촉매 첨가 단계로 재순환되는 경우에는 현저한 장점을 나타낸다.
PLA은 실시예 1에서 사용된 동일한 락트산 및 동일한 방법으로 제조한다. 락티드를 생성시키기 위해 촉매로서 1mmHg에서 0.05 중량%, SnO을 사용한다(실시예 1의 촉매). 반응은 72% 전환으로 수행하고, 이 지점에서 락티드 생성 속도는 현저하게 감소하기 시작한다. 열을 끄고 플라스크를 질소 대기하에서 150℃로 냉각시킨다. 88%의 L-락트산 390g을 80g의 잔사에 가한다. 새로운 뱃치의 PLA를 생성시키기위해 플라스크를 취하여 반응 장치 바닥의 재순환을 증발기 부분과 유사하게 만든다. 새로운 PLA는 분자량이 약 650 g/mol(말단기 적정)이 될 때까지 진공하에서 가열한다. GPC(겔 투과 크로마토그래피) 분석에서 반응 장치 바닥은 완전히 분쇄되어 고분자량 반응 장치 바닥의 신호없이 PLA로 재흡수되었음을 보여준다. 락티드 생성을 이전과 동일한 조건을 사용하여 재수행하여 락티드 생성 속도가 증가하였다는 것을 확인하였다 : 제1수행(재순환전)에서는 0.86 hr-1에서 제2수행(재순환, 촉매 미첨가)에서는 1.03 hr-1. 반응 온도는 제1수행에서는 213℃이고 제2수행에서는 215℃이다. 조 락티드 및 반응 장치 바닥의 조성은 두 경우 유사하다. 그러므로 바람직한 실시예에서 반응 장치 바닥은 락티드 반응 장치 앞의 지점에서 재순환되어 락트산 공급물로부터의 전체 수율을 증가시킨다.
[실시예 5]
중합 기술
락티드는 고순도로 재결정된 80% L- 및 20% D.L-락티드의 혼합물이다. 40g의 락티드를 마그네틱 교반하면서 플라스트내에 충진한다. L-락트산, 물, 또는 모두를 함유하는 THF(Tetrahydrofuran, Burdick and Jackson, 고순도, non-spectro) 용액을 락티드에 가한다. 플라스크를 140-160℃ 오일 배스에 낮추고 융용하여 단량체를 혼합한다. 이것은 완전 용융(총 약 15분)후에 5분동안 수행한다. 출발 샘플은 GC 및/또는 물 분석을 한다. 톨루엔 중의 10 중량% 주석(Ⅱ) 2-에틸헥사노에이트(John-son Methey Electronics, Tech. Grade) 용액을 가하여 1분동안 반응시킨다 .그리고 나서 5 그램의 샘플을 실린화된 질소로 충진된 20ml의 바이알에 피펫팅한다. 이들을 신속하게 온도 조절된 오일 배스에 놓는다. 바이알을 꺼내어 4시간 이하의 다양한 시간 간격으로 냉동시킨다.
샘플을 바이알로부터 폴리머를 분쇄함으로써 분석용으로 제조하고 궤도 진탕기에서 실온으로 THF를 용해시킨다(125ml THF 중의 5 그램의 폴리머에 대해 약 1-6시간). 그리고나서 혼합물을 THF로 1%로 희석하여 GPC 분석을 사용하여 분자량 및 퍼센트 전환을 측정한다.
[실시예 6]
폴리머 분자량은 불순물의 순도 수준에 의해 조절되며 온도와는 무관하다
실험을 두 가지의 불순물 농도를 가지고 세개의 상이한 온도에서 수행하고 실시예 5의 중합 기술을 사용하였다. 각각의 경우에 폴리머가 100% 전환을 달성하는 투영 분자량을 가장 높은 전환 샘플을 GPC 분석에 의해 측정하고 비전환된 단량체에 대해서 보정하였다. 이 방법은 재현성 값을 제공하며 정확하게는 상이한 전환 수준에서 샘플의 효과를 보정한다. 실험결과는 하기 표 및 제6도에 나타내었다.
변동의 통계학적 분석은 폴리머의 분자량이 단지 불순물 수준에 의해 조절되며, 온도는 아무런 효과가 없다는 것을 보여준다. 그러므로, 바람직한 실시예에서는 하이드록실 불순물은 생성된 폴리머 생성물의 물리학적 특성을 조절하기위해 필요한 수준으로 조절한다.
[실시예 7]
폴리머 분자량은 불순물의 순도 수준에 의해 조절되며 촉매 농도와는 거의 무관하다
폴리머는 실시예 5의 중합 기술을 사용하여 160℃에서 제조한다. 두 가지 수준의 물(H=5.9-8.8 meq./mol., L=1.8-3.7 meq./mol.) 및 두 가지 수준의 락트산(H=0.9-1.3 meq./mol., L=0.1-0.2 meq./mol.)을 두 개의 사이한 촉매 농도(0.0002 mol/mol; 및 0.0004 mol/mol)에서 2승배의 설계 실험에서 사용한다(총 8회 실험). 투영 분자량은 실시예 6에서와 같이 계산하였다. 실험 결과는 하기 표 및 제7도에 나타내었다.
변동의 분석에서 하이드록실 함량의 변화는 분자량 변동의 91%인 반면 촉매 농도의 변화는 변동의 단지 4%이다. 두 효과는 통계학적으로 유의적인 것으로 확인되었다.
이들 데이타는 바람직한 실시예에서는 락티드에서 하이드록실 함유 불순물의 수준을 조절하는 것이 최종 폴리머의 분자량을 조절하기위해 필요하다는 것을 확인하였다.
