JPH07267879A

JPH07267879A - 血管新生阻害剤

Info

Publication number: JPH07267879A
Application number: JP8565694A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Ibuki; 洋伊吹; Noriko Hattori; 則子服部; Hiroshi Nakajima; 中島　　宏
Original assignee: Unitika Ltd
Current assignee: Unitika Ltd
Priority date: 1994-03-30
Filing date: 1994-03-30
Publication date: 1995-10-17

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記一般式（１）で示され、末端にスルホン
酸基を有するスターバーストデンドリマーと、ヒドロコ
ルチゾンとを含有することを特徴とする血管新生阻害
剤。〔式中、Ｉは化学構造核、Ｚｃはこの核に結合した機能
基、Ｎｃは２以上の整数、Ｘ_ｉはＹ_ｉ及び（ｉ−１）世
代のＺ_ｉ−１基へ結合したＹ_ｉの一官能性尾部、Ｙ_ｉは
ｉ世代のくり返し単位、Ｚ_ｉはＹ_ｉ及び（ｉ＋１）世代
のＸ_ｉ＋１基へ結合した機能基、Ｎ_ｉは２以上の整数、
Ｘ_ｔはＹ_ｔの一官能性尾部、Ｙ_ｔは最終世代のくり返し
単位、Ｚ_ｔはＹ_ｔへ結合した末端スルホン酸基、あるい
は末端スルホン酸塩基、Ｎ_ｔは０あるいは１個のＹ_ｔに
結合した末端基の数、ｉは１から（ｔ−１）までの連続
した特定の世代数を示し、πは規定された範囲内でのす
べての値の積を表わす。【効果】種々の自己免疫疾患の治療と予防を目的とす
る薬物療法等に利用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，血管新生阻害剤に関す
るものであり，さらに詳しくは，悪性腫瘍に対する化学
療法剤として，あるいは，血管異常増殖に起因する種々
の疾患に対する予防又は治療薬として有用な血管新生阻
害剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来，悪性腫瘍の進行や転移，あるいは
リュウマチ性関節炎，糖尿病性網膜症，未熟児網膜症，
老人性黄斑部変性，血管新生性緑内症，創傷治癒時の過
剰瘢痕形成等の疾患は，血管（特に末梢毛細血管）の異
常増殖に起因することが知られている。このため，これ
らの疾患に対する予防又は治療薬として，血管新生阻害
作用を有する物質を有効成分とする種々の血管新生阻害
剤が開発されている。

【０００３】このような血管新生阻害物質としては，こ
れまでにも，例えばヘパリンとコルチゾンの併用〔サイ
エンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２２１巻，７１９頁，１９８
３〕，プレドニゾロン・アセテート〔アチーブ・オブ・
オプサルモロジー（Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．）
１０３巻，２８４頁，１９８５〕，硫酸プロタミン〔エ
クスペリメンタル・パソロジー（Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏ
ｌ．）３０巻，１４３頁，１９８６〕，メドロキシプロ
ゲステロンアセテート〔インターナショナル・ジャーナ
ル・オブ・カンサー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ）４４
巻，８５９頁，１９８９〕，１５−デオキシスパガリン
〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊ．Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）４４巻，１０３３頁，１９９
１〕，網膜色素上皮細胞由来ペプチド（特開昭６１−２
４６，１３２号公報），ハービマイシンＡ（特開昭６３
−２９５，５０９号公報），フェノール誘導体（特開昭
６４−８５，９４２号公報），ヒドロキサム酸誘導体
（特開平１−１０４，０３３号公報），フマギリン（特
開平１−２７９，８２８号公報）等が報告されている。
また，特開昭６３−１１９，５００号公報には，硫酸化
多糖体とステロイド剤との混合物が，血管新生阻害作用
を持つことが記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら，これら
の血管新生阻害物質は，その血管新生阻害効果が不十分
であったり，また毒性等の副作用を有するため，上記疾
患の予防又は治療薬としては必ずしも満足のいくもので
はなかった。本発明は，従来の血管新生阻害剤の欠点を
解消し，安全でしかも優れた効果を有する血管新生阻害
剤を提供することを目的とするものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは，このよう
な課題を解決するために鋭意検討の結果，末端にスルホ
ン酸基を有するスターバーストデンドリマーとヒドロコ
ルチゾンとの混合物が，安全でしかも優れた血管新生阻
害効果を有するという事実を見いだし，本発明に到達し
た。

