JPH0696515B2 - 小胞の貯蔵方法 - Google Patents
小胞の貯蔵方法Info
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- JPH0696515B2 JPH0696515B2 JP60111974A JP11197485A JPH0696515B2 JP H0696515 B2 JPH0696515 B2 JP H0696515B2 JP 60111974 A JP60111974 A JP 60111974A JP 11197485 A JP11197485 A JP 11197485A JP H0696515 B2 JPH0696515 B2 JP H0696515B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は小胞（vesicle）安定化に関する。特に、小胞
のようなミセル粒子（micelluar particles）をポリマ
ーゲルマトリックス中に懸濁させることによる安定化に
関する。
のようなミセル粒子（micelluar particles）をポリマ
ーゲルマトリックス中に懸濁させることによる安定化に
関する。
従来の技術 リン脂質小胞（又は通常リポソームと呼ばれている）の
ようなミセル粒子を医薬剤及び診断剤のキヤリアーとし
て使用することは、これまで多くの研究の主題になって
きた。
ようなミセル粒子を医薬剤及び診断剤のキヤリアーとし
て使用することは、これまで多くの研究の主題になって
きた。
例えば；ライマン・ビー・イー（Ryman B.E.）等アン，
エヌ，ワイ，アカド，サイ（Ann.N.Y.Acad.Sci.），30
8,281（1978）；グレゴリディアス・ジー，（Gregoriad
is,G.）版，“リポソーム技術",シーアールシー，プレ
ス，インコ（CRC Press,Inc.），ボカ，ラートン（Boca
Raton），フロリダ（Florida）II巻（1984）；フェン
ドラー，ジェイ，エイチ（Fendler J.H.），アク，ケ
ム，レス（Acc.Chem.Res.），13,7（1980）；及びバイ
ンシュタイン・ジェイ・エヌ（Weinstein J.N.）等，サ
イエンス（Science）204,188（1979）に記載がある。
エヌ，ワイ，アカド，サイ（Ann.N.Y.Acad.Sci.），30
8,281（1978）；グレゴリディアス・ジー，（Gregoriad
is,G.）版，“リポソーム技術",シーアールシー，プレ
ス，インコ（CRC Press,Inc.），ボカ，ラートン（Boca
Raton），フロリダ（Florida）II巻（1984）；フェン
ドラー，ジェイ，エイチ（Fendler J.H.），アク，ケ
ム，レス（Acc.Chem.Res.），13,7（1980）；及びバイ
ンシュタイン・ジェイ・エヌ（Weinstein J.N.）等，サ
イエンス（Science）204,188（1979）に記載がある。
リン脂質小胞の応用可能な例には、酵素，薬物（特に抗
腫瘍薬物）、キレート剤，ホルモン，放射性核種，細胞
修飾物質（cell-modifying substances），抗原，抗
体，インターフェロン誘導物質及びビールスサブユニッ
ト粒子のキヤリアーとしての使用が含まれる。しかしな
がら、リポソーム（特に超音波処理して得られる小胞）
は相転移温度より低い温度に於いて熱力学的に不安定で
あり、凝集又は融合しやすく長期間の貯蔵中に大きな単
ラメラ小胞を形成する傾向がある。これに関しては、シ
ーツ・エム・ピー（Sheetz M.P.）等バイオケミストリ
ー（Biochemistry），11,4573（1972）；ラワクツェク
・アール・エル（Lawaczeck R.L.）等バイオケム，バイ
オフィジ，アクタ（Biochem,Biophys.Acta）,443,313
（1976）；ララベー・エイチ・エル（Larrabee H.
L.），バイオケミストリー（Biochemistry），18,3321
（1978）；及びシュレリー，エス，イー（Shullery S.
E.）等，バイオケミストリー（Biochemistry）,19,3919
（1980）に記載がある。
腫瘍薬物）、キレート剤，ホルモン，放射性核種，細胞
修飾物質（cell-modifying substances），抗原，抗
体，インターフェロン誘導物質及びビールスサブユニッ
ト粒子のキヤリアーとしての使用が含まれる。しかしな
がら、リポソーム（特に超音波処理して得られる小胞）
は相転移温度より低い温度に於いて熱力学的に不安定で
あり、凝集又は融合しやすく長期間の貯蔵中に大きな単
ラメラ小胞を形成する傾向がある。これに関しては、シ
ーツ・エム・ピー（Sheetz M.P.）等バイオケミストリ
ー（Biochemistry），11,4573（1972）；ラワクツェク
・アール・エル（Lawaczeck R.L.）等バイオケム，バイ
オフィジ，アクタ（Biochem,Biophys.Acta）,443,313
（1976）；ララベー・エイチ・エル（Larrabee H.
L.），バイオケミストリー（Biochemistry），18,3321
（1978）；及びシュレリー，エス，イー（Shullery S.