[실시예 8]
폴리락트산에서 락티드의 평형 농도
650 MW의 PLA를 촉매로서 0.00, 0.05, 또는 0.15 wt% SnO로 대기압에서 가열한다(실시예 1의 촉매를 사용). 혼합물은 세 가지 상이한 목적 온도에서 20분 동안 방치하며, 각 시간에서 10 wt%의 정제된 L-락티드를 교반하면서 혼합물에 가한다. 용기를 물 또는 다른 휘발성 성분의 손실을 방지하기 위해 콘덴서를 맞추어 설치한다. 샘플은 5 내지 450 분의 범위의 시간에서 반응 용기로부터 제거되어 락티드 농도를 결정하기위한 이동상이 THF 울트라스티라겔R(Ultrastyrage1R) 100A GPC 칼럼을 사용하여 분석한다. 농도 데이타는 평형치를 측정하기 위해 비선형 회귀 소프트웨어 팩키지(SAS Institute, Inc.)를 사용한 단순 일차 쇠퇴(decay) 모델에 조정한다. 락티드의 평형 농도의 생성 투영치를 하기 표로 나타내고 제8도에서 도시하였다. 결과는 바람직한 실시예에서 락티드 반응 장치로부터 신속한 락티드 제거의 유리한 효과를 나타내도록 추가로 락티드 생성 반응을 유도한다.
[실시예 9]
라세미화의 상대 속도
PLA(촉매로서 SnO(실시예 1의 촉매)존재 및 부존재) 및 락티드의 샘플을 휘발성 성분의 손실을 방지하기위해 콘덴서가 설치된 둥근 바닥 플라스크에서 200℃ 대기압에서 4시간동안 가열 및 교반한다. 그리고나서 샘플을 냉각시키고 비누화한 다음 광학적 회전을 측정함으로써 PLA의 광학적 순도를 측정한다. 락티드 샘플은 메조-락티드 함량을 측정하기위해 GC로 분석한 다음, 광학적 순도의 측정을 위해 전환된다.
이 실험의 결과는 라세미화가 PLA가 촉매에 노출되었을 때에 가장 신속하게 일어남을 보여준다. 그러므로 가장 바람직한 실시예에서 라세미화는 락티드 생성 반응 장치내에서 조절된다. 그러나 PLA 제조에 사용되는 증발기의 경우도 긴 체류 시간 및 촉매함유 및 촉매화된 불순물의 가능성을 내포하고 있으므로 또 다른 라메시화 조절 부위가 될 것이라는 것을 알았다. 바람직한 실시예에서 증류 칼럼내에서 락티드 체류 시간은 적게 유지되며, 이는 라세미화의 가능성을 최소화시킨다.
[실시예 10]
락티드 조성에 대한 질량 전달 효능의 효과
질량 전달의 효과를 측정하기 위해 락티드를 여러 촉매 농도 및 두 가지 압력에서 PLA로부터 제조한다. 촉매는 75%의 배리악(Variac)에서 동력을 고정하고 일정한 가열과 함께 SnO(실시예 1의 촉매)를 사용한다.
하기 표는 압력(증기상 락티드 농도)을 조절함으로써 지량 전달 효능의 변화의 효과를 보여준다. 반응 온도는 각 쌍의 시료에서 유사하다는 것을 주목해야 한다.
1㎜Hg 대 10㎜Hg에서 증가된 질량 전달 효능으로 인해 현저하게 더 높은 알짜 락티드 생성 속도 및 더 낮은 메조-락티드 농도를 얻게 된다. 바람직한 실시예에서 락티드 반응 장치는 질량 전달을 촉진하기위해 진공하에서 조작한다.
[실시예 11]
락티드 반응 장치내에서 농축되어 있는 금속 오염물의 효과
락트산을 농축 및 중합하여 저분자량의 폴리락트산(약 600-2200 MW 범위)을 형성시켜 락티드 생성을 위한 연속 파일롯 규모 반응 장치에 주입한다. 작동 1주일 마지막에 반응 장치 액체 샘플을 취하여 금속을 분석한다. 그 결과를 다음에 나타낸다.
금속의 양상은 전폴리머의 형성 또는 락티드 생성 반응 장치내에서의 스텐레스 스틸 반응 장치 시스템의 부식을 분명하게 보여준다.
조립(build-up)이 반응 장치의 바닥에 퍼지 없이 1주일 이상되었음을 나타내는 높은 금속 함량은 락티드 형성 공정에 유해하게 작용한다.
세 가지의 락티드 생성물을 다음의 통상의 실험실 공정으로 제조한다. 650 MW PLA를 사용하는 대조군, 철 및 크롬(FeCl3·6H2O로부터 철 1000ppm, FeSO4·7H2O로부터 철 1000ppm, 및 CrCl3·6H2O로부터 크롬 1000ppm), 및 반응 장치 바닥 샘플(초기 MW 2000). 신선한 촉매, 0.05 중량% SnO(실시예 1에서의 촉매)를 각각의 샘플에 가하여 락티드를 230-240℃의 반응 장치 온도로 10㎜Hg에서 생성시킨다.
상승된 금속 함량의 생성물에서는 반응 말기에서 수율이 낮고 훨씬 더 높은 분자량을 갖는데, 이는 높은 금속 함량을 위해한 효과를 나타내는 것이다.
바람직한 실시예에서는 반응 장치 바닥의 퍼지가 이러한 문제를 경함시킨다고 생각된다.
[실시예 12]
증류에 대한 산성 불순물의 효과
락티드는 연속 파일롯 플랜트에서 2-5kg/hr의 속도로 제조한다. 출발물질은 약 85% 농도의 푸락(Purac) 락트산이다. 약 400-2000 MW의 분자량 범위를 갖는 PLA 전폴리머를 먼저 대기압에서 그리고나서 진공하에서 가열함으로써 뱃치로 제조한다. 전폴리머는 락티드 반응 장치에 연속 공급하는데에 사용한다. 반응 장치는 220-240℃ 온도 및 약 35mmHg의 압력으로 가동시킨다.