【０００６】すなわち，第１の発明は，下記一般式
（１）で示され，末端にスルホン酸基を有するスターバ
ーストデンドリマーと，ヒドロコルチゾンとを有効成分
としてなることを特徴とする血管新生阻害剤を要旨とす
るものである。

【０００７】

【化３】

【０００８】また，第２の発明は，下記一般式（１）で
示され，末端にスルホン酸基を有するスターバーストデ
ンドリマーのうち，Ｚ_Cは−Ｒ−Ｎ＜又は直接結合（Ｒ
は任意の官能基又は直接結合）であり，Ｎ_Cは３であ
り，Ｘ_iは直接結合であり，Ｙ _iは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ
ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−Ｎ＜（ｎは整数）であり，Ｚ_i
は直接結合であり，Ｎ_iは２であり，Ｘ_tは直接結合で
ある，ポリアミドアミン型スターバーストデンドリマー
と，ヒドロコルチゾンとを含有することを特徴とする血
管新生阻害剤を要旨とするものである。

【０００９】

【化４】

【００１０】以下，本発明を詳細に説明する。本発明に
用いられるスターバーストデンドリマーとしては，特表
昭６０−５００，２９５号公報，特開昭６３−９９，２
３３号公報，特開平３−２６３，４３１号公報，ポリマ
ージャーナル（ＰｏｌｙｍｅｒＪｏｕｒｎａｌ）第１
７巻１１７頁（１９８５），アンゲバンテヘミー（Ａｎ
ｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ）第２９巻１３８頁
（１９９０），マクロモレキュールズ（Ｍａｃｒｏｍｏ
ｌｅｃｕｌｅｓ）第２５巻３２４７頁（１９９２）等に
記載されている物質があげられる。

【００１１】すなわち，複数個の機能基を有する化学構
造核から出発し，各機能基に，化学構造核が有するもの
と同一の機能基を複数個その末端に有する枝（以下くり
返し単位と称する）を結合し，さらに末端の機能基につ
ぎつぎに同一のくり返し単位を導入することにより得ら
れる化合物である。なお，ここで言うところの機能基と
は，化学構造核もしくはくり返し単位が有する官能基の
うち，枝分れの生成に関与するものを意味している。

【００１２】具体的なスターバーストデンドリマーの例
をあげれば，例えば，核が窒素原子であり，したがって
Ｎ_cは３であり，Ｚ_cが直接結合であり，Ｘ_iは直接結
合であり，Ｙ_iは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）
₂−Ｎ＜であり，Ｚ_iは直接結合であり，Ｎ_iは２であ
り，Ｘ_tは直接結合であり，Ｙ_tは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ
ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−であり，Ｚ_tは−ＮＨ₂である場
合には，得られるスターバーストデンドリマーは図１〜
図４に示すような，ポリアミドアミン型とよばれるスタ
ーバーストデンドリマーである。なお，ここでいうＧと
は，合成の段階（Generation）のことである。また，図
１〜図４のスターバーストデンドリマーの末端基はアミ
ノ基であるが，このアミノ基を用いて化学反応により種
々の官能基を導入することが可能である。これによって
スターバーストデンドリマーの性質を改良することがで
きる。

【００１３】このようなスターバーストデンドリマーは
規則的な分岐を有し，各分岐点の間の分子構造が同一で
あり，各分岐の末端には同一の機能基が存在しているよ
うな樹枝状構造を有している。また，同じ程度の分子量
を有する他の直鎖あるいは分岐ポリマーと比較して一分
子あたりの官能基密度が大きく，世代を重ねると内部に
空隙をもつようになる。また，図１〜図４からも明らか
なように，この化合物は，極めて対称性の高い構造を有
している。

