JPH0656830A - （ｒ，ｓ）−３−キヌクリジノールのエナンチオメリックな濃縮法 - Google Patents
（ｒ，ｓ）−３−キヌクリジノールのエナンチオメリックな濃縮法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 簡単で、効率のよい、安価なキラルキヌクリ
ジノール及びその誘導体をエナンチオメリカリに濃縮す
る。 【構成】 アルコールの酸無水物エステル化、続いて、
スブチリシン プロテアーゼを用いた優先的な酵素加水
分解を含んでなる３−キヌクリジノールのエナンチオメ
ックな濃縮法である。
ジノール及びその誘導体をエナンチオメリカリに濃縮す
る。 【構成】 アルコールの酸無水物エステル化、続いて、
スブチリシン プロテアーゼを用いた優先的な酵素加水
分解を含んでなる３−キヌクリジノールのエナンチオメ
ックな濃縮法である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、（Ｒ，Ｓ）−３−キヌ
クリジノールのエナンチオメリックな濃縮法に関する。
クリジノールのエナンチオメリックな濃縮法に関する。
【０００２】
【従来の技術】３−キヌクリジノールのエステルは、こ
の構造を下記に示すが、アセチルコリンの官能基を有
し、ムスカリン性及び反ムスカリン性の活性を有するこ
とが知られている。
の構造を下記に示すが、アセチルコリンの官能基を有
し、ムスカリン性及び反ムスカリン性の活性を有するこ
とが知られている。
【０００３】
【化１】
【０００４】生体活性なキヌクリジノール誘導体はキラ
ル中心を有し、そこで特異性を改良し副作用を減ずるた
めに、エナンチオメリカリに濃縮された又は純粋な形で
あることをしばしば強く要望される。従って、光学的に
高純度のキヌクリジノール調製に大きな関心が寄せられ
る。
ル中心を有し、そこで特異性を改良し副作用を減ずるた
めに、エナンチオメリカリに濃縮された又は純粋な形で
あることをしばしば強く要望される。従って、光学的に
高純度のキヌクリジノール調製に大きな関心が寄せられ
る。
【０００５】３−キヌクリジノール誘導体のラセミ体混
合物の分割が報告された。Rehavi氏等は 1977 年21「ラ
イフ サイエンス (Life Sciences)」 1293 において、
ウマ血清からのブチリルコリン エステラーゼにより
（Ｒ）−３−キヌクリジノールブチラートの酵素−触媒
加水分解を開示している。
合物の分割が報告された。Rehavi氏等は 1977 年21「ラ
イフ サイエンス (Life Sciences)」 1293 において、
ウマ血清からのブチリルコリン エステラーゼにより
（Ｒ）−３−キヌクリジノールブチラートの酵素−触媒
加水分解を開示している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、Ｒ−ア
ルコールを得るための（Ｒ）−エステルのエナンチオマ
ー選択性（enantioselective) 加水分解は非常に遅く
（約１０時間）、回収量も少なく、Ｒ−エナンチオマー
の比較的低いエナンチオメリックな濃縮に終り、非常に
高価な酵素を必要とした。
ルコールを得るための（Ｒ）−エステルのエナンチオマ
ー選択性（enantioselective) 加水分解は非常に遅く
（約１０時間）、回収量も少なく、Ｒ−エナンチオマー
の比較的低いエナンチオメリックな濃縮に終り、非常に
高価な酵素を必要とした。
【０００７】簡単で効率のよい、高価でない、キラルキ
ヌクリジノール及びその誘導体をエナンチオメリカリに
濃縮する方法の技術的要請が未だにあった。この必要性
及びその他のことは本発明の方法により満たされ、これ
を以下に詳細にまとめ、説明した。
ヌクリジノール及びその誘導体をエナンチオメリカリに
濃縮する方法の技術的要請が未だにあった。この必要性
及びその他のことは本発明の方法により満たされ、これ
を以下に詳細にまとめ、説明した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】ラセミ体の３−キヌクリ
ジノールは、これを酸無水物と単純に混合し、次いで、
スブチリシン プロテアーゼで（ｓ）−エステルを選択
的に酵素的に加水分解し、所望のエナンチオマー又はそ
のエステルを分離することによりエナンチオメリカリに
濃縮できることがわかった。
ジノールは、これを酸無水物と単純に混合し、次いで、
