JPH069633A - （ω−１）−ヒドロキシアルキルキサンチンのエナンチオ選択的調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式Ｉ 〔式中Ｒ^１、およびＲ^２Ｒ^３は同じかまたは異なってい
て、置換基ＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍ−および（Ｃ_１
〜Ｃ_６）−アルキルよりなる群から選択されるが、群の
置換基の１つはＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍであり、
（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルは直鎖または分枝鎖〕の化合
物をＲｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｒｕｂｒａ ＤＳＭ ５４
３６とインキュベートすることからなるＳ−（ω−１）
−ヒドロキシアルキルキサンチン、のエナンチオ選択的
調整方法。 【効果】 脳血流増大作用を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】オキソアルキルキサンチンは末梢
血管、脳血管および眼血管の疾患の治療に用いられてい
る。この群で最も良く知られている物質はペントキシフ
ィリン〔１−（５−オキソヘキシル）−３，７−ジメチ
ルキサンチン〕である。人体においては、ペントキシフ
ィリンは主に還元されてエナンチオマーアルコールの混
合物となる。

【０００２】

【従来の技術】Ｄａｖｉｓ等〔Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏ
ｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４８，３２７（１９８４）；
Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ １５，１００１（１９８
５）〕は、ペントキシフィリンを還元してアルコールと
するか、またはカルボニル基で側鎖を切断して相当する
カルボン酸を形成するような微生物をさらに１３培養物
発見している。さらにＤａｖｉｓ等は、菌株Ｒｈｏｄｏ
ｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａ（ＡＴＣＣ ２０１２９）が
ペントキシフィリンに相当するアルコールのＳ−エナン
チオマーを生成することを記載している。しかしなが
ら、この菌株を用いた場合、わずか５６％の反応が起こ
るのみであり、７２時間では４０％調製収率でＳ−アル
コールか得られる。

【０００３】

【課題を解決するための手段】今回、ペントキシフィリ
ンを約１００％還元して、同時間に約６２％の調製収率
でＳ−アルコールを与えるようなＲｈｏｄｏｔｏｒｕｌ
ａ ｒｕｂｒａ菌株が発見された。さらに、他のオキソ
アルキルキサンチン誘導体もまた、相当するＳ−アルコ
ールに変換できる。構造のエナンチオ選択的変換で得ら
れた相当するＳ−アルコールおよびＲ−アルコールは脳
血流量増大作用を示す。

【０００４】即ち本発明は、下記式Ｉ：

【化２】 〔式中Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は同じかまたは異なってい
て、置換基ＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍ−および（Ｃ_１
〜Ｃ_６）−アルキルよりなる群から選択されるが、群の
置換基の１つはＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍであり、ｍ
は２〜６の整数であり、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルは直
鎖または分枝鎖であることができるか、または、式中、
Ｒ^１はＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_４−であり、Ｒ^２はＣ
Ｈ_３−であり、そしてＲ^３はＣＨ_３−Ｏ−ＣＨ_２−であ
る〕の（ω−１）−オキソアルキルキサンチン誘導体
を、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａ ＤＳＭ ５
４３６とインキュベートすることにより、置換基（Ｓ）
−ＣＨ_３−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）（ただしｍは前述の
もの）を有する対応するＳ−（＋）−エナンチオマー
か、または、Ｒ^１が（Ｓ）−ＣＨ_３−ＣＨ（ＯＨ）−
（ＣＨ_２）_４−であり、Ｒ^２がＣＨ_３でありＲ^３がＣＨ
_３−Ｏ−ＣＨ_２−であるような化合物に還元することを
包含する（ω−１）−ヒドロキシアルキルキサンチンの
エナンチオ選択的調製方法に関する。

【０００５】特段の記載がない限り、本方法で出発物質
として用いる式Ｉの（ω−１）−オキソアルキルキサン
チンは、特に、西独国特許出願１，２３３，４０５号お
よび１，２３５，３２０号または西独国特許公開２，３
３０，７４２号および２，４０２，９０８号に記載され
ている知られた物質であり、あるいは、知られた方法か
ら容易に調製できるものである。

【０００６】菌株Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａ
は西独国微生物細胞培養物集収所（Ｇｅｎｍａｎ Ｃｏ
ｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ
ｓａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ＧｍｂＨ）
に、１９８９年１１月７日付け、ＤＳＭ ５４３６の番
号の下に、ブタペスト条約の規則に従って寄託されてい
る。寄託した菌株の代わりに、その突然変異体および変
異型も本発明に従って使用できるが、その際、当然なが
ら、それらは式Ｉの化合物を還元できるものでなければ
ならない。

