JP3129663B2 - 光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬、農薬等の原料
あるいは中間体として非常に有用な化合物である光学活
性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法に関するもの
である。
あるいは中間体として非常に有用な化合物である光学活
性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】ラセミ体３−キヌクリジノール誘導体は
Zhur. Obshchi. Khim., 30, 163-71 (1960) 、Helv. 4
0, 2107-85 (1957)、J. Am. Chem. Soc. 74, 2215-8 (1
952) 等に広く合成法が知られている。一方、光学活性
３−キヌクリジノール誘導体の合成方法としては、Act
a. Pharm. Suec., 16, 281-3 (1979)、Life sic. 21, 1
293-1302 (1977)、米国特許5,215,918 等が知られてい
る。Acta. Pharm. Suec., 16, 281-3 (1979)に記載され
る方法は、光学活性酒石酸を分割剤とする優先晶析法に
より光学活性３−キヌクリジノール誘導体に導く方法で
あり、光学純度を上げるためには数回以上再結晶を繰り
返す等の煩多な操作を必要とするものである。
Zhur. Obshchi. Khim., 30, 163-71 (1960) 、Helv. 4
0, 2107-85 (1957)、J. Am. Chem. Soc. 74, 2215-8 (1
952) 等に広く合成法が知られている。一方、光学活性
３−キヌクリジノール誘導体の合成方法としては、Act
a. Pharm. Suec., 16, 281-3 (1979)、Life sic. 21, 1
293-1302 (1977)、米国特許5,215,918 等が知られてい
る。Acta. Pharm. Suec., 16, 281-3 (1979)に記載され
る方法は、光学活性酒石酸を分割剤とする優先晶析法に
より光学活性３−キヌクリジノール誘導体に導く方法で
あり、光学純度を上げるためには数回以上再結晶を繰り
返す等の煩多な操作を必要とするものである。
【０００３】また、Life sic. 21, 1293-1302 (1977)お
よび米国特許5,215,918 に記載される方法は、３−キヌ
クリジノールの低級脂肪酸エステルを酵素により不斉加
水分解して光学活性３−キヌクリジノール誘導体を得る
方法を報告している。しかし、これらの方法で使用され
ている酵素は、Life sic. 21, 1293-1302 (1977)ではブ
チリルコリンエステラーゼのみ、また米国特許5,215,91
8 ではバチルス属により生産される酵素のみであり、い
ずれもその種類が限定されており、一般的な方法とは言
い難い。その他一般的な酵素を用いた光学活性３−キヌ
クリジノール誘導体製造法についてはまだ知られていな
い。したがって、本発明により提供されるような光学活
性３−キヌクリジノール誘導体の有用な合成方法が望ま
れていた。
よび米国特許5,215,918 に記載される方法は、３−キヌ
クリジノールの低級脂肪酸エステルを酵素により不斉加
水分解して光学活性３−キヌクリジノール誘導体を得る
方法を報告している。しかし、これらの方法で使用され
ている酵素は、Life sic. 21, 1293-1302 (1977)ではブ
チリルコリンエステラーゼのみ、また米国特許5,215,91
8 ではバチルス属により生産される酵素のみであり、い
ずれもその種類が限定されており、一般的な方法とは言
い難い。その他一般的な酵素を用いた光学活性３−キヌ
クリジノール誘導体製造法についてはまだ知られていな
い。したがって、本発明により提供されるような光学活
性３−キヌクリジノール誘導体の有用な合成方法が望ま
れていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、光学
活性医薬品や光学活性農薬などの有効な中間体原料であ
る光学活性３−キヌクリジノール誘導体の簡便な製造方
法を提供することにある。
活性医薬品や光学活性農薬などの有効な中間体原料であ
