JPH0662414B2

JPH0662414B2 - アリールアミドアザビシクロアルカンを含む記憶増強または記憶欠損矯正用組成物

Info

Publication number: JPH0662414B2
Application number: JP61022819A
Authority: JP
Inventors: ウイリアム・ジヨン・ウエルステツ・ジユニアー
Original assignee: エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド
Priority date: 1985-02-04
Filing date: 1986-02-04
Publication date: 1994-08-17
Anticipated expiration: 2009-08-17
Also published as: EP0190920B1; US4605652A; EP0190920A3; AU589155B2; EP0190920A2; DE3688377D1; JPS61183223A; PH22646A; CA1273297A; AU5267286A; DE3688377T2; ATE88891T1

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は特定のアリールアミド−アザビシクロアルカン
を含む、生きている動物の記憶を改善するための組成物
に関する。本発明はアルツハイマー病およびその他の病
気（sinility）に伴う記憶欠損および障害を治療するた
めの組成物を意図する。

（従来技術）各種の化学物質、たとえばフイゾスチグミン、アレコリ
ン、コリンまたはピラセタムが動物の記憶を助成するこ
とが報告されている。キルク・オスマー著“エンサイク
ロ．ケミ．テクノロ（ＥＮＣＹＣＬ．ＣＨＥＭ．ＴＥＣ
ＨＮＯＬ．）、第３版（１９８１年）１５巻、１３２−
１４２頁、およびアニユアル・レポーツ・イン・メデシ
ナル・ケミストリー（１９８４年）１９巻、３１−４３
頁。心臓血管薬であるプロカインアミドが種々の年令の
実験動物において学習力増強活性につき試験され、老化
しているラツトにおいて学習力欠損を改善すると言われ
た（キルク・オスマーの前掲文献、１３９頁）。エルゴ
ロイドメシラート類が高令者における精神的機能の障害
を治療するために用いられている。エルゴロイドメシラ
ート類はある場合には精神障害の治療中に悪心を生じ、
また抗α−アドレナリン活性をもつ可能性がある。メル
ク・インデツクス１０版、３５９６頁およびフイジシヤ
ンズ・デスク・リフア．（PHYSICIANS DESK REF.）３８
版、１９８４年、９１１−９１２頁。これに対し本発明
に用いられる後記式の特定の化合物は抗悪心性をもち、
抗α−アドレナリン薬、コリン作動薬(cholinomimetic
s)、コリンエステラーゼ抑制薬または促進薬ではない。

２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクト−３−イル）ベンズアミドおよびチオベンズ
アミド、ならびに胃内容物の排出を促進し、また嘔吐
（特に白金および制癌薬たとえばシスプラチンの投与に
よる嘔吐）を軽減する方法にそれらを使用することが米
国特許出願第５９７，２７５号明細書（１９８４年４月
６日出願）に示されている。これら２−アルコキシ−Ｎ
−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）ベンズアミドのうちあるものはフランス特許第２，
５２９，５４８号および欧州特許出願第０９９，７８９
Ａ号明細書にも示されており、それらを胃腸運動の促進
薬として、まだ薬剤、特に鎮痛薬、たとえばアスピリン
およびパラセタモールの増強薬として使用することも示
されている。これらの化合物のうちあるものが鎮痛−抗
精神病薬として有用であることも英国特許出願第２，１
２５，３９８Ａ号明細書に示されている。

ある種のＮ−（−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−
３−イル）ベンズアミド類の合成がイー・イー・ミハリ
ナ（E.E.Mikhalina）らによりキム−フアーマ．ジ．（K
HIM-FARM.Zh）（１９７３）７(8)２０−２４頁：ケミカ
ル・アブストラクト（C.A.）７９１４６３５８ａに報
告されている。これらの化合物は麻酔活性、神経中枢遮
断活性および降圧活性をもつと報告されている。

化合物４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクト−３−イル）−３−クロル−５−トリフルオ
ルメチルベンズアミドは米国特許第４，０９３，７３４
号明細書において不安消散薬(anxiolytics)、鎮痙薬、制
吐薬および潰瘍誘発防止薬であると言われる化合物群中
に報告されている。

式Ｉに包含され、本発明の組成物に有用なある種の化合
物、たとえばＮ−（７−オクタヒドロインドリジニル）
ベンズアミド類およびＮ−（１−および２−キノリジニ
ル）ベンズアミド類の構造、合成法および特性が、米国
特許第４，２１３，９８３号明細書中に胃腸機能障害の
治療に有用であるとして示されている。本発明に有用で
あるさらに他の式Ｉの化合物、たとえば４−アミノ−４
−クロル−２−メトキシ−Ｎ−〔4′−α，β−（1′−
アザ−2′α−フエニル−6′α−Ｎ−ビシクロ〔4.3.
0〕デシル〕ベンズアミドおよび４−アミノ−５−クロ
ル−２−メトキシ−Ｎ−〔7′β−（9′βメチル−1′
−アザ−5′α−Ｈ−ビシクロ〔4.3.0〕ノニル）〕ベン
ズアミドの構造、合成法および特性が、欧州特許出願第
００６７５６５Ａ１号明細書に胃の運動性障害の治療の
ためのドーパミン拮抗薬として示されている。

（発明の構成）記憶を改善し、または記憶欠損を矯正するための本発明
組成物に有用なアリールアミドアザビシクロアルカンは
下記の式（Ｉ）をもつ。

（式中、Ａｒは２−低級アルコキシ−４−アミノ−５−
ハロフェニル基を意味する）更に、式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容できる酸付加
塩および水化物、ならびに式（Ｉ）の化合物、その酸付
加塩および水化物の光学異性体も含まれる。

これらの化合物は下記の通常の方法およびキヤリヤーを
用いて投与される。

ここに示す式中において、また本明細書および特許請求
の範囲全体のいずれかに示される記号のより詳細な定義
において、各語は下記の意味をもつ。

ここで用いる“低級アルコキシ”という語は式−Ｏ−低
級アルキルを意味する。“低級アルキル”という語は、
特に指示しない限り８個までの炭素原子を有する直鎖状
および分枝鎖状の基を含み、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチルお
よびオクチルなどの基により例示される。

ここで用いる“ハロ”という語は、特に指示しない限り
フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。

“薬剤学的に受容できる酸付加塩および水化物”という
語は、生きている動物において生理学的に親和性である
酸付加塩およびそれらの水化物を含む。酸付加塩は強酸
または弱酸により形成できる。強酸の代表例は塩酸、臭
化水素酸、硫酸およびリン酸である。弱酸の代表例はフ
マル酸、マレイン酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、
シユウ酸、コハク酸、ヘキサミン酸などである。

記憶増強を試験することによる試験は、後記の“薬理学
的試験”の項に述べるように、訓練されたマウスを用い
る受動的回避行動を伴うものである。

本発明の組成物に用いられる前記式Ｉの記憶増強薬は一
般に前掲の米国特許出願第５９７．２７５号、フランス
特許第２，５２９，５４８号、欧州特許出願第ＥＤ６７
５６５号および米国特許第４，２１３，９８４号各明細
書に記載されたアミドの製法により製造できる。２種の
主な一般法ＡおよびＢをアリールアミドアザビシクロア
ルカンの製造に関して次式に示す。