【００１４】本発明に用いられる硫酸化スターバースト
デンドリマーは，上述の一般式（１）において，Ｚ_tが
Ｙ_tへ結合した末端スルホン酸基，あるいはスルホン酸
塩基であることが必要である。具体的な硫酸化スターバ
ーストデンドリマーの例を挙げれば，例えば，核が窒素
原子であり，したがってＮ_cは３であり，Ｚ_cが直接結
合であり，Ｘ_iは直接結合であり，Ｙ_iは−ＣＨ₂ＣＨ
₂ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）₂−Ｎ＜であり，Ｚ_iは直接結
合であり，Ｎ_iは２であり，Ｘ_tは直接結合であり，Ｙ
_tは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂
−であり，Ｚ_tは−ＳＯ₃Ｎａであるようなスターバー
ストデンドリマー等が挙げられる。

【００１５】本発明に用いられる硫酸化スターバースト
デンドリマーとしては，その硫酸基が遊離酸の形であっ
ても，又はナトリウム塩，カリウム塩，リチウム塩，マ
グネシウム塩，カルシウム塩，バリウム塩等の薬理的に
許容し得る塩の形であってもよい。

【００１６】本発明に用いられるスターバーストデンド
リマーを得るには，例えば，コア〔例えば，アンモニア
やトリス（２−アミノエチル）アミン〕のメタノール溶
液をアクリル酸メチルのメタノール溶液に氷冷下で滴下
し，室温（２０〜２５℃）に戻して約１週間撹拌する。
この溶液を減圧留去し，これにメタノールを加えて溶解
させる。これをエチレンジアミンのメタノール溶液に氷
冷下で撹拌しながら滴下し，室温（２０〜２５℃）に戻
して約１週間撹拌する。この溶液を減圧留去した後，共
沸蒸留を数回繰り返して，残留物中のエチレンジアミン
を除去する。このようにしてＧ＝１．０のスターバース
トデンドリマーを合成することができる。さらに，Ｇ＝
１．０のスターバーストデンドリマーをメタノールに溶
解し，これをアクリル酸メチルのメタノール溶液に氷冷
下で撹拌しながら滴下し，室温（２０〜２５℃）に戻し
て約１週間撹拌する。この溶液を減圧留去することによ
りＧ＝１．５のスターバーストデンドリマーを合成する
ことができる。この反応を繰り返すことにより，さらに
スターバーストデンドリマーの合成の段階を上げること
ができる。なお，以上の反応は窒素雰囲気下で行う。ま
た，本発明のスターバーストデンドリマーとしては，米
国ポリサイエンス社（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎ
ｃ.,４００ＶａｌｌｙＲｏａｄ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏ
ｎ，ＰＡ１８９７６，Ｕ．Ｓ．Ａ．）から市販されて
いるものを用いてもよい。

【００１７】このようなスターバーストデンドリマーを
硫酸化するには，以下のようにすればよい。まず，２─
アクリルアミド−２−メチル−１−プロパンスルホン酸
（ＡＭＰＳ）の水溶液にヒドロキノンを加えた後，氷冷
下で無水炭酸ナトリウム水溶液を滴下して中和し，ＡＭ
ＰＳナトリウム塩水溶液を作成する。次に，このＡＭＰ
Ｓナトリウム塩水溶液にスターバーストデンドリマーを
蒸留水に溶解したものを氷冷下で加え，その後３５℃で
１週間撹拌することにより硫酸化スターバーストデンド
リマーを得ることができる。

【００１８】また，本発明に用いられるヒドロコルチゾ
ンとしては，遊離形であっても，２１−酢酸エステル，
２１−カプリル酸エステル，２１−ヘミコハク酸エステ
ル，１７−酪酸エステル等の誘導体の形であってもよ
い。

【００１９】本発明の血管新生阻害剤においては，硫酸
化スターバーストデンドリマーとヒドロコルチゾンとが
共存することが必要であり、いずれか単独では血管新生
阻害作用を有しない。また，スターバーストデンドリマ
ーにも血管新生阻害作用はない。

