JPH07252282A - リン糖化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はアリール基を表し、Ｒ² およびＲ³ は水
素原子またはアシル基を表し、Ｒ⁴ は水素原子またはＣ
_1-6 アルキル基を表す。〕で表されるリン糖誘導体およ
びその製造法。 【効果】 農薬または農医薬中間体として有用であり、
またその簡便で効率的な製造法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、農薬または農医薬中間
体として有用なリン糖化合物およびその製造法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】リンを含む環状化合物であるシクロフォ
スファミドは重要な抗腫瘍性の医薬品であり、５−デオ
キシ−１，５−Ｃ−（エチルホスフィニリデン）−β−
Ｄ−グルコース誘導体が抗癌作用を示すことが、また
１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−５−デオキシ
−５−Ｃ−（エチルホスフィニル）−Ｄ−リボピラノー
スが殺菌作用を示すことが知られている等、リン糖化合
物は、抗腫瘍作用、殺菌作用などの農医薬活性を示す化
合物であることが知られている。また、特開平３−１１
０８９号公報にはリン糖Ｎ−ヌクレオシド構造類似体が
抗癌作用を示すことが期待されることが記載されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、農薬、農医
薬中間体として有用な新規リン糖化合物およびその簡便
で効率的な製造法を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は式〔Ｉ〕

【化６】 〔式中、Ｒ¹ はアリール基を表し、Ｒ² およびＲ³ は水
素原子またはアシル基を表し、Ｒ⁴ は水素原子またはＣ
_1-6 アルキル基を表し、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は一方が水素原
子を表し他方がＣ_1-6 アルコキシ−カルボニル基または
Ｃ_1-6 ヒドロキシアルキル基を表す。〕で表されるリン
糖化合物およびその製造法である。本発明リン糖化合物
は以下に示す方法で製造される。

【０００５】

【化７】 〔式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ は前記と同じ意味を表す。〕 反応はテトラヒドロフランなどの水混和性有機溶媒の水
性溶媒中、四酸化オスミウム等の触媒存在下、塩素酸カ
リウム、塩素酸ナトリウム、塩素酸バリウムなどの塩素
酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土金属塩を、有機溶
媒の沸点以下の温度で作用させることにより行うことが
でき、実施例にあるようにヒドロキシル基の立体構造を
コントロールすることができる。また、過酸化水素など
の他の酸化剤を使うことにより、異なる立体構造のもの
が得られる。

【０００６】

【化８】 〔式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ は前記と同じ意味を表し、Ｒ^2'
およびＲ^3'は水素原子またはアシル基を表す。ただし、
Ｒ^2'およびＲ^3'は同時に水素原子であることはない。〕 通常のアシル化反応により行われる。例えば、ピリジン
溶媒中、無水酢酸と室温で反応させることによりアセチ
ル化される。

【０００７】本発明の原料物質である、式〔II〕で表さ
れる化合物は、例えば次に示す方法で製造することがで
きる。

【化９】 〔式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ は前記と同じ意味を表し、Ｘは
臭素のようなハロゲン原子を表す。〕即ち、式〔III 〕
で表される化合物に例えばナトリウムアジドをアセトニ
トリルのような不活性溶媒中５０乃至１５０℃、通常溶
媒の沸点で加熱することにより製造することができる。

【０００８】反応終了後は通常の後処理を行うことによ
り目的物を得ることができる。本発明化合物の構造は、
ＩＲ，ＮＭＲ等から決定した。

【０００９】尚、本発明化合物にはエナンチオマーが構
造上考えられるが、本発明には考えられるそのすべての
エナンチオマーが含まれる。

【００１０】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に説明する。

【００１１】参考例 ４−アジド−３−メチル−１−フ
ェニル−２−ホスホレン １−オキシド（１ａ，１
ａ’）の合成

【化１０】 ４−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−２−ホスホレ
ン １−オキシド２．０５ｇ（７．５６ｍｍｏｌ）とア
ジ化ナトリウム０．８６７ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル溶媒（２０ｍｌ）中にて２日間還流した。
減圧下溶媒を留去し残査をクロロホルム（３０ｍｌ）に
溶かし不溶物をろ過、水（１５ｍｌ）で３回洗浄した後
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、
１．２５ｇの４−アジド−３−メチル−１−フェニル−
２−ホスホレン １−オキシド（１ａ，１ａ’の混合
物）を得た。（収率７１．３％）粗生成物を冷蔵庫にて
静置し、結晶を析出させた。結晶をなるべく少量のｎ−
ヘキサン：ベンゼン＝１：１溶液（３０ｍｌ程度）で洗
いながらろ過し１ａの結晶を０．５３５ｇ得た。（結晶
１ａ：収率３０．４％） 混合物 ＩＲ（ｃｍ^-1）ν_neat：２０８０（Ｎ₃ ），１６８０
（Ｃ＝Ｃ），１２５０（Ｐ＝Ｏ），１４２０，１２１０
（ＣＨ₂ ），７５０，７００（−Ｐｈ） 化合物 １ａ ｍ．ｐ．９４−９５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ（ｐｐｍ）；２．１０
−２．２０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₃ ），２．０８−２．９４
（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，５’），４．４１（ｑ，１Ｈ，Ｊ
＝６．８０Ｈｚ，Ｈ−４），６．１３（ｄｑｕｉｎｔ，
１Ｈ，Ｊ_HCP ＝２１．４７Ｈｚ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，Ｈ
−２），７．３５−７．８５（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ） 化合物 １ａ’ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ（ｐｐｍ）；２．１０
−２．２０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ₃ ），２．００−２．９４
（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，５’），４．４４−４．８７
（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），５．９８（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ_HCP
＝２２．３６Ｈｚ，Ｈ−２），７．３５−７．８５
（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）