スブチリシン プロテアーゼで（ｓ）−エステルを選択
的に酵素的に加水分解し、所望のエナンチオマー又はそ
のエステルを分離することによりエナンチオメリカリに
濃縮できることがわかった。
【０００９】本発明によると、ラセミ体混合物を酸無水
物でアシル化し、次いでエナンチオマー選択性プロテア
ーゼで触媒して加水分解し、所望のエナンチオマー又は
そのエステルを分離することからなる（Ｒ，Ｓ）−３−
キヌチリジノールをエナンチオメリカリに濃縮する方法
を提供する。この触媒はスブチリシン プロテアーゼで
あり、アシル化剤はプロパン酸無水物、ブタン酸無水
物、ペンタン酸無水物及びヘキサン酸無水物から選択さ
れる低脂肪酸無水物である。
物でアシル化し、次いでエナンチオマー選択性プロテア
ーゼで触媒して加水分解し、所望のエナンチオマー又は
そのエステルを分離することからなる（Ｒ，Ｓ）−３−
キヌチリジノールをエナンチオメリカリに濃縮する方法
を提供する。この触媒はスブチリシン プロテアーゼで
あり、アシル化剤はプロパン酸無水物、ブタン酸無水
物、ペンタン酸無水物及びヘキサン酸無水物から選択さ
れる低脂肪酸無水物である。
【００１０】「エナンチオメリックな濃縮」の言葉は、
一方のエナンチオマーの量を他方に比べて増加させるこ
とをいう。エナンチオメリックな濃縮は、一方のキラル
型の量を他方に比べて増加又は減少させることによりで
きる。エナンチオメリックな濃縮を簡便に表現する方法
としてエナンチオメリック エクセス（「ｅｅ」）の概
念を用い、これは下式によって表わされる。
一方のエナンチオマーの量を他方に比べて増加させるこ
とをいう。エナンチオメリックな濃縮は、一方のキラル
型の量を他方に比べて増加又は減少させることによりで
きる。エナンチオメリックな濃縮を簡便に表現する方法
としてエナンチオメリック エクセス（「ｅｅ」）の概
念を用い、これは下式によって表わされる。
【００１１】
【数１】 式中、Ｅ１は第１キラル型のアルコール（又はそのエス
テル）の量を示し、Ｅ２は第２キラル型の量を示す。こ
のように、２つのキラル型Ｅ１及びＥ２の初期比がラセ
ミ体混合物で５０：５０の場合、エナンチオメリックな
濃縮は最終のＥ１：Ｅ２比を７５：２５とするのに充分
達成でき、第１キラル型についてのｅｅは５０％であ
り、下式により計算される。
テル）の量を示し、Ｅ２は第２キラル型の量を示す。こ
のように、２つのキラル型Ｅ１及びＥ２の初期比がラセ
ミ体混合物で５０：５０の場合、エナンチオメリックな
濃縮は最終のＥ１：Ｅ２比を７５：２５とするのに充分
達成でき、第１キラル型についてのｅｅは５０％であ
り、下式により計算される。
【００１２】
【数２】
【００１３】図１の反応図はアシル化剤がブタン酸無水
物である場合の方法を図解する。（Ｒ，Ｓ）−３−キヌ
クリジノールの混合物をわずかに過剰の酸無水物と反応
させて、エステル塩を生成し、その後、これをわずかに
塩基性の溶液（５ wt ％炭酸水素塩水溶液）中で触媒的
に加水分解する。加水分解は（ｓ）−エナンチオマーに
対するエナンチオマー選択性であり、結果として、エテ
スル及び（Ｒ）−エナンチオマーの濃縮となり、（ｓ）
−エナンチオマー中にアルコールが濃縮される。未反応
の（Ｒ）−エステルはｐＨをわずかに上げることにより
アルコールから分離でき、炭酸ナトリウムを溶液に添加
する場合は、全炭酸塩濃度を５wt％にする。これによ
り、ヘキサンのような炭化水素溶媒により抽出可能な
（Ｒ）−エステル（（ｓ）−キヌクリジノールではなく
て）が生成する。抽出の次に（Ｒ）−エステル（Ｒ）−
アルコールに対する従来法により加水分解できる。特に
好ましい加水分解法は塩基及びアルコール、好ましくは
水酸化ナトリウム及びメタノールの使用を含む。その
後、（ｓ）−アルコールを、水からキヌクリジノールに
対して高い分配係数を有する溶媒を用いて溶媒抽出によ
り反応混合物から回収できる。このような溶媒で２つの
典型的な好ましいものはジクロロメタン及びクロロホル
ムである。
物である場合の方法を図解する。（Ｒ，Ｓ）−３−キヌ
クリジノールの混合物をわずかに過剰の酸無水物と反応
させて、エステル塩を生成し、その後、これをわずかに
塩基性の溶液（５ wt ％炭酸水素塩水溶液）中で触媒的
に加水分解する。加水分解は（ｓ）−エナンチオマーに
対するエナンチオマー選択性であり、結果として、エテ
スル及び（Ｒ）−エナンチオマーの濃縮となり、（ｓ）
