JPH0428412B2 - - Google Patents

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JPH0428412B2
JPH0428412B2 JP58118008A JP11800883A JPH0428412B2 JP H0428412 B2 JPH0428412 B2 JP H0428412B2 JP 58118008 A JP58118008 A JP 58118008A JP 11800883 A JP11800883 A JP 11800883A JP H0428412 B2 JPH0428412 B2 JP H0428412B2
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JP
Japan
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liposomes
membrane component
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physiological saline
liposome
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Sadao Hirota
Hiroshi Kikuchi
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はリポソームの製造方法に関する。
脂質の閉鎖小胞であるリポソームは、広く生体
膜のモデルとしてその物理化学的諸性質の研究に
利用されてきた。またリポソームはその内部に
種々の薬剤を保持することが可能であるために、
マイクロカプセルの一種として難経口吸収薬剤の
吸収促進、制癌剤等の細網内皮系組織へのターゲ
ツテイング、免疫賦活剤等の活性増強等の応用研
究が数多くなされている。リポソームがこれらの
研究に盛んに用いられている主な理由は、リポソ
ームの膜構成成分自体が生体由来の脂質であるた
めに毒性が少ないこと、生体の種々の膜との親和
性が高いことなどが挙げられる。一方これらリポ
ソームの調製法としては大部分膜成分物質である
脂質の溶解剤としてクロロホルム、エーテル、ベ
ンゼン、エタノール、ヘキサン等を用いており、
また脂質の可溶化剤としてコール酸、トライトン
Ｘ−100及びその他の界面活性剤を用いている。
従つて前者の場合には有機溶媒を減圧、加温、不
活性ガスのバブリング等により除去せねばならな
いし、最終製品中の残留溶媒が問題となる。また
これら調製方法をそのまま工業的生産に結びつけ
るには保安上及び安全作業上の問題の他、操作技
術上の困難さ等がある。更に後者の場合には最終
製品から透析またはゲル濾過によつて用いた界面
活性剤を分離除去する必要がある。
有機溶媒あるいは界面活性剤等を用いずにリポ
ソームを調製するものとしては、アニーリング
法、凍結融解法の他、特開昭57−82310号及び同
57−82311号に示される凍結乾燥法などがある。
アニーリング法では、リン脂質−水分散液をリン
脂質の相転移温度（Tc）以下にて超音波照射し、
構造欠損（structural defect）を起こしたSUV
（小さな一枚膜リポソーム）をいつたん製し、そ
の後にTc以上でインキユベーシヨンして融合さ
せLUV（大きな一枚膜リポソーム）を調製する手
法をとつている。凍結融解法では、大豆リン脂質
に緩衝液を加え20〜35℃で20分間超音波照射して
SUVをいつたん製し、次にドライアイス−エタ
ノールですばやく凍結し、更に室温に戻して融解
させ、30℃で軽く超音波照射して融合させること
によりLUVを調製する手法をとつている。また
凍結乾燥法ではリン脂質を水性溶媒中に分散させ
た後凍結乾燥し、これを水性溶媒中に再分散させ
ることによりリポソームを製するものである。し
かしながら、これ等の方法は再現性、装置及び操
作上工業的製法として必ずしも満足しうるもので
はない。
発明者らはこれらの状況に鑑み、従来その有用
性についてはあまり顧みられなかつた有機溶媒を