方法Ａ（酸クロリドを使用）脚注：記号は式Ｉにおいて定めたとおりである。ただしＡｒは
保護されていないアミン置換基をもつことができない。

ａ）適切な溶剤はクロロホルムおよびジエチルエーテ
ルである。

方法Ａは例５，６，７および９（いずれも参考例）に示
される。

方法Ｂ（１，１′−カルボニルジイミダゾールを使用）脚注：記号は式Ｉにおいて定めたとおりである。

ａ）適切な溶剤はテトラヒドロフランである。

方法Ｂは例１，３（参考例）および８（参考例）に示さ
れる Ar が第一アミノ置換基をもつ式Ｉの化合物も、方法Ａ
またはＢにより製造された、置換基がニトロ基である化
合物から、ニトロ基をアミノ基に触媒で還元することに
よつて製造できる。あるいはこの種のアミノ化合物は、
アミノ置換基が保護されている出発物質ハロゲン化アロ
イルを使用し、のちに保護基を除くことにより方法Ａに
よつて製造できる。

アミド形成はアリール酸エステルを不活性溶剤中でアミ
ンと共に加熱することによつても行うことができる。

式Ｉの化合物の酸付加塩は常法により、遊離塩基を前記
の薬剤学的に受容できる酸と反応させることにより製造
できる。

酸付加塩の遊離塩基は塩を有機溶剤（たとえば塩化メチ
レン）および弱塩基性水溶液中で分配し、次いで有機溶
剤層を分離し、蒸発させることにより得られる。

本発明の化合物はラセミ体の形で存在するか、あるいは
フランス特許第２，５２９，５４８号明細書に記載の方
法により光学異性体に分割できる。従つて本発明にはラ
セミ体および光学活性体が包含される。

本発明の組成物に用いられる式Ｉに包含される特に好ま
しい化合物は次式の構造をもつ。

下記の例は、本発明の組成物に用いられる化合物および
その類似化合物の製法を説明するために提示されるに過
ぎず、本発明を制限するものと解すべきではない。

例１４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−５−クロル−２−メトキシベンズア
ミド・フマル酸塩〔１：１〕オイルバブラーを備えた閉鎖系内で、テトラヒドロフラ
ン３０mlを４−アミノ−５−クロル−５−メトキシ安息
香酸２．０２ｇ（０．０１０モル）および1,1′−カル
ボニルジイミダゾール１．６２ｇ（０．０１０モル）の
混合物に撹拌下に添加した。二酸化炭素の発生が止まつ
た時点で反応混合物に窒素を１時間吹込んだ。テトラヒ
ドロフラン１０ml中の３−アミノキヌクリジン１．２６
ｇ（0.010モル）の溶液を撹拌されている反応混合物に
滴加し、室温での撹拌を３時間続けた。ＴＬＣ分析（メ
タノール中３％の濃水酸化アンモニウム溶液）は若干の
生成物の生成を示した。混合物を還流温度で１８時間還
流し、次いで濃縮して油を得た。ＴＬＣ分析は生成物、
イミダゾールおよび３−アミノキヌクリジンの存在を示
した。油を塩化メチレン７５mlに溶解し、炭酸水素ナト
リウム水溶液５０mlずつで２回洗浄した。塩化メチレン
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ガラス様の非晶
質固体（表題の化合物の遊離塩基）２．０ｇ（６７％）
を得た。

０．０２０モルの規模の他の反応において、生成物（遊
離塩基）５．１８ｇ（８３．８％）を得た。

生成物を合わせてメタノール（２０ml）に溶解し、メタ
ノール（５０ml）中のフマル酸（２．７３ｇ）の溶液で
処理した。無水のエーテルを添加して、塩を沈殿させ、
取し、メタノール−水（２００：２０）から再結晶し
た（イソプロピルエーテルを混濁開始点まで添加し
た）。再結晶された塩（５．３８ｇ）は２２３〜２２５
℃で溶融した。

元素分析：計算値(C₁₉H₂₄N₃O₆Cl)：Ｃ，53.59；Ｈ，5.68；Ｎ，9.89 実験値：Ｃ，53.35；Ｈ，5.72；Ｎ，9.95 例２４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−５−クロル−２−メトキシベンズア
ミド・塩酸塩・水化物〔１：１：１〕表題の化合物の遊離塩基（例１の途中で得たもの）イソ
プロピルアルコール溶液を等モル量の３７％（濃）塩酸
に添加した。塩をアセトンの添加により分離し、次いで
過し、これをアセトン−水から再結晶して表題の化合
物を得た。融点１５８〜１６０℃。

例３（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−５−クロル−２−メトキシ−４−メチルアミノベ
ンズアミド・フマル酸塩〔１：１〕 1,1′−カルボニルジイミダゾール１．２３ｇ（０．０
０７５６モル）および５−クロル−２−メトキシ−４−
メチルアミノ安息香酸１．６３ｇ（０．００７５６モ
ル）の混合物にテトラヒドロフラン５０mlを添加した。
窒素を溶液中に３０分間吹込んで、存在する二酸化炭素
を除去した。溶液に３−アミノキヌクリジン０．９５ｇ
（0.00756モル）を一度に添加し、反応混合物を周囲温
度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して油を得
た。これは生成物の遊離塩基とイミダゾールの１：１混
合物であることが示された。混合物をメタノール２０ml
に溶解し、熱メタノール２０ml中にフマル酸０．４７ｇ
を含む溶液で処理した。冷却すると、白色固体１．５２
ｇが生成した。水−メタノールから再結晶して、生成物
０．８４ｇを白色固体として得た。融点２３７〜２３８
℃。

元素分析：計算値(C₂₀H₂₆N₃O₆Cl)：Ｃ，54.61；Ｈ，5.96；Ｎ，9.55 実験値：Ｃ，54.61；Ｈ，5.98；Ｎ，9.51 例４（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−５−クロル−２−メトキシ−４−メチルアミノベ
ンズアミド・塩酸塩〔１：１〕表題の化合物の遊離塩基（例３の方法で得たもの）のイ
ソプロピルアルコール溶液に等モル量の３７％（濃）塩
酸を添加した。粗製の塩を別し、エタノール−水から
再結晶して表題の化合物を得た。融点２５５〜２５８℃ 例５（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−２−メトキシベンズアミド・フマル酸塩〔１：
１〕・1/2水化物オイルバブラーを備えた閉鎖系内で、無水エーテル５０
ml中の塩化２−メトキシベンゾイル2.76ｇ（０．００１
６モル）の溶液を、無水エーテル１００ml中の３−アミ
ノキヌクリジン１．８１ｇ（０．０１４４モル）の溶液
に撹拌下に１０分間にわたつて滴加した。添加終了後、
混合物を室温でさらに２時間撹拌した。固体状の塩酸塩
を窒素下に取した。この塩（３．８３ｇ）を炭酸水素
ナトリウム水溶液に溶解し、塩化メチレン２５mlずつで
２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濃縮して透明な油１．２５ｇ（３３．３％）を得た。Ｔ
ＬＣ分析（メタノール中３％の濃水酸化アンモニウム）
はこの遊離塩基が純粋であることを示した。メタノール
５ml中の遊離塩基１．１７ｇの溶液をメタノール１０ml
中のフマル酸０．５２ｇの溶液で処理した。イソプロピ
ルエーテルを添加して約１００mlの溶液となし、これか
らフマル酸塩が沈殿した。この塩を窒素下に採取し、真
空炉内で６０℃において一夜乾燥させた。ＮＭＲおよび
元素分析はこの生成物が1/2水化物であることを示し
た。

