JPH0686381B2 - 製薬学的組成物 - Google Patents
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- JPH0686381B2 JPH0686381B2 JP2128107A JP12810790A JPH0686381B2 JP H0686381 B2 JPH0686381 B2 JP H0686381B2 JP 2128107 A JP2128107 A JP 2128107A JP 12810790 A JP12810790 A JP 12810790A JP H0686381 B2 JPH0686381 B2 JP H0686381B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は皮脂腺病を処置するための化合物及びそれを含
む製薬学的組成物に関する。
む製薬学的組成物に関する。
要するに本発明によれば、式 ［式中、ＲはＨ又はOHであり、Ａは−Ｃ≡Ｃ−、Ｅ配置
の−CH＝CH−又は−CH2CH2−であり、そしてＲ″はＨで
あり或いはＡが−Ｃ≡Ｃ−の時重水素であってよい］ の化合物の、皮脂腺病例えば脂漏皮膚炎及び特にニキビ
の処置に対する新しい使用法；対応する処置法並びにそ
のような化合物を含む製薬学的組成物及び市販のパッケ
ージが提供される。ここにＲ″が重水素の式Ｉの化合物
は新規物質である。
の−CH＝CH−又は−CH2CH2−であり、そしてＲ″はＨで
あり或いはＡが−Ｃ≡Ｃ−の時重水素であってよい］ の化合物の、皮脂腺病例えば脂漏皮膚炎及び特にニキビ
の処置に対する新しい使用法；対応する処置法並びにそ
のような化合物を含む製薬学的組成物及び市販のパッケ
ージが提供される。ここにＲ″が重水素の式Ｉの化合物
は新規物質である。
本発明はデヒドロコレカルシフエロール誘導体の新しい
生理学的性質の発見に基づいている。特に式 ［式中、ＲはＨ又はOHであり、Ａは−Ｃ≡Ｃ−、Ｅ配置
の−CH＝CH−又は−CH2CH2−であり、そしてＲ″はＨで
あり或いはＡが−Ｃ≡Ｃ−の時重水素であってよい］ の化合物は、皮脂腺病例えばニキビ及び脂漏皮膚炎の処
置に有用であることが発見された。
生理学的性質の発見に基づいている。特に式 ［式中、ＲはＨ又はOHであり、Ａは−Ｃ≡Ｃ−、Ｅ配置
の−CH＝CH−又は−CH2CH2−であり、そしてＲ″はＨで
あり或いはＡが−Ｃ≡Ｃ−の時重水素であってよい］ の化合物は、皮脂腺病例えばニキビ及び脂漏皮膚炎の処
置に有用であることが発見された。
式Ｉの化合物において、Ｒ″が重水素のものは新規であ
り、本発明の一部分を構成する。重水素化された化合物
はヨーロッパ特許願第325,279号に記述されている如き
非重水素化化合物化合物と同様にして、式 ［式中、Ｒ″は上述の通りであり、R1及びR3は低級アル
キルであり、そしてR2は低級アルキル、アリール又はア
リール−低級アルキルである］ の中間体を経て製造することができる。
り、本発明の一部分を構成する。重水素化された化合物
はヨーロッパ特許願第325,279号に記述されている如き
非重水素化化合物化合物と同様にして、式 ［式中、Ｒ″は上述の通りであり、R1及びR3は低級アル
キルであり、そしてR2は低級アルキル、アリール又はア
リール−低級アルキルである］ の中間体を経て製造することができる。
本発明は、上述した重水素化化合物、更に式Ｉの化合物
の、皮脂腺病例えば脂漏皮膚炎及び特にニキビの処置に
対する使用法、上記処置のための経口又は局所的投与に
適した、式Ｉの１種又はそれ以上の化合物を含有する投
薬単位形の製薬学的組成物、並びに式Ｉの１種又はそれ
以上の化合物を活性成分として、上述した如き用途に対
する教示と共に含有する商業的パッケージ、に関する、