E.）等，バイオケミストリー（Biochemistry）,19,3919
（1980）に記載がある。
小さな粒子が凝集又は融合して大きな粒子になるとその
小胞の性質が変ってしまい、それがまた小胞の透過性を
変化させ生体内（in vivo）の生体内分布（biodistribu
tion）に変化を与える。これについては、カオ・ワイ・
ジェイ（Kao Y.J.）等，バイオケム，バイオフィズ，ア
クタ（Biochem.Biophys.Acta.），677,453（1981）；及
びアブラ・アール・エム（Abra R.M.）等，バイオケ
ム，バイオフィズ，アクタ（Biochem,Biophys.Acta），
666,493（1981）に記載がある。従って、ミセル粒子の
重要な性質に変化を与えるおそれがあるようなミセル粒
子の凝集や融合を生起させることなく、ミセル粒子を貯
蔵可能にすることは非常に重要なことである。
小胞の性質が変ってしまい、それがまた小胞の透過性を
変化させ生体内（in vivo）の生体内分布（biodistribu
tion）に変化を与える。これについては、カオ・ワイ・
ジェイ（Kao Y.J.）等，バイオケム，バイオフィズ，ア
クタ（Biochem.Biophys.Acta.），677,453（1981）；及
びアブラ・アール・エム（Abra R.M.）等，バイオケ
ム，バイオフィズ，アクタ（Biochem,Biophys.Acta），
666,493（1981）に記載がある。従って、ミセル粒子の
重要な性質に変化を与えるおそれがあるようなミセル粒
子の凝集や融合を生起させることなく、ミセル粒子を貯
蔵可能にすることは非常に重要なことである。
本発明の要約 本発明によれば、ミセル粒子をポリマーゲルマトリック
ス中に貯蔵することで前述の凝集又は融合を防ぐことが
できる。このマトリックスは低温でゲル化して、室温又
はそれより高い温度で融解し≠流動体になり得る天然又
は合成マトリックスであり得る。このような物質の好適
な例としては、ポリサッカライド及びポリペプチドがあ
る。低温貯蔵に於いて、このゲルによって粒子の動きが
制限され、それによって粒子の凝集又は融合が抑制され
る。
ス中に貯蔵することで前述の凝集又は融合を防ぐことが
できる。このマトリックスは低温でゲル化して、室温又
はそれより高い温度で融解し≠流動体になり得る天然又
は合成マトリックスであり得る。このような物質の好適
な例としては、ポリサッカライド及びポリペプチドがあ
る。低温貯蔵に於いて、このゲルによって粒子の動きが
制限され、それによって粒子の凝集又は融合が抑制され
る。
こうして、ゲルが固化状でいる限りはミセル粒子の大き
さと性質が貯蔵中に同じものに保持される。しかしなが
ら室温又はそれより高い温度に於いてはこのゲルは融解
し、小胞又は他の粒子は水性媒体中で懸濁物としての元
の形態に戻る。そしてこれらの小胞又は粒子は、あらた
に調製された小胞と同じ方法で注射用又は他の応用に使
用され得、それらの重要な性質又は生体内の生体内分布
は変化なく保持される。
さと性質が貯蔵中に同じものに保持される。しかしなが
ら室温又はそれより高い温度に於いてはこのゲルは融解
し、小胞又は他の粒子は水性媒体中で懸濁物としての元
の形態に戻る。そしてこれらの小胞又は粒子は、あらた
に調製された小胞と同じ方法で注射用又は他の応用に使
用され得、それらの重要な性質又は生体内の生体内分布
は変化なく保持される。
本発明が適用され得る小胞の例としては、ジステアロイ
ルホスファチジルコリン（DSPC），ジパルミトイルホス
ファチジルコリン（DPPC）及びジミリストイルホスファ
チジルコリン（DMPC）のようなリン脂質、並びに卵レシ
チン及び大豆レシチンのような天然リン脂質がある。後
述の実施例で示されるように、これら小胞は更にその中
に抗生物質のような治療剤を含み得、又これらの小胞は
111Inのような放射性核種で貯蔵後に標識（labell）さ
れ得る。
ルホスファチジルコリン（DSPC），ジパルミトイルホス
ファチジルコリン（DPPC）及びジミリストイルホスファ
チジルコリン（DMPC）のようなリン脂質、並びに卵レシ
チン及び大豆レシチンのような天然リン脂質がある。後
述の実施例で示されるように、これら小胞は更にその中
に抗生物質のような治療剤を含み得、又これらの小胞は
111Inのような放射性核種で貯蔵後に標識（labell）さ
れ得る。
発明の詳しい叙述 本明細書中に用いられているように“ミセル粒子”及び
“ミセル”は両親媒性分子の凝集によって生成される粒
子を意味し、好適な両親媒性物質としては生体構成脂質
が望ましい。
“ミセル”は両親媒性分子の凝集によって生成される粒
子を意味し、好適な両親媒性物質としては生体構成脂質
が望ましい。
“小胞（vesicle）”は一般的に球形で二重層膜を形成
する脂質から得られる、“リポソーム”と呼ばれるもの
である。このような小胞の調製方法は当該分野に於いて
公知のところである。典型的には、例えばジステアロイ
ルホスファチジルコリン又はレシチンのようなリン脂質
から調製され、中性脂質、並びに正又は負の電荷を帯び
た化合物，抗原，抗体，サッカライド及びレクチンのよ
うな表面モディファイアーを含み得る。調製方法によっ
て小胞は単二重層球形シェル（単ラメラ小胞）又は多層
球形シェル（多重ラメラ小胞）であり得る。