元素分析：計算値(C₁₉H₂₅N₂O_6.5)：Ｃ，59.21；Ｈ，6.54；Ｎ，7.27 実験値：Ｃ，59.18；Ｈ，6.30；Ｎ，7.25 例６（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−2,4−ジメトキシベンズアミド・塩酸塩〔１：
１〕３−アミノキヌクリジン・ジ塩酸塩６．９５ｇ（０．０
３４９モル）、塩化2,4−ジメトキシベンゾイル７００
ｇ（０．０３４９モル）、無水炭酸ナトリウム３６．９
９ｇ（０．３４９モル）、水１７５ml、およびクロロホ
ルム１７５mlを激しく撹拌して、２層を２０時間十分に
混合した。次いでクロロホルム層を分離し、水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、不純な油を
得た。この油を石油エーテル各２０mlと共に２回摩砕し
て、不純物の一部を除去した。次いで油をエーテルに溶
解し、過して少量の不溶性物質を除去した。液をエ
ーテル性塩化水素で処理し、得られた塩を採取して白色
固体２．７０ｇ（収率２３．７％）を得た。この塩をエ
タノールイソプロピルエーテルから再結晶した。さらに
メタノール−エチルエーテルから再結晶して白色固体を
得た。融点２１１〜２１２℃。ＮＭＲ分析結果は満足す
べきものであつた。

元素分析：計算値(C₁₆H₂₃N₂O₃Cl)：Ｃ，58.80；Ｈ，7.09；Ｎ，8.57 実験値：Ｃ，58.38；Ｈ，7.13；Ｎ，8.44 例７（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−2,4−ジメトキシベンズアミド・硫酸塩〔１：
１〕オイルバブラーを備えた閉鎖系内で、無水エーテル２０
０ml中の塩化2,4−ジメトキシベンゾイル１３．０８ｇ
（０．０６５２モル）の溶液を、無水エーテル２００ml
中の３−アミノキヌクリジン７．８０ｇ（０．０６１９
モル）の溶液に撹拌下に３０分間にわたつて滴加した。
混合物を一夜撹拌し、生成物である固体状の塩酸塩を窒
息下に過した。この物質を真空炉内で４０℃において
乾燥させ、１８．７０ｇ（９２％）を得た。メタノール
２０ml中の塩酸塩２．９４ｇ（０．００９モル）分を、
金属ナトリウム０．２３ｇ（０．０１０モル）およびメ
タノール１０mlから製造したナトリウムメトキシド溶液
で処理した。数分間放置したのち、混合物を過し、
液を回転蒸発器で濃縮し、残渣を塩化メチレン７５mlと
共に摩砕した。過して若干の不溶性固体を除去したの
ち、液を濃縮して表題の化合物の遊離塩基２．５３ｇ
を得た（塩酸塩からの回収率９７％）。遊離塩基をアセ
トン100mlに溶解し、濃硫酸（０．４８３ml）を撹拌下
に滴加した。生成した固体を窒素下に採取して、塩２．
７６ｇを得た。これをメタノール−イソプロピルエーテ
ルから再結晶し、真空炉内で６０℃において２時間、次
いで７８℃で一夜乾燥させた。融点２２３〜２２５℃。

元素分析：計算値(C₁₆H₂₄N₂O₇S)：Ｃ，49.47；Ｈ，6.23；Ｎ，7.23 実験値：Ｃ，49.41；Ｈ，6.30；Ｎ，7.25 例８（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−2,4−ジメトキシベンズアミド・フマル酸塩
〔１：1.5〕オイルバブラーを備えた閉鎖系内で、テトラヒドロフラ
ン100mlを2,4−ジメトキシ安息香酸３．６４ｇ（０．０
２０モル）および1,1′−カルボニルジイミダゾール
３．２４ｇ（０．０２０モル）の混合物に添加した。二
酸化炭素の発生は認められず、３時間の撹拌ののちＴＬ
Ｃ（酢酸エチル）および質量スペクトル分析は出発物質
が反応して（2,4−ジメトキシベンゾイル）イミダゾー
ルおよびイミダゾールを生成したことを示した。テトラ
ヒドロフラン１０ml中の３−アミノキヌクリジン2.52ｇ
（０．０２０モル）の溶液を混合物に添加し、溶液を還
流温度に１時間加熱し、次いで室温に一夜放置した。メ
タノール５０ml中のフマル酸２．３２ｇ（０．０２０モ
ル）の溶液を反応混合物に添加した。溶液がわずかに混
濁するまでテトラヒドロフランを添加した。溶液を冷蔵
庫中で冷却した。溶液から沈殿した固体を取し、３−
アミノキヌクリジンのフマル酸塩であることが認められ
た。液を濃縮して油となし、テトラヒドロフランと共
に摩砕した。放置した際に生じた固体沈殿を取し、Ｔ
ＬＣ（メタノール中の３％濃水酸化アンモニウム）によ
り目的生成物＋痕跡量のイミダゾールおよび３−アミノ
キヌクリジンであることが示された。メタノール−イソ
プロピルエーテルから再結晶して白色結晶性固体５．４
１ｇを得た（モノフマル酸塩として計算して６７％の収
率）。ＮＭＲおよび元素分析によりこの塩は１当量以下
のフマル酸を含むことが示された。この塩を沸騰メタノ
ール（５０ml）に溶解し、熱メタノール１０ml中でさら
に０．７７ｇ（０．００６６モル）のフマル酸により処
理した。熱溶液が混濁するまでイソプロピルエーテルを
添加した。冷却に際して得られる固体を採取し、メタノ
ール−イソプロピルエーテルから再結晶し、真空炉内で
７８℃において一夜再結晶した。ＮＭＲおよび元素分析
はこの塩が1.5フマル酸塩であることを示した。融点１
９２〜１９２．５℃。

元素分析：計算値(C₂₂H₂₈N₂O₉)：Ｃ，56.89；Ｈ，6.08；Ｎ，6.03 実験値：Ｃ，56.81；Ｈ，6.13；Ｎ，6.04 例９（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−２−プロポキシベンズアミド・塩酸塩〔１：１〕二酸化炭素不含の水約２５ml中の３−アミノキヌクリジ
ン・ジ塩酸塩３．８２ｇ（０．０１９２モル）の溶液に
水酸化バリウム・８水化物８ｇ（０．０２５モル）を添
加した。混合物を５分間加温し、次いで回転蒸発器で乾
燥させて粉末を得た。大気中の二酸化炭素が混入するの
を防止しながら、粉末を熱ベンゼンおよびベンゼン−塩
化メチレン（１：１）混合溶液で順次抽出した。抽出液
を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、混合物を過
した。液に撹拌しながら塩化メチレン５０ml中の塩化
２−プロポキシベンゾイル3.4ｇ（０．０１７１モル）
の溶液を滴加した。混合物を水蒸気浴上で加温し、約７
５％の塩化メチレンを蒸発させた。リグロイン（６０−
１１０）を添加し、混合物を固化させた。固体を無水エ
チルアルコールから再結晶して、3.9ｇ（６２．０％）
の生成物を得た。

２１０〜２１１℃。

元素分析：計算値(C₁₇H₂₅N₂O₂Cl)：Ｃ，62.86；Ｈ，7.75；Ｎ，8.62 実験値：Ｃ，62.62；Ｈ，7.59；Ｎ，8.54 例１０（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−３−メトキシ−２−ナフタリンカルボキシアミド
・塩酸塩〔１：１〕塩化メチレン１５ml中の３−メトキシ−２−ナフトエ酸
塩化物１．６９ｇ（０．００７６８モル）の溶液を、オ
イルバブラーを備えた閉鎖系内で塩化メチレン２５ml中
の３−アミノキヌクリジン0.97ｇ（０．００７６８モ
ル）の溶液に撹拌下に滴加した。反応混合物を周囲温度
で一夜撹拌し、次いで濃縮して灰白色のガラス質固体を
得た。メタノール−イソプロピルエーテルから２回再結
晶して生成物１．９５ｇ（７３．４％）を灰白色固体と
して得た。これを周囲温度で真空乾燥した。融点２４８
〜２５２℃。