두 개의 락티드 샘플을 2000ml 세개-가지달린 플라스크에서 기계적 교반과 함께 증류시킨다. 락티드를 스텐레스 스틸 팩킹으로 2㎝ID×30㎝ 유리 칼럼을 통해 상부(overhead)에 도입된다. 환류는 조절되지 않지만, 칼럼은 절연된다. 증류 속도는 약 150-370 g/hr의 범위이다. 약 80%의 상부를 취한 다음, 하층을 올리고머의 농도를 측정하고 중합이 일어난 양(공급량을 기초로)을 계산하기위해 GC로 분석한다. 하기 표는 조락티드에서 산성 불순물의 농도와 증류동안 증가된 올리고머 함량으로 인한 최종 폴리머 분자에 대한 산성 불순물의 효과를 나타낸다.
[실시예 13]
락티드 생성 속도에 대한 촉매 활성의 유리한 효과
세가지 등급의 PLA를 다양한 촉매를 사용하여 락티드 생성을 평가한다. PLA의 원료는 다음과 같다 : A) 푸락 열 안정성 등급 락트산, B) 발효에 의해 제조된 락텍(Lactech, Inc.)으로부터의 락트산 시험 샘플, 및 A/B) 상기 두 원료 각각으로부터 제조된 PLA의 50/50 혼합.
락티드는 실험실 장치(기계적 교반과 함께 세개-가지달린 플라스트, 일차 콘덴서는 85-100℃에서 작동, 및 플라스트 및 트랩에 받음)에서 230℃의 일정 온도 및 10mmHg의 일정 압력에서 제조한다. 초기 PLA 충진은 약 650의 평균 분자량을 갖는 360g의 물질이다. 촉매 충진은 각 촉매 유형에서 Sn으로서 0.045 wt%이다.
하기 표는 상이한 조합에 대한 여러 실험 결과를 나타낸다.
상기 표로부터 PLA B가 PLA A만큼 락티드 생성에 반응성을 갖지 않는 다는 것을 용이할게 알 수 있다. 효과는 특히 SnO 촉매로 특히 현저해진다.
초기 락트산은 분석은 A에 비해서 B에서 특정한 심각한 불순물이 나타나지는 않았다. PLA B에서 몇가지 확인되지 않은 불순물이 촉매 활성을 방해한다고 생각된다.
추가의 실험에서는 촉매로서 SnO 촉매로 미리 처리한 락티드 반응 장치의 액체 함량(반응 장치 바닥 또는 바닥)을 사용하여 수행한다. 전체 Sn 함량은 0.045 wt%에서 유지된다.
상기 표는 SnO 촉매를 PLA A로부터 락티드 뱃치를 먼저 제조함으로써 전처리하는 경우에는 락티드가 PLA A로부터 만큼 신속하게 PLA B로부터도 생성될 수 있다는 것을 분명하게 보여준다. 또한 혼합 A/B PLA로부터 락티드 뱃치를 제조함으로써 촉매가 전처리된 경우에는 비효율적이며 PLA A로부터 이더라도 고속으로 락티드 생성을 촉진하지는 않는다는 것을 보여준다. 그러므로 출원인은 놀랍게도 락트산 원료에서의 명백한 결함은 촉매의 적당한 조건화를 통해 극복될 수 있다는 것을 확인하였다.
SnO(0.70 hr-1표 1) 및 SnO/A(1.20 hr-1표 2)와 PLA A에 대한 속도의 비교에서 조건화도 또한 대부분의 생산성 락트산에 대한 전체 반응 속도의 증가가 나타냈으며, 이는 추가의 장점을 제공한다.
출원인은 1) 정제된 락트산으로부터 제조된 PLA, 2) 정제된 락티드의 부분적 가수분해에 의해 제조되는 PLA, 3) 정제된 락트산, 또는 4) 락티드 중 어느 것의 존재하에서 약 200-230℃에서 촉매를 약 10-30 분간 가열하는 것은 상기 방법과 같은 유사한 장점을 제공한다고 생각된다.
[실시예 14]
조 락티드의 종류
실시예 1로부터 상부 분획을 세 개의 수액기(receiver)에 수집하고, 각각 14%, 36% 및 28%의 조락티드 충진량을 함유한다. 제1분획은 5wt% 이상의 락트산을 함유하고 있으며 폐기한다. 제2 및 3 분획은 혼합하여 재증류하고, 총 산성 불순물이 4.4 밀리당량/몰 락티드의 락티드 분획을 수득한다. 분획은 실시예 5의 중합 기술을 이용하여 중합시켜(온도 180℃, 촉매/단량체 비율1" 5000), 100 % 전환에서 42,100의 수 평균 분자량 및 76.300의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리머를 수득한다. 실 전환율은 2시간에 84,6%이다.
출원인은 또한 공급 물질로서 락트산 에스테르와 함께 출발한 폴리락티드의 제조를 위한 상기 방법의 전체적인 실행가능성 및 장점을 보이기위해 실험 및 실험적 발전을 완성하였다. 상기 언급한 바와 같이 공급 원료로서 락트산을 사용하는 폴리락티드 공정과 공급 원료로서 락트산 에스테르를 사용하는 이러한 방법 사이에는 많은 유사성이 있으나, 촉매 사용과 함께 작동 조건 및 장치 배열이 다양하다는 것을 알 수 있다. 하기 실시예 15-27은 락트산으로부터 폴리락트산을 제조하는 분야에서 출원인에 의해 수행된 실험적 작업을 기재한 것이다. 실시예 15-18은 다양한 촉매가 락트산 에스테르로부터 폴리락티드 전폴리머로 축합 반응을 완료시키는 데에 효과적이라는 것을 보여준다. 실시예 19-21은 락티드의 중합과 함께 반응 생성물의 몇가지 정제를 예시한 것이다. 실시예 22 및 23은 반응 경로에 대한 추가의 데이타를 제시하며 관측된 분포는 아마도 평형에 해당되는 것으로 나타난다. 실시예 24는 락트산 및 부수되는 불순물을 사용할 경우 상기한 바와 같이 불순물을 조절함으로써 락테이트 에스테르를 사용할 때의 폴리머의 분자량을 조절할 수 있다는 것을 보여준다. 실시예 25-27은 락트산 에스테르로부터 락티드를 제조하기위해 불균일 또는 고체, 지지촉매를 사용하는 것을 보여준다.
