JPS63500282A - 15α―ヒドロキシ―プロスタグランジン中間体の製法 - Google Patents
15α―ヒドロキシ―プロスタグランジン中間体の製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
15−ケト基を有するプロスタサイクリン中間生成物の微生物学的還元
本発明は、双環式のプロスタサイクリン中間生成物をエナンチオ選択的に還元し
て相応する15α−ヒドロキシ化合物ta造する微生物学的方法に関する。
本発明は、特に以下に記載のプロスタサイクリン中間段階1〜6の微生物学的還
元のために適当である。
前記プロスタサイクリン中間生成物の本発明による微生物学的還元は、以下の微
生物M味を用いて実施する:カンジダ・ソラニ(Candida 5olani
二NCYC41)、カンジダ・グイリエルモンディ(Candida quil
lierm−ondii : NRRL −y −118)及びビチア・ファリ
ノサ(PiChia farinosa : CBS 1135 )。これらの
miのうちでもカンジダ・ソラニM株が特に有利であることが立証された。
ヨーロッパ特許第12710号明細書から、以下の技術水通が公知であるニ
プロスタグランジン及びプロスタグランジン中間体内の15−ケト基の、例えば
ホウ水素化す) I)ラムを用いた化学的還元は、相応する15α−及び15β
−ヒドロキシ化合物の混合物?介してのみ、かつ引続いての分離のために、収率
損失を伴ってのみ所望の15α−ヒドロキシゾロスタグランソンを生成するが、
米国特許第3687811号明細誓により、11−ヒドロキシ−15−オキソ−
プロスタグランシン中の15−ケト基をその都度の既存の11−ヒドロキシ基の
配置に基づき相応するトランス−15−ヒドロキシ基に転化する一連の微生物が
公知である。西ドイツ国特許出願公開第2357815号明細簀記載の方法によ
れば、技術水準は、例えば11−ヒドロキシ−15−オキソ−プロスタグランジ
ンを11α、15α−及び11β。
15β−ジヒドロキシ−ゾロスタブランジンから成る混合物に転化する微生物学
的方法と提供する。11α。
15α−ヒドロキシ基のシス配置は、生物学的に活性のプロスタグランジン中の
それに相当する。
西ドイツ国特肝出願公開第2401761号明細簀に記載の方法は、全ての前記
方法と同様に役に立たない。
ヨーロッパ荷粁第12710号明細酋に記載された菌株フレケラ(KIOθck
θra)、サツカロマイセス(Elaccharoncyces )及びハンセ
ヌラ(Hansenula )は、プロスタサイクリン中間体中の15−ケト基
を極く部分的に還元しかつ15α−ヒドロキシ基を有するプロスタサイクリン中
間体の収率ll−を著しく悪い。
ところで、前記プロスタサイクリン中間段階は、そのためにカンジダ−又はピチ
アー菌味を使用すると、本発明による方法に基づき製造された15α−ヒドロキ
シ化合物からは、15位に不斎中心を維持すると薬理学的に有効なプロスタサイ
クリンを製造することができる。例えば(IS#28,3R,5R)−7゜7−
エチレンジオキシ−6−ペンゾイルオキシー2−((IK)、(4R8)−4−
メチル−6−オキソ−オクト−1−エン−6−インーイル〕−ビシクロ(5,3
,DJオクタン(1)から出発して多工程式合成において有効物質のイロゾロス
ト(工1oprost ) fc @遅できる(ヨーロッパ特許第11591号
明細書に記載):0、CD 、C6H50,CO,C6H。
微生物の前記綱の種々異なった種類のうちでも、もちろん本発明における還元に
おける作用効果の差が生じる。カンジダ・ソラニ(NC’lC41) 、カンジ
ダ・グイリエルモンデイ(NRRT、 −y −118)及びビチア・ファリノ
サCCBS 185 )によって、艮好な結果が得られ、この場会菌床カンシダ
・ソラニ(NCYC41)を用いた還元が特に良好な収藁を生じた・従って、本
発明は、双環式プロスタグランジン中間体中の15−ケト基をエナンチオ選択的
IC還元して、X6=酸素原子又はCH2−基を表し、Aはトランス−CH−C
F!−又は−〇−C−基を表し、R1は水素原子、テトラヒドロどラニル基、ベ
ンゾイル基、t−プチルゾメチルギリル基又はt−プチルジフェニルイリル基を
表し、
R2は基:
を表すjで示される15α−ヒドロキシ化合物を改造する方法に関し、該方法は
一般式■二
〔式中、A、B、X、R,及びR2は前記のものを表す〕で示されるケトンをカ
ンシダー又はビチア菌体で処理しかつその際生成した15−ヒドロキシ−ゾロス
タブランジン中間体を単離することを特徴とするO
01〜C4−アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、8−ブチル及びt−ブチルが挙げられる。
へMNU11.I百吻〒りれt 〃hへ/y1ルτ衣わ丁力1ρi特に有利に操
作される。最終的に所望される、R1が表わすものに基づき、保錘基金自体公知
方法で分離することができる。
まず、前記微生物にとって一般的vc使用される培養条件下で過白な培養基でか
つ換気しながら液中培養体を培養する。次いで、該培養体に培養基(適当な齢剤
cjpIC溶かすか又は好ましくは乳化した形)を加え、かつ最大の基質変換が
達成されるまで、発酵させる。
適当な基質溶剤は、例えばメタノール、工′タノール、グリコールモノメチルエ
ーテル、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである。基質の乳化は
、例えIIi該f5JRを微小体化した形又は水と昆和可能な溶剤(例えばメタ
ノール、エタノール、アセトン、グリコールモノメチルエルチル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド)中に浴解して、激しい乱流下に、常用の乳化
助剤を含有する(好ましくはカルシウムを除去した)水中に噴射することにより
実廁することができる。適当な乳化助剤は、非イオン性乳化剤、例、t、ばエチ
レンオキシドアダクト又はポリグリコールの脂肪酸エステルである。適当な乳化
剤としては、市販の湿潤剤Taging、Tagat”及び5panOが例とし
て挙げられる。
しばしば、基質の乳化は高められた基質装入量、ひいては基質濃度の上昇を可能
にする。しかしもちるム本発明による方法においては、例えば発酵技術分野の専
門家にとって周知であるような、基質装入量を上昇させる方法t−適用すること
が可能である。
最適な基質濃度、基質供X3時間及び発酵時間は、使用される基質の構造及び使
用される微生物の種類ic低存する。こnらのパラメータは、微生物学的変換に
おいて一般に必要であるように、個々の場合、洸業者(C流布してしいるような
前災験により確認することができる。・
@株:カンゾダ・ソラニ(↑たYC4i)及びピチア・ファリノサ(CH218
5)は、DSMに番号n5u3315及びDSM 3316で1985年5月2
1日付けで寄託した。
次iC災施例により本発明による方法を説明する。
例 1
オートクレーブ中で120℃で60分間滅菌した、1.5%グルコース−水和物
、0.5%イースト抽出物(Difco )、0.5係コーン・スチープ(Co
rn etsep )液及び0.5係硫酸アンモニウムから成り、Pl(を6.