元素分析：計算値(C₁₉H₂₃N₂O₂Cl)：Ｃ，65.79；Ｈ，6.68；Ｎ，8.08 実験値：Ｃ，65.40；Ｈ，6.72；Ｎ，8.01 例１１（参考例）４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−５−クロル−２−メトキシチオベン
ズアミド・フマル酸塩４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−５−クロル−２−メトキシベンズア
ミド・フマル酸塩1/2モルを希水酸化ナトリウムとベン
ゼン４００mlの間で分配した。ベンゼン溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、希釈して２５０mlの容積にした。こ
れに五硫化リン９ｇおよび硫化カリウム９ｇの微粉砕混
合物を添加した。混合物を４時間還流し、五硫化リン９
ｇを追加し、２時間還流を続けた。ベンゼンをデカント
して除いた。固体を適切な溶剤に溶解し、フマル酸と反
応させて表題の化合物を得た。

例１２（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−４−ニトロベンズアミド・塩酸塩・水化物〔１：
１：０．７５〕ほぼメタノール１５ml／水５ml中の３−アミノキヌクリ
ジン・ジ塩酸塩（5.0ｇ、０．０２４６モル）の溶液を
水酸化バリウム・８水和物（9.0ｇ、０．０２８６モ
ル）で処理し、水蒸気上で約１０分間加温し、次いで回
転蒸発器で４０〜４５℃／３５mmにおいて乾燥させた。
得られた乾燥粉末をほぼ６×５０mlの乾燥テトラヒドロ
フランで繰返し抽出した。テトラヒドロフラン溶液を８
０〜９０mlの容積が残るまで沸騰により濃縮した。この
透明な溶液を撹拌下にベンゼン中の塩化４−ニトロベン
ゾイル（４．３６ｇ、０．２３５モル）の熱溶液に滴加
した。生じた固体を無水メタノールから数回再結晶して
固体５．１３ｇを得た。融点２７７〜２７９℃。微量分
析およびＮＭＲは０．７５モルの水が存在することを示
した。質量スペクトルおよびＩＲは満足すべきものであ
り、表題の化合物の収量は０．１８６モル（７９．４
％）であつた。

元素分析：計算値(C₅₆H₇₈Cl₄N₁₂O₁₅)：Ｃ，51.70；Ｈ，6.04；Ｎ，12.92 実験値：Ｃ，51.48；Ｈ，5.93；Ｎ，12.91 例１３（参考例）４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）ベンズアミド・塩酸塩８０％水性メタノール１７０ml中のＮ−（１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）−４−ニトロベ
ンズアミド・塩酸塩（１１．５５ｇ、０．０３７モル）
の溶液をパル（Parr）水素添加装置で水素雰囲気下に酸
化白金触媒と共に振とうした。計算された容積の水素が
１時間以内に取込まれた。触媒をセライトにより別
し、液を回転蒸発器により蒸発させた。無色結晶質残
渣を７０％メタノール水溶液から数回再結晶して、約３
１０℃以上の融点を持つ固体を得た。ＮＭＲ、ＭＳ、お
よびＩＲは提示した構造を支持した。表題の化合物の収
量は８．４３ｇ（８１．２％）であつた。

元素分析：計算値(C₁₄H₂₀N₃OCl)：Ｃ，59.67；Ｈ，7.15；Ｎ，14.9
1 実験値：Ｃ，59.26；Ｈ，7.11；Ｎ，14.87 例１４（参考例）５−アミノスルホニル−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクト−３−イル）−２−メトキシベンズアミ
ド・塩酸塩・水化物〔１：１：０．２５〕水２５ml中の３−アミノキヌクリジン・ジ塩酸塩（2.5
ｇ、０．０１２６モル）の溶液をＫＯＨ約５ｇで処理
し、得られたスラリー／溶液を回転蒸発器で５０℃／３
５mmにおいて完全に蒸発させた。乾燥残渣を温テトラヒ
ドロフランと共に反復摩砕することにより、総容積１３
０ml中に慎重に抽出し、この抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥させた。この３−アミノキヌクリジン塩基溶液を
乾燥テトラヒドロフラン５０ml中の塩化２−メトキシ−
５−スルフアミルベンゾイル（２．９２ｇ、０．０１１
７モル）の溶液で窒素下における滴加により処理した。
得られた著しく混濁した溶液を約３０分間緩和に還流
し、次いでテトラヒドロフランを蒸発させることにより
除去した。エーテル性塩化水素数滴を含む９０％エタノ
ールに残渣を入れ、過し、冷却した。次いで生じた固
体を再び再結晶して生成物4.3ｇ（９７％）を得た。融
点２３３〜２３４℃。ＮＭＲ、ＭＳおよびＩＲは提示し
た構造を支持した。

元素分析：計算値(C₆₀H₉₀Cl₄N₁₂O₁₇S₄)：Ｃ，47.36；Ｈ，5.96；
Ｎ，11.05 実測値：Ｃ，47.28；Ｈ，5.93；Ｎ，10.87 例１５（参考例）２−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）ベンズアミド・ジ塩酸塩３−アミノキヌクリジン・ジ塩酸塩（4.0ｇ、０．０２
０モル）から水酸化バリウムを使用し、工程を乾燥窒素
下に保ちながら遊離塩基を放出させた。こうして得られ
た塩基（０．０１８モル）を乾燥テトラヒドロフランに
溶解し、無水イサト酸（２．０４ｇ、０．０１８モル）
で処理し、還流させた。透明な暗褐色の溶液が５分以内
に褐色に混濁した。還流を１時間続け、過剰のテトラヒ
ドロフランを留去し、残渣を沸騰エタノールに添加し
た。少量の不溶性固体を別した。冷却により結晶質ア
ミン塩基3.8ｇ（６８％）が得られた（融点２４１〜２
４３℃）。この塩基をエーテル性塩化水素と反応させ、
熱い水−イソプロパノールまたはメタノール−メチルエ
チルケトン（１：１）から再結晶させて結晶性固体を得
た。融点２８０．５〜２８３．５℃。

元素分析：計算値(Cl₂N₃OC₁₄H₂₁)：Ｃ，52.84；Ｈ，6.65；Ｎ，13.
20 実験値：Ｃ，52.90；Ｈ，6.54；Ｎ，13.24 例１６（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−２−ピリジンカルボキシアミド・フマル酸塩
〔１：１〕テトラヒドロフラン（５０ml）をピコリン酸（２．４６
ｇ、０．０２０モル）および1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール（３．２４ｇ、０．０２０モル）の混合物に添
加し、オイルバブラーを備えた閉鎖系内で混合物を二酸
化炭素の発生が止むまで撹拌した。次いで窒素を反応混
合物に吹込んで、残存する二酸化炭素を十分に排除し
た。３−アミノキヌクリジン（２．５２ｇ、０．０２０
モル）を一度に反応混合物に添加し、混合物を還流温度
に１時間加熱し、その間混合物を窒素で絶えず飽和させ
ておいた。冷後、混合物を濃縮して、生成物、イミダゾ
ールおよび少量の３−アミノキヌクリジンを含む褐色の
油を得た。この油を塩化メチレン（５０ml）に溶解し、
水５０mlずつで３回洗浄した。塩化メチレン溶液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して油を得た。この
油をエーテルに溶解し、過して、少量の不溶性物質を
除去した。液を濃縮して遊離塩基２．３８ｇ（５１．
４％）を得た。これをエーテル１００mlに再度溶解し、
メタノール５０ml中のフマル酸（１．２０ｇ）の溶液で
処理し、混合物を摩砕して結晶化を誘発した。固体塩を
窒素下に採取して白色固体３．１４ｇを得た。ＴＬＣ分
析（メタノール中３％の濃水酸化アンモニウム溶液）に
よれば、不純物の含有量は痕跡程度にすぎない。

