JPH0674205B2 - リポソーム調製用脂質粉末の製造法及びリポソームの製造法 - Google Patents
リポソーム調製用脂質粉末の製造法及びリポソームの製造法Info
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- JPH0674205B2 JPH0674205B2 JP1222291A JP22229189A JPH0674205B2 JP H0674205 B2 JPH0674205 B2 JP H0674205B2 JP 1222291 A JP1222291 A JP 1222291A JP 22229189 A JP22229189 A JP 22229189A JP H0674205 B2 JPH0674205 B2 JP H0674205B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y10S159/10—Organic
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、リポソーム調製用脂質粉末の製造法及びリポ
ソームの製造法に関する。
ソームの製造法に関する。
従来の技術とその問題点 主として脂質２重膜からなる閉鎖小胞であるリポソーム
は、その内水層や脂質膜間に各種物質を保持させること
ができる。そのため、医療分野において、生理活性物質
等の水溶性，脂溶性又は両親媒性物質を保持させたリポ
ソームを物質運搬システムとして利用する研究が進めら
れている。例えば、制癌剤を保持させたリポソームにガ
ン表面特異抗体を結合させたリポソーム製剤を用いる、
ガン部位を選択的に攻撃するミサイル療法が開発されて
いる。
は、その内水層や脂質膜間に各種物質を保持させること
ができる。そのため、医療分野において、生理活性物質
等の水溶性，脂溶性又は両親媒性物質を保持させたリポ
ソームを物質運搬システムとして利用する研究が進めら
れている。例えば、制癌剤を保持させたリポソームにガ
ン表面特異抗体を結合させたリポソーム製剤を用いる、
ガン部位を選択的に攻撃するミサイル療法が開発されて
いる。
水溶性，脂溶性又は両親媒性物質例えば生理活性物質を
保持させたリポソームは、通常、リン脂質、コレステロ
ール、酸性リン脂質等のリポソーム膜形成能を有する脂
質を有機溶媒に溶解し、この脂質溶液からある程度溶媒
を留去して得られる脂質混合物に、生理活性物質の水溶
液を加えて激しく攪拌することにより製造されている。
この方法では、脂質混合物は密な固体となり、生理活性
物質の水溶液を加えて攪拌しても充分に水和しない。脂
質混合物中の脂質濃度が高くなる程、水和は困難にな
る。そのため、生成するリポソームの脂質膜間の間隔が
非常に密になって生理活性物質の内封効率が低下した
り、リポソームの内封容積が小さくなったり、脂質のロ
スが多くなったり（使用した全脂質量に占める、リポソ
ームを形成した脂質量の割合が低下したり）、脂質膜に
欠陥が発生してその安定性が悪くなり、保持させた物質
が漏れ出すというような問題点が生じる。ここで内封効
率とは、リポソームに保持された物質量／全使用物質量
（V/V）を意味する。内封容積とは、１モル量の脂質で
形成されるリポソームの内水層の容量の総計を意味す
る。
保持させたリポソームは、通常、リン脂質、コレステロ
ール、酸性リン脂質等のリポソーム膜形成能を有する脂
質を有機溶媒に溶解し、この脂質溶液からある程度溶媒
を留去して得られる脂質混合物に、生理活性物質の水溶
液を加えて激しく攪拌することにより製造されている。
この方法では、脂質混合物は密な固体となり、生理活性
物質の水溶液を加えて攪拌しても充分に水和しない。脂
質混合物中の脂質濃度が高くなる程、水和は困難にな
る。そのため、生成するリポソームの脂質膜間の間隔が
非常に密になって生理活性物質の内封効率が低下した
り、リポソームの内封容積が小さくなったり、脂質のロ
スが多くなったり（使用した全脂質量に占める、リポソ
ームを形成した脂質量の割合が低下したり）、脂質膜に
欠陥が発生してその安定性が悪くなり、保持させた物質
が漏れ出すというような問題点が生じる。ここで内封効
率とは、リポソームに保持された物質量／全使用物質量
（V/V）を意味する。内封容積とは、１モル量の脂質で
形成されるリポソームの内水層の容量の総計を意味す
る。
更に上記方法でリポソームを工業的に大量に製造する
と、上述の問題点が一層顕著になるとともに、溶媒留去
の条件設定が困難となったり、強力な攪拌を行なうため
に特殊な装置が必要となって、コストアップを招き、リ
ポソーム製剤の実用化の大きな障害となっている。
と、上述の問題点が一層顕著になるとともに、溶媒留去
の条件設定が困難となったり、強力な攪拌を行なうため
に特殊な装置が必要となって、コストアップを招き、リ
ポソーム製剤の実用化の大きな障害となっている。
上述の問題点を解消するため、種々の方法が提案されて
いる。例えば、特開昭60−7932号によれば、リポソーム
調製操作を従来よりも高温下に行なっている。しかし、
この方法では、熱に不安定な生理活性物質をリポソーム
に保持させることはできない。特開昭60−7933号では、
リポソーム膜形成能を有する脂質とともにポリオールを
用いてリポソームを調製している。しかしながら、ポリ
オールを用いると、リポソームの脂質膜の重要成分であ
るコレステロールを均一に分散させ難くなり、その結果
リポソーム膜が不安定になって、保持させた生理活性物
質が漏れ出すので好ましくない。特開昭62−152531号に
は、リポソーム膜形成能を有する脂質の溶液をスプレー
ドライヤーによって噴霧乾燥して粉末とし、この粉末を
生理活性物質の水溶液と混合してリポソームを得る方法
が開示されている。ところが、この粉末は凝集し易く、
水和し難いという欠点を有している。従って、この粉末
を水に溶解して得られるリポソームの生理活性物質保持
能は低い。加えて、脂質ロスも多くなる。さらに特公昭
62−52724号には、リポソーム膜形成能を有する脂質と
生理活性物質を含む溶液を凍結乾燥して粉末化し、この
粉末を水に溶解して生理活性物質を保持したリポソーム
を得る方法が開示されている。しかしながら、この方法
では、凍結乾燥法を採用するため、設備が高価であり、
しかも溶媒除去に時間がかかるため、製造コストが著し
く高くなる。
いる。例えば、特開昭60−7932号によれば、リポソーム
調製操作を従来よりも高温下に行なっている。しかし、