また本発明の式Ｉの化合物又は式Ｉの２種又はそれ以上
の混合物を投与することによる上述した病状の処置法に
関する。
の、皮脂腺病例えば脂漏皮膚炎及び特にニキビの処置に
対する使用法、上記処置のための経口又は局所的投与に
適した、式Ｉの１種又はそれ以上の化合物を含有する投
薬単位形の製薬学的組成物、並びに式Ｉの１種又はそれ
以上の化合物を活性成分として、上述した如き用途に対
する教示と共に含有する商業的パッケージ、に関する、
また本発明の式Ｉの化合物又は式Ｉの２種又はそれ以上
の混合物を投与することによる上述した病状の処置法に
関する。
式Ｉの化合物には下に定義するような化合物Ａ〜Ｈであ
る： A:1α,25−ジヒドロキシ−16−デヒドロコレカルシフエ
ロール、 B:25−ヒドロキシ−16−デヒドロコレカルシフエロー
ル、 C:1α,25−ジヒドロキシ−16,23E−ビスデヒドロコレカ
ルシフエロール、 D:25−ヒドロキシ−16,23E−ビスデヒドロコレカルシフ
エロール、 E:1α,25−ジヒドロキシ−16−デヒドロ−23−ジデヒド
ロコレカルシフエロール、 F:25−ヒドロキシ−16−デヒドロ−2,3−ジデヒドロコ
レカルシフエロール、 G:26,26,26,27,27,27−ヘキサデユ−テロ−１α,25−ジ
ヒドロキシ−16−デヒドロ−23−ジデヒドロコレカルシ
フエロール、及び H:26,26,26,27,27,27−ヘキサデユ−テロ−25−ヒドロ
キシ−16−デヒドロ−23−ジデヒドロコレカルシフエロ
ール。
る： A:1α,25−ジヒドロキシ−16−デヒドロコレカルシフエ
ロール、 B:25−ヒドロキシ−16−デヒドロコレカルシフエロー
ル、 C:1α,25−ジヒドロキシ−16,23E−ビスデヒドロコレカ
ルシフエロール、 D:25−ヒドロキシ−16,23E−ビスデヒドロコレカルシフ
エロール、 E:1α,25−ジヒドロキシ−16−デヒドロ−23−ジデヒド
ロコレカルシフエロール、 F:25−ヒドロキシ−16−デヒドロ−2,3−ジデヒドロコ
レカルシフエロール、 G:26,26,26,27,27,27−ヘキサデユ−テロ−１α,25−ジ
ヒドロキシ−16−デヒドロ−23−ジデヒドロコレカルシ
フエロール、及び H:26,26,26,27,27,27−ヘキサデユ−テロ−25−ヒドロ
キシ−16−デヒドロ−23−ジデヒドロコレカルシフエロ
ール。
式Ｉの化合物の、ニキビの処置剤としての有用な活性は
次の試験で示すことができる。
次の試験で示すことができる。
皮脂細胞を成人の皮腺腺から分離し、そしてセル（Cel
l）、６、331〜334（1975）及びイン・ビトロ（In Vit
ro）、22:3、1986、II部、22a頁、アブストラクト46号
に記述されているものと同様にしてマウスの3T3線維芽
細胞層上で培養する。これはエレクトロケラトーム（el
ectrokeratome）による表皮層の皮膚からの分離を含
む。次いで皮膚組織を酵素的及び機械的方法で処理し
て、皮脂細胞の単一の細胞懸濁液を生成せしめる。
l）、６、331〜334（1975）及びイン・ビトロ（In Vit
ro）、22:3、1986、II部、22a頁、アブストラクト46号
に記述されているものと同様にしてマウスの3T3線維芽
細胞層上で培養する。これはエレクトロケラトーム（el
ectrokeratome）による表皮層の皮膚からの分離を含
む。次いで皮膚組織を酵素的及び機械的方法で処理し
て、皮脂細胞の単一の細胞懸濁液を生成せしめる。
人間の血清２％、胎牛の血清８％、及びデクサメタソン
４μg/mlを含むイスコーブ（Iscove）培地、或いは胎牛
の血清10％及びデクサメタソンを含むイスコーブ培地中
で細胞を培養する。