−エナンチオマー中にアルコールが濃縮される。未反応
の（Ｒ）−エステルはｐＨをわずかに上げることにより
アルコールから分離でき、炭酸ナトリウムを溶液に添加
する場合は、全炭酸塩濃度を５wt％にする。これによ
り、ヘキサンのような炭化水素溶媒により抽出可能な
（Ｒ）−エステル（（ｓ）−キヌクリジノールではなく
て）が生成する。抽出の次に（Ｒ）−エステル（Ｒ）−
アルコールに対する従来法により加水分解できる。特に
好ましい加水分解法は塩基及びアルコール、好ましくは
水酸化ナトリウム及びメタノールの使用を含む。その
後、（ｓ）−アルコールを、水からキヌクリジノールに
対して高い分配係数を有する溶媒を用いて溶媒抽出によ
り反応混合物から回収できる。このような溶媒で２つの
典型的な好ましいものはジクロロメタン及びクロロホル
ムである。
【００１４】（ｓ）−キヌクリジニル エステルの加水
分解に適当に使用できるスブチリシン プロテアーゼ
は、どんな菌属のメンバーにより生産されたものであっ
ても、すべてのプロテアーゼ及びその遺伝変異型を含
む。このようなプロテアーゼの典型的な源は、微生物で
あるスブチリス菌、アミロリキファシエンス菌及びリケ
ニホルミス菌を含む。スブチリシン カールスベルグ
は、多くの源から容易に利用できるので、好ましい酵素
である。
分解に適当に使用できるスブチリシン プロテアーゼ
は、どんな菌属のメンバーにより生産されたものであっ
ても、すべてのプロテアーゼ及びその遺伝変異型を含
む。このようなプロテアーゼの典型的な源は、微生物で
あるスブチリス菌、アミロリキファシエンス菌及びリケ
ニホルミス菌を含む。スブチリシン カールスベルグ
は、多くの源から容易に利用できるので、好ましい酵素
である。
【００１５】一般的な言葉では、本発明の方法は、酵素
を用いて、選択的に転移を行い、２つの相違する化学種
として２つのエナンチオマーを残して、その後従来の化
学分離法により分離できる。特に、（Ｒ）−エナンチオ
マーはエステルとしてとどまり、一方、（ｓ）−エナン
チオマーはアルコールである（ｓ）−３−キヌクリジノ
ールに転移する。エステルの溶解度がアルコールの溶解
度に比べて高いような抽出溶媒を選択する。このこと
は、高エナンチオマー エクセスの（Ｒ）−３−キヌク
リジノールを得るために重要である。というのは、エス
テルと共に抽出されたどのアルコールも不適当なエナン
チオマーだからである。従って、（Ｒ）−エステルを加
水分解する場合、このアルコールは（Ｒ）−キヌクリジ
ノールと化学的に区別できず、この存在により（Ｒ）−
アルコールのエナンチオマー エクセスがより低くな
る。
を用いて、選択的に転移を行い、２つの相違する化学種
として２つのエナンチオマーを残して、その後従来の化
学分離法により分離できる。特に、（Ｒ）−エナンチオ
マーはエステルとしてとどまり、一方、（ｓ）−エナン
チオマーはアルコールである（ｓ）−３−キヌクリジノ
ールに転移する。エステルの溶解度がアルコールの溶解
度に比べて高いような抽出溶媒を選択する。このこと
は、高エナンチオマー エクセスの（Ｒ）−３−キヌク
リジノールを得るために重要である。というのは、エス
テルと共に抽出されたどのアルコールも不適当なエナン
チオマーだからである。従って、（Ｒ）−エステルを加
水分解する場合、このアルコールは（Ｒ）−キヌクリジ
ノールと化学的に区別できず、この存在により（Ｒ）−
アルコールのエナンチオマー エクセスがより低くな
る。
【００１６】（ｓ）−キヌクリジノールの単離を所望す
るならば、すべての（Ｒ）−エステルを除去し、その後
（ｓ）−アルコールを抽出することが重要である。とい
うのは、エステルに対して優先的にアルコールが溶解す
る抽出溶媒を見つけるのが困難だからである。
るならば、すべての（Ｒ）−エステルを除去し、その後
（ｓ）−アルコールを抽出することが重要である。とい
うのは、エステルに対して優先的にアルコールが溶解す
る抽出溶媒を見つけるのが困難だからである。
【００１７】
【実施例】２８ｇのラセミ３−キヌクリジノールを 35.
0 ｇのブタン酸無水物に溶解し、この混合物を１６時間
攪拌し、62.2ｇのブタン酸塩である３−キヌクリジニル
ブチラートを生成した。このエステル塩を 570mlの５wt
％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、2.8 mlの Alcal
se 2.4Ｌ（デンマーツ、バクスバードのノボインダスト