る光学活性３−キヌクリジノール誘導体の簡便な製造方
法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは光学活性３
−キヌクリジノール誘導体の合成方法について鋭意研究
を重ねた結果、３−キヌクリジノールのラセミ体エステ
ルを光学選択的に加水分解する活性のある選ばれた酵素
および微生物を見い出し、本発明を完成した。即ち、本
発明は、下記の一般式（Ｉ）：
−キヌクリジノール誘導体の合成方法について鋭意研究
を重ねた結果、３−キヌクリジノールのラセミ体エステ
ルを光学選択的に加水分解する活性のある選ばれた酵素
および微生物を見い出し、本発明を完成した。即ち、本
発明は、下記の一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化３】
【０００７】（式中、Ｒは直鎖または分岐のアルキル基
を表し、（Ｈ+）は鉱酸あるいは有機酸と塩を形成した
状態であっても良いことを表す）で示されるラセミ体３
−キヌクリジノールエステルに、アスペルギルス（Aspe
rgillus)属、リゾプス（Rhizopus) 属、キャンジダ（Ca
ndida)属およびシュードモナス（Pseudomonas)属に属
し、該エステル結合を不斉加水分解する能力を有する微
生物菌体、菌体培養液、菌体処理物、これらの微生物に
より生産される酵素、アシラーゼあるいはトリプシンを
作用させることを特徴とする光学活性３−キヌクリジノ
ールまたはその塩の製造方法である。本発明はまた、下
記の一般式（Ｉ）：
を表し、（Ｈ+）は鉱酸あるいは有機酸と塩を形成した
状態であっても良いことを表す）で示されるラセミ体３
−キヌクリジノールエステルに、アスペルギルス（Aspe
rgillus)属、リゾプス（Rhizopus) 属、キャンジダ（Ca
ndida)属およびシュードモナス（Pseudomonas)属に属
し、該エステル結合を不斉加水分解する能力を有する微
生物菌体、菌体培養液、菌体処理物、これらの微生物に
より生産される酵素、アシラーゼあるいはトリプシンを
作用させることを特徴とする光学活性３−キヌクリジノ
ールまたはその塩の製造方法である。本発明はまた、下
記の一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ｒは直鎖または分岐のアルキル基
を表し、（Ｈ+）は鉱酸あるいは有機酸と塩を形成した
状態であっても良いことを表す）で示されるラセミ体３
−キヌクリジノールエステルに、アスペルギルス（Aspe
rgillus)属、リゾプス（Rhizopus) 属、キャンジダ（Ca
ndida)属およびシュードモナス（Pseudomonas)属に属
し、該エステル結合を不斉加水分解する能力を有する微
生物菌体、菌体培養液、菌体処理物、これらの微生物に
より生産される酵素、アシラーゼあるいはトリプシンを
作用させることを特徴とする光学活性３−キヌクリジノ
ールエステルまたはその塩の製造方法である。以下、本
発明を詳細に説明する。
を表し、（Ｈ+）は鉱酸あるいは有機酸と塩を形成した
状態であっても良いことを表す）で示されるラセミ体３
−キヌクリジノールエステルに、アスペルギルス（Aspe
rgillus)属、リゾプス（Rhizopus) 属、キャンジダ（Ca
ndida)属およびシュードモナス（Pseudomonas)属に属
し、該エステル結合を不斉加水分解する能力を有する微
生物菌体、菌体培養液、菌体処理物、これらの微生物に
より生産される酵素、アシラーゼあるいはトリプシンを
作用させることを特徴とする光学活性３−キヌクリジノ
ールエステルまたはその塩の製造方法である。以下、本
発明を詳細に説明する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明方法の原料である一般式
（Ｉ）で示される３−キヌクリジノールのラセミ体エス
テルにおいて、Ｒの直鎖または分岐アルキル基としては
炭素数１から10のアルキル基であり、具体的にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、 tert-ブチル、バレル、イソバレル、ピバル、ヘ
キシル、ペンチル、オクチル、デシルなどを例示でき
る。さらにこれらに置換あるいは無置換のフェニル基を