する脂質から得られる、“リポソーム”と呼ばれるもの
である。このような小胞の調製方法は当該分野に於いて
公知のところである。典型的には、例えばジステアロイ
ルホスファチジルコリン又はレシチンのようなリン脂質
から調製され、中性脂質、並びに正又は負の電荷を帯び
た化合物，抗原，抗体，サッカライド及びレクチンのよ
うな表面モディファイアーを含み得る。調製方法によっ
て小胞は単二重層球形シェル（単ラメラ小胞）又は多層
球形シェル（多重ラメラ小胞）であり得る。
DSPC…ジステアロイルホスファチジルコリン Chol…コレステロール DPPC…ジパルミトイルホスファチジルコリン DMPC…ジミリストイルホスファチジルコリン DTPA…ジエチレントリアミンペンタ酢酸 EDTA…エチレンジアミンテトラ酢酸 SUV …小さな単ラメラ小胞 （Small unilamellar vesicles） カルビオケム（Calbiochem）社製DSPC及びシグマ（Sigm
a）社製Cholはそれ以上精製することなしにそのまま使
用した。コレステロールオレアート［オレアート−１−
14C］（比活性51Ci/mole）及び14C−EDTA［アセチック
−２−14C］（EDTA;比活性4.38mCi/mmole）はニュー・
イングランド・ニュークレアー（New England Nuclea
r）から購買した。ニトリロトリ酢酸（NTA）及びEDTAの
ナトリウム塩はベーカー・ケミカル・カンパニー（Bake
r Chemical Company）から購買した。放射性化学物111I
nCl3（研究用）はメジ・フィジク（Medi-Physic）から
購買し、そのまま精製することなく使用した。イオノフ
ォアA23187はカルビオケムから購買した。アガロース
（タイプIX）はシグマから入手し、ゼラチン（Knox gel
atin）は市販のものを用いた。アガロースはロドフィカ
エ（Rhodophycae）という藻類（algae）のアガロサイト
（agarocytes）から抽出されたポリサッカロイドコンプ
レックス、つまりアガー（Agar）の中性ゲル分画であ
る。一方、ゼラチンはコラーゲンから抽出される水溶性
高分子タンパク質の不均質な混合物である。BDFIマウス
はシモンソン・ラボラトリーズ（Simonson Laboratorie
s），ギルロイ（Gilroy），カナダ、から入手した。
a）社製Cholはそれ以上精製することなしにそのまま使
用した。コレステロールオレアート［オレアート−１−
14C］（比活性51Ci/mole）及び14C−EDTA［アセチック
−２−14C］（EDTA;比活性4.38mCi/mmole）はニュー・
イングランド・ニュークレアー（New England Nuclea
r）から購買した。ニトリロトリ酢酸（NTA）及びEDTAの
ナトリウム塩はベーカー・ケミカル・カンパニー（Bake
r Chemical Company）から購買した。放射性化学物111I
nCl3（研究用）はメジ・フィジク（Medi-Physic）から
購買し、そのまま精製することなく使用した。イオノフ
ォアA23187はカルビオケムから購買した。アガロース
（タイプIX）はシグマから入手し、ゼラチン（Knox gel
atin）は市販のものを用いた。アガロースはロドフィカ
エ（Rhodophycae）という藻類（algae）のアガロサイト
（agarocytes）から抽出されたポリサッカロイドコンプ
レックス、つまりアガー（Agar）の中性ゲル分画であ
る。一方、ゼラチンはコラーゲンから抽出される水溶性
高分子タンパク質の不均質な混合物である。BDFIマウス
はシモンソン・ラボラトリーズ（Simonson Laboratorie
s），ギルロイ（Gilroy），カナダ、から入手した。
SUVをマウク（Mauk）及び彼の同僚らの方法；マウク・
エム・アール（Mauk M.R.）及びギャムブル・アール・
シー（Gamble R.C.），プロス・ナトル・アカド・サイ
ド（Proc,Matl,Acad,Sci.），米国、76巻,765頁（197
9），に従って調製使用した。簡単に記載すると、DSPC,
Chol及びA23187をそれぞれのモル比が2:1:0.004の割合
で混合した。この脂質混合物を一晩減圧下で乾燥させた
後、1mMのNTA又は他に規定されたものを含む生理的食塩
リン酸緩衝液（PBS,pH7.4）中で超音波処理した。脂質
相のマーカーとして14C−又は3H−コレステロールオレ
アートを含有させた、超音波処理、アニーリング及び低
速遠心分離処理後に、PBSで平衡化されているセファデ
ックスＧ−50にかけてこの小胞を過剰のNTAから分離し
た。111 InCl3を小胞調製物に加え、80℃で45分間インキュベ
ートすることにより小胞にこの放射性核種を取り込ませ
た。
エム・アール（Mauk M.R.）及びギャムブル・アール・
シー（Gamble R.C.），プロス・ナトル・アカド・サイ
ド（Proc,Matl,Acad,Sci.），米国、76巻,765頁（197
9），に従って調製使用した。簡単に記載すると、DSPC,
Chol及びA23187をそれぞれのモル比が2:1:0.004の割合
で混合した。この脂質混合物を一晩減圧下で乾燥させた
後、1mMのNTA又は他に規定されたものを含む生理的食塩
リン酸緩衝液（PBS,pH7.4）中で超音波処理した。脂質