【０００７】上記した式Ｉの化合物は、培養基として使
用できる。上記定義した式Ｉの化合物は、置換基Ｒ^１、
Ｒ^２およびＲ^３の１つのみが基ＣＨ_３−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ_２）_ｍ−であるかｍが２〜５であり、そしてアルキル
基が炭素原子１〜４個を有するものか、またはＲ^２がメ
チルまたはエチル基であるようなものが好ましい。Ｒ^２
がＣ_１〜Ｃ_４アルキル基であり、Ｒ^１およびＲ^３が基Ｃ
Ｈ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基
であり、ｍが２〜５であるような式Ｉの化合物がさらに
好ましい。また、Ｒ^１およびＲ^３が基ＣＨ_３−ＣＯ−
（ＣＨ_２）_ｍ（ｍは３〜５）またはＣ_１〜Ｃ_３アルキル
であり、Ｒ^２はメチルまたはエチル基であるような式Ｉ
の化合物も好ましい。さらに別の好ましい式Ｉの化合物
はｍが２であるような化合物である。Ｒ^１およびＲ^３が
ＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_２−またはＣ_１〜Ｃ_４アルキ
ル基であり、そしてＲ^２もＣ_１〜Ｃ_４アルキル基である
式Ｉの化合物を用いた場合にも極めて良好な結果がえら
れた。

【０００８】しかしながら式Ｉの化合物は下記定義： ａ） Ｒ^１はＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_４−であり、Ｒ
^２はＣＨ_３−でありそしてＲ^３はＣＨ_３−（ＣＨ_２）_２
−であるか、 ｂ） Ｒ^１およびＲ^２はＣＨ_３−でありＲ^３はＣＨ_３−
ＣＯ−（ＣＨ_２）_４であるか、 ｃ） Ｒ^１はＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_４−であり、Ｒ
^２はＣＨ_３−であり、そしてＲ^３はＣＨ_３−Ｏ−ＣＨ_２
であるか、 ｄ） Ｒ^１はＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_４−であり、そ
してＲ^２およびＲ^３はＣＨ_３−であるか、 ｅ） Ｒ^１およびＲ^２はＣＨ_３（ＣＨ_２）_３−であり、
そしてＲ^３はＣＨ_３ＣＯ（ＣＨ_２）_２−であるか、 ｆ） Ｒ^１はＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_３−であり、Ｒ
^２はＣＨ_３−であり、そしてＲ^３はＣＨ_３−（ＣＨ_２）
_２であるか、または ｇ） Ｒ^１がＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_５−であり、そ
してＲ^２およびＲ^３はＣＨ_３−である、の化合物の場合
に特に好ましく還元される。

【０００９】上記化合物は個々にまたは菌株ＤＳＭ ５
４３６の混合物として使用できる。

【００１０】培養基の添加はＲｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ
ｒｕｂｒａ ＤＳＭ ５４３６の増殖期または安定期
に、いずれかの所望の時点で行なうことができる。菌株
は本質的には、２５〜３２℃で、増殖に適する全栄養溶
液中、好ましくは振とうしながら、好気的に培養でき
る。このような栄養培地は当業者が容易に入手できるも
のであって、発明に値するものではない。

【００１１】栄養溶液中で約５〜２０時間、好ましくは
８〜１７時間生育させた後の微生物培養物に式Ｉの培養
基を添加する方法が好都合に使用できる。添加する培養
基の量は、広範囲に変化してよいが、好ましくは０．５
〜１０ｇ／栄養溶液１、特に好ましくは０．７〜１．２
ｇ／栄養溶液１である。栄養溶液は好ましくは、グルコ
ース、大豆粉および酵母エキスを、炭素源および窒素源
として含有する。これを７０〜３５５時間に渡り、上記
した温度範囲でインキュベートするが、ＴＬＣで反応の
進行をモニターできる。

【００１２】培養基の１００％までをこの方法で反応さ
せて、対応するＳ−（＋）−エナンチオマーを得ること
ができる。

【００１３】本発明は更に、微生物学的に得られたＳ−
（＋）−エナンチオマーの構造の変換の為の方法に関す
る。この方法では式ＩのＲ^１、Ｒ^２またはＲ^３の位置の
１つに（Ｒ）−ＣＨ_３−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｍ基
を有するようなＲ−（−）エナンチオマーを立体選択的
に調製する。