この方法では、熱に不安定な生理活性物質をリポソーム
に保持させることはできない。特開昭60−7933号では、
リポソーム膜形成能を有する脂質とともにポリオールを
用いてリポソームを調製している。しかしながら、ポリ
オールを用いると、リポソームの脂質膜の重要成分であ
るコレステロールを均一に分散させ難くなり、その結果
リポソーム膜が不安定になって、保持させた生理活性物
質が漏れ出すので好ましくない。特開昭62−152531号に
は、リポソーム膜形成能を有する脂質の溶液をスプレー
ドライヤーによって噴霧乾燥して粉末とし、この粉末を
生理活性物質の水溶液と混合してリポソームを得る方法
が開示されている。ところが、この粉末は凝集し易く、
水和し難いという欠点を有している。従って、この粉末
を水に溶解して得られるリポソームの生理活性物質保持
能は低い。加えて、脂質ロスも多くなる。さらに特公昭
62−52724号には、リポソーム膜形成能を有する脂質と
生理活性物質を含む溶液を凍結乾燥して粉末化し、この
粉末を水に溶解して生理活性物質を保持したリポソーム
を得る方法が開示されている。しかしながら、この方法
では、凍結乾燥法を採用するため、設備が高価であり、
しかも溶媒除去に時間がかかるため、製造コストが著し
く高くなる。
上記以外に、リポソーム膜形成能を有する脂質の溶液に
薬物水溶液を加え、超音波乳化してリポソームを形成し
た後、溶媒を留去する方法（逆相蒸発法）も知られてい
る。この方法によれば、溶媒を完全に留去するのが困難
であり、残存した溶媒が、リポソームを医薬などに用い
る時に毒性を発したり或いはリポソーム膜の形成を阻害
する恐れがある。しかも、脂質のロスも多く、工業的に
は好ましくない。
薬物水溶液を加え、超音波乳化してリポソームを形成し
た後、溶媒を留去する方法（逆相蒸発法）も知られてい
る。この方法によれば、溶媒を完全に留去するのが困難
であり、残存した溶媒が、リポソームを医薬などに用い
る時に毒性を発したり或いはリポソーム膜の形成を阻害
する恐れがある。しかも、脂質のロスも多く、工業的に
は好ましくない。
問題点を解決するための手段 本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を
重ねた結果、工業的に有用な、リポソーム調製用の脂質
粉末の製造法を見出し、本発明を完成した。
重ねた結果、工業的に有用な、リポソーム調製用の脂質
粉末の製造法を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、下記リポソーム調製用粉末の製造法
及びリポソームの調製法を提供するものである。
及びリポソームの調製法を提供するものである。
リポソーム膜形成能を有する脂質の有機溶媒溶液を外
部から加熱された管状加熱器に一定速度で供給し、該加
熱器内で有機溶媒を蒸発させて実質的に固形分と有機溶
媒の蒸気との混合物とし、この混合物を高速で300mmHg
以下の真空室に導入し、瞬間的に有機溶媒を揮散させて
固形分を乾燥することを特徴とするリポソーム調製用脂
質粉末の製造法。
部から加熱された管状加熱器に一定速度で供給し、該加
熱器内で有機溶媒を蒸発させて実質的に固形分と有機溶
媒の蒸気との混合物とし、この混合物を高速で300mmHg
以下の真空室に導入し、瞬間的に有機溶媒を揮散させて
固形分を乾燥することを特徴とするリポソーム調製用脂
質粉末の製造法。
上記の製造法によって得られるリポソーム調製用脂
質粉末を、水性溶媒に分散させることを特徴とするリポ
ソームの調製法。
質粉末を、水性溶媒に分散させることを特徴とするリポ
ソームの調製法。
本発明者の研究によれば、リポソーム膜形成能を有する
脂質の有機溶媒溶液を、外部から加熱された管状加熱器
に一定速度で供給して、その加熱器内で有機溶媒を蒸発
させて実質的に固形分と有機溶媒の蒸気との混合物と
し、この混合物を高速で300mmHg以下の真空室に導入
し、瞬間的に有機溶媒を揮散させて固形分を真空乾燥し
て得られる脂質粉末は水和性に優れ、工業的規模の量で
も短時間で容易に水和させることができ、加えて該粉末
を水和させて得られるリポソームは、生理活性物質等の
水溶性，脂溶性又は両親媒性物質の内封効率が高く、内
封容積が大きく、且つ内封された物質の漏れ出しも極め
て少ないため、該粉末を用いれば、原料として使用する
脂質を実質的にロスすることなく、高水準の品質を有す
るリポソームを工業的規模で大量に製造することができ
ることを見出した。
脂質の有機溶媒溶液を、外部から加熱された管状加熱器
に一定速度で供給して、その加熱器内で有機溶媒を蒸発
させて実質的に固形分と有機溶媒の蒸気との混合物と
し、この混合物を高速で300mmHg以下の真空室に導入
し、瞬間的に有機溶媒を揮散させて固形分を真空乾燥し
て得られる脂質粉末は水和性に優れ、工業的規模の量で
も短時間で容易に水和させることができ、加えて該粉末
を水和させて得られるリポソームは、生理活性物質等の
水溶性，脂溶性又は両親媒性物質の内封効率が高く、内
封容積が大きく、且つ内封された物質の漏れ出しも極め
て少ないため、該粉末を用いれば、原料として使用する
脂質を実質的にロスすることなく、高水準の品質を有す
るリポソームを工業的規模で大量に製造することができ
ることを見出した。
上記の本発明方法は、例えば、第１図に示すフローシ
ートに従って実施できる。
ートに従って実施できる。
まず、リポソーム膜形成能を有する脂質の有機溶媒溶液
を調製する。例えば、原液タンク（１）に該脂質及び有
機溶媒を投入し、該脂質を有機溶媒に溶解すればよい。
溶解時に、必要に応じて加熱してもよい。
を調製する。例えば、原液タンク（１）に該脂質及び有
機溶媒を投入し、該脂質を有機溶媒に溶解すればよい。
溶解時に、必要に応じて加熱してもよい。
リポソーム膜形成能を有する脂質としては、従来からリ
ポソームの調製に用いられているものをいずれも使用で
きる。その具体例としては、例えば、リン脂質、糖脂
質、コレステロール及びその誘導体等を挙げることがで
きる。リン脂質の具体例としては、例えば、大豆レシチ
ン、卵黄レシチン等の天然リン脂質、ジミリストイルホ
スファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコ
リン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレイ
ルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールア
ミン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリ
ン、ホスファチジルイノシトール等の合成リン脂質、水
素添加レシチン等の天然リン脂質に水素添加を行なった
もの等を挙げることができる。また糖脂質としては、例
えば、パルミチルグリコシド、ステアリルグルコシド、
ミリスチルグルコシド、コレステリルマルトシド、コレ
ステリルグルコシド、ガングリオシドGM1、GM2、GT3、
スルファチド等を挙げることができる。コレステロール
の誘導体としては、例えば、コレステロール、コレステ
ロールアセテート、ジヒドロコレステロールフィトステ
ロール、シトステロール、スチグマステロール、カンペ
ステロール等を挙げることができる。
ポソームの調製に用いられているものをいずれも使用で
きる。その具体例としては、例えば、リン脂質、糖脂
質、コレステロール及びその誘導体等を挙げることがで
きる。リン脂質の具体例としては、例えば、大豆レシチ
ン、卵黄レシチン等の天然リン脂質、ジミリストイルホ
スファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコ
リン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレイ
ルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールア
ミン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリ
ン、ホスファチジルイノシトール等の合成リン脂質、水
素添加レシチン等の天然リン脂質に水素添加を行なった
もの等を挙げることができる。また糖脂質としては、例
えば、パルミチルグリコシド、ステアリルグルコシド、
ミリスチルグルコシド、コレステリルマルトシド、コレ
ステリルグルコシド、ガングリオシドGM1、GM2、GT3、
スルファチド等を挙げることができる。コレステロール
の誘導体としては、例えば、コレステロール、コレステ
ロールアセテート、ジヒドロコレステロールフィトステ
ロール、シトステロール、スチグマステロール、カンペ
ステロール等を挙げることができる。
上記脂質の中でも、ジパルミトイルホスファチジルコリ
ン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、水添
卵黄レシチン、水添大豆レシチン、コレステロール、フ
ィトステロール、シトステロール等が好ましい。
ン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、水添
卵黄レシチン、水添大豆レシチン、コレステロール、フ
ィトステロール、シトステロール等が好ましい。
上記の脂質は単独で或いは２種以上を併用して使用でき
るが、２種以上を併用するのが普通である。併用の際の
組み合わせは特に限定されないが、例えば、モル比で、
ジパルミトイルホスファチジルコリン／ジパルミトイル
ホスファチジルグリセロール／コレステロール＝1/0.00
1〜0.5/0.01〜１、水添卵黄レシチン／コレステロール
＝1/0.01〜１、水添大豆レシチン／コレステロール＝1/
0.01〜１、卵黄ホスファチジルコリン／卵黄ホスファチ
ジリグリセロール／コレステロール＝1/0.001〜0.5/0.
0.1〜１、ジミリストイルホスファチジルコリン／ジミ
リストイルホスファチジン酸／コレステロール＝1/0.01
〜0.5/0.01〜１等が好ましい。
るが、２種以上を併用するのが普通である。併用の際の
組み合わせは特に限定されないが、例えば、モル比で、
ジパルミトイルホスファチジルコリン／ジパルミトイル
ホスファチジルグリセロール／コレステロール＝1/0.00
1〜0.5/0.01〜１、水添卵黄レシチン／コレステロール
＝1/0.01〜１、水添大豆レシチン／コレステロール＝1/
0.01〜１、卵黄ホスファチジルコリン／卵黄ホスファチ
ジリグリセロール／コレステロール＝1/0.001〜0.5/0.
0.1〜１、ジミリストイルホスファチジルコリン／ジミ
リストイルホスファチジン酸／コレステロール＝1/0.01
〜0.5/0.01〜１等が好ましい。
上記脂質と共に荷電を有する物質を用いることにより、
リポソーム同士の融合及び内封物の漏れ出しが一層防止
される。該物質としては、例えば、ホスファチジン酸、
ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、
カルジオピリン等の荷電を有するリン脂質、ミリスチン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の脂肪酸及びそのナ
トリウム、カリウム塩類等をあげることができる。
リポソーム同士の融合及び内封物の漏れ出しが一層防止
される。該物質としては、例えば、ホスファチジン酸、
ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、
カルジオピリン等の荷電を有するリン脂質、ミリスチン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の脂肪酸及びそのナ
トリウム、カリウム塩類等をあげることができる。
有機溶媒としては、脂質を溶解し得るものであれば特に
制限されない。具体的には、例えば、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エ
タノール等の低級アルコール類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類等を挙げることができる。有機溶媒は
単独で或いは２種以上を併用して使用できる。有機溶媒
の使用量は特に制限されず、脂質の有機溶媒への溶解度
に応じて広い範囲から適宜選択すればよいが、工業的規
模への適用性等を考慮すると、通常使用する脂質量の１
〜100重量倍程度、好ましくは５〜50重量倍程度とする
のがよい。
制限されない。具体的には、例えば、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、塩化メ
チレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エ
タノール等の低級アルコール類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類等を挙げることができる。有機溶媒は