リから得られるスブチリン カールスベルグ（Carlsber
q)の調製）を添加し、この混合物を室温（23±２°）に
て 3.5時間攪拌し、この時間の終期には、反応容器中に
（ｓ）−キヌクリジニル ブチラート塩は残っていなか
った。
0 ｇのブタン酸無水物に溶解し、この混合物を１６時間
攪拌し、62.2ｇのブタン酸塩である３−キヌクリジニル
ブチラートを生成した。このエステル塩を 570mlの５wt
％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、2.8 mlの Alcal
se 2.4Ｌ（デンマーツ、バクスバードのノボインダスト
リから得られるスブチリン カールスベルグ（Carlsber
q)の調製）を添加し、この混合物を室温（23±２°）に
て 3.5時間攪拌し、この時間の終期には、反応容器中に
（ｓ）−キヌクリジニル ブチラート塩は残っていなか
った。
【００１８】反応混合物を４℃に冷却し、２７ｇの無水
炭酸ナトリウムを添加して全炭酸塩濃度を５wt％にし
た。こうしてできた反応混合物を、その後 6400 ml部分
の氷冷ヘキサンで抽出した。ヘキセン抽出物を合わせ
て、ヘキサンを減圧下で蒸留除去した。残留物を施光度
のサインにより（Ｒ）−エステル（Ｒ）−キヌクリジニ
ルブチラートとして確認した。
炭酸ナトリウムを添加して全炭酸塩濃度を５wt％にし
た。こうしてできた反応混合物を、その後 6400 ml部分
の氷冷ヘキサンで抽出した。ヘキセン抽出物を合わせ
て、ヘキサンを減圧下で蒸留除去した。残留物を施光度
のサインにより（Ｒ）−エステル（Ｒ）−キヌクリジニ
ルブチラートとして確認した。
【００１９】この方法で単離した（Ｒ）−エステルの 1
8.7 ｇ部分を１５mlのメタノールに溶解し、メチルアル
コール中の２mlの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で加水分解
した。メタノールを減圧下で蒸留除去し、残留物を沸騰
トルエン中に溶解した。熱いトルエン溶液を濾過し、そ
の後室温にまで放冷する。形成された結晶を集め収量、
比施光度、及びエナンチオメリック エスセス（ｅｅ）
を分解し、すべての結果を下表に示す。
8.7 ｇ部分を１５mlのメタノールに溶解し、メチルアル
コール中の２mlの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で加水分解
した。メタノールを減圧下で蒸留除去し、残留物を沸騰
トルエン中に溶解した。熱いトルエン溶液を濾過し、そ
の後室温にまで放冷する。形成された結晶を集め収量、
比施光度、及びエナンチオメリック エスセス（ｅｅ）
を分解し、すべての結果を下表に示す。
【表１】
【００２０】前の明細書で用いた言葉及び表現を本明細
書において、限定ではなく説明の言葉として用い、この
ような言葉及び表現の使用において示された及び記載さ
れた特徴又はその部分と同義であることを排除する意図
はない。本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限
定されることを認めるものである。
書において、限定ではなく説明の言葉として用い、この
ような言葉及び表現の使用において示された及び記載さ
れた特徴又はその部分と同義であることを排除する意図
はない。本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限
定されることを認めるものである。
【図１】図１は本発明の方法の反応図を示す模式図であ
る。
る。
Claims (5)
- 【請求項１】（ａ）（Ｒ，Ｓ）−３−キヌクリジノール
の混合物を低級脂肪酸無水物でアシル化して、（Ｒ，
Ｓ）−低級脂肪酸エステルを生成する段階； （ｂ）スブチリシン プロテアーゼの存在下で、（ｓ）
−エステルを（ｓ）−３−キヌクリジノールに優先的に
加水分解する段階；及び （ｃ）（ｓ）−３−キヌクリジノール又は３−キヌクリ
ジノールの（Ｒ）−低級脂肪酸エステルを分離する段階
よりなることを特徴とする（Ｒ，Ｓ）−３−キヌクリジ
ノールのエナンチオメリックな濃縮法。 - 【請求項２】 前記脂肪酸無水物が脂肪酸中に３〜６個
の炭素原子を含む請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 前記脂肪酸無水物がブタン酸無水物であ