全く使用せずにリポソームを製する方法、即ちた
だ単に脂質を水性溶媒中に分散させる方法に注目
し、その改良について鋭意検討した結果、リポソ
ームを構成する通常の膜成分物質をまず少量の水
性溶媒とともに膜成分物質の相転移温度（Tc）
以上にて練合して充分に水和させ次に必要量の水
性溶媒を加えてTc以上にて撹拌することにより、
均一なリポソームを効率良くしかも大量に製する
ことができることを見出し、本発明を完成するに
至つた。
本発明は膜成分物質を少量の水性溶媒とともに
機械的に練合するため、水和が非常にすみやかに
起こり、従つて次に水性溶液を加えてTc以上に
て撹拌すると、膜成分物質はすでにラメラー相
（２分子膜）状態であるため容易に閉鎖小胞を形
成していくことになることを見い出したことに起
因する。
本発明において使用される膜成分物質として
は、例えばホスフアチジルコリン、ホスフアチジ
ルエタノールアミン、ホスフアチジルセリン、ホ
スフアチジルイノシトール、リゾホスフアチジル
コリン、スフインゴミエリン、卵黄レシチン、大
豆レシチン等に代表されるリン脂質の他糖脂質、
ジアルキル型合成界面活性剤等の一種又は二種以
上の混合物が主体となる。なお、これに膜安定化
剤としてコレステロール、コレスタン等のステロ
ール類を、荷電物質としてジセチルホスフエー
ト、ホスフアチジン酸、ガングリオシド、ステア
リルアミン等を、更に酸化防止剤としてα−トコ
フエロール等を加えて膜成分物質を形成させても
よい。これらリポソームの膜成分物質の比率は何
ら限定されるべきものではないが、好ましくは脂
質１重量部に対しステロール類を０〜２重量部程
度、荷電物質を0.1重量部程度加えるのが適して
いる。
また膜成分物質を分散させる水性溶媒として
は、水、生理食塩水、緩衝液、糖類の水溶液及び
これらの混合液等が好ましく使用される。膜成分
物質との使用比率は膜成分物質１重量部に対し、
始めの練合では0.2〜８重量部程度、次の撹拌で
は10〜1000重量部程度が適している。
本発明のリポソームに保持させる薬剤としては
特に制限はないが、サイトシンアラビノシド、メ
トトレキセートに代表される制癌剤、ペニシリン
Ｇに代表される抗生物質、インシユリン、インタ
ーフエロン、グルコアミラーゼに代表されるたん
ぱく質、デキストランに代表される多糖類、
DNA、RNAの如き核酸類、ビタミンＡに代表さ
れるビタミン類などの他サリチル酸ナトリウムの
ような一般薬剤が用いられ、一般にはこれ等は水
性溶媒に溶解して用いる。
本発明にもとづいてリポソーム製剤を製するに
は以下の如き手順によれば良い。
まず所定量の膜成分物質をとり、これに少量の
水性溶媒を加えて膜成分物質のTc以上にてよく
練合する。この時添加順序は何ら限定はされない
が、本発明ではこの練合操作により膜成分物質を
充分水和させてラメラー構造（２分子膜）を生成
させることに主眼があり、この練合は充分に行う
必要がある。練合する方法としては、乳鉢、ホモ
ジナイザー、ニーダー等通常の練合に用いる装置
を用いれば良い。またこの練合操作による膜成分
物質の水和は、膜成分物質の粉末結晶としての相
転移温度（Tα）以上にて行えば更に効率が良い。
なおこの練合による水和の段階では、もしこの少
量の水性溶媒中に薬剤を溶解せしめることが可能
ならばその一部もしくは全てを溶解せしめてから
膜成分物質との練合操作に入つても良い。
かくして得られた膜成分物質等の充分に水和さ
れた生成物はそのまま回収して窒素置換等の処理
を施し、−20℃以下に保存しても良いし、次の操
作、即ち水性溶媒を加えてTc以上にて撹拌する
操作を行つても良い。
この撹拌においては、撹拌機の種類によりでき
るリポソームの粒径は影響を受けやすい。即ち、
プロペラミキサーの如く比較的緩和な撹拌機を用
いた場合には大きな粒径のリポソームができやす
いし、ホモミキサーの如く比較的せん断力の強い
撹拌機を用いた場合には小さな粒径のリポソーム
ができやすい。また更に小さな粒径のリポソーム
を製するには超音波乳化機、高圧乳化機等を用い
るのも良いし、径を均一にするため限界起濾過膜