単独で或いは２種以上を併用して使用できる。有機溶媒
の使用量は特に制限されず、脂質の有機溶媒への溶解度
に応じて広い範囲から適宜選択すればよいが、工業的規
模への適用性等を考慮すると、通常使用する脂質量の１
〜100重量倍程度、好ましくは５〜50重量倍程度とする
のがよい。
次いで、原液タンク（１）中の脂質溶液は、必要に応じ
予熱器（図示せず）で予熱された後、加熱管（２）に一
定速度で供給される。供給方法は特に制限されないが、
例えば、ポンプ等を使用して一定速度で供給すればよ
い。供給速度は、後記する過熱された蒸気と固形分の混
合物の流速や過熱管（２）の径に応じて広い範囲から適
宜選択できるが、通常１〜100l/h程度、好ましくは５〜
50l/h程度とすればよい。加熱管（２）は、図示しない
が、例えばスチームによる加熱、温水加熱、電熱加熱等
により外部から加熱できるようにされている。加熱温度
は、使用する有機溶媒の沸点よりも高い温度であれば特
に制限されないが、通常該有機溶媒の沸点よりも５〜10
0℃程度、好ましくは５〜50℃程度高くすればよい。
予熱器（図示せず）で予熱された後、加熱管（２）に一
定速度で供給される。供給方法は特に制限されないが、
例えば、ポンプ等を使用して一定速度で供給すればよ
い。供給速度は、後記する過熱された蒸気と固形分の混
合物の流速や過熱管（２）の径に応じて広い範囲から適
宜選択できるが、通常１〜100l/h程度、好ましくは５〜
50l/h程度とすればよい。加熱管（２）は、図示しない
が、例えばスチームによる加熱、温水加熱、電熱加熱等
により外部から加熱できるようにされている。加熱温度
は、使用する有機溶媒の沸点よりも高い温度であれば特
に制限されないが、通常該有機溶媒の沸点よりも５〜10
0℃程度、好ましくは５〜50℃程度高くすればよい。
加熱により、加熱管（２）内に供給される脂質溶液中の
有機溶媒は過熱されて蒸発し、従って該脂質溶液は過熱
された蒸気と脂質（以下「固形分」という）との混合物
になる。この時固形分には、有機溶媒が僅かに残存して
いる。
有機溶媒は過熱されて蒸発し、従って該脂質溶液は過熱
された蒸気と脂質（以下「固形分」という）との混合物
になる。この時固形分には、有機溶媒が僅かに残存して
いる。
次いで、過熱された蒸気と固形分の混合物は、加熱管
（２）の出口から減圧状態の真空室（３）へ導入され
る。導入により、固形分中に残存している僅かな有機溶
媒も瞬間的に蒸発し、固形分中には、有機溶媒が実質的
に残存しなくなる。
（２）の出口から減圧状態の真空室（３）へ導入され
る。導入により、固形分中に残存している僅かな有機溶
媒も瞬間的に蒸発し、固形分中には、有機溶媒が実質的
に残存しなくなる。
真空室（３）の真空度は、通常300mmHg以下程度、好ま
しくは５〜300mmHg程度、より好ましくは５〜100mmHg程
度とするのがよい。これにより、過熱された蒸気と固形
分との混合物は、通常音速の1/10以上程度、好ましくは
100m/sec以上、より好ましくは音速以上程度の速度で真
空室（３）内へ導入される。真空度が300mmHgより低く
なると、加熱管（２）内部が詰まったり、得られる粉末
中の有機溶媒の残存量が多くなるか或いは粉末の粒径が
大きくなって、その水和性が低下したり、原料ロスが多
くなったりする。真空室（３）を真空状態とするための
真空ポンプ（７）は、例えば、凝縮器（４）を介して真
空室（３）に接続すればよい。
しくは５〜300mmHg程度、より好ましくは５〜100mmHg程
度とするのがよい。これにより、過熱された蒸気と固形
分との混合物は、通常音速の1/10以上程度、好ましくは
100m/sec以上、より好ましくは音速以上程度の速度で真
空室（３）内へ導入される。真空度が300mmHgより低く
なると、加熱管（２）内部が詰まったり、得られる粉末
中の有機溶媒の残存量が多くなるか或いは粉末の粒径が
大きくなって、その水和性が低下したり、原料ロスが多
くなったりする。真空室（３）を真空状態とするための
真空ポンプ（７）は、例えば、凝縮器（４）を介して真
空室（３）に接続すればよい。
上記のようにして瞬間真空乾燥された固形分は、例えば
真空室（３）下部の容器（６）に回収される。このよう
にして、本発明リポソーム調製用脂質粉末を得ることが
できる。該粉末の粒径は、通常100〜2000μｍ程度であ
る。得られる粉末を、粉砕機にかけてさらに粒度の小さ
いものにしてもよい。一方、揮散した有機溶媒の蒸気は
凝縮器（４）中で液化されて回収タンク（５）に貯蔵さ
れ、回収される。
真空室（３）下部の容器（６）に回収される。このよう
にして、本発明リポソーム調製用脂質粉末を得ることが
できる。該粉末の粒径は、通常100〜2000μｍ程度であ
る。得られる粉末を、粉砕機にかけてさらに粒度の小さ
いものにしてもよい。一方、揮散した有機溶媒の蒸気は
凝縮器（４）中で液化されて回収タンク（５）に貯蔵さ
れ、回収される。
本発明では、第１図に示すような、脂質溶液を瞬間真空
乾燥させる装置として、例えば「クラックス」なる商標
名で市販されている瞬間真空乾燥システム〔オリエント
化学工業（株）製〕を使用できる。この装置によれば、
成分が加熱される時間が30秒〜２分程度と非常に短いた
め、熱に不安定な脂質を用いても差支えない。
乾燥させる装置として、例えば「クラックス」なる商標
名で市販されている瞬間真空乾燥システム〔オリエント
化学工業（株）製〕を使用できる。この装置によれば、
成分が加熱される時間が30秒〜２分程度と非常に短いた
め、熱に不安定な脂質を用いても差支えない。
本発明のリポソーム調製用脂質粉末を水性溶媒と混合す
ることにより、容易にリポソームを製造できる。リポソ
ーム調製用粉末とともに所望の水溶性，脂溶性又は両親
媒性物質を水性溶媒と混合すれば、生理活性物質が保持
されたリポソームを製造できる。脂質粉末と混合する水
性溶媒としては特に制限されないが、例えば、塩化ナト
リウム、塩化カリウム等の無機塩の水溶液、グルコー
ス、マルトース、シュークロース、トレハロース等の糖
の水溶液、蒸留水等を挙げることができる。脂溶性及び
／又は両親媒性物質としては特に制限されず、公知のも
のが使用でき、例えば、薬物、タンパク質、酵素、ホル
モン、ビタミン、エキス、動植物抽出物等の生理活性物
質、放射性物質、蛍光物質、標識化合物、色素等の標記
化合物等を挙げることができる。脂質粉末の使用量は特
に制限されないが、通常該粉末と水性溶媒の合計量の0.