４μg/mlを含むイスコーブ（Iscove）培地、或いは胎牛
の血清10％及びデクサメタソンを含むイスコーブ培地中
で細胞を培養する。
細胞を、本発明の化合物を含まない培養中に接種し、最
初の平板培養から24〜48時間後に新しい媒体中の本化合
物を投与する。培地に本発明の化合物を含有する新しい
培地を48時間毎に与える。収穫の日に培養物をPBS中0.0
3％EDTAでゆすぎ、3T3線維芽細胞だけを除去する。残り
の脂肪細胞のコロニーを0.05％トリプシン/0.03％EDTA
中で培養し、脂肪細胞の単一細胞懸濁液を生成せしめ
る。細胞を希釈し、ヘモサイトメータ（homocytomete
r）で数える。
初の平板培養から24〜48時間後に新しい媒体中の本化合
物を投与する。培地に本発明の化合物を含有する新しい
培地を48時間毎に与える。収穫の日に培養物をPBS中0.0
3％EDTAでゆすぎ、3T3線維芽細胞だけを除去する。残り
の脂肪細胞のコロニーを0.05％トリプシン/0.03％EDTA
中で培養し、脂肪細胞の単一細胞懸濁液を生成せしめ
る。細胞を希釈し、ヘモサイトメータ（homocytomete
r）で数える。
試験化合物の原料溶液をエタノール中10-2M溶液として
作り、次いで10-6、10-7、10-8お予備10-9Nの濃度まで
希釈する。また皮脂細胞の増殖の禁止を試験管内におい
て１α,25−ジヒドロキシコレカルシフエロール（下表
における化合物Ｘ）についても試験した。
作り、次いで10-6、10-7、10-8お予備10-9Nの濃度まで
希釈する。また皮脂細胞の増殖の禁止を試験管内におい
て１α,25−ジヒドロキシコレカルシフエロール（下表
における化合物Ｘ）についても試験した。
結果を、対照と比較して皮脂細胞の生長を50％だけ禁止
するのに必要な化合物の量として第１表に示す。対照例
は希釈剤だけで処置した培養物であった。
するのに必要な化合物の量として第１表に示す。対照例
は希釈剤だけで処置した培養物であった。
結果は、本発明の化合物が試験管内において人間の脂肪
細胞の増殖を禁止し、従ってニキビの処置に対する薬剤
として有用なことを示す。
細胞の増殖を禁止し、従ってニキビの処置に対する薬剤
として有用なことを示す。
いくつかの化合物のハムスターの耳の皮脂腺モデルにお
いて局所的な抗ニキビ活性について評価した。ハムスタ
ーの右耳の背面に、本化合物のアセトン溶液50μｌを毎
日適用した。４週間後に動物を殺した。耳を切除し、組
織学的に評価した。皮脂腺の領域をイメージ解析により
断面から決定した。
いて局所的な抗ニキビ活性について評価した。ハムスタ
ーの右耳の背面に、本化合物のアセトン溶液50μｌを毎
日適用した。４週間後に動物を殺した。耳を切除し、組
織学的に評価した。皮脂腺の領域をイメージ解析により
断面から決定した。
第２表において、ハムスターの耳の皮脂腺の寸法断面を
対照動物からの変化百分率としてデータを表現する。 第２表 化合物 投薬量（μg/ハムスター） 変化％ Ｄ 0.10 −16 1.00 −16 10.00 −43 Ｆ 0.01 −８ 0.10 −23 1.00 −40 10.00 −64 軟組織の本発明の化合物によるカルシウム沈着を評価す
るために、40μCi45Caの皮下注射によりラットを標識し
た。次いで化合物を続いて４日間皮下的に又は局所的に
投与した。最後の注射から１日後にラットを殺した。心
臓と腎臓を切除し、硝酸でそしゃくした。そしゃく物の
一部分計算管で計算した。カルシウム沈着比（Ｘのcpm
−対照のcpm）／（化合物のcpm−対照のcpm）を以下に
示す。 第３表 化合物 皮下 局所 Ｘ １ １ Ｄ ＞1400 ＞34 Ｅ 47 ＜１ Ｆ ＞1400 ＞34 本発明の化合物の、この経口投与後のハムスターの耳の