【００１４】好都合な方法は、例えば、非プロトン性溶
媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中、第３ホスフィ
ン、好ましくはトリフェニルホスフィン、カルボン酸、
好ましくは安息香酸およびジアルキルアゾジカルボキシ
レート、好ましくはジエチルアゾジカルボキシレートを
用いて、まだカルボン酸エステルの状態のＲ−（−）−
エナンチオマーにＳ−（＋）−エナンチオマーを変換す
ること、および、そのカルボン酸エステルを、知られた
方法に従って加溶媒分解、好ましくはメタノーリシスに
より、炭酸カリウムの存在下、式ＩのＲ^１、Ｒ^２または
Ｒ^３の位置の１つに（Ｒ）−（−）−ＣＨ_３−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−（ＣＨ_２）_ｍ基を有するような化合物に変換する
ことを包含する。

【００１５】やはり好都合である別の方法は、Ｓ−
（＋）−エナンチオマーの不斉炭素原子のヒドロキシル
基を有機スルホン酸エステル、好ましくはメタンスルホ
ン酸エステルまたはｐ−トルエンスルホン酸エステルに
変換すること、これを求核置換および構造の変換により
直接Ｒ−（−）−エナンチオマーに変換するか、または
カルボン酸エステルの１つを介し、その後加溶媒分解を
行なって式ＩのＲ^１、Ｒ^２またはＲ^３の位置の１つに
（Ｒ）−ＣＨ_３−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｍ基を有す
るような化合物に変換することを包含する。スルホン酸
エステルは、適切にはトリエチルアミンのような塩基の
存在下、非プロトン性溶媒中、好ましくはピリジンおよ
びジクロロメタン中、有機スルホニルハライド、好まし
くはメタンスルホニルクロリドおよびｐ−トルエンスル
ホニルクロリドとのＳ−（＋）−ヒドロキシアルキルキ
サンチンの反応により、知られた方法で調製する。

【００１６】スルホン酸エステルの求核置換のための適
当な試薬は、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシドのような非プロトン性溶媒中の脂肪族
カルボン酸のアルカリ金属塩、好ましくはプロピオン酸
セシウムである。得られたカルボン酸エステルの加溶媒
分解は、例えば炭酸カリウムのような塩基性物質の存在
下、アルコール性または水性の溶媒中、好ましくはメタ
ノール中で行なう。

【００１７】本発明は更に、新規物質７−メトキシメチ
ル−３−メチル−１−（５−オキソヘキシル）キサンチ
ンおよびラセミ体１−（５−ヒドロキシヘキシル）−７
−メトキシメチル−３−メチルキサンチンおよび相当す
るＲ−およびＤ−エナンチオマーに関する。

【００１８】化合物は血管疾患の治療に用いることがで
きる。

【００１９】以下の実施例は本発明を更に説明するもの
である。

【００２０】

【実施例】特段の記載が無い限り、パーセントは重量に
よるものである。

【００２１】１．培地および生育条件

【００２２】

【表１】

【００２３】試験管内斜面培養した菌体の洗液で接種し
た栄養溶液５００ｍｌの入った２１容三角フラスコを前
培養として用いた。２８℃、振とう速度２５０ｒｐｍで
７２時間培養した後、この前培養物から、１０％の植継
用菌体を接種することにより本培養を開始した。本培養
は２８℃、給気速度０．１ｖｐｍ、そして撹拌速度３０
０ｒｐｍで、栄養溶液９ｌを用いて１２ｌ容の醗酵器中
で行なった。

【００２４】

【表２】

【００２５】２．オキソアルキルキサンチンの還元 本培養段階で８〜１７時間生育させた後、滅菌濾過した
培養基（５０％濃度エタノール２００ｍｌ中１０ｇ）を
菌体懸濁液に添加した。結果を表２に示した。還元の進
行はＴＬＣでモニタリングした。終了時に、培養液を濾
過し、濾液を凍結乾燥した。

【００２６】３．ＴＬＣ分析 培養液濾液を各々２μｌずつＨＰＴＬＣ（シリカゲル６
０Ｆ ２４５）プレートにスポットし、クロロホルム／
エタノール（９／１）を移動相として展開した。ＴＬＣ
スキャナーを用いて２７０ｎｍで観察した。