質量スペクトル（ＥＩ）−ｍ／ｅ（相対強度％）：２３
１（１９），１６１（１６），１２５（２２），１０９
（８０），１０６（２８），９８（２４），９６（２
９），７９（２９），７８（７３），７０（１００），
４５（２２），４２（４５），および４１（２０）．元素分析：計算値(C₁₇H₂₁N₃O₅)：Ｃ，58.78；Ｈ，6.09；Ｎ，12.10 実験値：Ｃ，58.58；Ｈ，6.10；Ｎ，12.04 例１７（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）ベンズアミド・フマル酸塩〔１：１〕オイルバブラーを備えた閉鎖系内で、無水エーテル１０
０ml中の塩化ベンゾイル（３．５１ｇ、０．０２０モ
ル）の溶液を無水エーテル１００ml中の３−アミノキヌ
クリジン（２．５２ｇ、０．０２０モル）の溶液に撹拌
下に１０分間にわたつて滴加した。添加終了後、混合物
をさらに1.5時間撹拌し、固体塩酸塩を窒素下に過し
た。塩をメタノールに溶解し、メタノール２０ml中の金
属ナトリウム０．５８ｇ（０．０２５モル）から製造し
たナトリウムメトキシドの溶液で処理した。混合物を濃
縮し、残存物質を塩化メチレン（５０ml）と共に摩砕
し、過し、液を濃縮して黄色固体を得た。固体を少
量のアセトンと、次いで沸騰トルエン５０mlと共に摩砕
した。得られた溶液を若干の不溶性ゴム様物質からデカ
ウントした。この熱トルエン溶液に溶液が混濁するまで
イソオクタンを添加した。一夜放置したのち固体状の遊
離塩基を採取した（２．２３ｇ）。液を濃縮し、残存
する固体をトルエン−イソオクタンから再結晶してさら
に０．３５ｇの遊離塩基を得た。融点１５９〜１６０
℃。総収量２．５８ｇ（５６％）。遊離塩基をアセトン
１００mlに溶解し、メタノール３０ml中のフマル酸
（１．３０ｇ、０．０１１２モル）の溶液で処理した。
溶液を濃縮して固体残渣を得た。これをメタノール−イ
ソプロピルエーテルから再結晶して生成物３．０３ｇを
得た。融点１８７〜１９０℃。質量スペクトル（Ｅ．
Ｉ．）ｍ／ｅ（相対強度％）２３０（１４），１２５
（１６），１０９（７６），１０５（９０），９８（２
３），９６（２１），８４（１７），７７（６９），７
０（１００），５１（２３），９５（２５），４２（４
２）．元素分析：計算値(C₁₈H₂₂N₂O₅)：Ｃ，62.42；Ｈ，6.40；Ｎ，8.09 実験値：Ｃ，62.01；Ｈ，6.46；Ｎ，7.99 例１８（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−２−フランカルボキシアミド・塩酸塩オイルバブラーを備えた閉鎖系内で、無水エーテル１０
ml中の３−アミノキヌクリジン（２．５２ｇ、０．０２
０モル）の溶液を無水エーテル１００ml中の塩化フロイ
ル（３．２６ｇ、０．０２５モル）の溶液に撹拌下に滴
加した。添加終了後（５分）、混合物をさらに１時間撹
拌し、窒素下に固体を採取して、塩酸塩４．７３ｇ（収
率７３．７％）を得た。ＴＬＣ（メタノール中３％の濃
水酸化アンモニウム）は少量の不純物を示し、これは再
結晶によつて除かれなかつた。塩を水２０mlに溶解し、
６Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性となし、塩化メチレ
ン２０mlずつで３回抽出した。抽出液を合わせて硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濃縮して、粘稠な黄色の油を
２．３７ｇ得た。この油をメタノール２０mlに溶解し、
過剰のエーテル性塩化水素溶液で処理し、無水エーテル
１００mlで希釈した。摩砕すると塩が結晶化し、これを
窒素下に採取して灰白色の固体１．８４ｇを得た。この
固体をメタノール−イソプロピルエーテルから再結晶し
て、白色固体１．６３ｇを得た。融点２４９〜２５１
℃。質量スペクトル（Ｅ．Ｉ．）−ｍ／ｅ（相対強度
％）：２２０（１９），１０９（７４），９６（２
９），９５（１００），８４（１４），７０（８３），
４２（５２），４１（２０），３９（４７）．元素分析：計算値(C₁₂H₁₇N₂O₂Cl)：Ｃ，56.14；Ｈ，6.67；Ｎ，10.
91 実験値：Ｃ，56.06；Ｈ，6.69；Ｎ，10.77 例１９（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−２−フルオルベンズアミド・モノ塩酸塩閉鎖系内で、無水エーテル１０ml中の３−アミノキヌク
リジン（２．５２ｇ、０．０２０モル）の溶液を無水エ
ーテル１００ml中の塩化２−フルオルベンゾイル（３．
１３ｇ、０．０２０モル）の溶液に撹拌下に滴加した。
添加終了後、混合物をさらに１時間撹拌し、固体状の生
成物（塩酸塩として）を窒素下に取して、生成物４．
７５ｇ（８４％）を得た。ＴＬＣ分析（メタノール中３
％の濃水酸化アンモニウム）は３−アミノキヌクリジン
の存在を示した。塩を水１０mlに溶解し、６Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性となし、塩化メチレン５０mlずつ
で３回抽出した。抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濃縮して、遊離塩基としての生成物３．６７
ｇを得た。トルエン−イソオクタンから再結晶して白色
固体２．３３ｇを得た（熱トルエン溶液をデカントする
ことにより若干のトルエン不溶性物質を除去した）。固
体状の遊離塩基をメタノール１０mlに溶解し、過剰のエ
ーテル性塩化水素で処理し、イソプロピルエーテル１０
０mlを添加した。塩は溶液から油として分離したが、摩
砕すると結晶化した。白色固体を窒素下に採取して生成
物２．６０ｇを得た。融点２３３〜２４３℃。

質量スペクトル（Ｅ．Ｉ．）ｍ／ｅ（相対強度％）：２
４８（１５），１２５（１３），１２３（１００），１
０９（８０），９６（２４），９５（４５），８４（１
４），７５（１９），７０（６４），４２（４４），４
１（１８）．元素分析：計算値(C₁₄H₁₈N₂OFCl)：Ｃ，59.05；Ｈ，6.37；Ｎ，9.8
4 実験値：Ｃ，58.78；Ｈ，6.40；Ｎ，9.86 例２０（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−２−チオフエンカルボキシアミド・モノ塩酸塩テトラヒドロフラン（３０ml）を撹拌下に２−チオフエ
ンカルボン酸（２．５６ｇ、０．０２０モル）および1,
1′−カルボニルジイミダゾール（３．２４ｇ、０．０
２０モル）の混合物に添加した。二酸化炭素の発生が止
んだ時点で窒素を溶液に１時間吹込み、溶液から二酸化
炭素を除去した。３−アミノキヌクリジン（２．５２
ｇ、０．０２０モル）を一度に添加し、混合物を還流温
度に１時間加熱し、その間反応混合物を絶えず窒素で飽
和させておいた。冷後、混合物を濃縮し、残存する油を
塩化メチレン４０mlに溶解し、水２０mlずつで３回洗浄
した。塩化メチレン溶液を塩化マグネシウムで乾燥さ
せ、濃縮して、ゴム状白色物質２．５７ｇ（５４．４
％）を得た。このアミドをメタノール−エーテル混合物
に溶解し、エーテル性塩化水素で処理し、エーテルで希
釈して塩から油を分離させた。これは摩砕すると結晶化
した。塩を窒素下に採取し（２．２２ｇ）、メタノール
−イソプロピルエーテルから再結晶して、白色結晶質固
体１．８１ｇを得た。融点２４５〜２４６℃。