1〜30重量％程度、好ましくは0.1〜10重量％程度とすれ
ばよい。混合には通常の攪拌機が使用できる。混合の際
必要に応じて、グルコース、NaCl等の公知の浸透圧調節
剤を添加してもよい。
ることにより、容易にリポソームを製造できる。リポソ
ーム調製用粉末とともに所望の水溶性，脂溶性又は両親
媒性物質を水性溶媒と混合すれば、生理活性物質が保持
されたリポソームを製造できる。脂質粉末と混合する水
性溶媒としては特に制限されないが、例えば、塩化ナト
リウム、塩化カリウム等の無機塩の水溶液、グルコー
ス、マルトース、シュークロース、トレハロース等の糖
の水溶液、蒸留水等を挙げることができる。脂溶性及び
／又は両親媒性物質としては特に制限されず、公知のも
のが使用でき、例えば、薬物、タンパク質、酵素、ホル
モン、ビタミン、エキス、動植物抽出物等の生理活性物
質、放射性物質、蛍光物質、標識化合物、色素等の標記
化合物等を挙げることができる。脂質粉末の使用量は特
に制限されないが、通常該粉末と水性溶媒の合計量の0.
1〜30重量％程度、好ましくは0.1〜10重量％程度とすれ
ばよい。混合には通常の攪拌機が使用できる。混合の際
必要に応じて、グルコース、NaCl等の公知の浸透圧調節
剤を添加してもよい。
引き続く本発明者の研究によれば、上記の方法に従っ
て本発明の粉末を製造する際、リポソーム膜形成能を有
する脂質の有機溶媒溶液に脂溶性及び／又は両親媒性物
質を加えて溶解させ、真空乾燥して粉末化し、得られる
粉末を水性溶媒に溶解させると、脂溶性及び／又は両親
媒性物質がリポソーム内に極めて高い効率で保持される
ことが判明した。ここで使用し得る脂溶性及び両親媒性
物質は、上記と同様のものが使用できる。上記有機溶媒
溶液に加える脂溶性及び両親媒性物質の量は特に制限さ
れず広い範囲から適宜選択すればよい。
て本発明の粉末を製造する際、リポソーム膜形成能を有
する脂質の有機溶媒溶液に脂溶性及び／又は両親媒性物
質を加えて溶解させ、真空乾燥して粉末化し、得られる
粉末を水性溶媒に溶解させると、脂溶性及び／又は両親
媒性物質がリポソーム内に極めて高い効率で保持される
ことが判明した。ここで使用し得る脂溶性及び両親媒性
物質は、上記と同様のものが使用できる。上記有機溶媒
溶液に加える脂溶性及び両親媒性物質の量は特に制限さ
れず広い範囲から適宜選択すればよい。
発明の効果 本発明方法により得られる脂質粉末は水和性に優れ、工
業的規模の量でも短時間で容易に水和させることがで
き、加えて該粉末を水和させて得られるリポソームは、
脂溶性及び／又は両親媒性物質の内封効率が高く、内封
容積が大きく、且つ内封した物質の漏れ出しも極めて少
ないため、該粉末を用いれば、原料として使用する脂質
を実質的にロスすることなく、高水準の品質を有するリ
ポソームを工業的規模で大量に製造することができる。
または本発明方法により脂質と脂溶性及び／又は両親媒
性物質を同時に真空乾燥して粉末化し、得られる粉末を
水性溶媒に溶解させると、該物質がリポソーム内に極め
て高い割合で保持される。
業的規模の量でも短時間で容易に水和させることがで
き、加えて該粉末を水和させて得られるリポソームは、
脂溶性及び／又は両親媒性物質の内封効率が高く、内封
容積が大きく、且つ内封した物質の漏れ出しも極めて少
ないため、該粉末を用いれば、原料として使用する脂質
を実質的にロスすることなく、高水準の品質を有するリ
ポソームを工業的規模で大量に製造することができる。
または本発明方法により脂質と脂溶性及び／又は両親媒
性物質を同時に真空乾燥して粉末化し、得られる粉末を
水性溶媒に溶解させると、該物質がリポソーム内に極め
て高い割合で保持される。
実施例 以下に実施例及び比較例を挙げ、本発明をより一層明瞭
なものとする。
なものとする。
実施例１ 第１図に示す瞬間真空乾燥装置として、「CRUX 8B型」
なる商品名で市販されている装置〔オリエント化学工業
（株）製、以下「クラックスシステム」という〕を用
い、本発明のリポソーム調製用粉末を製造した。
なる商品名で市販されている装置〔オリエント化学工業
（株）製、以下「クラックスシステム」という〕を用
い、本発明のリポソーム調製用粉末を製造した。
完全水添精製卵黄レシチン600g、コレステロール300g及
び完全水添卵黄ホスファチジルグリセロール90gをクロ
ロホルム10lに溶解した。この脂質溶液を、クラックス
システムの原液タンク（１）に投入し、送液量:12l/hで
加熱管（２）へ供給した。この時、加熱管（２）の外部
に設けられた熱交換器の温度70℃、及び加熱管（２）出
口に接続された真空室（３）の真空度を60〜70mmHgに設
定した。加熱管（２）内で形成されたクロロホルム蒸気