【００２７】４．還元された最終生成物およびその構造
変換の特徴 以下に示す全化合物の構造は元素分析およびＩＲおよび
^１Ｈ ＮＭＲスペクトル分析で確認した。絶対構造およ
びエナンチオマー純度はＳ−（−）−メトキシトリフル
オロメチルフェニル酢酸を用いてエナンチオマーヒドロ
キシアルキルキサンチンのＭｏｓｈｅｒエステルにより
測定した（^１Ｈまたは^１９Ｆ ＮＭＲスペクトル）。ア
ルコール最終生成物のエナンチオマー純度もまた、Ｓ−
（−）−１−フェニルエチルイソシアネートを用いて誘
導体化した後にガスクロマトグラフィーで測定した。

【００２８】ａ） Ｓ−（＋）−１−（５−ヒドロキシ
ヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチン 凍結乾燥試料（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａ，
ＤＳＭ ５４３６を用いてペントキシフィリン６５ｇの
還元で得たもの）５７９ｇをイソプロピルアルコール３
ｌに懸濁し、セライト７５０ｇを添加し、混合物をＳｅ
ｉｔｚの加圧フィルターを通して濾過した。フィルター
ケーキをイソプロピルアルコール合計１２ｌで抽出する
ことにより処理し、合わせた濾液をロータリーエバポレ
ーターで水流真空下に濃縮した。残存物をジクロロメタ
ンに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸およ
び水で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ル（粒径２０〜４５μｍ）の中圧カラムで、溶離剤とし
てジクロロメタン／エタノール（体積比９８／２）を用
いてクロマトグラフィーを行なうことにより精製した。
１４０〜１５０℃のバス温度、および０．３ｍｂａｒで
バルブチューブ蒸留し、４０．８ｇ（理論値の６２．３
％）を得た。

【００２９】ｂ） Ｓ−（＋）−１−（５−ヒドロキシ
ヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン ａ）と同様にして、凍結乾燥試料（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕ
ｌａ ｒｕｂｒａ，ＤＳＭ ５４３６を用いて１−（５
−オキソヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサン
チン６５ｇの還元で得たもの）５６０ｇを処理し、精製
しそして同定した。

【００３０】ｃ）１． Ｓ−（＋）−７−（５−ヒドロ
キシヘキシル）−１，３−ジメチルキサンチン ２． ７−（４−ヒドロキシブチル）−１，３−ジメチ
ルキサンチン ａ）と同様にして、凍結乾燥試料（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕ
ｌａ ｒｕｂｒａ，ＤＳＭ ５４３６を用いて７−（５
−オキソヘキシル）−１，３−ジメチルキサンチン３０
ｇの還元で得たもの）４３０ｇを処理し、精製し、そし
て同定した。 第１の物質： 第２の物質：

【００３１】ｄ） Ｓ−（＋）−１−（５−ヒドロキシ
ヘキシル）−７−メトキシメチル−３−メチルキサンチ
ン 出発物質であるプロキラルの７−メトキシメチル−３−
メチル−１−（５−オキソヘキシル）キサンチンの調
製：７−メトキシメチル−３−メチルキサンチン（３−
メチルキサンチンおよびメトキシメチルクロリドまたは
メトキシメチル４−トルエンスルホネートから、ＤＥ−
ＯＳ３，５２５，８０１号に記載の方法で調製した。 Ｃ_８Ｈ_１０Ｎ_４Ｏ_３（ＭＷ＝２１０．２） 融点：２５１〜２５３℃ 上記の２１．０ｇ（０．１モル）をジメチルホルムアミ
ド５００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１５．２ｇ（０．
１１モル）および１−クロロ−５−ヘキサノン１４．８
ｇ（０．１１モル）を添加し、反応混合物を１８時間約
１１０℃で激しく撹拌した。次にこれを冷却し、減圧下
に蒸発させ、固体の残存物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
とクロロホルムに分配し、有機層を分離し、塩が無くな
るまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
に溶媒を除去した。沸点で、石油エーテルを加えた酢酸
エチルから再結晶させて、融点１０６〜１０７℃の分析
上は純粋なケトン２７．１ｇ（理論値の８７．９％）を
得た。 Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４（ＭＷ＝３０８．３）