【００２０】ヒドロコルチゾンは水に対して難溶性であ
るが（溶解度：約８×１０^-4Ｍ），スターバーストデン
ドリマーが共存することによりその溶解度は約２×１０
^-3Ｍに上昇する。これは，ヒドロコルチゾンがスターバ
ーストデンドリマー分子内部へ担持されているからと考
えられる。さらに，ヒドロコルチゾンとスターバースト
デンドリマーの水溶液を調製する際に，超音波処理を行
なったり，凍結融解を繰り返したり，いったんメタノー
ル等の有機溶媒に溶解した後，蒸発や凍結乾燥等により
有機溶媒を除去し，改めて水に溶解させること等により
ヒドロコルチゾンの溶解度を改善することもできる。

【００２１】本発明の血管新生阻害剤は，その使用目的
に応じて，単独又は賦形剤あるいは担体と混合して注射
剤，経口剤，又は坐剤として投与することができる。こ
れらの製剤化は公知の方法を用いて行なうことができ
る。このようにして調製した血管新生阻害剤の投与形態
中に配合する有効成分の含有量としては，使用目的，症
状，あるいは剤形等により異なるが，硫酸化スターバー
ストデンドリマーは０．０１〜１０重量％であることが
好ましく、特に０．１〜３重量％であることが好まし
い。また、ヒドロコルチゾンは、０．００１〜１重量％
であることが好ましく、特に０．０１〜０．３重量％で
あることが好ましい。また，その一日あたりの投与量と
しては，使用目的，投与回数，剤形，あるいは被投与者
の症状，年齢，体重等により異なるが，通常，有効成分
が体重１ｋｇあたり０．１〜３０００ｍｇ，好ましくは
１〜１５００ｍｇの範囲である。なお，これらの投与量
を１日に２〜４回に分けて投与することもできる。

【００２２】

【実施例】次に，本発明を実施例によって具体的に説明
する。参考例１〔トリス（２−ビス（２−メトキシカルボニ
ルエチル）アミノエチル）アミンの合成〕アクリル酸メチル（以下ＭＡと略記する。）６０ミリリ
ットル（５７．３６ｇ，６６６．３ｍｍｏｌ）を４５ミ
リリットルのメタノールに溶かし，これにトリス（２−
アミノエチル）アミン（分子量１４６．２４，以下ＴＲ
ＥＮと略記する。）１３．７２ｇ（９３．８ｍｍｏｌ）
を３０ミリリットルのメタノールに溶解した溶液を氷冷
下で１時間かけて滴下した。以上の工程は窒素雰囲気下
で行った。３時間後に室温（２０〜２５℃）に戻し，７
日間撹拌を行った後，メタノール及び未反応のＭＡを減
圧留去した。一夜減圧乾燥した後，ＮＭＲにより生成物
の構造を確認した。収量は５９．２ｇであった。

【００２３】参考例２〔Ｇ＝１．０化合物の合成〕エチレンジアミン（以下ＥＤＡと略記する。）８２０ｇ
（１３．６４ｍｏｌ）をメタノール８００ミリリットル
に氷冷下で溶かし，これに参考例１で合成したトリス
（２−ビス（２−メトキシカルボニルエチル）アミノエ
チル）アミン１０．２０ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）をメタ
ノール２０ミリリットルに溶解した溶液を氷冷下で撹拌
しながら３０分かけて滴下した。以上の工程は窒素雰囲
気下で行った。３時間後に室温（２０〜２５℃）に戻
し，７日間撹拌を行った後，メタノール及び未反応のＥ
ＤＡを減圧留去した。さらに，残存物中のＥＤＡを除去
するために，残存物にメタノール３０ミリリットルを加
えて溶解した後，トルエン４００ミリリットルを加えて
激しく撹拌した後，溶液を減圧留去した。この作業を３
回繰り返した。一夜減圧乾燥した後，ＮＭＲにより生成
物の構造を確認した。収量は１４．７２ｇであった。