달리 지시가 없는 한, 하기 실험 물질 및 실험 과정을 실시예 15-27에서 사용한다 :
메틸 락테이트, 에틸 락테이트 및 부틸 락테이트는 푸락 아메리카(PU-RAC American, Inc. under the tradename PURASOL)에서 공급된 것으로 추가로 정제하지 않고 사용한다.
락테이트 에스테르 올리고머에 대한 가스 크로마토그래피 분석(GC)은 DB-17(J＆ 7 W Scientific) 칼럼이 달린 휴렛 팩커드 모델 5890을 사용하여 수행한다. 주입 포트(port) 온도는 200℃이다. 칼럼 온도는 40℃에서 시작하여 10℃/분으로 250℃까지 경사지게한 다음, 10분에 대해 수행한다. 플래임 이온화 검출(FID)을 사용한다. 언급된 이외에는 조성을 측정하기위한 GC 분석은 면적 퍼센트, 퍼센트 재생에 대한 비수정치 또는 상대 반응 인자에 기초한다.
겔 투과 크로마토그래피는 울트라시티라겔R칼럼이 달린 워터스(Wa-ters) 크로마토그래피 시스템을 사용하여 수행한다. 클로로포름(B ＆ J high purity)을 용매로 사용한다. 검정(calibration)은 TSK에의해 제공되는 폴리스티렌 표준을 사용한다.
[실시예 15]
락트산 및 에틸 락테이트의 촉매 및 비촉매 축합 반응
푸락에서 제공 받은 2.65 킬로그램의 락트산을 질소 대기하에서 대기압에서 180℃온도까지 가열한다. 촉매는 가하지 않는다. 99% 물보다 많은 상부 600 그람을 이 상(phase) 동안에 제거한다. 물질을 냉각시킨다. 가열을 50mmHg의 압력에서 플라스크로 다시 시작한다. 물질이 180℃로 가열되면 다소 끓는 상태를 지속시켜 또 다른 135 그람의 물질을 제거한다. 제2상부의 락트산 함량은 약 2%이며 나머지 물질은 물인 것으로 측정된다. 대기 상에 대한 총 가열 시간은 5.5 시간이며 진공상은 3.5 시간이다. 물질은 밝은 황갈색이다. 산 그룹 함량의 적정에서 물질은 9 반복단위에 상응하는 650 g/mol의 평균 수 평균 분자량을 갖는 것으로 나타났다. 하기와 같은 방법으로 제조한 여러 샘플을 시험하여 5 중량% 이하의 락티드 농도를 갖는 것으로 나타났다.
250 그람의 메틸 락테이트를 질소 대기하에서 대기압에서 145℃까지 가열한다. 물질은 145℃에서 끓는다. 촉매는 가하지 않는다. 가열 3시간 동안 응축은 일어나지 않으며 포트(pot) 물질은 145℃에서 비등상태를 유지한다. 포트 물질은 무색이고 99%의 메틸 락테이트 및 1%의 DP2를 함유한다. 반응은 나타나지 않는다.
225 그람의 에틸 락테이트를 3.5% 주석(Ⅱ) 에틸헥사노에이트 촉매와 질소 대기하의 대기압에서 145℃ 온도까지 3시간동안 가열한다. 물질은 초기에는 에탄올의 존재로 인해 140℃에서 끓는다. 상부는 일차적으로 에틸 락테이트 및 예상되는 축합 부산물 에탄올로 이루어져 있다. 포트 물질은 약간 녹색이며 46.25 에틸 락테이트, 32.3% DP2, 13.3% DP3, 4.1% DP4 및 1.0% D- 및/또는 L-락티드를 함유한다.
[실시예 16]
에틸 락테이트의 P-톨루엔 설폰산 촉매에 의한 축합
250 그람의 에틸 락테이트를 0.5%의 P-톨루엔 설폰산 촉매와 질소 대기하에서 대기압에서 145℃까지 3시간 동안 가열한다. 물질은 초기에는 140℃에서 끓는다. 상부는 일차적으로 에틸 락테이트 및 예상되는 축합 부산물 에탄올로 이루어져 있다. 포트 물질은 무색이며 45%의 에틸 락테이트, 미측정 올리고머 및 2.0%의 D- 및/또는 L-락티드를 함유한다.
[실시예 17]
에틸 락테이트의 파스캇R(FascatR) 9102 촉매에 의한 축합
220 그람의 에틸 락테이트를 5.0%의 파스캇(Atochem North America, Inc.) 촉매와 질소 대기하에서 대기압에서 145℃까지 3시간 동안 가열한다. 물질은 초기에는 140℃에서 끓는다. 상부는 일차적으로 에틸 락테이트 및 예상되는 축합 부산물 에탄올로 이루어져 있다. 증류물의 총 질량은 24 그람이며, 98%의 에탄올을 함유한다. 포트 물질은 밝은 황색이며 45%의 에틸 락테이트, 29%의 DP2, 125의 DP3, 3%의 DP4, 0.4%의 메조-락티드 및 2.6%의 D- 및/또는 L-락티드를 함유하며, 이는 순수한 락티드 및 에스테르에 대한 반응 인자(response factor)에 기초한다. 올리고머에 대한 반응 인자는 에스테르에 대한 반응 인자와 동일한 것으로 추정된다. 이 추정은 모든 순차적인 실시에에서 사용되며, 반응 인자에 대한 보정이 사용된다.