【００３２】２時間かけて還流温度で無水メタノール１
００ｍｌ中のナトリウムボロハイドライド０．７６ｇ
（０．０２モル）でこのオキソヘキシル化合物１２．３
ｇ（０．０４モル）を還元し、混合物を減圧下に濃縮
し、蒸発残存物をクロロホルムに溶解し、少量の水で４
回溶液を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減
圧下に蒸発させ、固体生成物をジエチルエーテル中で十
分撹拌し、融点６３〜６５℃のラセミ体１−（５−ヒド
ロキシヘキシル）−７−メトキシメチル−３−メチルキ
サンチン８．３ｇ（理論値の６６．８％）を分析上純粋
な形態で得た。 Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４（ＭＷ＝３１０．４）

【００３３】Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａ Ｄ
ＳＭ ５４３６を用いた７−メトキシメチル−３−メチ
ル−１−（５−オキソヘキシル）キサンチン１０ｇ
（０．０３２モル）の還元で得た凍結乾燥試料２４０ｇ
を十分に凍結乾燥し次に８時間ｔ−ブチルメチルエーテ
ルでソックスレー抽出し油状の粗生成物８ｇ（７９．５
％）を単離した。簡便のため、粗生成物を直径２．８ｃ
ｍ長さ４３ｃｍのシリカゲルカラムのクロマトグラフィ
ーで精製した。トルエンに溶解した粗生成物を適用した
後、親油性の不純物をトルエンで溶離させ、次にシリカ
ゲルに付着しているＳ−（＋）−エナンチオマーアルコ
ールを、先ず純粋なｔ−ブチルメチルエーテルで、そし
てその後体積比７：３でアセトンと混合したもので洗い
出した。この方法で得られた純粋な生成物結晶は、元素
分析によれば、結晶水１／４モルを含有していた。

【００３４】ｅ） Ｓ−（＋）−１，３−ジ−ｎ−ブチ
ル−７−（３−ヒドロキシブチル）キサンチン ａ）と同様にして、凍結乾燥試料（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕ
ｌａ ｒｕｂｒａ，ＤＳＭ ５４３６を用いて１，３−
ジ−ｎ−ブチル−７−（３−オキソブチル）キサンチン
（融点８４℃）０．２５ｇの還元で得たもの）２．５ｇ
を処理し、精製し、そして同定した。

【００３５】比較のため、ラセミ体１，３−ジ−ｎ−ブ
チル−７−（３−ヒドロキシブチル）キサンチン（融点
５２℃）を、ｄ）と同様の方法により、ＮａＢＨ_４を用
いた１，３−ジ−ｎ−ブチル−７−（３−オキソブチ
ル）キサンチンの還元により調製した。

【００３６】ｆ） Ｓ−（＋）−１−（４−ヒドロキシ
ペンチル）−３−メチル−７−ｎ−プロピルキサンチン ａ）と同様にして、凍結乾燥試料（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕ
ｌａ ｒｕｂｒａ，ＤＳＭ ５４３６を用いて１−（４
−オキソペンチル）−３−メチル−７−ｎ−プロピルキ
サンチン０．２５ｇの還元で得たもの）２．７ｇを処理
し、精製し、そして同定した。

【００３７】比較のため、ラセミ体１−（４−ヒドロキ
シペンチル）−３−メチル−７−ｎ−プロピルキサンチ
ン（融点８８〜８９℃）を、ｄ）と同様の方法により、
ＮａＢＨ_４を用いた１−（４−オキソペンチル）−３−
メチル−７−ｎ−プロピルキサンチンの還元により調製
した。

【００３８】ｇ） Ｓ−（＋）−１−（６−ヒドロキシ
ヘプチル）−３，７−ジメチルキサンチン ａ）と同様にして、凍結乾燥試料（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕ
ｌａ ｒｕｂｒａ，ＤＳＭ ５４３６を用いて１−（６
−オキソヘプチル）−３，７−ジメチルキサンチン（融
点１２２℃）０．２５ｇを還元して得たもの）３ｇを処
理し、精製し、そして同定した。

【００３９】比較のため、ｄ）と同様にしてＮａＢＨ_４
で１−（６−オキソヘプチル）−３，７−ジメチルキサ
ンチンを還元することにより、ラセミ体１−（６−ヒド
ロキシヘプチル）−３，７−ジメチルキサンチン（融点
７６〜７７℃）を調製した。