法、例えばポリカーボネート製メンブラン・フイ
ルターによつて粒径分布をコントロールすること
も可能である。
なお同一処方内で薬剤のリポソームへの保持率
を高めるには、保持させる薬剤を始めの膜成分物
質との練合に用いる水性溶媒中にその一部もしく
は全てを溶解せしめるか、あるいは次の撹拌に用
いる水性溶媒の一部に薬剤を溶解せしめ、これで
まずリポソームを調製したのち残りの水性溶媒を
加えて希釈すればよい。
このようにして薬剤を保持した均一粒径のリポ
ソーム製剤が再現性良くしかも大量に得ることも
できるが、このリポソーム製剤はこのまま使用し
ても良く、また透析、ゲル濾過、遠心分離等の手
段によりリポソームに保持されなかつた薬剤を分
離除去して使用しても良い。
既知のリポソーム調製法に比して本発明法が優
れているところは次の点である。
(1) 有機溶媒をいつさい使わずにリポソームの調
製が可能である。従つて保安上、安全作業上及
び生物学的安全性上問題ない。
(2) 製造は非常に簡便で、特別な装置や操作技術
は必要としない。調製時の温度制御に留意する
のみで良い。
(3) 薬剤の保持率の高いリポソーム製剤が得られ
る。
(4) スケールアツプが容易であり、リポソーム製
剤の工業的生産が可能である。
(5) ほとんど全ての脂質で調製可能である。
次に実施例により本発明を例示するが、これら
の実施例は何ら本発明を限定するものではない。
実施例 １ 市販のＬ−α−ジミリストイルホスフアチジル
コリン（Ｌ−α−DMPC、純度98％、Tc−23℃）
を0.7ｇとり、30℃恒温室内であらかじめ30℃に
保温した0.28Mグリコース水溶液１mlを加え充分
に練合した。この操作を更に３回（即ち練合に用
いた水性溶媒量は４ml）繰り返しリン脂質を充分
に水和せしめた。
次にあらかじめ30℃に保温した0.28Mグルコー
ス水溶液46mlを加え撹拌した。この液をホモミキ
サーにより２分間撹拌し（ここまでは全て30℃恒
温室内）、室温に戻したところグルコースを保持
した乳白色のリポソーム懸濁液が得られた。
このリポソーム懸濁液0.5mlをとりセフアデツ
クスＧ−50を用いてゲル濾過（１cmφ×18cm、生
理食塩水、５℃）し、リポソームに保持されなか
つたグルコースを分離除去した。次いでリポソー
ム画分のグルコースを常法に従つて油／水分配に
より水層中に抽出し定量したところ、保持率は
13.5％であつた。
またゲル濾過して得たリポソーム画分を光学顕
微鏡（日本光学、広視野顕微鏡）により観察した
ところ、粒径１〜数μｍの均一な球状を呈してい
た。
実施例 ２ 市販のＬ−α−ジパルミトイルホスフアチジル
コリン（Ｌ−α−DPPC、純度98％、Tc＝41℃）
1.0ｇをとり、40℃恒温室内であらかじめ40℃に
保温した生理食塩水３mlを加え充分に練合し水和
せしめた。尚このとき試料には温風をあて試料温
度が45℃前後となるようにして行つた。
次に室温にて上記生成物にあらかじめ45℃に保
温した0.28Mグルコース水溶液47mlを加えた後、
40〜45℃にてホモミキサーにより２分間撹拌し室
温に戻したところ、グルコースを保持した乳白色
のリポソーム懸濁液が得られた。
このリポソーム懸濁液0.5mlをとり実施例１と
同様にゲル濾過（ただし室温）を行つたところ、
その保持率は14.8％であつた。
またゲル濾過して得たリポソーム画分を広視野
光学顕微鏡により観察したところ、粒径1μｍ前
後の均一な粒状を呈していた。
実施例 ３ 市販のスフインゴミエリン（SM、Tc＝32℃）
1.0ｇ及びステアリルアミン（SA、シグマ）4.0mg
に40℃恒温室内であらかじめ40℃前後に保温した
0.28Mグルコース水溶液４mlを加え充分に練合し
水和せしめた。
次にあらかじめ40℃に保温した0.28Mグルコー
ス水溶液46mlを加え、40℃恒温室内で実施例１と
同様にホモミキサーにより２分間撹拌した後室温
に戻したところ、グルコースを保持した乳白色の
リポソーム懸濁液が得られた。
このリポソーム懸濁液0.5mlをとり、実施例２
と同様にゲル濾過を行つたところ、その保持率は
20.0％であつた。
またゲル濾過して得たリポソーム画分を広視野