質量スペクトル（Ｅ．Ｉ．）−ｍ／ｅ（相対強度％）：
２３６（１７），１２５（１９），１１１（１００），
１０９（６５），９６（２３），８４（１８），８３
（２４），８２（１７），７０（８４），４２（４
５），４１（２０），３９（４３）．元素分析：計算値(C₁₂H₁₇N₂OSCl)：Ｃ，52.84；Ｈ，6.28；Ｎ，10.
27 実験値：Ｃ，52.88；Ｈ，6.34；Ｎ，10.36 例２１（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−2,6−ジメトキシベンズアミド・モノ塩酸塩オイルバブラーを備えた閉鎖系内で、ジメチルエーテル
２０ml中の塩化2,6−ジメトキシベンゾイル（１．８９
ｇ、０．００９５モル）の溶液をジエチルエーテル５０
ml中の３−アミノキヌクリジン（１．２６ｇ、０．０１
０モル）の溶液に撹拌下に滴加した。添加終了後、反応
混合物を１５分間撹拌し、生じた沈殿を窒素下に過し
た。湿つた（吸湿性）固体を直ちにメタノール−イソプ
ロピルエーテルから再結晶して生成物１．８５ｇ（６０
％）を得た。この物質を９８℃で４時間真空乾燥した。
融点２６６〜２６８℃。

元素分析：計算値(C₁₆H₂₃N₂O₃Cl)：Ｃ，58.80；Ｈ，7.09；Ｎ，8.5
7 実験値：Ｃ，58.44；Ｈ，7.17；Ｎ，8.51 例２２（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアミドテトラヒドロフラン（５０ml）をインドール−５−カル
ボン酸（２．４２ｇ、０．０１６モル）および1,1′−
カルボニルジイミダゾール（２．４３ｇ、０．０１５モ
ル）の混合物に添加した。混合物を１時間撹拌し、窒素
を溶液に吹込んで、発生した二酸化炭素を除去した。次
いで３−アミノキヌクリジン（１．８９ｇ、０．０１５
モル）を一度に添加し、混合物を室温で６０時間撹拌し
た。固体生成物３．７５ｇ（８６．８％）を取して得
た。メタノール−イソプロピルエーテルから（冷却下
に）再結晶して生成物１．８９ｇを灰白色固体として得
た。融点２９３〜２９５℃。この固体を８２℃で１６時
間真空乾燥した。融点２９３〜２９５℃。

元素分析：計算値(C₁₆H₁₉N₃O)：Ｃ，71.35；Ｈ，7.11；Ｎ，15.60 実験値：Ｃ，70.96；Ｈ，7.15；Ｎ，15.38 例２３（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド・モノ塩酸塩テトラヒドロフラン２０ml中の３−アミノキヌクリジン
（１．５０ｇ、０．０１１９モル）の溶液をテトラヒド
ロフラン１００ml中の塩化２−メトキシ−５−メタンス
ルホニルベンゾイル（２．９５ｇ、０．０１１９モル）
の溶液に撹拌下に滴加した。混合物を周囲温度で２０時
間撹拌し、過して生成物４．００ｇ（８９．７％）を
塩酸塩として得た。この物質を沸騰している無水エタノ
ール１００ml中で加熱し、メタノール５０mlを添加して
透明な溶液を得た。溶液を蒸発させて１００mlの容積と
なし、冷却した。生じた沈殿を取し、１１０℃で８時
間真空乾燥した。融点２１９〜２２１℃。

元素分析：計算値(C₁₆H₂₃N₂O₄SCl)：Ｃ，51.26；Ｈ，6.18；Ｎ，7.
47 実験値：Ｃ，51.19；Ｈ，6.6；Ｎ，7.35 例２４（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−
（イル）−５−ブロム−２，４−ジメトキシベンズアミ
ド・モノ塩酸塩テトラヒドロフラン２０ml中の３−アミノキヌクリジン
（１．１２ｇ、０．００８９モル）の溶液をテトラヒド
ロフラン１００ml中の塩化５−プロム−2,4−ジメトキ
シベンゾイル（２．５０ｇ、０．００８９モル）の溶液
に撹拌下に滴加した。混合物を周囲温度で６５時間撹拌
し、取して固体２．７７ｇを得た。メタノール−イソ
プロピルエーテルから再結晶して１．４５ｇ（４０．２
％）を得た。融点２４０〜２４３℃。

元素分析：計算値(C₁₆H₂₁N₂O₃Br)：Ｃ，47.37；Ｈ，5.47；Ｎ，6.9
0 実験値：Ｃ，47.23；Ｈ，5.62；Ｎ，6.85 例２５（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−
（イル）−３−メトキシベンズアミド・モノ塩酸塩閉鎖系内でエーテル３０ml中の塩化３−メトキシベンゾ
イル（７．１８ｇ、０．０４２０６モル）の溶液をエー
テル１００ml中の３−アミノキヌクリジン（５．３０
ｇ、０．０４２０６モル）の溶液に撹拌下に滴加した。
反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。固体状の塩
酸塩を窒素下に採取し、真空中で周囲温度において乾燥
させて、生成物１１．１２ｇ（８７．１％）を得た。こ
の物質を無水エタノール−イソプロピルエーテルから再
結晶して生成物７．６９ｇを得た。生成物を還流エタノ
ール上で２０時間、次いで還流イソオクタン上で２４時
間真空乾燥した。融点２１４〜２１５℃。

元素分析：計算値(C₁₅H₂₁N₂O₂Cl)：Ｃ，60.70；Ｈ，7.13；Ｎ，9.4
4 実験値：Ｃ，60.45；Ｈ，7.15；Ｎ，9.40 例２６（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−
（イル）−３−フルオルベンズアミド・モノ塩酸塩閉鎖系内で、エーテル３０ml中の塩化３−フルオルベン
ゾイル（７．９３ｇ、０．０５０モル）の溶液をエーテ
ル１００ml中の３−アミノキヌクリジン（６．３ｇ、
０．０５０モル）の溶液に撹拌下に滴加した。添加終了
後、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。固体状の塩
酸塩を窒素雰囲気下に採取し、２時間真空乾燥して１
３．１１ｇ（９２．１％）の生成物を得た。この塩を無
水エタノール−イソプロピルエーテルから再結晶して、
白色固体8.87ｇを得た。この物質をエタノールから再結
晶し、７０℃で１２時間真空乾燥した。融点２５７〜２
５８℃。

元素分析：計算値(C₁₄H₁₈N₂OFCl)：Ｃ，59.05；Ｈ，6.37；Ｎ，9.8
4 実験値：Ｃ，59.05；Ｈ，6.41；Ｎ，9.80 以下の例２７ａ〜ｎ（参考例）に列挙された、式Ｉに包
含され、本発明に有用な特定の化合物の製法は米国特許
第４，２１３，９８３号明細書に開示され、構造的に説
明されている。