【００２４】参考例３〔Ｇ＝１．５化合物の合成〕ＭＡ２８．３５ｇ（３２９．３ｍｍｏｌ）をメタノール
４０ミリリットルに溶かし，これに参考例２で合成した
Ｇ＝１．０化合物１２．８３ｇ（６．８８ｍｍｏｌ）を
メタノール５０ミリリットルに溶解した溶液を氷冷下で
撹拌しながら１時間かけて滴下した。以上の工程は窒素
雰囲気下で行った。３時間後に室温（２０〜２５℃）に
戻し，７日間撹拌を行った後，メタノール及び未反応の
ＭＡを減圧留去した。一夜減圧乾燥した後，ＮＭＲによ
り生成物の構造を確認した。収量は２９．６ｇであっ
た。

【００２５】参考例４〔Ｇ＝５．０化合物の合成〕参考例２と同様にして，１３．０３ｇ（６．９９ｍｍｏ
ｌ）のＧ＝１．５化合物と１９１７．８ｇ（３１．９１
ｍｏｌ）のＥＤＡとから１５．６３ｇのＧ＝２．０化合
物を合成した。さらに，参考例３と同様にして，１４．
２９ｇ（６．４９ｍｍｏｌ）のＧ＝２．０化合物と１
７．７６ｇ（２０６．３ｍｍｏｌ）のＭＡとから２６．
５ｇのＧ＝２．５化合物を合成した。このように，参考
例２及び参考例３の工程を繰り返してＧ＝５．０のスタ
ーバーストデンドリマー〔コア：トリス（２−アミノエ
チル）アミン，分子量＝２１，３７８，末端基＝−ＮＨ
₂，末端基の数＝９６個〕を合成した。

【００２６】参考例５〔硫酸化スターバーストデンド
リマーの合成〕まず，２−アクリルアミド−２−メチル−１−プロパン
スルホン酸（ＡＭＰＳ，分子量＝２０７．２５）３．５
３ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）を蒸留水４０ミリリットルに
溶解し，ヒドロキノン２．４ｍｇを加えた後，氷冷下で
０．９３４ｇの無水炭酸ナトリウムを含む水溶液約２０
ミリリットルを滴下して中和し，スルホン酸ナトリウム
塩の形とした。ＡＭＰＳナトリウム塩水溶液の重量は１
００．８２ｇであった。次に，参考例４で合成したスタ
ーバーストデンドリマー〔Ｇ＝５．０，コア：トリス
（２−アミノエチル）アミン，分子量＝２１，３７８，
末端基＝−ＮＨ₂，末端基の数＝９６個〕０．８５ｇを
蒸留水２５．１ｇに溶解し，これに上記のＡＭＰＳナト
リウム塩水溶液４３．８ｇ（うち、ＡＭＰＳ１．５３
ｇ）を，氷冷下で混合した。２時間後に溶液の温度を３
５℃とし，その後１週間撹拌した。反応溶液は限外濾過
により精製した。硫酸化スターバーストデンドリマーの
収量は１．１６ｇ，反応率（ＡＭＰＳ付加率）は５０％
（蛍光Ｘ線により測定）であった。

【００２７】実施例１〜２，比較例１〜５参考例５で合成した硫酸化スターバーストデンドリマー
１．１１ｇを蒸留水に溶解し，５．３９ｗｔ％水溶液と
した。この水溶液２．９６ミリリットルを，３規定のＨ
ＣｌでｐＨ７．０に調整した後，蒸留水を追加して３．
５ｗｔ％水溶液とした。この硫酸化スターバーストデン
ドリマー水溶液３．５ミリリットルに，大過剰量のヒド
ロコルチゾン粉末を加えて２４時間室温（２０〜２５
℃）で撹拌した。溶解せずに残っているヒドロコルチゾ
ンを遠心分離により除き，上清水溶液約３ミリリットル
を回収した。この水溶液のｐＨは７．０であった。この
水溶液の２６０ｎｍにおける吸光度を測定したところ，
水溶液中のヒドロコルチゾンの濃度は２．０５ｍＭであ
った。なお，ヒドロコルチゾンのモル吸光係数は，ヒド
ロコルチゾンの希薄溶液を調製して実測した値（ε＝
１．０２×１０⁴）を用いた。