【００１２】実施例１ ４−アジド−２，３−ジヒドロ
キシ−３−メチル−１−フェニルホスホラン １−オキ
シド（２）の合成

【化１１】 ４−アジド−３−メチル−１−フェニル−２−ホスホレ
ン １−オキシド（１ａ＋１ａ’の混合物）０．１３１
ｇ（０．５６２ｍｍｏｌ）と、１．７当量の塩素酸ナト
リウム（０．１０２ｇ）をＴＨＦ：Ｈ₂ Ｏ＝１：１溶液
（２０ｍｌ）にとかし４０℃で２日間反応させた。反応
後減圧下溶媒を留去し、残査にクロロホルム（３０ｍ
ｌ）を加えて不溶物をろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去の後シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーにより精製し、０．０９５５ｇの４−アジド−
２，３−ジヒドロキシ−３−メチル−１−フェニルホス
ホラン １−オキシド（２；おそらく４種のジアステレ
オマーの混合物）を得た。（収率６３．６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ（ｐｐｍ）；１．３
９，１．４５（ｓ＊２，３Ｈ，ＣＨ₃ ），１．６０−
２．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，５’），３．１５−４．
４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２，４），５．１０−６．００
（ｂｓ，２Ｈ，ＯＨ＊２），７．２０−８．００（ｍ，
５Ｈ，Ｐｈ）

【００１３】実施例２ ２，３−ジアセトキシ−４−ア
ジド−３−メチル−１−フェニルホスホラン １−オキ
シド（３）の合成

【化１２】 ０．０９５５ｇの４−アジド−２，３−ジヒドロキシ−
３−メチル−１−フェニルホスホラン １−オキシド
（２）と大過剰（０．４ｍｌ）の無水酢酸をピリジン
（２０ｍｌ）溶媒中にいれ、室温で２日間反応させた。
減圧下溶媒を留去した後クロロホルム（３０ｍｌ）に溶
かし、１ＮＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和重ソー水（２０ｍ
ｌ）、水（２０ｍｌ）でそれぞれ３回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し０．０８６５
ｇの２，３−ジアセトキシ−４−アジド−３−メチル−
１−フェニルホスホラン １−オキシド（３）を得た。
（収率６８．９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ（ｐｐｍ）；１．４
３，１．５２，１．６６，１．７６（ｓ＊４，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃ ），１．９５−２．２０（ｓ＊４，６Ｈ，Ｃ（Ｏ）
ＣＨ₃ ＊２），２．２０−２．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−
５，５’），４．７０−５．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−
４），５．１０−５．７２（ｍ ｏｒ ｄ＊４，１Ｈ，
Ｈ−２），７．３０−８．００（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）

【００１４】実施例３ ４−アジド−２，３−ジヒドロ
キシ−３−メチル−１−フェニルホスホラン １−オキ
シド（２ａ，２ａ’）の合成

【化１３】 ４−アジド−３−メチル−１−フェニル−２−ホスホレ
ン １−オキシド（１ａ）０．１５８ｇ（０．６７６ｍ
ｍｏｌ）と、１．７当量の塩素酸ナトリウム（０．１２
２ｇ）をＴＨＦ：Ｈ₂ Ｏ＝１：１溶液（２０ｍｌ）にと
かし４０℃で２日間反応させた。減圧下溶媒を留去し、
残査にクロロホルム（３０ｍｌ）を加えて不溶物をろ過
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製する
ことにより０．０８６９ｇの４−アジド−２，３−ジヒ
ドロキシ−３−メチル−１−フェニルホスホラン １−
オキシド（２ａ，２ａ’ の混合物）を得た。（収率４
８．１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ（ｐｐｍ）；１．４３
（ｓ＊２，３Ｈ，ＣＨ₃），２．４０−３．００（ｍ，
２Ｈ，Ｈ−５，５’），３．１５−３．３６（ｍ，１
Ｈ，Ｈ−２），３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３１Ｈ
ｚ，Ｈ−４），４．２０−５．５０（ｂｓ，２Ｈ，ＯＨ
＊２），７．３０−８．００（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）