相のマーカーとして14C−又は3H−コレステロールオレ
アートを含有させた、超音波処理、アニーリング及び低
速遠心分離処理後に、PBSで平衡化されているセファデ
ックスＧ−50にかけてこの小胞を過剰のNTAから分離し
た。111 InCl3を小胞調製物に加え、80℃で45分間インキュベ
ートすることにより小胞にこの放射性核種を取り込ませ
た。
インキュベーション後に過剰のEDTAを添加し、小胞表面
又は溶液中のフリーな111Inと錯体を形成させた。そし
てこらのフリーな111In−EDTA錯体をセファデックスＧ
−50を用いたクロマトグラフィにより該核種を取り込ん
だ小胞から分離した。
又は溶液中のフリーな111Inと錯体を形成させた。そし
てこらのフリーな111In−EDTA錯体をセファデックスＧ
−50を用いたクロマトグラフィにより該核種を取り込ん
だ小胞から分離した。
散乱強度に於ける揺ぎの経時的挙動に関する動的光散乱
（dynamic light scattering）によって小胞のサイズを
測定した。フロクジャエル・エス（Frokjaer S.）等、
アルフレッド・ベンゾン・シンポ（Alfred Benzon Sym
p.）17巻,384頁（1982）参照のこと、粒子が連続的なブ
ラウン運動を行なうため、散乱強度は０（全破壊干渉
（total destructive interfernce）から最大値（非干
渉）まで大きく揺ぐ。拡散する粒子の拡散係数は散乱光
強度の揺ぎの平均寿命と相関がある。一般的には、粒子
が大きいほど拡散が遅くなり、従って揺ぎの平均寿命が
長くなる。リポソームのような球形粒子にとっては拡散
係数（Ｄ）は流体力学的半径（rh）と、下記のストーク
ス・アインシュタイン関係式に示される相関がある。
（dynamic light scattering）によって小胞のサイズを
測定した。フロクジャエル・エス（Frokjaer S.）等、
アルフレッド・ベンゾン・シンポ（Alfred Benzon Sym
p.）17巻,384頁（1982）参照のこと、粒子が連続的なブ
ラウン運動を行なうため、散乱強度は０（全破壊干渉
（total destructive interfernce）から最大値（非干
渉）まで大きく揺ぐ。拡散する粒子の拡散係数は散乱光
強度の揺ぎの平均寿命と相関がある。一般的には、粒子
が大きいほど拡散が遅くなり、従って揺ぎの平均寿命が
長くなる。リポソームのような球形粒子にとっては拡散
係数（Ｄ）は流体力学的半径（rh）と、下記のストーク
ス・アインシュタイン関係式に示される相関がある。
Ｄ＝KBT/6πηrh（ここでKBはボルツマン定数、Ｔは絶
対温度，ηは溶媒の粘度である）。洗浄してある６×50
mm試験管内で過したPBS中に小胞懸濁希釈試料を調製
した。光散乱測定はニコンプ（Nicomp）TC-200型コンピ
ューティングオートコーリレイター粒子径計測計（comp
uting autocorrelator particle sizer）で行なった。
この装置には64チャンネル４ビットのオートコーリレイ
ターと5mW低雑音He-Neレーザーが装備されている。
対温度，ηは溶媒の粘度である）。洗浄してある６×50
mm試験管内で過したPBS中に小胞懸濁希釈試料を調製
した。光散乱測定はニコンプ（Nicomp）TC-200型コンピ
ューティングオートコーリレイター粒子径計測計（comp
uting autocorrelator particle sizer）で行なった。
この装置には64チャンネル４ビットのオートコーリレイ
ターと5mW低雑音He-Neレーザーが装備されている。
実施例１ 前述の方法に従って、モル比が2:1のDSPC及びCholから
成るSUVを調製した。14C−コレステロールオレアートを
脂質マーカーとして含有させた。超音波処理、アニーリ
ング及び低速遠心処理後に、滅菌バイアルにてこの小胞
をゼラチン又はアガロースと混合した。最終濃度が
（１）１％ゼラチン溶液1ml当り10mgのSUV;（２）１％
ゼラチン溶液1ml当り35mgのSUV;又は（３）１％アガロ
ール溶液1ml当り10mgのSUVを含むものを調製した。これ
ら全てのバイアルを冷蔵庫中４℃で貯蔵した。調製後の
各時間経過後に上述のそれぞれの小胞試料を室温にて融
解した。PBS中でこれら小胞の希釈試料を調製し、記載
した方法に従ってレーザー光散乱によって粒子径を測定
した。第１図に示すように、ゼラチン又はアガロース中
で貯蔵した小胞の粒子径は変化なく保持されていた。一
方、PBS中の小胞は調製後短時間のうちに凝集又は融合
してしまった。
成るSUVを調製した。14C−コレステロールオレアートを
脂質マーカーとして含有させた。超音波処理、アニーリ
ング及び低速遠心処理後に、滅菌バイアルにてこの小胞
をゼラチン又はアガロースと混合した。最終濃度が
（１）１％ゼラチン溶液1ml当り10mgのSUV;（２）１％
ゼラチン溶液1ml当り35mgのSUV;又は（３）１％アガロ
ール溶液1ml当り10mgのSUVを含むものを調製した。これ
ら全てのバイアルを冷蔵庫中４℃で貯蔵した。調製後の
各時間経過後に上述のそれぞれの小胞試料を室温にて融
解した。PBS中でこれら小胞の希釈試料を調製し、記載
した方法に従ってレーザー光散乱によって粒子径を測定
した。第１図に示すように、ゼラチン又はアガロース中