例２７ａ〜ｎａ）４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキシ−
Ｎ−（２−キノリジジニル）ベンズアミド（米国特許第
４，２１３，９８３号、例１で同定された化合物）ｂ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（２
−キノリジジニル）ベンズアミド（米国特許第４，２１
３，９８３号、例２で同定された化合物）ｃ）４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキシ−
Ｎ−（７−オクタヒドロインドリジジニル）ベンズアミ
ド（米国特許第４，２１３，９８３号、例１で同定され
た化合物）ｄ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（７
−オクタヒドロインドリジジニル）ベンズアミド（米国
特許第４，２１３，９８３号、例４で同定された化合
物）ｅ）４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキシ−
Ｎ−（３−キノリジジニル）ベンズアミド（米国特許第
４，２１３，９８３号、例５で同定された化合物）ｆ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（３
−キノリジジニル）ベンズアミド（米国特許第４，２１
３，９８３号、例６で同定された化合物）ｇ）４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキシ−
Ｎ−（１−キノリジジニル）ベンズアミド（米国特許第
４，２１３，９８３号、例７で同定された化合物）ｈ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（１
−キノリジジニル）ベンズアミド（米国特許第４，２１
３，９８３号、例８で同定された化合物）ｉ）４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキシ−
Ｎ−（２−ピリド〔１，２−ａ〕（ピラジニル）ベンズ
アミド（米国特許第４，２１３，９８３号、例１１で同
定された化合物）ｊ）４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキシ−
Ｎ−（２−オクタヒドロインドリジニル）ベンズアミド
（米国特許第４，２１３，９８３号、例１３で同定され
た化合物）ｋ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（２
−オクタヒドロインドリジニル）ベンズアミド（米国特
許第４，２１３，９８３号、例１４で同定された化合
物）ｌ）４−アセチルアミノ−５−クロル−２−メトキシ−
Ｎ−（６−メチル−２−キノリジジニル）ベンズアミド
（米国特許第４，２１３，９８３号、例１５で同定され
た化合物）ｍ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（６
−メチル−２−キノリジジニル）ベンズアミド（米国特
許第４，２１３，９８３号、例１６で同定された化合
物）およびｎ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−（６
−メチル−２−キノリジジニル）ベンズアミド（米国特
許第４，２１３，９８３号、例１７で同定された化合
物）。

以下の例２８ａ〜ｚならびに例２９ａおよびｂに列挙さ
れた、式Ｉに包含され、本発明に有用な特定の化合物の
製法は欧州特許出願公開第００６７５６５Ａ１号明細書
中の構造式により証明され、説明されている。

例２８ａ〜ｚ（参考例）ａ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
〔４′α，β−（１′−アザ−２′α−フエニル−６′
α−Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕デシル〕ベンズアミド
（上記第００６７５６５号、例５で同定された化合物）ｂ）４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−〔７′β−（９′β−メチル−１′−アザ−５α−Ｈ
−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベンズアミド（上
記第００６７５６５号、例６で同定された化合物）ｃ）４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−〔７′α−（９′β−メチル−１′−アザ−５′α−
Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル〕ベンズアミド（上
記第００６７５６５号、例７で同定された化合物）ｄ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
〔７′β−（９′β−メチル−１′−アザ−５′α−Ｈ
−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベンズアミド（上
記第００６７５６５号、例８で同定された化合物）ｅ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
〔７′α−（９′β−メチル−１′−アザ−５′α−ビ
シクロ〔４．３．０〕ノニル〕ベンズアミド（上記第０
０６７５６５号、例９で同定された化合物）ｆ）４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−〔７′β−（９′α−メチル−１′−アザ−５′α−
Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベンズアミド
（上記第００６７５６５号、例１０で同定された化合
物）ｇ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
〔７′β−（９′α−メチル−１′−アザ−５α−Ｈ−
ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベンズアミド（上記
第００６７５６５号、例１１で同定された化合物）ｈ）４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−〔７′α−（９′α−メチル−１′−アザ−５′α−
Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベンズアミド
（上記第００６７５６５号、例１２で同定された化合
物）ｉ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
〔ｎ′α−（７′α−（９′α−メチル−１′−アザ−
５α−Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベンズア
ミド（上記第００６７５６５号、例１３で同定された化
合物）ｊ）４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−〔７′β−（９′，９′−ジメチル）−１′−アザ−
５′α−Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベンズ
アミド（上記第００６７５６５号、例１４で同定された
化合物）ｋ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
（７′β−（９，９′−ジメチル）−１′−アザ−５′
α−Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベンズアミ
ド（上記第００６７５６５号、例１５で同定された化合
物）ｌ）４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−〔７′α−（９′，９′−ジメチル−１′−アザ−
５′α−Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベンズ
アミド（上記第００６７５６５号、例１６で同定された
化合物）ｍ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
〔７′α−（９′，９′−ジメチル）−１′−アザ−
５′α−Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベンズ
アミド（上記第００６７５６５号、例１７で同定された
化合物）ｎ）４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−〔７′β−（９′−メチル−３′−フエニル−１′−
フエニル−１′−アザ−５′α−Ｈ−ビシクロ〔４．
３．０〕ノニル）〕ベンズアミド、異性体１（上記第０
０６７５６５号、例１８で同定された化合物）ｏ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
〔７′β−９′−メチル−３′−フエニル−１′−アザ
−５′α−Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベン
ズアミド・モノ塩酸塩、異性体１（上記第００６７５６
５号、例１９で同定された化合物）ｐ）４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−〔７′β−（９′−メチル−３′−フエニル−１′−
アザ−５′α−Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル〕ベ
ンズアミド、異性体２（上記第００６７５６５号、例２
０で同定された化合物）ｑ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
〔７′β−（９′−メチル−３′−フエニル−１′−ア
ザ−５′α−Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベ
ンズアミド、異性体２（上記第００６７５６５号、例２
１で同定された化合物）ｒ）４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−〔７′β−（９′−メチル−３′−フエニル−１′−
アザ−５′α−Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕
ベンズアミド、異性体３（上記第００６７５６５号、例
２２で同定された化合物）ｓ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
〔７′β−（９′−メチル−３′−フエニル−１′−ア
ザ−５′α−Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベ
ンズアミド、異性体３（上記第００６７５６５号、例２
３で同定された化合物）ｔ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
〔４′β−（７′β−メチル−１′−アザ−６′α−Ｈ
−ビシクロ〔４．４．０〕デシル）〕ベンズアミド（上
記第００６７５６５号、例２５で同定された化合物）ｕ）４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−〔４′α−（７′β−メチル−１′−アザ−６′α−
Ｈ−ビシクロ〔４．４．０〕デシル）〕ベンズアミド、
４′β異性体１０％を含む（上記第００６７５６５号、
例２６で同定された混合物）ｖ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
〔４′α−（７′β−メチル−１′−アザ−６′α−Ｈ
−ビシクロ〔４．４．０〕デシル）〕ベンズアミド、
４′β異性体１０％を含む（上記第００６７５６５号、
例２７で同定された混合物）ｗ）４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−〔４′β−（７′α−メチル−１′−アザ−６′α−
Ｈ−ビシクロ〔４．４．０〕デシル）〕ベンズアミド
（上記第００６７５６５号、例２８で同定された化合
物）ｘ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
〔４′β−（７′α−メチル−１′−アザ−６′α−Ｈ
−ビシクロ〔４．４．０〕デシル〕ベンズアミド（上記
第００６７５５６５号、例２９で同定された化合物）ｙ）４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−〔７′β−（５′α−メチル−１′−アザ−ビシクロ
〔４．３．０〕ノニル）〕ベンズアミド（上記第００６
７５６５号、例３０で同定された化合物）ｚ）４−アセトアミド−５−クロル２−メトキシ−Ｎ−
〔７′β−（９′α−エチル−１′−アザ−５′−Ｈ−
ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベンズアミド（上記
第００６７５６５号、例３２で同定された化合物）例２９ａおよびｂ（参考例）ａ）４−アミノ−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ−
〔７′β−（９′α−エチル−１′−アザ−５′α−Ｈ
−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベンズアミド（上
記第００６７５６５号、例３３で同定された化合物）ｂ）４−アセトアミド−５−クロル−２−メトキシ−Ｎ
−〔７′β−（９α′−イソプロピル−１′−アザ−
５′α−Ｈ−ビシクロ〔４．３．０〕ノニル）〕ベンズ
アミド（上記第００６７５６５号、例３４で同定された
化合物）例３０（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−
カルボキシアミド例２２の方法に従つて６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−５−カルボン酸、１，１′−カルボニルジイ
ミダゾール、および３−アミノキヌクリジンを反応さ
せ、表題の化合物を得た。