皮脂腺に及ぼす影響を評価した。本発明の化合物200μ
ｌをプロピレングリコールに溶解し、毎日雄のゴールデ
ン・シリアン（Colden Syrian）種のハムスターに投与
した。４週間後に動物を殺し、耳を組織学的に評価し
た。皮脂腺の領域を、組織学的に準備した耳の断面につ
いてイメージ解析により測定した。得られたデータを、
ハムスターの耳の皮脂腺寸法の断面積の変化％として下
に示す。 第４表 化合物 投薬量（μg/kg） 変化％ Ｄ 2.50 −15＊ 5.00 −22＊＊ 10.00 −27＊＊＊ 20.00 −36＊＊＊ Ｆ 0.05 −16＊ 0.50 −23＊＊ 5.00 −42＊＊＊ 50.00 −55＊＊＊ ＊ｐ＜0.05;＊＊ｐ＜0.01;＊＊＊ｐ＜0.001 上述したデータは、本発明の化合物が皮脂腺病例えばニ
キビ又は脂漏皮膚炎の処置における薬剤として有用であ
る。更にそれは１α,25−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールよりも低い軟組織カルシウム沈着しか示さない。
軟組織のカルシウム沈着は皮脂腺薬剤を処置するために
用いる化合物の望ましくない副作用である。
対照動物からの変化百分率としてデータを表現する。 第２表 化合物 投薬量（μg/ハムスター） 変化％ Ｄ 0.10 −16 1.00 −16 10.00 −43 Ｆ 0.01 −８ 0.10 −23 1.00 −40 10.00 −64 軟組織の本発明の化合物によるカルシウム沈着を評価す
るために、40μCi45Caの皮下注射によりラットを標識し
た。次いで化合物を続いて４日間皮下的に又は局所的に
投与した。最後の注射から１日後にラットを殺した。心
臓と腎臓を切除し、硝酸でそしゃくした。そしゃく物の
一部分計算管で計算した。カルシウム沈着比（Ｘのcpm
−対照のcpm）／（化合物のcpm−対照のcpm）を以下に
示す。 第３表 化合物 皮下 局所 Ｘ １ １ Ｄ ＞1400 ＞34 Ｅ 47 ＜１ Ｆ ＞1400 ＞34 本発明の化合物の、この経口投与後のハムスターの耳の
皮脂腺に及ぼす影響を評価した。本発明の化合物200μ
ｌをプロピレングリコールに溶解し、毎日雄のゴールデ
ン・シリアン（Colden Syrian）種のハムスターに投与
した。４週間後に動物を殺し、耳を組織学的に評価し
た。皮脂腺の領域を、組織学的に準備した耳の断面につ
いてイメージ解析により測定した。得られたデータを、
ハムスターの耳の皮脂腺寸法の断面積の変化％として下
に示す。 第４表 化合物 投薬量（μg/kg） 変化％ Ｄ 2.50 −15＊ 5.00 −22＊＊ 10.00 −27＊＊＊ 20.00 −36＊＊＊ Ｆ 0.05 −16＊ 0.50 −23＊＊ 5.00 −42＊＊＊ 50.00 −55＊＊＊ ＊ｐ＜0.05;＊＊ｐ＜0.01;＊＊＊ｐ＜0.001 上述したデータは、本発明の化合物が皮脂腺病例えばニ
キビ又は脂漏皮膚炎の処置における薬剤として有用であ
る。更にそれは１α,25−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールよりも低い軟組織カルシウム沈着しか示さない。
軟組織のカルシウム沈着は皮脂腺薬剤を処置するために
用いる化合物の望ましくない副作用である。
式Ｉの化合物は皮脂腺病、例えばニキビ又は脂漏皮膚炎
の処置のために局所的又は経口的に投与することができ
る。即ちそれは人間のニキビの処置に対して約0.7〜70
0、好ましくは7.0〜70μg/日の投薬量で経口投与しう
る。
の処置のために局所的又は経口的に投与することができ
る。即ちそれは人間のニキビの処置に対して約0.7〜70
0、好ましくは7.0〜70μg/日の投薬量で経口投与しう
る。