6に調整した培養基?i 50 C1mtを入れた21のエーレンマイヤーフラ
スコに、菌株のカンシダ・ソラニ(NC’l’C41)の斜面寒天培地1c接種
しかつ回転振盪機で60”Cで28半振盪する。
この培養基250m1を207の前発酵器に接種し、該前発酵器VC接種培養基
と同じ組成の、121°C及び1.1バールの過圧で30分間滅菌した培養基を
装入する。抑泡剤としてのシリコーンBKを系別して、25℃及び0.7パール
の過圧で換気(1517min)及び攪拌(220rpm )下に36時間培養
する。
次いで、この前発酵培養体0.91を無耐条件下で取出し、それを創発酵培養体
と同じ組成の滅菌した101の培養溶液を入れた201の主発酵器に接種する。
前発酵器条件下で6時間の成長期の後で、ジメチルホルムアミド100m1中V
C浴かした(18.2B、3R#5R)−7,7−ニチレンゾオキシー3−ベン
ゾイルオキシ−2−4(1x)、(4Rs)−4−メチル−3−オキシーオクト
−1−エン−6−インーイル〕−ビシクロ[3,3,03オクタン4Iの無菌m
?IIを加えかつ更に攪拌しかつ侠気する。
90時間の接触時間後に、反応は終了する。培養液をメチルイソブチルケトンで
6回抽出し、抽出物を合しかつ真空中で蒸発乾固する。油状残留物をメタノール
中に回収し、シリコーン油t−濾別しかつ再び蒸発乾固する。後に残った油状粗
製生成物を塩化メチレン中に溶かしかつ更に浄化するためにシリカゲルカラム上
でヘキサン5I!/ヘキサン41+アセトン11の溶剤勾配を用いてクロマトグ
ラフィー処理する。この際に、無色の油状物の形の純粋な(Is、2B、5R#
5R)−7,7−エチレンジオキシ−3−ベンゾイルオキシ−2−((I JI
C)、(38,4P、E+)−3−ヒドロキシ−4−メチル−オクト−1−エン
−6−インーイル〕−ピシクロ(3,3,OJオクタン2.7!Mが得られる。
例 2
例1に記載の条件下で、所望のケト還元のために菌株のカンジダ・グイリエルモ
ンジイ(NRRL−y−118)を使用する。
例 6
例1に記載の条件下で、所望のケト還元のためiC菌抹のビチア・7アリノ+j
(cns185)k2用する。
・ソラニ(NCYC41)を用いて相応する15α−ヒドロキシ化合物に還元す
る。
・ソラニ(NCYC41) ’r用いて相応する15α−ヒドロキシ化合物に還
元する。
国際調査報告
ANNEX To TI(E 工NτERNAT工0NAL 5EARCHRE
PORT ON
Claims (1)
- 1.一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼(I)〔式中、 Xは酸素原子又はCH2−基を表し、 Aはトランス−CH=CH−又は−C=C−基を表し、Bは酸素原子、基:▲数 式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数 式、化学式、表等があります▼(該式中、R3はC1〜C4−アルキル基を表す )を表し、 R1は水素原子、テトラヒドロピラニル基、ベンゾイル基、t−ブチルジメチル シリル基又はt−ブチル−ジフェニルシリル基を表しかつ R2は基: ▲数式、化学式、表等があります▼,▲数式、化学式、表等があります▼又は▲ 数式、化学式、表等があります▼を表す〕で示される15α−ヒドロキシ−プロ スタグランジン中間体を製造する方法において、一般式II:▲数式、化学式、 表等があります▼(II)〔式中、A、B、X、R1及びR2は前記のものを表 す〕で示されるケトンをカンジダ−又はピチア菌株で処理しかつその際生成する 15−ヒドロキシ−プロスタグランジン中間を処理することを特徴とする、15 α−ヒドロキシ−プロスタグランジン中間体の製法。
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---|---|---|---|
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---|---|---|---|---|
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1994
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