と脂質との混合物は、音速の1/10以上の速度で真空室
（３）へ流出した。脂質溶液を加熱管（２）へ供給し始
めてから40分後、白色微粉末950gを得た。（原料回収率
95％）。
び完全水添卵黄ホスファチジルグリセロール90gをクロ
ロホルム10lに溶解した。この脂質溶液を、クラックス
システムの原液タンク（１）に投入し、送液量:12l/hで
加熱管（２）へ供給した。この時、加熱管（２）の外部
に設けられた熱交換器の温度70℃、及び加熱管（２）出
口に接続された真空室（３）の真空度を60〜70mmHgに設
定した。加熱管（２）内で形成されたクロロホルム蒸気
と脂質との混合物は、音速の1/10以上の速度で真空室
（３）へ流出した。脂質溶液を加熱管（２）へ供給し始
めてから40分後、白色微粉末950gを得た。（原料回収率
95％）。
得られた粉末の一部を、0.1mHg以下の高真空下に室温下
６時間乾燥して乾燥減量を測定したところ、0.1％以下
であった。クラックスによる瞬間真空乾燥で、有機溶媒
が殆ど留去されていることがわかった。
６時間乾燥して乾燥減量を測定したところ、0.1％以下
であった。クラックスによる瞬間真空乾燥で、有機溶媒
が殆ど留去されていることがわかった。
上記白色微粉末のリポソーム形成能を調べるために以下
の方法でリポソームを作成した。
の方法でリポソームを作成した。
該粉末1gを適当な大きさのマヨネーズ瓶に入れ、この中
へ0.15M NaCl水溶液95ml及び200mMカルボキシフルオレ
ッセン（以下CFという）水溶液2mlを加えて脂質濃度を1
65mMとし、ホモジナイザーにて20分間攪拌し（攪拌速度
10000rpm、温度45℃）、均一なリポソーム懸濁液を得
た。
へ0.15M NaCl水溶液95ml及び200mMカルボキシフルオレ
ッセン（以下CFという）水溶液2mlを加えて脂質濃度を1
65mMとし、ホモジナイザーにて20分間攪拌し（攪拌速度
10000rpm、温度45℃）、均一なリポソーム懸濁液を得
た。
セファデックスＧ−50カラム、0.15M NaCl水溶液を用い
てリポソームとリポソームに内封されなかったCFとを分
離し、得られたリポソームの内封効率及び内封容積を求
めた。内封効率は55％、内封容積は3.5l/モルであっ
た。
てリポソームとリポソームに内封されなかったCFとを分
離し、得られたリポソームの内封効率及び内封容積を求
めた。内封効率は55％、内封容積は3.5l/モルであっ
た。
単離したリポソームの安定性を調べるために、リポソー
ムの一部を.015M NaCl水溶液中にて37℃でインキュベー
ションし、インキュベーション液の上澄みの蛍光強度を
測定することにより、内封したCFの漏出を経時的に追跡
した。
ムの一部を.015M NaCl水溶液中にて37℃でインキュベー
ションし、インキュベーション液の上澄みの蛍光強度を
測定することにより、内封したCFの漏出を経時的に追跡
した。
漏出率（％）は次式により算出した。
上記計算式中、全蛍光強度は、インキュベーションした
サンプルに10％トライトンＸ−100〔PIERCE社製〕を加
えてリポソームを完全に破壊した時の蛍光強度であり、
その値は8.0であった。結果を下記第１表に示す。
サンプルに10％トライトンＸ−100〔PIERCE社製〕を加
えてリポソームを完全に破壊した時の蛍光強度であり、
その値は8.0であった。結果を下記第１表に示す。
比較例１ 実施例１の1/100量の各成分を、100mlのクロロホルムに
溶解した。ロータリーエバポレーターにてクロロホルム
を留去し、高真空下（1mmHg）３時間放置し、クロロホ
ルムを十分に留去した。回収率は100％であった。
溶解した。ロータリーエバポレーターにてクロロホルム
を留去し、高真空下（1mmHg）３時間放置し、クロロホ
ルムを十分に留去した。回収率は100％であった。
得られた残渣を実施例１と同様に処理して求めた乾燥減
量は３％であった。この残渣を適当な大きさのマヨネー
ズ瓶に入れ、この中へ0.15M NaCl水溶液95ml及び200mM
CF水溶液5mlを加え、ホモジナイザーにて20分間攪拌し
た（攪拌速度10000rpm、温度45℃）。20分間の攪拌では
まだ固体状のものが存在しており、更に15分間の攪拌後
均一なリポソーム懸濁液を得た。
量は３％であった。この残渣を適当な大きさのマヨネー
ズ瓶に入れ、この中へ0.15M NaCl水溶液95ml及び200mM
CF水溶液5mlを加え、ホモジナイザーにて20分間攪拌し
た（攪拌速度10000rpm、温度45℃）。20分間の攪拌では
まだ固体状のものが存在しており、更に15分間の攪拌後
均一なリポソーム懸濁液を得た。
得られたリポソームの内封効率は18％、内封容積は、1.