有していてもかまわない。その置換基としてはアルキル
基、アシル基、ハロゲン基、水酸基などを例示できる。
また、３−キヌクリジノールのラセミ体エステルの窒素
原子の部分は、一般式（Ｉ）に示すように意図的に有機
酸あるいは鉱酸等の塩を形成させたものであっても構わ
ない。具体的には鉱酸塩として塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩等が例示できる。有機酸塩としては酢酸
塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸、マロン酸、シ
ュウ酸等の脂肪族有機酸塩、安息香酸等の芳香族有機酸
塩等が例示できる。
（Ｉ）で示される３−キヌクリジノールのラセミ体エス
テルにおいて、Ｒの直鎖または分岐アルキル基としては
炭素数１から10のアルキル基であり、具体的にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、 tert-ブチル、バレル、イソバレル、ピバル、ヘ
キシル、ペンチル、オクチル、デシルなどを例示でき
る。さらにこれらに置換あるいは無置換のフェニル基を
有していてもかまわない。その置換基としてはアルキル
基、アシル基、ハロゲン基、水酸基などを例示できる。
また、３−キヌクリジノールのラセミ体エステルの窒素
原子の部分は、一般式（Ｉ）に示すように意図的に有機
酸あるいは鉱酸等の塩を形成させたものであっても構わ
ない。具体的には鉱酸塩として塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩等が例示できる。有機酸塩としては酢酸
塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸、マロン酸、シ
ュウ酸等の脂肪族有機酸塩、安息香酸等の芳香族有機酸
塩等が例示できる。
【００１１】本発明の具体的な方法を以下に示す。原料
となるラセミ体３−キヌクリジノールエステルは前述の
ように公知の方法により容易に合成することができる。
すなわち、イソニコチン酸エステル、ブロモ酢酸エステ
ル等を原料にラセミ体３−キヌクリジノールを合成し
（J.Am. Chem. Soc. 74, 2215-8 (1952)) 、これに有機
酸クロライドあるいは有機酸無水物等を常法に従い反応
させることで合成可能である。
となるラセミ体３−キヌクリジノールエステルは前述の
ように公知の方法により容易に合成することができる。
すなわち、イソニコチン酸エステル、ブロモ酢酸エステ
ル等を原料にラセミ体３−キヌクリジノールを合成し
（J.Am. Chem. Soc. 74, 2215-8 (1952)) 、これに有機
酸クロライドあるいは有機酸無水物等を常法に従い反応
させることで合成可能である。
【００１２】本発明において使用する酵素としては、各
種リパーゼ、プロテアーゼ及びエステラーゼ等が使用可
能である。例えば、市販されている酵素としては、天野
製薬リパーゼA6（Aspergillus 属由来）、天野製薬リパ
ーゼAP4 (Aspergillus属由来）、天野製薬リパーゼAP6
(Aspergillus属由来）、SIGMA アシラーゼＩ（豚腎臓由
来）、SIGMA アシラーゼＩ(Aspergillus melleus由
来）、SIGMA プロテアーゼタイプＩ（牛膵臓由来）、SI
GMA プロテアーゼ TypeII (Aspergillus oryzae 由
来）、SIGMA プロテアーゼタイプXIII (Aspergillus sa
itoi由来）、SIGMA プロテアーゼ（ニューラーゼ）タイ
プXVIII (Rhizopus 属由来）、SIGMA プロテアーゼタイ
プXIX (Aspergillus sojae由来）、SIGMA プロテアーゼ
タイプXXIII (Aspergillus oryzae 由来) 、SIGMA トリ
プシン（タイプII) （ブタ膵臓由来）、Fluka リパーゼ
(Candida antarctica由来）、ナガセ生化学工業デナチ
ームAP (Aspergillus oryzae由来) 、ナガセ生化学工業
デナプシン10P (Aspergillus niger由来) 、NOVO Flavo
urzyme MG (Aspergillus oryzae 由来) 等が例示でき