式Ｉの化合物を含んでなる経口投与形は、例えば製薬学
的に許容しうる担体を含むカプセル又は錠剤形であって
よい。カプセル中に導入しうる担体物質の例は結合剤例
えばトラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤例えば燐酸
二カルシウム；崩壊剤例えばトウモロコシ殿粉；滑剤例
えばステアリン酸マグネシウム；甘味剤例えば蔗糖；風
味剤例えばペパーミントである。錠剤はシエラツク、砂
糖又は双方で被覆されていてもよい。シロツプ又はエリ
キサー剤は甘味剤、保存剤としてのメチル及びプロピル
パラベン、染料及び風味剤を含有していてよい。
的に許容しうる担体を含むカプセル又は錠剤形であって
よい。カプセル中に導入しうる担体物質の例は結合剤例
えばトラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤例えば燐酸
二カルシウム；崩壊剤例えばトウモロコシ殿粉；滑剤例
えばステアリン酸マグネシウム；甘味剤例えば蔗糖；風
味剤例えばペパーミントである。錠剤はシエラツク、砂
糖又は双方で被覆されていてもよい。シロツプ又はエリ
キサー剤は甘味剤、保存剤としてのメチル及びプロピル
パラベン、染料及び風味剤を含有していてよい。
式Ｉの化合物を含んでなる局所的投薬形は軟こう及びク
リームを含み、これは油性、吸収性、水溶性及び乳化型
の塩基例えばラノリン及びポリエチレングリコールを有
する組成物を含んでなる。局所的な投薬形はゲル、ロー
シヨン、粉剤及びエーロゾルも含む。
リームを含み、これは油性、吸収性、水溶性及び乳化型
の塩基例えばラノリン及びポリエチレングリコールを有
する組成物を含んでなる。局所的な投薬形はゲル、ロー
シヨン、粉剤及びエーロゾルも含む。
ローシヨン、即ち単純な液体から、微粉砕の物質を含有
する水性又は水アルコール性調製物まで変化する液体調
合剤は、懸濁又は分散剤例えばセルロース誘導体、エチ
ル又はメチルセルロース；水、アルコール又はグリセリ
ンからなる賦形剤中に活性成分を導入するゼラチン又は
ゴムを含有することができる。ゲルは、活性成分の担体
賦形剤中溶液又は懸濁液をゲル化することによって作ら
れる半固体調合剤である。水性又は非水性であってよい
賦形剤は、ゲル化剤例えばカルボキシポリメチレンを用
いてゲル化され、アルカリ例えば水酸化ナトリウム又は
アミン例えばポリエチレンココアミンを用いて適当なゲ
ルの堅さに中和される。
する水性又は水アルコール性調製物まで変化する液体調
合剤は、懸濁又は分散剤例えばセルロース誘導体、エチ
ル又はメチルセルロース；水、アルコール又はグリセリ
ンからなる賦形剤中に活性成分を導入するゼラチン又は
ゴムを含有することができる。ゲルは、活性成分の担体
賦形剤中溶液又は懸濁液をゲル化することによって作ら
れる半固体調合剤である。水性又は非水性であってよい
賦形剤は、ゲル化剤例えばカルボキシポリメチレンを用
いてゲル化され、アルカリ例えば水酸化ナトリウム又は
アミン例えばポリエチレンココアミンを用いて適当なゲ
ルの堅さに中和される。
次の参考例は経口投与のための軟質ゼラチンカプセル及
び局所的クリームの組成物を例示する。
び局所的クリームの組成物を例示する。
参考例Ａ mg/カプセル 化合物Ｅ 0.0001〜0.010 ブチル化ヒドロキシセルロース 0.016 ブチル化ヒドロキシアニソール 0.016 精留ヤシ油 160.0 参考例Ｂ mg/クリームｇ 化合物Ｅ 0.001〜1.0 セチルアルコール 1.5 ステアリルアルコール 2.5 ソルビタンモノステアレート 2.0 グリセリルモノステアレート及びポリオキシエチレング