【００１５】実施例４ ２，３−ジアセトキシ−４−ア
ジド−３−メチル−１−フェニルホスホラン １−オキ
シド（３ａ，３ａ’）の合成

【化１４】 ０．０８６９ｇの４−アジド−２，３−ジヒドロキシ−
３−メチル−１−フェニルホスホラン １−オキシド
（２ａ＋２ａ’）と大過剰の無水酢酸（０．４ｍｌ）を
ピリジン（２０ｍｌ）溶媒中にいれ、室温で２日間反応
させた。減圧下溶媒を留去した後クロロホルム（３０ｍ
ｌ）に溶かし、１ＮＨＣｌ（１５ｍｌ）、飽和重ソー水
（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）でそれぞれ３回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、
０．０４１４ｇの２，３−ジアセトキシ−４−アジド−
３−メチル−１−フェニルホスホラン １−オキシド
（３ａ，３ａ’）を得た。（収率３６．２％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ（ｐｐｍ）；１．６
７，１．７７（ｓ＊２，３Ｈ，ＣＨ₃ ），２．１１，
２．１２（ｓ＊２，６Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃ ＊２），２．
３５−２．７５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，５’），３．５０
−３．９５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），５．１１（ｍａｊｏ
ｒ，ｄ，Ｊ_HCP ＝３．６７Ｈｚ），５．６８（ｍｉｎｏ
ｒ，ｄ，Ｊ_HCP ＝３．６７Ｈｚ），（ｍａｊｏｒ：ｍｉ
ｎｏｒ＝１０：１，１Ｈ，Ｈ−２），７．３０−７．９
０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：ｍａｊｏｒ成分のみ帰属
可能δ（ｐｐｍ）；２０．１９（Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃ ，
ｓ），２１．５５（ＣＨ₃ ，ｄ，Ｊ_CCCP＝８．６９Ｈ
ｚ），２１．６０（Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃ ，ｓ），２９．９８
（Ｃ−５，ｄ，Ｊ_CP＝６０．１４Ｈｚ），６３．７１
（Ｃ−４，ｄ，Ｊ_CCP ＝６．０３Ｈｚ），７３．９１
（Ｃ−２，ｄ，Ｊ_CP＝７４．１９Ｈｚ），８５．９１
（Ｃ−３，ｄ，Ｊ_CCP ＝１２．７０Ｈｚ），１２９．１
１（ｍ−Ｐｈ，ｄ，Ｊ_CCCP＝１２．７０Ｈｚ），１３
０．１２（ｏ−Ｐｈ，ｄ，Ｊ_CCP ＝１０．０４Ｈｚ），
１３２．４２（ｘ−Ｐｈ，ｄ，Ｊ_CP＝５４．１４Ｈ
ｚ），１３２．８５（ｐ−Ｐｈ，ｄ，Ｊ_CCCCP ＝２．６
９Ｈｚ），１６９．１３，１７０．１８（Ｃ（Ｏ）ＣＨ
₃ ＊２ｓ＊２）

【００１６】

【発明の効果】本発明のリン糖化合物は、農薬または農
医薬中間体として有用である。本発明のリン糖化合物の
アジド基は種々の官能基、置換基に変換することができ
るので農医薬中間体として極めて有用である。アジド基
は１，３−双極子付加環化反応により種々な環化生成物
を与えることができる（例えば本出願人による同日付特
許願「リン糖誘導体およびその製造法」に記載された化
合物）。これを用いて、糖−塩基の通常の結合位置とは
異なるリン糖−ヌクレオシド類似体を製造することがで
き、抗癌、抗エイズ、抗ウイルス、抗菌等の活性の増大
または新規発現に結びつくことが予想される。また生理
活性物質合成のための中間体として、農医薬等、生化学
分野での研究、開発にも有用である。本発明の製造法は
原料も安価であり短経路高収率で製造することができそ
の簡便で効率的な製造法として極めて有用である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はアリール基を表し、Ｒ² およびＲ³ は水
   素原子またはアシル基を表し、Ｒ⁴ は水素原子またはＣ
   _1-6 アルキル基を表す。〕で表されるリン糖化合物。
2. 【請求項２】 式〔II〕 【化２】 〔式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ は前記と同じ意味を表す。〕で
   表される化合物を酸化することを特徴とする、式〔Ｉ−
   １〕 【化３】 〔式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ は前記と同じ意味を表す。〕で
   表されるリン糖化合物の製造法。
3. 【請求項３】 式〔Ｉ−１〕 【化４】 〔式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ は前記と同じ意味を表す。〕で
   表される化合物をアシル化することを特徴とする、式
   〔Ｉ−２〕 【化５】 〔式中、Ｒ¹ およびＲ⁴ は前記と同じ意味を表し、Ｒ^2'
   およびＲ^3'は水素原子またはアシル基を表す。ただし、
   Ｒ^2'およびＲ^3'は同時に水素原子であることはない。〕
   で表されるリン糖化合物の製造法。