で貯蔵した小胞の粒子径は変化なく保持されていた。一
方、PBS中の小胞は調製後短時間のうちに凝集又は融合
してしまった。
実施例２ 先の実施例１に於いて、ポリマーマトリックス中の小胞
の径は長時間に亘って変化なく貯蔵されることが示され
た。しかしながら医薬剤という点から考えるならば、相
当期間リポソームの小胞中に包含された物質を保持する
ことも非常に重要なことである。本実施例によって、４
℃で１％ゼラチン溶媒中に貯蔵された小胞中に包含され
た物質は漏れてこないことが示された。
の径は長時間に亘って変化なく貯蔵されることが示され
た。しかしながら医薬剤という点から考えるならば、相
当期間リポソームの小胞中に包含された物質を保持する
ことも非常に重要なことである。本実施例によって、４
℃で１％ゼラチン溶媒中に貯蔵された小胞中に包含され
た物質は漏れてこないことが示された。
PBS中で1mMの14C‐EDTAをDSPC及びChol（モル比2:1）と
伴に超音波処理した。これに僅かな量の3H−コレステロ
ールオレアートを標識として加えた。これをセファデッ
クスＧ−50カラムにかけて、小胞に取り込まれなかった
フリーなEDTAを小胞に包含されたEDTAから分離した。こ
の14C‐EDTAを取り込んだSUVを次いでゼラチンと混合し
最終濃度が、１％ゼラチン溶液当り10mgとなるようにし
て４℃にて保存した。取り込まれたEDTAの経時的な漏れ
は3Hに対する14Cの比の減少によって追跡した。第Ｉ表
で示されるように、小胞の経が変化せず保持されるのみ
ならず、小胞内の物質も貯蔵中ずっと包含されているこ
とがわかった。
伴に超音波処理した。これに僅かな量の3H−コレステロ
ールオレアートを標識として加えた。これをセファデッ
クスＧ−50カラムにかけて、小胞に取り込まれなかった
フリーなEDTAを小胞に包含されたEDTAから分離した。こ
の14C‐EDTAを取り込んだSUVを次いでゼラチンと混合し
最終濃度が、１％ゼラチン溶液当り10mgとなるようにし
て４℃にて保存した。取り込まれたEDTAの経時的な漏れ
は3Hに対する14Cの比の減少によって追跡した。第Ｉ表
で示されるように、小胞の経が変化せず保持されるのみ
ならず、小胞内の物質も貯蔵中ずっと包含されているこ
とがわかった。
実施例３ 貯蔵後の小胞の物理的性質を更に詳説するために、ゲル
マトリックス中で貯蔵される小胞に放射活性な111Inを
取り込ませた。ガンマ線摂動角コインシデンススペクト
ロメーター（A gamma-ray perturbed angular coincide
nce spectrometer,PAC）を用いてそれを取り込ませた後
の小胞の保存性について測定した。
マトリックス中で貯蔵される小胞に放射活性な111Inを
取り込ませた。ガンマ線摂動角コインシデンススペクト
ロメーター（A gamma-ray perturbed angular coincide
nce spectrometer,PAC）を用いてそれを取り込ませた後
の小胞の保存性について測定した。
ワン・ケー・ジェイ（Kwang K.J.）及びマウク・エム・
アール（Mauk M.R.），プロス・ナトル・アカド・サイ
（Proc.Nat'l.Acad.Sci.），米国，74,4991（1977）：
及びメアレス・シー・エフ（Meares C.F.），ウエスト
モーランド・デー・ジー（Westmoreland D.G.），コー
ルド・スプリング・ハーバーシンポ・クワァート・バイ
オ（Cold Spring Harbor Symp.Quart.Biol.）,36,511,
（1971）を参照のこと。スペクトロメーターで111Inの
回転相関時間を測定した。その中で相関時間は放射性核
種のタンブリング速度（tumbing rate）と関係がある。
111Inが小胞内に取り込まれている場合には、小胞内の
小さなキレート剤に結合しているために高いタンブリン
グ速度（高G22）を示す。しかし、いったん小胞が破裂
させられるか（例えばイソプロパノールを加えたことに
よる破裂）又は他の方法によって取り込まれた物質が漏
れ出した場合には、回りに存在するどのようなタンパク
質にも結合し、その結果タンブリング速度が著しく減少
する。以下の表に示すように、１％ゲル中で４℃に於い
て貯蔵されたDSPC及びChol（モル比2:1）小胞の１日及
び20日後の性質は新たに調製された小胞のそれに匹敵す
るものであった。血清添加、無添加のものについてG21
が同じ値を保持するということは、長期間の貯蔵によっ
ても小胞の膜が損傷を受けていないということを示して
いた。
アール（Mauk M.R.），プロス・ナトル・アカド・サイ
（Proc.Nat'l.Acad.Sci.），米国，74,4991（1977）：
及びメアレス・シー・エフ（Meares C.F.），ウエスト
モーランド・デー・ジー（Westmoreland D.G.），コー
ルド・スプリング・ハーバーシンポ・クワァート・バイ
オ（Cold Spring Harbor Symp.Quart.Biol.）,36,511,
（1971）を参照のこと。スペクトロメーターで111Inの
回転相関時間を測定した。その中で相関時間は放射性核
種のタンブリング速度（tumbing rate）と関係がある。
111Inが小胞内に取り込まれている場合には、小胞内の