リコールステアレート 4.0 ポリソルベート60 1.0 鉱油 4.0 プロピレングリコール 5.0 プロピルパラベン 0.05 ブチル化ヒドロキシアニソール 0.05 ソルビトール溶液 2.0 エデテートジナトリウム 0.01 メチルパラベン 0.18 蒸留水 全量を100gにするのに十分な量 本発明の特徴及び態様は以下の通りである： 1.式Ｉ ［式中、ＲはＨ又はOHであり、Ａは−Ｃ≡Ｃ−、Ｅ配置
の−CH＝CH−又は−CH2CH2−であり、そしてＲ″はＨで
あり或いはＡが−Ｃ≡Ｃ−の時重水素であってよい］ の化合物を、皮脂腺病例えば脂漏皮膚炎及び特にニキビ
の処置に対する使用法。
リコールステアレート 4.0 ポリソルベート60 1.0 鉱油 4.0 プロピレングリコール 5.0 プロピルパラベン 0.05 ブチル化ヒドロキシアニソール 0.05 ソルビトール溶液 2.0 エデテートジナトリウム 0.01 メチルパラベン 0.18 蒸留水 全量を100gにするのに十分な量 本発明の特徴及び態様は以下の通りである： 1.式Ｉ ［式中、ＲはＨ又はOHであり、Ａは−Ｃ≡Ｃ−、Ｅ配置
の−CH＝CH−又は−CH2CH2−であり、そしてＲ″はＨで
あり或いはＡが−Ｃ≡Ｃ−の時重水素であってよい］ の化合物を、皮脂腺病例えば脂漏皮膚炎及び特にニキビ
の処置に対する使用法。
2.上記１の式Ｉの化合物１種又はそれ以上を活性な製薬
学的成分として含有する上記１の皮脂腺病の処置のため
の経口又は局所的処置に適当な投薬単位形の製薬学的組
成物。
学的成分として含有する上記１の皮脂腺病の処置のため
の経口又は局所的処置に適当な投薬単位形の製薬学的組
成物。
3.上記１の式Ｉの化合物１種又はそれ以上を活性な製薬
学的成分として、上記１の使用に対する教示と一緒に含
有する商業的パッケージ。
学的成分として、上記１の使用に対する教示と一緒に含
有する商業的パッケージ。
4.上記１の式Ｉの化合物を、個々に主治医によって決定
される毎日の投薬量で投与することによる皮脂腺病例え
ば脂漏皮膚炎及び特にニキビの処置法。
される毎日の投薬量で投与することによる皮脂腺病例え
ば脂漏皮膚炎及び特にニキビの処置法。
5.RがＨ又はOH、Ａが−Ｃ≡Ｃ−、そしてＲ″が重水素
である上記１の式Ｉの化合物。
である上記１の式Ｉの化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シアン‐ジャン・シウエイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07110 ナトレイ・ブルームフイールドアベニユー 331 (72)発明者 ゲイリイ・アーサー・トルイツト アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07003 ブルームフイールド・ガーナーアベニユー 109 (72)発明者 ミラン・ラドジエ・ウスココビツク アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07043 アツパーモントクレア・ハイランドアベニ ユー 253
Claims (2)
- 【請求項１】式Ｉ ［式中、ＲはＨ又はOHであり、Ａは−Ｃ≡Ｃ−、Ｅ配置
の−CH＝CH−又は−CH2CH2−であり、そしてＲ″はＨで
あり或いはＡが−Ｃ≡Ｃ−の時重水素であってよい］ の化合物１種又はそれ以上を活性な製薬学的成分として
含有する皮脂腺病の処置のための経口又は局所的処置に
適当な投薬単位形の製薬学的組成物。 - 【請求項２】ＲがＨ又はOH、Ａが−Ｃ≡Ｃ−、及びＲ″
が重水素である特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの組成
物。
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