【００４０】ｈ） Ｒ−（−）−１−（５−ヒドロキシ
ヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチン 無水テトラヒドロフラン１２０ｍｌ中のジエチルアゾジ
カルボキシレート３６ｇを、１５分かけて、無水テトラ
ヒドロフラン１２０ｍｌ中のＳ−（＋）−１−（５−ヒ
ドロキシヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチン、安
息香酸１７．８ｇおよびトリフェニルホスフィン５３．
１ｇの溶液に室温で滴下して添加した。室温で８時間撹
拌した後、混合物を減圧下に濃縮し、残存物（１５０
ｇ）を、溶離剤として体積比で９８：２のジクロロメタ
ン／メタノールを用いて、シリカゲル（粒径２０〜４５
μｍ、孔径６ｎｍ）上の中圧カラムで精製した。

【００４１】粗製のＲ−（−）−１−（５−ベンゾイル
オキシヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチン７８ｇ
を調製し、これを４８時間、炭酸カリウムとともに、メ
タノール３００ｍｌ中の溶液として室温で撹拌した。減
圧下に濃縮した後、残存物をジクロロメタン中に回収
し、固体を濾過し、溶液を、溶離剤として体積比９５：
５のジクロロメタン／メタノールを用いたほかは上記と
同様にして、クロマトグラフィーに付した。薄層クロマ
トグラフィーで純粋であることが確認された画分を１５
０〜１５５℃のバス温度、０．３ｍｂａｒでバルブチュ
ーブを用いて蒸留した。２１．２ｇ（理論値の７１．１
％）を得た。

【００４２】ｉ） Ｒ−（−）−１−（５−ヒドロキシ
フェニル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン Ｓ−（＋）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メ
チル−７−プロピルキサンチン１９ｇから、ｈ）と同様
にして、調製およびその後の精製を行なった。

【００４３】ｊ） Ｒ−（−）−７−（５−ヒドロキシ
ヘキシル）−１，３−ジメチルキサンチン Ｓ−（＋）−７−（５−ヒドロキシヘキシル）−１，３
−ジメチルキサンチン３．４ｇから、ｈ）と同様にし
て、反応およびその後の精製を行なった。

【００４４】ｋ） Ｒ−（−）−１，３−ジ−ｎ−ブチ
ル−７−（３−ヒドロキシブチル）キサンチン Ｓ−（＋）−ジ−ｎ−ブチル−７−（３−ヒドロキシブ
チル）キサンチン６．８ｇから、実施例ｈと同様にし
て、反応、その後の精製および同定を行なった。

【００４５】ｌ） Ｒ−（−）−１−（４−ヒドロキシ
ペンチル）−３−メチル−７−ｎ−プロピルキサンチン Ｓ−（＋）−１−（４−ヒドロキシベンチル）−３−メ
チル−７−ｎ−プロピキサンチン３．３ｇから、実施例
ｈと同様の方法で、反応、精製および同定を行なった。

【００４６】ｍ） Ｒ−（−）−１−（６−ヒドロキシ
ヘプチル）−３，７−ジメチルキサンチン Ｓ−（＋）−１−（６−ヒドロキシヘプチル）−３，７
−ジメチルキサンチン１１．６ｇから、実施例ｈと同様
にして反応、精製および同定を行なった。

フロントページの続き (72)発明者 ウルリヒ・ゲーベルト ドイツ連邦共和国デー−6246シユロスボル ン．アム・ヘーエンシユトラウホ14 (72)発明者 ハインツ−ヨーアヒム・ヒンツエ ドイツ連邦共和国デー−6200ヴイースバー デン．タネンリング84