小さなキレート剤に結合しているために高いタンブリン
グ速度（高G22）を示す。しかし、いったん小胞が破裂
させられるか（例えばイソプロパノールを加えたことに
よる破裂）又は他の方法によって取り込まれた物質が漏
れ出した場合には、回りに存在するどのようなタンパク
質にも結合し、その結果タンブリング速度が著しく減少
する。以下の表に示すように、１％ゲル中で４℃に於い
て貯蔵されたDSPC及びChol（モル比2:1）小胞の１日及
び20日後の性質は新たに調製された小胞のそれに匹敵す
るものであった。血清添加、無添加のものについてG21
が同じ値を保持するということは、長期間の貯蔵によっ
ても小胞の膜が損傷を受けていないということを示して
いた。
実施例４ 最後に小胞の径を維持することの重要性を強調する目的
で、これら貯蔵後の小胞の腫瘍マウス中に於ける生体内
分布について実験を行なった。1mMのNTAを取り込んでい
るDSPC及びChol（モル比2:1）小胞を１％ゼラチン溶液
中で４℃にて貯蔵した。調製後のある決った時間にゲル
を室温にて融解させた。この水溶液中で懸濁状となった
これらの小胞に前実施例３のように放射性核種を取り込
ませた。この処理後、この小胞1mgをルイス肺ガン（Lew
is Lung Carcinoma）罹患６〜８日後のBDFIマウスに清
注した。このマウスを注射24時間後に殺した。ガンマ計
数により、注入された小胞の生体内分布を組織1g当りの
放射活性量として計算した。この貯蔵期間後の小胞の生
体内分布を新たに調製された小胞の同系マウス中の生体
内分布と比較した。表IIIに示されるように、この両者
の間に顕著な差異は認められなかった（学生実験、t,p
＝0.001）。
で、これら貯蔵後の小胞の腫瘍マウス中に於ける生体内
分布について実験を行なった。1mMのNTAを取り込んでい
るDSPC及びChol（モル比2:1）小胞を１％ゼラチン溶液
中で４℃にて貯蔵した。調製後のある決った時間にゲル
を室温にて融解させた。この水溶液中で懸濁状となった
これらの小胞に前実施例３のように放射性核種を取り込
ませた。この処理後、この小胞1mgをルイス肺ガン（Lew
is Lung Carcinoma）罹患６〜８日後のBDFIマウスに清
注した。このマウスを注射24時間後に殺した。ガンマ計
数により、注入された小胞の生体内分布を組織1g当りの
放射活性量として計算した。この貯蔵期間後の小胞の生
体内分布を新たに調製された小胞の同系マウス中の生体
内分布と比較した。表IIIに示されるように、この両者
の間に顕著な差異は認められなかった（学生実験、t,p
＝0.001）。
本発明のゲルマトリックスとして使用される適当なもの
としては、天然及び合成物質を含む多くの種類のポリマ
ー物質のうちのどの物質でも良い。例としては、アラビ
アゴム，エチルセルロース，水酸化スターチ及びケルジ
ン（Kelgin）などのポリサッカライド，ポリペプチド，
ラクチド又は酸から合成されたポリエステル，ポリ（β
−ヒドロキシブチレート），ポリ（DL−ラクチド−コー
グリコリド）がある。前述の実施例で用いられたよう
に、アガロースは適当なポリサッカライドを例証し、ゼ
ラチンは適当なポリペプチドを例証している。低温に於
いてミセル粒子の回りに所望の保護ゲル表面を形成し
得、例えば、だいたい室温又はそれよりも高い温度に於
いて融解することによって流動対に転移し、水溶性懸濁
液に転移できるような特質をもった物質であるならば、
他のポリマーゲル物質も本発明の範囲内で利用できるこ
とは当業者に理解されるであろう。融解によってこのよ
うな転移が生起し得るゲルマトリックスを使用するのが
好ましいが、例えば酵素などの他の方法によって指摘し
たような該転移が起るような物質も同様に使用され得
る。
としては、天然及び合成物質を含む多くの種類のポリマ
ー物質のうちのどの物質でも良い。例としては、アラビ
アゴム，エチルセルロース，水酸化スターチ及びケルジ
ン（Kelgin）などのポリサッカライド，ポリペプチド，
ラクチド又は酸から合成されたポリエステル，ポリ（β
−ヒドロキシブチレート），ポリ（DL−ラクチド−コー
グリコリド）がある。前述の実施例で用いられたよう
に、アガロースは適当なポリサッカライドを例証し、ゼ
ラチンは適当なポリペプチドを例証している。低温に於
いてミセル粒子の回りに所望の保護ゲル表面を形成し
得、例えば、だいたい室温又はそれよりも高い温度に於
いて融解することによって流動対に転移し、水溶性懸濁
液に転移できるような特質をもった物質であるならば、
他のポリマーゲル物質も本発明の範囲内で利用できるこ
とは当業者に理解されるであろう。融解によってこのよ
うな転移が生起し得るゲルマトリックスを使用するのが
好ましいが、例えば酵素などの他の方法によって指摘し
たような該転移が起るような物質も同様に使用され得
る。
マトリックス又は溶液に於けるゲルのパーセンテージ割
合は、所望の粒子安定化を達成する上でさほど重要では
ない一方、ゲルマトリックスが形成されるところの温度
に関しては非常に重要であれるということも又理解され
るよう。従って例えば、約１％のゲル量のゲル溶液を使
用した時には約４℃で固化するのに対し、10％ゲル溶液
の場合には固化はほぼ室温にて生起する。このような点
から考えられると、ゲルマトリックスは典型的には約0.