る。不斉加水分解する能力を有する酵素がアシラーゼ、
トリプシンの場合は豚由来のものが好ましい。
種リパーゼ、プロテアーゼ及びエステラーゼ等が使用可
能である。例えば、市販されている酵素としては、天野
製薬リパーゼA6（Aspergillus 属由来）、天野製薬リパ
ーゼAP4 (Aspergillus属由来）、天野製薬リパーゼAP6
(Aspergillus属由来）、SIGMA アシラーゼＩ（豚腎臓由
来）、SIGMA アシラーゼＩ(Aspergillus melleus由
来）、SIGMA プロテアーゼタイプＩ（牛膵臓由来）、SI
GMA プロテアーゼ TypeII (Aspergillus oryzae 由
来）、SIGMA プロテアーゼタイプXIII (Aspergillus sa
itoi由来）、SIGMA プロテアーゼ（ニューラーゼ）タイ
プXVIII (Rhizopus 属由来）、SIGMA プロテアーゼタイ
プXIX (Aspergillus sojae由来）、SIGMA プロテアーゼ
タイプXXIII (Aspergillus oryzae 由来) 、SIGMA トリ
プシン（タイプII) （ブタ膵臓由来）、Fluka リパーゼ
(Candida antarctica由来）、ナガセ生化学工業デナチ
ームAP (Aspergillus oryzae由来) 、ナガセ生化学工業
デナプシン10P (Aspergillus niger由来) 、NOVO Flavo
urzyme MG (Aspergillus oryzae 由来) 等が例示でき
る。不斉加水分解する能力を有する酵素がアシラーゼ、
トリプシンの場合は豚由来のものが好ましい。
【００１３】また、不斉加水分解能を有する酵素を産出
する微生物としては、その代表的なものとして、アスペ
ルギルス（Aspergillus)属、リゾプス（Rhizopus) 属、
キャンジダ（Candida)属、シュードモナス（Pseudomona
s)属に属する微生物が挙げられる。具体的には、シュー
ドモナスsp. MR2301株 FERM BP4870が挙げられる。
する微生物としては、その代表的なものとして、アスペ
ルギルス（Aspergillus)属、リゾプス（Rhizopus) 属、
キャンジダ（Candida)属、シュードモナス（Pseudomona
s)属に属する微生物が挙げられる。具体的には、シュー
ドモナスsp. MR2301株 FERM BP4870が挙げられる。
【００１４】本発明の製造法において上記エステル加水
分解酵素を反応に供するに際しては、該酵素が活性を示
す限りその使用形態は特に限定されず、精製された酵素
はもちろんのこと、酵素を安定化させるため等に加えら
れる添加剤を含んだ形のまま使用しても構わない。ま
た、上記のようなエステル加水分解酵素生産能を有する
微生物を反応に供する場合には、培養して得られる培養
液をそのまま、または、培養物から遠心分離等の集菌操
作によって得られる菌体もしくはその処理物を用いるこ
とができる。菌体外に酵素が産生される場合は遠心分離
等の除菌操作した後の培養液をそのまま用いることもで
きるが、硫安処理等の濃縮精製操作を実施することがよ
り有効である。菌体処理物としてはアセトン、トルエン
等で処理した菌体、凍結乾燥菌体、菌体破砕物、菌体を
破砕した無細胞抽出物、これらから酵素を抽出した粗酵
素液等が挙げられる。さらにこれら酵素あるいは微生物
を適当な担体に固定化して用いることができ、これによ
り反応を行った後に回収再利用することも容易になる。
例えば、固定化は架橋したアクリルアミドゲルなどに包
括したり、イオン交換樹脂、ケーソー土などの固体担体
に物理的、化学的に固定化することができる。
分解酵素を反応に供するに際しては、該酵素が活性を示
す限りその使用形態は特に限定されず、精製された酵素
はもちろんのこと、酵素を安定化させるため等に加えら
れる添加剤を含んだ形のまま使用しても構わない。ま
た、上記のようなエステル加水分解酵素生産能を有する
微生物を反応に供する場合には、培養して得られる培養
液をそのまま、または、培養物から遠心分離等の集菌操
作によって得られる菌体もしくはその処理物を用いるこ
とができる。菌体外に酵素が産生される場合は遠心分離
等の除菌操作した後の培養液をそのまま用いることもで
きるが、硫安処理等の濃縮精製操作を実施することがよ