[실시예 18]
부틸 락테이트 파스캇R9102 촉매에 의한 축합
260 그람의 부틸 락테이트를 5.0%의 파스캇(Atochem North America, Inc.) 촉매와 질소 대기하에서 대기압에서 190℃까지 2.5시간 동안 가열한다. 물질은 초기에는 165℃에서 끓는다. 상부는 일차적으로 부틸 락테이트 및 예상되는 축합 부산물 부탄올로 이루어져 있다. 증류물의 총 질량은 43.5 그람이며, 94%의 부탄올을 함유한다. 포트 물질은 진한 오렌지색이며 45%의 부틸 락테이트, 미측정된 올리고머, 및 2.0%의 D- 및/또는 L-락티드를 함유하며, 이는 순수한 락티드 및 에스테르에 대한 반응 인자에 기초한다. 백색 침전이 관찰된다.
[실시예 19]
메틸 락테이트 파스캇R9102 촉매에 의한 축합
277 그람의 메틸 락테이트를 0.8%의 파스캇(Atochem North America, Inc. Philadelphia, PA) 촉매와 질소 대기하에서 대기압에서 165℃까지 4.0 시간동안 가열한다. 물질은 초기에는 125℃에서 끓는다. 상부는 일차적으로 메틸 락테이트 및 예상되는 축합 부산물 메탄올로 이루어져 있다. 증류물의 총 질량은 44 그람이며, 72%의 메탄올을 함유한다. 물질은 약간 녹색이며 30.8%의 메틸 락테이트, 36.5%의 DP2, 18.9%의 DP3, 2.6%의 DP4, 및 8.6%의 D- 및/또는 L-락티드를 함유하며, 상기한 바와 같이 반응 인자에 대해 수정하면 이는 25% 메틸 락테이트, 30%의 DP2, 15%의 DP3, 2%의 DP4, 및 65의 D- 및/또는 L-락티드에 해당한다.
[실시예 20]
파스캇 촉매 존재하에서 에틸 락테이트로부터 생성된 락티드
240 그람의 에틸 락테이트를 5.0%의 파스캇 촉매 9102(Atochem North America, Inc.)와 질소 대기하에서 대기압에서 190℃까지 3.6 시간동안 가열한다. 물질은 초기에는 140℃에서 끓는다. 상부는 일차적으로 에틸 락테이트 및 예상되는 축합 부산물 에탄올로 이루어져 있다. 증류물의 총 질량은 44 그람이며 98%의 에탄올을 함유하고 있다. 물질을 냉각시킨다. 가열은 50mmHg의 압력에서 플라스크로 다시 시작한다. 물질이 170℃로 가열되면 다소 끓는 상태를 지속시켜 또 다른 22 그람의 물질을 제거한다. 제2상부의 락트산 함량은 약 52%이며 나머지 물질은 에탄올 인 것으로 측정된다. 진공 상에 대한 총 가열 시간은 7.0시간이다. 물질은 어두운 오렌지색이다.
[실시예 21]
파스캇 촉매 존재하에서 메틸 락테이트로부터 생성된 락티드의 정제
2.2킬로 그람의 메틸 락테이트를 0.6%의 파스캇 촉매 9102(Atochem North America, Inc.)와 질소 대기하에서 대기압에서 165℃까지 5.0 시간동안 가열한다. 물질은 초기에는 125℃에서 끓는다. 상부는 일차적으로 메틸 락테이트 및 예상되는 축합 부산물 에탄올로 이루어져 있다. 증류물의 총 질량은 350 그람이며 91%의 메탄올을 함유하고 있다. 물질을 냉각시킨다. 가열은 50mmHg의 압력에서 플라스크로 다시 시작한다. 물질이 145℃로 가열되면 다소 끓는 상태를 지속시켜 또 다른 165 그람의 물질을 제거한다. 제2상부의 메틸 락테이트 함량은 약 83%이며 나머지 물질은 메탄올 인 것으로 측정된다. 진공 상에 대한 총 가열 시간은 6.8시간이다.
물질은 200℃로 가열하고 압력을 10mmHg로 감소시킨다. 증류물은 부분적으로 응축되어 생성물 분획을 형성하고 나머지 증기는 추가로 응축되어 상부 분획을 형성한다.
상부 : 67.3% 메틸 락테이트, 16.2%의 DP2, 1.0%의 DP3 및 11.7%의 D- 및/또는 L-락티드, 반응 인자 수정된 농도는 64% 메틸 락테이트, 15%의 DP2, 1%의 DP3 및 10의 D- 및/또는 L-락티드이다.
생성물 : 3.1% 메틸 락테이트, 6.9%의 DP2, 1.8%의 DP3, 0.2%의 DP4, 및 77.6%의 D- 및/또는 L-락티드 및 9.3%의 메조-락티드. 반응치 수정된 농도는 3% 메틸 락테이트, 7%의 DP2, 2%의 DP3, 2%의 DP4, 및 76%의 D- 및/또는 L-락티드 및 9%의 메조-락티드이다.