5重量％から約10重量％ゲルの溶液であり、約１重量％
〜約５重量％の範囲が望ましい。
合は、所望の粒子安定化を達成する上でさほど重要では
ない一方、ゲルマトリックスが形成されるところの温度
に関しては非常に重要であれるということも又理解され
るよう。従って例えば、約１％のゲル量のゲル溶液を使
用した時には約４℃で固化するのに対し、10％ゲル溶液
の場合には固化はほぼ室温にて生起する。このような点
から考えられると、ゲルマトリックスは典型的には約0.
5重量％から約10重量％ゲルの溶液であり、約１重量％
〜約５重量％の範囲が望ましい。
前述したように、どんな種類の治療剤もミセル粒子の中
に包含され得る。例えば、抗生物質、代謝調節剤、免疫
調節剤、化学治療薬物、毒素、解毒剤などが該治療剤に
含まれる。その上、粒子は111In又は他の診断用放射性
核種、例えばGa-67,Tc-99M,Cr-51,I−125などのガンマ
線放出物、及び蛍光物質又は生体外（in vitro）で測定
可能な他の物質を取り込むことができる。
に包含され得る。例えば、抗生物質、代謝調節剤、免疫
調節剤、化学治療薬物、毒素、解毒剤などが該治療剤に
含まれる。その上、粒子は111In又は他の診断用放射性
核種、例えばGa-67,Tc-99M,Cr-51,I−125などのガンマ
線放出物、及び蛍光物質又は生体外（in vitro）で測定
可能な他の物質を取り込むことができる。
前記の実施例から本発明は長期間の貯蔵に際してのミセ
ル粒子安定化方法を提供するものであることは明らかで
ある。該粒子の回りに保護ゲル表面が形成されるように
ポリマーゲルマトリックス中に該粒子を懸濁させること
によって、該粒子の凝集や融合が阻止され、小胞（粒
子）の利用が不可能になったりその中に取り込まれた物
質の漏れが起こるといった事態を避けることができる。
ル粒子安定化方法を提供するものであることは明らかで
ある。該粒子の回りに保護ゲル表面が形成されるように
ポリマーゲルマトリックス中に該粒子を懸濁させること
によって、該粒子の凝集や融合が阻止され、小胞（粒
子）の利用が不可能になったりその中に取り込まれた物
質の漏れが起こるといった事態を避けることができる。
第１図は４℃での貯蔵における小胞径の変化をレーザー
光散乱で測定したものである。
光散乱で測定したものである。
Claims (12)
- 【請求項１】ミセル微粒子を貯蔵して使用する方法であ
って、該ミセル微粒子の回りに保護ゲル表面を含む懸濁
液が形成されるように該ミセル微粒子を医薬的に受容可
能なポリマーゲル溶液中に懸濁させる工程、前記懸濁液
を冷却することによりゲルマトリックスを形成させて該
ミセル微粒子の動きを制限する工程、及び該ゲルマトリ
ックスを少なくともほぼ室温に加温して使用に適する水
性懸濁液に転移させる工程から成ることを特徴とする前
記方法。 - 【請求項２】ポリマーゲルマトリックスがポリサッカラ
イド又はポリペプチドである請求項１の方法。 - 【請求項３】ポリマーゲルマトリックスがゼラチン又は
アガロースである請求項２の方法。 - 【請求項４】ミセル微粒子がリン脂質小胞である請求項
１の方法。 - 【請求項５】リン脂質小胞がその内部に治療用の薬剤を
含有する請求項４の方法。 - 【請求項６】ポリマーゲルマトリックスが約0.5〜約10
重量％のゲルを含有する溶液である請求項１、２又は４
の方法。 - 【請求項７】ポリマーゲルマトリックスがおおよそ１〜
約５重量％のゲルを含有する請求項６の方法。 - 【請求項８】ゲルマトリックスから転移させた水性懸濁
液をin vivo注射投与する工程を更に含む請求項１の方
法。 - 【請求項９】ミセル微粒子の貯蔵方法であって、該ミセ
ル微粒子の回りに保護ゲル表面を含む懸濁液が形成され
るように該ミセル微粒子を医薬的に受容可能なポリマー
ゲル溶液中に懸濁させる工程（ただし、該懸濁液は室温
において流動体である。）次いで、該懸濁液を冷却する
ことによってポリマーゲルマトリックスを形成させて該
ミセル微粒子の動きを制限する工程、続いて、該ゲルマ
トリックスを少なくともほぼ室温に加温して流動体に転
移させる工程から成ることを特徴とする前記方法。 - 【請求項１０】ポリマーゲルマトリックスがポリサッカ
ライド又はポリペプチドである請求項９の方法。 - 【請求項１１】ポリマーゲルマトリックスがゼラチン又
はアガロースである請求項10の方法。 - 【請求項１２】ミセル微粒子がリン脂質小胞である請求
項９の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61425584A | 1984-05-25 | 1984-05-25 | |
| US614255 | 1984-05-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60258109A JPS60258109A (ja) | 1985-12-20 |
| JPH0696515B2 true JPH0696515B2 (ja) | 1994-11-30 |
Family
ID=24460474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60111974A Expired - Lifetime JPH0696515B2 (ja) | 1984-05-25 | 1985-05-24 | 小胞の貯蔵方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0162724B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0696515B2 (ja) |
| KR (1) | KR850008450A (ja) |
| AT (1) | ATE93387T1 (ja) |
| AU (1) | AU576363B2 (ja) |
| CA (1) | CA1263311A (ja) |
| DE (1) | DE3587541T2 (ja) |
| DK (1) | DK164483C (ja) |
| ES (1) | ES8608862A1 (ja) |
| HU (1) | HU200698B (ja) |
| IE (1) | IE61706B1 (ja) |
| IL (1) | IL75315A (ja) |
| ZA (1) | ZA853943B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4708861A (en) * | 1984-02-15 | 1987-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Liposome-gel compositions |
| US4740375A (en) * | 1985-02-25 | 1988-04-26 | Technology Unlimited, Inc. | Gelcores |
| EP0199362A3 (en) * | 1985-04-26 | 1987-10-07 | Massachusetts Institute Of Technology | System and apparatus for delayed and pulsed release of biologically active substances |
| GB8522963D0 (en) * | 1985-09-17 | 1985-10-23 | Biocompatibles Ltd | Microcapsules |
| US4839111A (en) * | 1987-02-02 | 1989-06-13 | The University Of Tennessee Research Corporation | Preparation of solid core liposomes |
| FR2620333B1 (fr) * | 1987-09-15 | 1990-01-05 | Inst Nat Sante Rech Med | Liposomes, leur procede de preparation et application desdits liposomes comme vecteur de produits |
| US5006473A (en) * | 1988-08-09 | 1991-04-09 | Abbott Laboratories | Electrophoresis method using vesicles |