り有効である。菌体処理物としてはアセトン、トルエン
等で処理した菌体、凍結乾燥菌体、菌体破砕物、菌体を
破砕した無細胞抽出物、これらから酵素を抽出した粗酵
素液等が挙げられる。さらにこれら酵素あるいは微生物
を適当な担体に固定化して用いることができ、これによ
り反応を行った後に回収再利用することも容易になる。
例えば、固定化は架橋したアクリルアミドゲルなどに包
括したり、イオン交換樹脂、ケーソー土などの固体担体
に物理的、化学的に固定化することができる。
【００１５】本発明で用いる微生物由来の酵素はそれら
を生産する微生物を培養することによって得られるが、
微生物の培養は、液体培地でも固体培地でも行うことが
できる。培地としては、微生物が通常資化しうる炭素
源、窒素源、ビタミン、ミネラルなどの成分を適宜配合
したものが用いられる。微生物の加水分解能を向上させ
るため、培地に誘導剤等を少量添加することも可能であ
る。培養は、微生物が生育可能である温度、pHで行われ
るが、使用する菌株の最適培養条件で行うことが好まし
い。微生物の生育を促進させるため、通気攪拌を行う場
合もある。
を生産する微生物を培養することによって得られるが、
微生物の培養は、液体培地でも固体培地でも行うことが
できる。培地としては、微生物が通常資化しうる炭素
源、窒素源、ビタミン、ミネラルなどの成分を適宜配合
したものが用いられる。微生物の加水分解能を向上させ
るため、培地に誘導剤等を少量添加することも可能であ
る。培養は、微生物が生育可能である温度、pHで行われ
るが、使用する菌株の最適培養条件で行うことが好まし
い。微生物の生育を促進させるため、通気攪拌を行う場
合もある。
【００１６】ラセミ体３−キヌクリジノールエステルを
光学選択的に加水分解するには、反応溶媒に基質となる
ラセミ体３−キヌクリジノールエステルを溶解、もしく
は懸濁し、触媒となる酵素、微生物、菌体培養液または
菌体処理物を加えて反応温度、必要により反応液のpHを
制御しながら３−キヌクリジノールエステルの半量程度
が加水分解されるまで反応を続ける。場合によっては初
期の段階で反応を中止させたり、あるいは過剰に反応さ
せることもある。
光学選択的に加水分解するには、反応溶媒に基質となる
ラセミ体３−キヌクリジノールエステルを溶解、もしく
は懸濁し、触媒となる酵素、微生物、菌体培養液または
菌体処理物を加えて反応温度、必要により反応液のpHを
制御しながら３−キヌクリジノールエステルの半量程度
が加水分解されるまで反応を続ける。場合によっては初
期の段階で反応を中止させたり、あるいは過剰に反応さ
せることもある。
【００１７】反応の基質濃度は0.１〜70重量％の間で特
に制限はないが、基質となるラセミ体３−キヌクリジノ
ールエステルの溶解度、生産性などを考慮すると５〜50
重量％で実施するのが好ましい。基質は、そのままある
いは基質を溶解する有機溶媒に溶解して添加することも
できる。また、前述のように３−キヌクリジノール誘導
体の窒素原子の部分は有機酸あるいは鉱酸等の塩を形成
させたものであっても構わない。
に制限はないが、基質となるラセミ体３−キヌクリジノ
ールエステルの溶解度、生産性などを考慮すると５〜50
重量％で実施するのが好ましい。基質は、そのままある
いは基質を溶解する有機溶媒に溶解して添加することも
できる。また、前述のように３−キヌクリジノール誘導
体の窒素原子の部分は有機酸あるいは鉱酸等の塩を形成
させたものであっても構わない。
【００１８】反応時間は、通常１時間〜１週間、好まし
くは１〜72時間で反応が終了する条件を選択することが
好ましい。反応pHは用いる微生物酵素の至適pHに依存す
るが、一般的にはpH４〜11の範囲で、特に６〜9.５で実
施すると化学的加水分解反応による光学純度の低下を抑
えることができるので好ましい。反応が進行するに従
い、生成したカルボン酸により反応液のpHが低下してく
るが、この場合は適当な中和剤、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等で最適pHに維持することにより反
応の進行が促進される場合が多い。反応温度は５〜70℃
が好ましいが、10〜60℃がより好ましい。
くは１〜72時間で反応が終了する条件を選択することが
好ましい。反応pHは用いる微生物酵素の至適pHに依存す