光学顕微鏡により観察したところ、粒径１〜数μ
ｍの均一な粒状を呈していた。
実施例 ４ 市販のDL−α−ジパルミトイルホスフアチジ
ルコリン（DL−α−DPPC、純度99％、Tc＝41
℃）0.7ｇ及びジセチルホスフエート（DCP）55
mgをとり、あらかじめ75℃に保温した生理食塩水
４mlを加え充分に練合し水和せしめた。尚このと
き試料には温風をあて試料温度が70〜75℃となる
ようにして行つた。
次に上記生成物にあらかじめ50℃に保温した
0.5％サリチル酸ナトリウム生理食塩水溶液46ml
を加えた後、45〜50℃にてホモミキサーにより２
分間撹拌し室温に戻したところ、サリチル酸ナト
リウムを保持した乳白色のリポソーム懸濁液が得
られた。
このリポソーム懸濁液0.5mlをとり、実施例２
と同様にゲル濾過を行つたところ、その保持率は
12.1％であつた。
実施例 ５ 完全水添精製卵黄レシチン（IV＝１、リン脂
質＝99％以上、Tc＝45〜60℃、Tmax＝52℃）
11.0ｇ及びDCP820mgを乳鉢にとり、あらかじめ
75℃に保温した0.5％サリチル酸ナトリウム生理
食塩水溶液40mlを加え、実施例４と同様に70〜75
℃にて充分に練合し水和せしめた。
次に上記生成物にあらかじめ60℃に保温した
0.5％サリチル酸ナトリウム生理食塩水溶液260ml
を加えた後、55〜60℃にてホモミキサーにより３
分間撹拌し室温に戻したところ、サリチル酸ナト
リウムを保持した乳白色のリポソーム懸濁液が得
られた。
このリポソーム懸濁液0.5mlをとり、実施例２
と同様にゲル濾過を行つたところ、その保持率は
26.6％であつた。
実施例 ６ 実施例５と同様にして完全水添精製卵黄レシチ
ン11.0ｇ及びDCP820mgをとり、あらかじめ75℃
に保温した生理食塩水40mlを加え70〜75℃にて充
分に練合し水和せしめた。
次に上記生成物にあらかじめ60℃に保温した１
％デキストランT40生理食塩水溶液260mlを加え
た後、55〜60℃にてプロペラミキサーにより３分
間撹拌し室温に戻したところ、デキストランT40
を保持した乳白色のリポソーム懸濁液が得られ
た。
このリポソーム懸濁液１mlをとりセフアローズ
CL−4Bを用いてゲル濾過（2.2cmφ×42cm、生理
食塩水）し、リポソームに保持されなかつたデキ
ストランT40を分離除去した。次いでリボソーム
画分のデキストランT40を常法に従つて、油／水
分配により水層中に抽出し定量したところ、保持
率は15.7％であつた。
実施例 ７ 実施例６と同一の処方で行つたが、デキストラ
ンT40は高濃度生理食塩水溶液で添加し、この段
階で撹拌してリポソームを調製し、その後残りの
生理食塩水を加えて希釈、撹拌した。即ち実施例
６と同様にまず完全水添精製卵黄レシチン11.0ｇ
及びDCP820mgをとり、あらかじめ75℃に保温し
た生理食塩水40mlを加え70〜75℃にて充分に練合
し水和せしめた。
次に上記生成物にあらかじめ60℃に保温した２
％デキストランT40生理食塩水溶液130mlを加え
た後、55〜60℃にてプロペラミキサーにより３分
間撹拌した。この液を室温に戻した後、更に生理
食塩水130mlを加えて室温にてプロペラミキサー
により２分間撹拌したところ、デキストランT40
を保持した乳白色のリポソーム懸濁液が得られ
た。
このリポソーム懸濁液１mlをとり、実施例６と
同様にゲル濾過を行つたところ、その保持率は
24.1％であつた。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ リポソーム膜成分物質を水性溶液と膜成分物
    質の相転移温度（Tc）以上にて練合して水和さ
    せ、次に必要量の水性溶液を加えてTc以上にて
    撹拌することを特徴とするリポソームの製造方
    法。
JP11800883A 1983-06-29 1983-06-29 リポソ−ムの製造方法 Granted JPS607934A (ja)

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