【００２８】次に，Ｄ．Ｈ．Ａｕｓｐｒｕｎｋらの方法
〔アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍ．
Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．）９７巻，５９７頁，１９７５〕に
従い，血管新生阻害作用を検討した。すなわち，５日齢
の鶏受精卵の漿尿膜上に一定量の試料溶液を滴付し，２
日後の血管新生の様子を観察した。また，漿尿膜の大き
さを測定することにより，溶液の毒性を調べた。試料と
して，上記で調製した硫酸化スターバーストデンドリマ
ーとヒドロコルチゾンの混合溶液１１０μｇ（硫酸化ス
ターバーストデンドリマーの重量換算：実施例１）及び
３５０μｇ（硫酸化スターバーストデンドリマーの重量
換算：実施例２）を用いた。また，比較例として，ヒド
ロコルチゾンを含まない硫酸化スターバーストデンドリ
マー水溶液１１０μｇ（比較例１）及び３５０μｇ（比
較例２），ヒドロコルチゾンの飽和水溶液（比較例
３），硫酸化されていないスターバーストデンドリマー
の水溶液１１０μｇ（スターバーストデンドリマーの重
量換算：比較例４）及び３５０μｇ（スターバーストデ
ンドリマーの重量換算：比較例５）を用いた。その結果
を表１に示す。なお，表中の値は，それぞれの評価にあ
てはまる鶏受精卵の個数である。また，表中の４，３，
２，１，Ｄ，の評価は，サンプルで処理していない無処
理群と比較した血管新生の阻害度であり，各々０％
（４），１０〜３０％（３），３０〜７０％（２），７
０〜１００％（１），の阻害率を，また，Ｄは死亡卵を
示している。大きさ（ｍｍ）は漿尿膜の長径と短径の平
均値を示している。

【００２９】

【表１】

【００３０】表１から，硫酸化スターバーストデンドリ
マー単独（比較例１，２），ヒドロコルチゾン単独（比
較例３），スターバーストデンドリマー単独（比較例
４，５）を用いた場合には血管新生阻害効果が充分でな
かったのに対して，硫酸化スターバーストデンドリマー
とヒドロコルチゾンとの混合物（実施例１，２）を用い
た場合は高い血管新生阻害効果が見られた。また、漿尿
膜の大きさが変化していないことから，硫酸化スターバ
ーストデンドリマーとヒドロコルチゾンとの混合物には
毒性がないことがわかる。

【００３１】

【発明の効果】本発明の血管新生阻害剤は，優れた有効
性と安全性を有している。このため，悪性腫瘍の進行や
転移の阻止，あるいは種々の自己免疫疾患の治療と予防
を目的とする薬物療法等に利用することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に用いられるスターバーストデンドリマ
ーのＧ＝０．０の場合の構造式図である。

【図２】本発明に用いられるスターバーストデンドリマ
ーのＧ＝１．０の場合の構造式図である。

【図３】本発明に用いられるスターバーストデンドリマ
ーのＧ＝２．０の場合の構造式図である。

【図４】本発明に用いられるスターバーストデンドリマ
ーのＧ＝３．０の場合の構造式図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）で示され，末端にスル
ホン酸基を有するスターバーストデンドリマーと，ヒド
ロコルチゾンとを有効成分としてなることを特徴とする
血管新生阻害剤。【化１】
【請求項２】下記一般式（１）で示され，末端にスル
ホン酸基を有するスターバーストデンドリマーのうち，
Ｚ_Cは−Ｒ−Ｎ＜又は直接結合（Ｒは任意の官能基又は
直接結合）であり，Ｎ_Cは３であり，Ｘ_iは直接結合で
あり，Ｙ_iは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_n−
Ｎ＜（ｎは整数）であり，Ｚ_iは直接結合であり，Ｎ
_iは２であり，Ｘ_tは直接結合である，ポリアミドアミ
ン型スターバーストデンドリマーと，ヒドロコルチゾン
とを有効成分としてなることを特徴とする血管新生阻害
剤。【化２】