るが、一般的にはpH４〜11の範囲で、特に６〜9.５で実
施すると化学的加水分解反応による光学純度の低下を抑
えることができるので好ましい。反応が進行するに従
い、生成したカルボン酸により反応液のpHが低下してく
るが、この場合は適当な中和剤、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等で最適pHに維持することにより反
応の進行が促進される場合が多い。反応温度は５〜70℃
が好ましいが、10〜60℃がより好ましい。
【００１９】反応溶媒は通常イオン交換水、緩衝液等の
水性媒体を使用するが、有機溶媒を含んだ系でも反応さ
せることができる。例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブ
タノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルア
ルコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、イソプ
ロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類、ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン等
の芳香属および炭化水素系溶媒等の有機溶媒を適宜使用
できる。これら有機溶媒を水に溶解する範囲以上に加
え、２相系で反応させることも可能である。有機溶媒を
反応系に存在させることで、選択率、変換率、収率等が
促進される場合も多い。
水性媒体を使用するが、有機溶媒を含んだ系でも反応さ
せることができる。例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブ
タノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルア
ルコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、イソプ
ロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類、ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン等
の芳香属および炭化水素系溶媒等の有機溶媒を適宜使用
できる。これら有機溶媒を水に溶解する範囲以上に加
え、２相系で反応させることも可能である。有機溶媒を
反応系に存在させることで、選択率、変換率、収率等が
促進される場合も多い。
【００２０】尚、以上のような基質濃度、反応温度、反
応溶媒、反応時間、酵素濃度、立体選択性の厳密さ及び
その他の反応条件はその条件における反応収率、光学収
率などを考慮して目的とする光学特異性化合物が最も多
く採取できる条件を適宜選択することが望ましい。
応溶媒、反応時間、酵素濃度、立体選択性の厳密さ及び
その他の反応条件はその条件における反応収率、光学収
率などを考慮して目的とする光学特異性化合物が最も多
く採取できる条件を適宜選択することが望ましい。
【００２１】上記の反応により、ラセミ体３−キヌクリ
ジノールエステルから、エステル結合が不斉加水分解さ
れた光学活性３−キヌクリジノールと、それと対掌体の
関係にある加水分解されていない光学活性３−キヌクリ
ジノールエステル（未反応対掌体エステル）を含む反応
液が得られる。得られた反応液からの光学活性３−キヌ
クリジノールまたは光学活性３−キヌクリジノールエス
テル（未反応対掌体エステル）の単離には、蒸留、抽
出、カラム分離等の一般的な分離方法を用いることがで
きる。
ジノールエステルから、エステル結合が不斉加水分解さ
れた光学活性３−キヌクリジノールと、それと対掌体の
関係にある加水分解されていない光学活性３−キヌクリ
ジノールエステル（未反応対掌体エステル）を含む反応
液が得られる。得られた反応液からの光学活性３−キヌ
クリジノールまたは光学活性３−キヌクリジノールエス
テル（未反応対掌体エステル）の単離には、蒸留、抽
出、カラム分離等の一般的な分離方法を用いることがで
きる。
【００２２】光学活性３−キヌクリジノールエステル
（未反応対掌体エステル）は、例えば、触媒として使用
した酵素あるいは微生物を遠心分離、ろ過などの操作に