る請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 ３−キヌクリジノールの（Ｒ）−低級脂
肪酸エステルの分離を溶媒抽出により行う請求項１記載
の方法。 - 【請求項５】 前記（Ｒ）−低級脂肪酸エステルの分離
に続いて、これをアルコールに加水分解する請求項４記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/901553 | 1992-06-19 | ||
| US07/901,553 US5215918A (en) | 1992-06-19 | 1992-06-19 | Enantiomeric enrichment of (R,S)-3-quinuclidinol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656830A true JPH0656830A (ja) | 1994-03-01 |
Family
ID=25414409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5110461A Pending JPH0656830A (ja) | 1992-06-19 | 1993-05-12 | （ｒ，ｓ）−３−キヌクリジノールのエナンチオメリックな濃縮法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5215918A (ja) |
| EP (1) | EP0577253A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0656830A (ja) |
| KR (1) | KR940000459A (ja) |
| AU (1) | AU659058B2 (ja) |
| CA (1) | CA2093890A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7645599B2 (en) | 2001-12-07 | 2010-01-12 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Methods for producing optically active alcohols |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2165996C (en) * | 1995-12-22 | 2002-01-29 | Murray Douglas Bailey | Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives |
| EP0785198B1 (de) * | 1996-01-19 | 2000-07-05 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Chinuclidinol |
| JP3129663B2 (ja) * | 1996-11-05 | 2001-01-31 | 三菱レイヨン株式会社 | 光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造法 |
| JPH10243795A (ja) * | 1997-03-04 | 1998-09-14 | Daicel Chem Ind Ltd | 光学活性キヌクリジノールの製造方法 |
| ES2278061T3 (es) | 2001-09-25 | 2007-08-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Proceso enzimatico para preparacion del acido 2-amino-3-(2-amino-fenilsulfanil)-propionico sustituido. |
| EP1318200A3 (en) * | 2001-12-07 | 2004-04-07 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Methods for producing optically active alcohols |
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