例３１（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキ
シアミド例２２の方法に従つてインドール−６−メトキシ−５−
カルボン酸、１，１′−カルボニルイミダゾール、およ
び３−アミノキヌクリジンを反応させ、表題の化合物を
得た。

例３２（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−５−ピ
リミジンカルボキシアミド例２２の方法に従つて２−（ジメチルアミノ）−４−メ
トキシ−５−ピリミジンカルボン酸、１，１′−カルボ
ニルジイミダゾール、および３−アミノキヌクリジンを
反応させ、表題の化合物を得た。

例３３（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−４−メトキシ−２−（メチルアミノ）−５−ピリ
ミジンカルボキシアミド例２２の方法に従つて、４−メトキシ−２−（メチルア
ミノ）−５−ピリミジンカルボン酸、１，１′−カルボ
ニルジイミダゾール、および３−アミノキヌクリジンを
反応させ、表題の化合物を得た。

例３４（参考例）２−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−３−イル）−４−メトキシ−５−ピリミジンカル
ボキシアミド例２２の方法に従つて２−アミノ−４−メトキシ−５−
ピリミジンカルボン酸、１，１′−カルボニルジイミダ
ゾール、および３−アミノキヌクリジンを反応させ、表
題の化合物を得た。

例３５（参考例）Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イ
ル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシア
ミド例２２の方法に従つて１，３−ベンゾオキソール−５−
カルボン酸、１，１′−カルボニルジイミダゾール、お
よび３−アミノキヌクリジンを反応させ、表題の化合物
を得た。

薬理試験（マウス）本発明組成中の化合物の有効性を示すための以下の方法
は、記憶および学習に対する化合物の作用について評価
するために最もよく用いられる型の方法である受動的回
避法による。

この行動試験法には３段階、すなわち順応、訓練および
試験がある。２４時間の摂水遮断ののちマウスに適応期
間を与える。この期間中、マウスは室内を自由に探検
し、飲料水の噴出口の位置を学習する。この期間は動物
が５秒間摂水した時点で終了する。次いでマウスにホー
ムケージ内で１．５時間自由に摂水させる。２４時間後
の訓練期間中は、マウスに５秒間飲料水の管から摂水さ
せ、その後シヨツク回路が自動的に作動し、その後管と
接触するとすべて苦痛を受ける。マウスが管に６０秒間
接触しなかつたか、あるいは最大回数のシヨツク（５
回）を受けた時点で訓練期間は終了する。最初の５秒間
の摂水を終えるまでの潜伏期間、および各動物が受ける
シヨツクの回数を記録する。次いで動物をそれらのホー
ムケージに戻し、その後２４時間は自由に摂水させる。

４８時間後に再びマウスを摂水抑制室に入れ、各動物が
噴水口から５秒間の摂水を終えるのに要する時間が記録
することにより保持を試験した。２０００秒以内に５秒
間の摂水を終えなかつたマウスを装置から取出し、最大
試験潜伏期間の得点を２０００と定める。被験化合物ま
たは塩溶液を保持試験の３０分前に投与する。

表１に示すように、例２の化合物、すなわち４−アミノ
−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−
イル）−５−クロル−２−メトキシベンズアミド・塩酸
塩・水化物〔１：１：１〕は摂水作業を終えるのに要す
る時間を有意に延長する。この潜伏期間の延長が、訓練
された動物における記憶改善の尺度である。

潜伏期管の延長が動物の一般的衰弱によるものでない点
を留意すべきである。同一用量の例２の化合物で処理さ
れた、訓練されていない動物は同様な摂水潜伏期間の遅
れを示さないからである。

薬剤組成物動物およびヒトに投与するための本発明の薬剤組成物
は、有効成分として本発明における式Ｉの化合物、少な
くとも１種、ならびに薬剤用キヤリヤーまたは賦形剤か
らなる。これによりこれらの化合物は経口、非経口（皮
下、筋肉内、腹腔内、静脈内または直腸）投与用の治療
用組成物として提示される。たとえば経口投与用組成物
は製剤技術の分野で使用するのが好都合なキヤリヤーを
含有するエリキシル剤、カプセル剤、錠剤、またはコー
チング錠の形をとることができる。適切な打錠用賦形剤
には乳糖、バレイシヨでんぷんおよびトウモロコシでん
ぷん、タルク、ゼラチン、ステアリン酸およびケイ酸
類、ステアリン酸マグネシウム、ならびにポリビニルピ
ロリドンが含まれる。

非経口投与用としては、キヤリヤーまたは賦形剤は無菌
の非経口的に受容できる液体、たとえばアンプル中の水
または落花生油からなつていてもよい。

直腸内投与用組成物においては、キヤリヤーは坐剤基
剤、たとえばカカオ脂またはグリセリドからなつていて
もよい。

有利には組成物は用単量体として配合され、各単位は一
定量の有効成分を供給すべく調整されている。錠剤、コ
ーチング錠、カプセル剤、アンプル剤および坐剤は本発
明による好ましい剤形である。必要な唯一の点は、有効
成分が有効量を構成することであり、すなわち適切な有
効量は１個または多数個の単位用量で用いられる剤形と
一致するであろう。正確な一回量および一日量はもちろ
ん医師または獣医の指示のもとに標準的な医療の原理に
従つて決定されるであろう。一般にマウスについての薬
理試験から、小動物に対する有効量はたとえば例２の化
合物については約７５〜１３０mg／kg（体重）であるこ
とが示唆される。ヒトについては一般に、実際の試験は
行われていないが必要であると提案される量は、ヒトの
記憶増強を生じるためには（たとえば高令者の記憶障害
において）約１０〜１００mg／kg（体重）であると思わ
れる。

上記のヒトに対する有効量の提案に基づいて、有効量の
２〜４倍の一日量が妥当であると思われ、一日総量２０
〜４００mg／kg（体重）となる。有効用量は種々の規模
の単位用量で投与しうることは明らかである。ヒトの用
量に関連する本発明の範囲は、動物のデータからヒトの
用量へ移行する際の不確実さのため、上記の提案により
制限されるべきではない。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）（式中、Ａｒは２−低級アルコキシ−４−アミノ−５−
ハロフェニル基である）を有する化合物、前記式（Ｉ）
の化合物の薬剤学的に受容できる酸付加塩および水化
物、ならびに前記式（Ｉ）の化合物、前記酸付加塩およ
び前記水化物の光学異性体よりなる群から選ばれる化合
物を有効成分として含む、生きた動物の学習または記憶
を増強するための組成物。
【請求項２】使用される化合物が４−アミノ−Ｎ−（１
−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−５
−クロル−２−メトキシベンズアミドまたはその薬剤学
的に受容できる酸付加塩である、特許請求の範囲第１項
に記載の組成物。