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中Ｒ^１、およびＲ^２Ｒ^３は同じかまたは異なってい
   て、置換基ＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍ−および（Ｃ_１
   〜Ｃ_６）−アルキルよりなる群から選択されるが、群の
   置換基の１つはＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍであり、ｍ
   は２〜６の整数であり、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルは直
   鎖または分枝鎖であることができるか、または、 式中、Ｒ^１はＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_４−であり、Ｒ
   ^２はＣＨ_３−であり、そしてＲ^３はＣＨ_３−Ｏ−ＣＨ_２
   −である〕の化合物をＲｈｏｄｏｔｏｒｕｌａｒｕｂｒ
   ａ ＤＳＭ ５４３６とインキュベートすることからな
   るＳ−（ω−１）−ヒドロキシアルキルキサンチン、の
   エナンチオ選択的調製方法。
2. 【請求項２】 置換基Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の１つのみ
   が基ＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｍである化合物を式Ｉの
   化合物として用いる請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 下記定義： ａ） Ｒ^１はＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_４−であり、Ｒ
   ^２はＣＨ_３−でありそしてＲ^３はＣＨ_３−（ＣＨ_２）_２
   −であるか、 ｂ） Ｒ^１およびＲ^２はＣＨ_３−でありＲ^３はＣＨ_３−
   ＣＯ−（ＣＨ_２）_４であるか、 ｃ） Ｒ^１はＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_４−であり、Ｒ
   ^２はＣＨ_３−であり、そしてＲ^３はＣＨ_３−Ｏ−ＣＨ_２
   であるか、 ｄ） Ｒ^１はＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_４−であり、そ
   してＲ^２およびＲ^３はＣＨ_３−であるか、 ｅ） Ｒ^１およびＲ^２はＣＨ_３（ＣＨ_２）_３−であり、
   そしてＲ^３はＣＨ_３ＣＯ（ＣＨ_２）_２であるか、 ｆ） Ｒ^１はＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_３−であり、Ｒ
   ^２はＣＨ_３−であり、そしてＲ^３はＣＨ_３−（ＣＨ_２）
   _２であるか、または ｇ） Ｒ^１がＣＨ_３−ＣＯ−（ＣＨ_２）_５−であり、そ
   してＲ^２およびＲ^３はＣＨ_３−である、の化合物を式Ｉ
   の化合物として用いる請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 ２５〜３２℃でインキュベーションを行
   なう請求項１〜３の１つ以上に記載の方法。
5. 【請求項５】 Ｓ−（＋）−（ω−１）−ヒドロキシア
   ルキルキサンチンを非プロトン性溶媒中第３ホスフィ
   ン、カルボン酸およびジアルキルアゾジカルボキシレー
   トと反応させ、反応生成物を、置換基Ｒ^１、Ｒ^２または
   Ｒ^３の１つがＲ−（−）−ＣＨ_３−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｍであるような請求項１の式Ｉの化合物に加溶媒
   分解により変換する、対応するＲ−（−）−エナンチオ
   マーの立体特異的調製のための出発物質としての、請求
   項１〜４の１つ以上に記載のようにして得られるＳ−
   （＋）−（ω−１）−ヒドロキシアルキルキサンチンの
   使用。
6. 【請求項６】 第３ホスフィンがトリフェニルホスフィ
   ンであり、カルボン酸が安息香酸であり、ジアルキルア
   ゾジカルボキシレートがジエチルアゾジカルボキシレー
   トであり、非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランであ
   り、加溶媒分解を炭酸カリウムの存在下メタノーリシス
   の形態で行なう請求項５記載の使用。
7. 【請求項７】 ａ） Ｓ−（−）−（ω−１）ヒドロキ
   シアルキルキサンチンを非プロトン性溶媒中有機スルホ
   ニルハライドと反応させ、 ｂ） 非プロトン性溶媒中脂肪族カルボン酸のアルカリ
   金属塩と反応させ、 ｃ） 塩基性物質の存在下アルコール性または水性の溶
   媒中、加溶媒分解により、置換基Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３
   の１つがＲ−（−）−ＣＨ_３−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ
   Ｈ_２）_ｍであるような請求項１の式Ｉの化合物に変換す
   る、対応するＲ−（−）−エナンチオマーの立体選択的
   調製のための出発物質としての、請求項１〜３の１つ以
   上に記載のようにして得られるＳ−（＋）−（ω−１）
   −ヒドロキシアルキルキサンチンの使用。
8. 【請求項８】 ａ）における有機スルホニルハライドが
   メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニ
   ルクロリドであり、非プロトン性溶媒がピリジンまたは
   ジクロロメタンであり、そしてｂ）における脂肪族カル
   ボン酸のアルカリ金属塩がプロピオン酸セシウムであ
   り、非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドまたはジ
   メチルスルホキシドであり、そして、ｃ）における溶媒
   がメタノールであり、塩基性物質が炭酸カリウムである
   ような、請求項７の使用。
9. 【請求項９】 請求項１の方法で使用できるＲｈｏｄｏ
   ｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａ ＤＳＭ ５４３６およびそ
   の突然変異体および変異型。
10. 【請求項１０】 ７−メトキシメチル−３−メチル−１
    −（５−オキソヘキシル）キサンチン。
11. 【請求項１１】 ラセミ体１−（５−ヒドロキシヘキシ
    ル）−７−メトキシメチル−３−メチルキサンチンおよ
    びそのＲ−およびＳ−エナンチオマー。