팩킹된 칼럼에서 10mmHg 및 150℃에서 증류에 의해 생성 물질을 정제하여 0.2%의 DP2, 8.8%의 메조 및 90.3%의 D- 및/또는 L-락티드를 함유하는 분획을 얻는다. 정제된 락티드는 주석(Ⅱ) 에틸헥사노에이트(Aldrich Chemcals)와 3000:1 몰 비율 및 185℃에서 1.5 시간동안 중합한다. 중합된 락티드는 각각 121,500 및 55,000의 중량 및 수 평균 분자량(MW 및 Mn) 및 97.5%의 락티드 전환을 수득한다.
[실시예 22]
반응 및 평형 데이타의 경로
실시예 20에 대한 반응 혼합물로 부터의 샘플을 다양한 반응 단계에서 취하여 GC로 분석한다. 결과는 하기 표에 나타내었다. 반응이 진행됨에 따라 락티드 농도의 고정된 증가가 확인되었다. 반응 혼합물은 비율이 불변하는 것으로 입증되는 바와 같이 평형 분포를 유지하는 것으로 보인다.
상기식은 반응에 대한 평형 상수를 나타낸다 :
하기 표 1에서 욧점은 상기 샘플로 부터 수득된 결과의 분석을 제공하는 것이다.
[표 1]
[실시예 23]
메틸-락테이트/락티드 개환 실험
축합 동안에 관측된 분포가 평형 분포인치를 측정하기위해 일련의 개환 실험을 행하였다. 메틸 락테이트 및 락티드의 혼합물을 70/30, 51/49 및 36/64의 중량 비율로 제조한다. 촉매(1 중량5의 파스캇 9102)를 가하여 밀봉시킨 바이알을 143℃의 오일 배스에 놓는다. 샘플을 1/2시간 내지 24시간에 꺼낸다. 하기 표 2는 실시예 21의 반응 동안 취한 중간 반응 샘플에 대한 결과를 비교한 것이다. 실시예 21로부터의 축합 반응 샘플은 상대적으로 나중의 샘플에 대해 일정한 평형 비율을 갖는다는 것을 주목해야 한다. 또한 개환 실험에서 서로 다른 것(초기 혼합물 조성과는 무관하게) 및 축합 반응과 일치하는 평형 비율(4 시간 또는 24시간의 시간)을 얻는다는 것에 주목해야 한다.
[표 2]
[실시예 24]
락트산 에스테르의 공급 원료로부터 제조된 폴리락티드의 분자량 조절
정제된 락티드(100%L, Boehringer Ingelheim KG)를 주석(Ⅱ) 에틸헥사노에이트 촉매(Aldrich Chemicals)와 3000:1의 단량체:촉매 몰 비율 및 185℃에서 2시간 동안 유리 바이알에서 중합하여, 116,000의 수평균 분자량을 갖는 폴리머로 90% 이상의 전환을 달성한다. 실험은 분자량 조절제로서 락트산 또는 에틸 락테이트중 어느 것을 첨가하여 반복한다. 그 결과를 하기 표에 기재한다.
대조시약으로서 에틸 락테이트로 형성된 폴리머는 대조 시약으로서 락트산을 사용하여 형성된 폴리머보다 평균 37% 더 높은 분주량을 갖는다. 이것은 자동발생적 불순물을 분잘야 조절제로서 사용할 경우에는 특정화된 분자량에 맞추기위한 정제 필요성이 락트산 공급물에서 보다는 락테이트 에스테르를 기초로 한 공정에서 다소 낮아질 수 있다는 것을 나타낸다.
[실시예 25]
고체, 지지 촉매 반응
325 그람의 메틸 락테이트를 3.0% 암벌리스트R(AmberpystR) 15 레진(Rohm and Haas) 촉매와 질소 대기하에서 80mmHg에서 104℃까지 6시간동안 가열한다. 물질은 초기에 78℃에서 끓는다. 상부는 일차적으로 메틸 락테이트와 메탄올로 이루어져 있다. 증류물의 총 부피는 87% 메탄올에서 43ml이다. 물질을 냉각시킨다. 가열은 45mmHg의 압력에서 플라스크로 다시 시작한다. 물질이 120℃로 가열되면 다소 끓는 상태를 지속시켜 또 다른 63.5ml의 물질을 제거한다. 제2상부의 메틸 락테이트 함량은 약 62%이며, 나머지 물질은 메탄올인 것으로 측정된다. 이상에 대한 총 가열 시간은 5.5시간이다. 물질은 어두운 오렌지색이다.
[실시예 26]
2.5킬로 그람의 메틸 락테이트를 3.0 wt.% 암벌리스트R36 레진(Rohm and Haas) 촉매와 질소 대기하에서 80mmHg에서 104℃까지 10.75 시간동안 가열한다. 물질은 초기에 70℃에서 끓는다. 상부는 일차적으로 메틸 락테이트와 메탄올로 이루어져 있으며, 증류물의 총 부피는 81% 메탄올에서 505ml이다. 물질을 냉각시키고, 가열은 40mmHg의 압력에서 플라스크로 다시 시작한다. 물질이 115℃로 가열되면 다소 끓는 상태를 지속시켜 또 다른 275ml의 물질을 제거한다. 제2상부의 메틸 락테이트 함량은 약 40%이며, 나머지 물질은 메탄올인 것으로 측정된다. 이 상에 대한 총 가열 시간은 11.25시간이다. 물질을 냉각시키고, 촉매를 신선한 5.5% 암벌리스트R36 레진으로 교환한다. 가열은 25mmHg의 압력에서 플라스크로 다시 시작한다. 물질이 115℃로 가열되면 다소 끓는 상태를 지속시켜 또 다른 120ml의 물질을 제거한다. 제3상부의 메틸 락테이트 함량은 약 50%이며, 나머지 물질은 메탄올인 것으로 측정된다. 이 상에 대한 총 가열 시간은 6시간이다. 물질은 어두운 오렌지색이다.
포트의 조성을 하기 나타낸 결과와 같이 시간의 함수로 측정한다. 이들 농도는 상기와 같이 반응 인자에 대해 수정하여 계산한다.