3l/モルであった。実施例１と同様にしてリポソームの
漏出率（％）を算出した。結果を第１表に示す。
3l/モルであった。実施例１と同様にしてリポソームの
漏出率（％）を算出した。結果を第１表に示す。
第１表から明らかなように、本発明方法で製造されたリ
ポソームは、従来法で得られたリポソームに比し、内封
効率に優れ、内封容積も多く、安定性の面においてもは
るかに優れている。また、実施例１と比較例１における
原料の量的な関係から、本発明方法がリポソームの大量
生産に適していることも判る。
ポソームは、従来法で得られたリポソームに比し、内封
効率に優れ、内封容積も多く、安定性の面においてもは
るかに優れている。また、実施例１と比較例１における
原料の量的な関係から、本発明方法がリポソームの大量
生産に適していることも判る。
比較例２ 実施例１の1/100量の各成分をクロロホルム100mlに溶解
し、得られた溶液をスプレードライヤー〔商品名:EYELA
卓上型スプレードライヤーSD−１、東京理化機械（株）
製〕を用い、空気圧力:1.0Kg/cm2、送液速度：約9g/mi
n、チェンバー入口温度:65℃、出口温度:50℃の条件下
に噴霧乾燥し、白色粉末5.9gを得た（回収率は60％）。
この粉末の乾燥減量は1.3％であった。
し、得られた溶液をスプレードライヤー〔商品名:EYELA
卓上型スプレードライヤーSD−１、東京理化機械（株）
製〕を用い、空気圧力:1.0Kg/cm2、送液速度：約9g/mi
n、チェンバー入口温度:65℃、出口温度:50℃の条件下
に噴霧乾燥し、白色粉末5.9gを得た（回収率は60％）。
この粉末の乾燥減量は1.3％であった。
リポソーム化能を調べるため、この粉末1gに0.15M NaCl
水溶液9ml及び200mMCF水溶液2mlを加えて脂質濃度を165
mMとし、実施例１と同様にしてリポソーム懸濁液を得
た。得られたリポソームの内封効率は20％、内封容積は
0.6l/モル、48時間後の漏出率は３％であった。
水溶液9ml及び200mMCF水溶液2mlを加えて脂質濃度を165
mMとし、実施例１と同様にしてリポソーム懸濁液を得
た。得られたリポソームの内封効率は20％、内封容積は
0.6l/モル、48時間後の漏出率は３％であった。
実施例２ ジミリストイルホスファチジルコリン600g、コレステロ
ール200g及びジミリストイルホスファチジルグリセロー
ル60gをベンゼン9lに溶解した。以下、熱交換器温度を8
0℃に変更する以外は実施例１と同様にして処理し（こ
の時、ベンゼン蒸気と脂質混合物の加熱管から真空室へ
の流出速度は、音速の1/10以上であった）、白色粉末81
0.1gを得た（回収率94.2％、乾燥減量0.1％以下）。
ール200g及びジミリストイルホスファチジルグリセロー
ル60gをベンゼン9lに溶解した。以下、熱交換器温度を8
0℃に変更する以外は実施例１と同様にして処理し（こ
の時、ベンゼン蒸気と脂質混合物の加熱管から真空室へ
の流出速度は、音速の1/10以上であった）、白色粉末81
0.1gを得た（回収率94.2％、乾燥減量0.1％以下）。
得られた粉末のリポソーム形成能を調べた。この粉末を
実施例１と同様にして処理し、リポソーム懸濁液を得
た。得られたリポソームの内封率は33％、内封容量は2.
1／モルであった。このリポソームにつき、実施例１
と同様にして漏出率（％）を算出した。結果を第２表に
示す。
実施例１と同様にして処理し、リポソーム懸濁液を得
た。得られたリポソームの内封率は33％、内封容量は2.
1／モルであった。このリポソームにつき、実施例１
と同様にして漏出率（％）を算出した。結果を第２表に
示す。
比較例３ 実施例２の1/100量の各成分をベンゼン80mlに溶解し
た。この溶液を、スプレードライヤー〔商品名:EYELA卓
上型スプレードライヤーSD−１、東京理化機械（株）
製〕で噴霧乾燥し（空気圧力:1.0kg/cm2、送液速度：約
8g/min、チェンバー入口温度：約75℃、出口温度:60
℃）、白色粉末5.1gを得た。一部は凝集し粒状となって
いた。回収率は65％、乾燥減量は1.5％であった。
た。この溶液を、スプレードライヤー〔商品名:EYELA卓
上型スプレードライヤーSD−１、東京理化機械（株）
製〕で噴霧乾燥し（空気圧力:1.0kg/cm2、送液速度：約
8g/min、チェンバー入口温度：約75℃、出口温度:60
℃）、白色粉末5.1gを得た。一部は凝集し粒状となって
いた。回収率は65％、乾燥減量は1.5％であった。
得られた粉末のリポソーム化能を調べた。この粉末1g
に、0.15M NaCl水溶液95ml及び200mM CF水溶液5mlを加
え、ホモジナイザーにて17分間攪拌し（10000rpm、45
℃）、リポソーム懸濁液を得た。得られたリポソーム内
封率は22％、内封容積は1.5l/モルであった。このリポ
ソームにつき、実施例１と同様にして安定性を測定し
た。結果を第２表に示す。
に、0.15M NaCl水溶液95ml及び200mM CF水溶液5mlを加
え、ホモジナイザーにて17分間攪拌し（10000rpm、45
℃）、リポソーム懸濁液を得た。得られたリポソーム内
封率は22％、内封容積は1.5l/モルであった。このリポ
ソームにつき、実施例１と同様にして安定性を測定し
た。結果を第２表に示す。
第２表から明らかなように、本発明方法で製造されたリ
ポソームは、従来法で得られたリポソームに比し、内封
効率に優れ、内封容積も多く、安定性の面においてもは
るかに優れている。
ポソームは、従来法で得られたリポソームに比し、内封
効率に優れ、内封容積も多く、安定性の面においてもは
るかに優れている。
実施例３ リポソーム形成用脂質として、ジミリストイルホスファ
チジルコリン522g（750ミリモル）、コレステロール2.9
g（750ミリモル）、ジミリストイルホスファチジルグリ
セロール53g（75ミリモル）を用いる以外は、実施例２
と同様に処理して（この時、ベンゼン蒸気と脂質混合物
の加熱管から真空室への流出速度は、音速の1/10以上で
あった）、白色粉末を得た。この粉末3gに、0.3Mグルコ
ース水溶液9ml及び200mM CF水溶液1.1mlを加えて脂質濃
度を495mMとし、実施例２と同様に処理してリポソーム
液を得た。得られたリポソームの内封効率は55％、内封
容積は1.1／モルであった。
チジルコリン522g（750ミリモル）、コレステロール2.9
g（750ミリモル）、ジミリストイルホスファチジルグリ
セロール53g（75ミリモル）を用いる以外は、実施例２
と同様に処理して（この時、ベンゼン蒸気と脂質混合物
の加熱管から真空室への流出速度は、音速の1/10以上で
あった）、白色粉末を得た。この粉末3gに、0.3Mグルコ
ース水溶液9ml及び200mM CF水溶液1.1mlを加えて脂質濃
度を495mMとし、実施例２と同様に処理してリポソーム
液を得た。得られたリポソームの内封効率は55％、内封
容積は1.1／モルであった。
比較例４ 比較例３と同様にして得られたリポソーム調製用粉末3g
に、0.3Mグルコース水溶液19ml及び200mM CF水溶液1ml
を加えて脂質濃度を495mMとし、実施例１と同様に処理
してリポソーム懸濁液を得た。得られたリポソームの内
封効率は36％、内封容積は0.78l/モルであった。
に、0.3Mグルコース水溶液19ml及び200mM CF水溶液1ml
を加えて脂質濃度を495mMとし、実施例１と同様に処理
してリポソーム懸濁液を得た。得られたリポソームの内
封効率は36％、内封容積は0.78l/モルであった。
実施例４ 完全水添大豆レシチン600g、コレステロール300g及びビ
タミンＥアセテート（酢酸トコフェロール）300gをクロ
ロホルム10lに溶解した。これを、実施例１と同様にし
て真空乾燥した。得られた粉末1gを適当な大きさのマヨ
ネーズ瓶に入れ、この中に0.15M NaCl水溶液9mlを加
え、ホモジナイザーにて20分間攪拌し（攪拌速度10000r
pm、45℃）、均一なリポソーム懸濁液を得た。
タミンＥアセテート（酢酸トコフェロール）300gをクロ