| US5064655A (en) * | 1989-02-24 | 1991-11-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome gel composition and method |
| SI9620107A (sl) * | 1995-08-10 | 1998-10-31 | Kazunori Kataoka | Blok polimer, ki ima funkcionalne skupine na obeh svojih koncih |
| US5962015A (en) * | 1997-05-02 | 1999-10-05 | Kobo Products S.A.R.L. | Stabilized liposomes |
| FR2764507B1 (fr) * | 1997-06-11 | 2000-10-20 | Lipogel Sarl | Compositions pulverulentes de liposomes unilamellaires, leur procede de preparation et leurs applications comme complements nutritionnels et comme complements nutritionnels et comme medicaments |
| US6048546A (en) * | 1997-07-31 | 2000-04-11 | Sandia Corporation | Immobilized lipid-bilayer materials |
| AU5731200A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Endorex Corporation | Adjuvant-containing polymerized liposomes for oral, mucosal or intranasal vaccination |
| US20050129751A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-16 | Rothenberg Barry E. | Drug delivery compositions and methods |
| EP2066310B1 (de) * | 2006-09-22 | 2012-04-18 | Mivital AG | Emulsionen enthaltend gummi arabicum |
| CA2705031A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Lipodur Pharmaceutical Inc. | Gel-stabilized liposome compositions, methods for their preparation and uses thereof |
| KR101685218B1 (ko) * | 2008-11-14 | 2016-12-09 | 아처 다니엘 미드랜드 캄파니 | 유기젤 조성물 및 이의 생산 공정 |
| WO2011143566A1 (en) * | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Archer Daniels Midland Company | Food compositions comprising organogels |
| FR2943252B1 (fr) * | 2009-03-17 | 2011-08-05 | Dermo Cosmetique Animale Lab De | Composition dermo-cosmetique |
| JP2012102043A (ja) * | 2010-11-10 | 2012-05-31 | Konica Minolta Holdings Inc | 単胞リポソームの製造方法、単胞リポソームの分散液とその乾燥粉末及びそれらの製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE18353T1 (de) * | 1981-07-02 | 1986-03-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von liposomenloesungen. |
| GB2135647A (en) * | 1983-02-15 | 1984-09-05 | Squibb & Sons Inc | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| US4608278A (en) * | 1983-06-22 | 1986-08-26 | The Ohio State University Research Foundation | Small particule formation and encapsulation |
| FR2548902B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1986-04-11 | Guerbet Sa | Gel pour embolisation therapeutique |
| US4708861A (en) * | 1984-02-15 | 1987-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Liposome-gel compositions |
-
1985
- 1985-05-24 ZA ZA853943A patent/ZA853943B/xx unknown
- 1985-05-24 IL IL75315A patent/IL75315A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-24 DE DE85303676T patent/DE3587541T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-24 CA CA000482261A patent/CA1263311A/en not_active Expired
- 1985-05-24 ES ES543495A patent/ES8608862A1/es not_active Expired
- 1985-05-24 JP JP60111974A patent/JPH0696515B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-24 AU AU42856/85A patent/AU576363B2/en not_active Ceased
- 1985-05-24 EP EP85303676A patent/EP0162724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-24 AT AT85303676T patent/ATE93387T1/de active
- 1985-05-24 DK DK234185A patent/DK164483C/da active
- 1985-05-24 IE IE130685A patent/IE61706B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-24 HU HU851987A patent/HU200698B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-25 KR KR1019850003629A patent/KR850008450A/ko not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，９４〔２３〕（１９８１），１８７３２９ｖ |
| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，９７〔２２〕（１９８２），１８８１５６ｋ |
Also Published As
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| HUT38266A (en) | 1986-05-28 |
| DK164483B (da) | 1992-07-06 |
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| AU576363B2 (en) | 1988-08-25 |
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