결과는 균일한 촉매를 사용하여 수득된 것과 매우 유사하다.
[실시예 27]
고체, 지지 촉매 존재하에서 개환 반응
개환 반응을 불균일한 촉매 암벌리스트R36을 사용하여 수행한다. 조건은 균일 촉매를 사용하는 실시예 23과 유사하다.
온도는 140℃로 하고, 촉매는 2.33 중량%로 40, 70 및 190분에서 취한 샘플이 들어있는 뚜껑 달린 바이알에 충진한다.
가스를 방출하여 압력 형성이 인식되므로 샘플을 3시간 보다 길게 가열하지 않는다.
출원인은 반응 속도가 실시예 23보다는 다소 더 느려지나, 최종 조성은 유사하다는 것을 알아내었다. 이 데이타는 평형 분포에 도달한다는 가설을 지지한다.
출원인은 이 최종 실시예가 이전의 실시예와 결합되어 본 발명의 방법의 전체 수행 가능성 및 장점을 예시한다고 생각한다.
그러나 본 발명의 이들 수 많은 특성 및 장점은 본 발명의 구조 및 기능의 상세한 설명과 함께 기재하였으며 이러한 개시는 단지 예시일 뿐 세부사항, 특히 형상, 크기 및 배열 문제, 단계의 순서 및 시간에 관해서는 본 발명의 첨부된 특허청구의 범위에 기재한 용어의 광범위한 일반적인 의미로 충분한 정도로 표시되는 광범위한 원리내에서 변화를 줄 수 있다.

Claims (27)

  1. 메조-락티드, L-락티드 및 D-조락티드로 구성된 군에서 선택된 적어도 1종의 락티드를 함유하는 조락티드 혼합물(crude lactide mixture)을 제공하는 것을 포함하는 폴리락티드 제조방법에 있어서, (a) 상기의 조락티드 혼합물을 용매 추출 또는 재결정처리단계없이 증류처리하여 적어도 하나의 정제된 락티드분획(fraction)으로 정제하는 단계와; 또한 (b) 상기의 정제된 락티드분획을 중합반응시켜 폴리락티드를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리락티드 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기의 (a) 단계에서 조락티드 혼합물을 증류정제하여 (ⅰ) 조락티드 혼합물속의 메조-락티드보다 더 높은 순도의 메조-락티드를 함유하는 제1락티드분획과, 또한 (ⅱ) 조락티드 혼합물속의 L-락티드, D-락티드 및 이의 혼합물보다 더 높은 순도의 L-락티드, D-락티드 및 이의 혼합물을 함유하는 제2락티드분획을 형성하는 것을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 조락티드 혼합물을 정제하는 (a) 단계에서 조락티드는 상층 저-비등점 스트림, 고-비등점 바톰 스트림(bottom stream) 및 중간 비등점 측면스트림의 적어도 3가지 성분 스트림으로 분획되는 것을 특징으로 하는 폴리락티드 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 고-비등점 바톰 스트림은 폴리머 쇄(chian)당 적어도 2개의 락트산분자를 가진 락트산 올리고머이며 락티드의 농도가 상기 고-비등점 바톰 스트림의 약 20중량%이하임을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 중간-비등점 측면스트림은 이 측면스트림을 기준하여 99중량% 이상의 순도로 정제된 락티드를 포함하는 것을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 조락티드 혼합물을 제공하는 단계는 (ⅰ) 폴리락트산 혼합물을 해중합반응(depolymerisation)시켜 이 혼합물로부터 락티드를 생성하는 단계와; 또한 (ⅱ) 폴리락트산 혼합물로부터 락티드를 증발시켜 조락티드 혼합물 형태로 락티드를 분리시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 폴리락트산 혼합물로부터의 조락티드 생성단계는 평균분자량이 5,000 이하인 폴리락트산을 함유하는 폴리락트산 혼합물로부터 상기 조락티드를 생성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 폴리락트산 혼합물로부터의 조락티드 생성단계는 평균분자량이 100 이상인 폴리락트산을 함유하는 폴리락트산 혼합물로부터 상기 조락티드를 생성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 폴리락트산 혼합물로부터의 락티산 중합단계는 수성용매나 알코올용매와 락트산의 혼합물로부터 상기의 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 조락티드 혼합물을 제공하는 단계는 (ⅰ) 폴리락트산 에스테르의 혼합물을 해중합반응(depolymerisation)시켜 혼합물로부터 락티드를 생성하는 단계와; 또한 (ⅱ) 폴리락트산 에스테르의 혼합물로부터 락티드를 증발시켜 조락티드 혼합물 형태로 락티드를 분리시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기의 폴리락트산 에스테르는 하기 일반식의 단일 에스테르 혹은 에스테르의 혼합물의 축합반응에 의해 수득되는 것임을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
    (여기서 R은 C1-C8의 직쇄 또는 측쇄알킬이다)