ロホルム10lに溶解した。これを、実施例１と同様にし
て真空乾燥した。得られた粉末1gを適当な大きさのマヨ
ネーズ瓶に入れ、この中に0.15M NaCl水溶液9mlを加
え、ホモジナイザーにて20分間攪拌し（攪拌速度10000r
pm、45℃）、均一なリポソーム懸濁液を得た。
これを、遠心分離機にてリポソームとリポソーム以外の
層に分離し（15000rpm×60分）、リポソーム以外の層に
遊離したビタミンアセテートＥが存在しないことを確認
した。リポソーム中に加えた全量のビタミンＥアセテー
トが存在していた。
層に分離し（15000rpm×60分）、リポソーム以外の層に
遊離したビタミンアセテートＥが存在しないことを確認
した。リポソーム中に加えた全量のビタミンＥアセテー
トが存在していた。
以上の結果から、本発明のリポソーム調製用粉末によっ
て作られたリポソームは、内封率、内封容積及び安定性
（漏出率）のいずれにおいても、従来技術で作られたリ
ポソームよりもはるかに優れていることが判る。また、
高脂質濃度においても、本発明リポソーム調製用粉末の
リポソーム形成能がほとんど低下しないことが判る。よ
って本発明によれば、リポソームを容易に大量生産でき
ることが判る。
て作られたリポソームは、内封率、内封容積及び安定性
（漏出率）のいずれにおいても、従来技術で作られたリ
ポソームよりもはるかに優れていることが判る。また、
高脂質濃度においても、本発明リポソーム調製用粉末の
リポソーム形成能がほとんど低下しないことが判る。よ
って本発明によれば、リポソームを容易に大量生産でき
ることが判る。
第１図は、本発明方法の一例を示すフローシートであ
る。 （１）……原液タンク、（２）……加熱管 （３）……真空室、（４）……凝集器 （５）……溶剤回収タンク （６）……粉体回収容器、（７）……真空ポンプ
る。 （１）……原液タンク、（２）……加熱管 （３）……真空室、（４）……凝集器 （５）……溶剤回収タンク （６）……粉体回収容器、（７）……真空ポンプ
Claims (3)
- 【請求項１】リポソーム膜形成能を有する脂質の有機溶
媒溶液を管状加熱器内に一定速度で供給し、該加熱器内
で加熱して有機溶媒を蒸発させて実質的に固形分と有機
溶媒の蒸気との混合物とし、この混合物を高速で300mmH
g以下の真空室に導入し、瞬間的に有機溶媒を揮散させ
て固形分を乾燥することを特徴とするリポソーム調製用
粉末の製造法。 - 【請求項２】リポソーム膜形成能を有する脂質の有機溶
媒溶液に脂溶性及び／又は両親媒性物質を加える請求項
の方法。 - 【請求項３】請求項の製造法によって得られるリポソ
ーム調製用粉末を、水性溶媒に分散させることを特徴と
するリポソームの製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-214542 | 1988-08-29 | ||
| JP21454288 | 1988-08-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02167218A JPH02167218A (ja) | 1990-06-27 |
| JPH0674205B2 true JPH0674205B2 (ja) | 1994-09-21 |
Family
ID=16657464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1222291A Expired - Lifetime JPH0674205B2 (ja) | 1988-08-29 | 1989-08-29 | リポソーム調製用脂質粉末の製造法及びリポソームの製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5096629A (ja) |
| EP (1) | EP0357005B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0674205B2 (ja) |
| DE (1) | DE68905113T2 (ja) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5789154A (en) * | 1993-10-12 | 1998-08-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Liposome-enhanced immunoassay and test device |
| US5756362A (en) * | 1993-10-12 | 1998-05-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Liposome-enhanced immunoaggregation assay and test device |
| DE4402867C1 (de) * | 1994-01-31 | 1995-06-14 | Rentschler Arzneimittel | Liposomen enthaltend darin verkapselte Proteine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Liposomen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen |
| SA95160463B1 (ar) * | 1994-12-22 | 2005-10-04 | استرا أكتيبولاج | مساحيق للاستنشاق |
| US6358752B1 (en) | 1996-09-27 | 2002-03-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Liposome-enhanced test device and method |
| US5958791A (en) * | 1996-09-27 | 1999-09-28 | Innovative Biotechnologies, Inc. | Interdigitated electrode arrays for liposome-enhanced immunoassay and test device |
| WO1999053925A1 (en) * | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Medical Isotopes Inc. | Phytosterol formulations to lower cholesterol absorption |
| EP1078260B1 (en) * | 1998-05-21 | 2006-07-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Liposome-enhanced test device and method |
| DE60012932T2 (de) | 1999-06-23 | 2005-08-18 | Cornell Research Foundation, Inc. | Entwässerung/rehydratisierung von markierten liposomen auf einer prüfeinrichtung |
| JP2003512314A (ja) | 1999-10-18 | 2003-04-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | リポソーム製剤の製造方法 |
| US6576460B1 (en) | 1999-10-28 | 2003-06-10 | Cornell Research Foundation, Inc. | Filtration-detection device and method of use |
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