  12. 제11항에 있어서, 상기의 단일 에스테르 혹은 에스테르 혼합물은 수성용매나 알코올용매와 함께 용액으로 존재하고, 이것의 농도는 용액을 기준할 때 20 내지 100중량%인 것을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  13. 제10항에 있어서, 조락티드의 형성단계는 (a) 락트산 에스테르분자의 축합반응을 촉진할 고체지지 촉매수단을 함유하는 촉매층 반응장치시스템에서 폴리락트산분자를 형성하는 단계와; 또한 (b) 상기 고체지지 촉매수단에 락트산 에스테르를 통과공급시켜 폴리락트산 분자를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  14. 제1항에 있어서, 조락티드 혼합물을 제공하는 단계는 (ⅰ) Ⅳ, Ⅴ, Ⅷ족 촉매나 그의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 촉매의 존재하에서 폴리락트산의 혼합물을 해중합반응(depolymerisation)시켜 이 혼합물로부터 락티드를 생성하는 단계와; 또한 (ⅱ) 상기의 해중합반응에 의해 형성된 조락티드를 해중합반응단계의 잔류물로부터 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  15. 제1항에 있어서, 조락티드 혼합물을 제공하는 단계는 이것을 재결정처리단계없이 증류에 의해 적어도 하나의 정제된 락티드 분획으로 정제하는 (a)단계가, (ⅰ) 폴리락트산 해중합반응(depolymerisation)시켜 물, 소량의 락트산, 락트산의 환형이량체 및 락트산 올리고머가 함유된 유출액을 형성하는 단계와; (ⅱ) 적어도 일부의 유출액을 공급물 투입구를 통해 증류칼럼내의 중간지점에 투입하여 이안에 포함된 락티산을 증발시키는 단계와; (ⅲ) 증류칼럼의 선단으로부터 락트산이 함유된 제1스트림을 제거하는 단계와; 또한 (ⅳ) 응축물 투입구 밑의 지점으로부터 정제된 락트산의 환형이량체를 함유한 제2스트림을 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 유출액은 폴리락트산의 해중합단계로부터 직접 나온 증기상 유출액으로서 투입구를 통해 투입됨을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  17. 제15항에 있어서, 정제된 환형이량체를 함유한 제2스트림은 응축물로서 증류칼럼으로부터 제거됨을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  18. 제15항에 있어서, (a) 폴리락트산 해중합반응단계로부터 나온 유출액을 부분응축시켜 미응축 된 물 및 락트산이 함유된 유출액스트림의 증기로부터 분리된 부분응축된 유출약스트림을 생성하는 단계를 포함하고; 또한 (b) 적어도 일부의 유출약을 공급물투입구를 통해 투입하는 상기 (ⅱ)단계는 부분응축된 유출액스트림을 투입구에 공급하는 단계임을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  19. 제1항에 있어서, 조락티드 혼합물을 제공하는 단계는 (ⅰ) 수성용매중에 락트산원료를 제공하는 단계와; (ⅱ) 대부분의 수성용매를 증발시켜 락트산을 농축하여 농축된 락트산용약을 형성는 단계와; (ⅲ) 수성용매를 추가로 증발하여 농축된 락트산용액내의 락트산을 중합반응시켜 약 100 내지 500의 평균분자량을 갖는 폴리락트산분자를 형성하는 단계와; (ⅳ) 폴리락트산에 촉매를 가하고 또한 해중합반응시켜 조락티드 증기를 생성하는 단계와; 또한 (ⅴ) 폴리락트산으로부터 조락티드 증기를 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  20. 물, 락트산, 또한 메조-락티드, L-락티드 및 D-락티드 중 적어도 하나를 함유한 조락티드 혼합물로부터 고분자급(polymer grade)락티드를 제조하는 방법에 있어서, 조 락티드 혼합물을 증류처리하여 적어도 하나의 정제된 락티드분획으로 정제시켜 메조-락티드, L-락티드 및 D-락티드 중 적어도 하나를 물과 락트산으로부터 분리하는 단계를 포함하고 이 증류처리에 의한 정제단계는 용매추출이나 재결정처리단계 없이 실행되는 것임을 특징으로하는 고분자급 락티드의 제조방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기의 조락티드 혼합물 정제단계는 이 혼합물을 증류하여 조락티드 혼합물속의 L-락티드, D-락티드 및 이의 혼합물보다 더 높은 순도의 L-락티드, D-락티드 및 이의 혼합물을 함유하는 락티드분획을 형성하는 것임을 특징으로하는 고분자급 락티드의 제조방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기의 조락티드 혼합물 정제단계는 조락티드를 상층-비등점 스트림, 고-비등점 바콤 스트림 및 중간 비등점 측면스트림의 적어도 3가지성분 스트림으로 분류시키는 것임을 특징으로하는 고분자급 락티드의 제조방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기의 중간-비등점 측면스트림은 이 측면스트림을 기준하여 99중량% 이상의 순도로 정제된 락티드를 포함하는 것임을 특징으로하는 고분자급 락티드의 제조방법.
  24. 제21항에 있어서, 조락티드 혼합물을 증류에 의해 적어도 하나의 정제된 락티드분획으로 정제하는 단계가, (ⅰ) 물, 소량의 락트산, 락트산의 환형이량체 및 락트산의 올리고머가 함유된 유출액의 적어도 일부를 공급물투입구를 통해 증류칼럼내의 중간지점에 투입하여 이안에 포함된 적어도 일부의 락트산을 증발시키는 단계와; (ⅱ) 증류칼럼의 선단으로부터 락트산이 함유된 제1스트림을 제거하는 단계와; 또한 (ⅲ) 응축물 투입구 밑의 지점으로부터 정제된 락트산의 환형이량체를 함유한 제2스트림을 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 고분자급 락티드의 제조방법.
  25. 제15항에 있어서, 적어도 일부의 유출액을 공급물투입구를 통해 증류칼럼내의 중간지점에 투입하는 (ⅱ)단계에서 이안에 포함된 적어도 일부의 락트산을 효과적으로 증발시키는 것을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  26. 제1항 내지 19항 및 제25항중 어느 한 항에 있어서, 조락티드 혼합물은 메조-락티드, L-락티드, D-락트드, 물 및 락트산을 포함하는 것을 특징으로하는 폴리락티드 제조방법.
  27. 제20항 내지 24항중 어느 한 항에 있어서, 조락티드 혼합물은 메조-락티드, L-락티드, D-락트드, 물 및 락트산을 포함하는 것을 특징으로하는 고분자급 락티드의 제조방법.
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