より除去してから、pHを調整後、ヘキサン、クロロホル
ム、酢酸エチルなどの溶剤で抽出することにより得るこ
とができる。一方、加水分解された光学活性３−キヌク
リジノールは抽出残液を濃縮あるいはさらにベンゼン、
トルエン、アセトン等を溶媒に再結晶させることにより
得ることが可能である。また、反応溶媒に有機溶媒が多
量に含まれる場合等は反応溶媒をいったん蒸留により除
去したのち、さらに適当な有機溶媒との組み合わせによ
り、同様に光学活性３−キヌクリジノールとその対掌体
エステルを抽出分離することもできる。
（未反応対掌体エステル）は、例えば、触媒として使用
した酵素あるいは微生物を遠心分離、ろ過などの操作に
より除去してから、pHを調整後、ヘキサン、クロロホル
ム、酢酸エチルなどの溶剤で抽出することにより得るこ
とができる。一方、加水分解された光学活性３−キヌク
リジノールは抽出残液を濃縮あるいはさらにベンゼン、
トルエン、アセトン等を溶媒に再結晶させることにより
得ることが可能である。また、反応溶媒に有機溶媒が多
量に含まれる場合等は反応溶媒をいったん蒸留により除
去したのち、さらに適当な有機溶媒との組み合わせによ
り、同様に光学活性３−キヌクリジノールとその対掌体
エステルを抽出分離することもできる。
【００２３】得られた光学活性３−キヌクリジノールエ
ステル（未反応対掌体エステル）は通常の方法で加水分
解することにより光学活性を維持したまま３−キヌクリ
ジノールにすることができる。また、光学活性３−キヌ
クリジノールは通常の方法でエステル化することにより
光学活性を保持したまま３−キヌクリジノールエステル
にすることができる。従って、任意の立体配置の光学活
性３−キヌクリジノール誘導体を取得できる。これら光
学活性３−キヌクリジノール誘導体には３級アミンが存
在し、常法によりアミン塩を形成させることができる。
次に参考例および代表的な実施例を挙げて本発明を更に
詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を何
ら制限するものではない。
ステル（未反応対掌体エステル）は通常の方法で加水分
解することにより光学活性を維持したまま３−キヌクリ
ジノールにすることができる。また、光学活性３−キヌ
クリジノールは通常の方法でエステル化することにより
光学活性を保持したまま３−キヌクリジノールエステル
にすることができる。従って、任意の立体配置の光学活
性３−キヌクリジノール誘導体を取得できる。これら光
学活性３−キヌクリジノール誘導体には３級アミンが存
在し、常法によりアミン塩を形成させることができる。
次に参考例および代表的な実施例を挙げて本発明を更に
詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を何
ら制限するものではない。
【００２４】
〔参考例１〕 ラセミ体３−キヌクリジノールエステル
の合成 １）３−キヌクリジニルアセテート酢酸塩の合成 10ｇの３−キヌクリジノール（東京化成工業株式会社
製）に、8.１ｇの無水酢酸をゆっくりと滴下し、室温で
20時間攪拌し３−キヌクリジニルアセテート酢酸塩を合
成した。 ２）３−キヌクリジニルブチレート酪酸塩の合成 10ｇの３−キヌクリジノールに、12.5ｇの無水酪酸をゆ
っくりと滴下し、室温で20時間攪拌し３−キヌクリジニ
ルブチレート酪酸塩を合成した。
の合成 １）３−キヌクリジニルアセテート酢酸塩の合成 10ｇの３−キヌクリジノール（東京化成工業株式会社
製）に、8.１ｇの無水酢酸をゆっくりと滴下し、室温で
20時間攪拌し３−キヌクリジニルアセテート酢酸塩を合
成した。 ２）３−キヌクリジニルブチレート酪酸塩の合成 10ｇの３−キヌクリジノールに、12.5ｇの無水酪酸をゆ
っくりと滴下し、室温で20時間攪拌し３−キヌクリジニ
ルブチレート酪酸塩を合成した。
【００２５】〔実施例１〕３−キヌクリジニルブチレー
ト酪酸塩10.0ｇを50mMリン酸緩衝液（pH７）150ml に溶
解させ、これにナガセ生化学工業デナチームAP 5.0ｇを
加え、0.５N NaOHでpH 7.0にコントロールしながら30℃
で反応を開始させた。アルカリがおよそ理論量添加され
たところで反応を中止し、ヘキサンを加え、攪拌しなが
ら炭酸ナトリウムを添加して水層のpHをアルカリ側にし
て分液した。ヘキサン層を濃縮し（R)３−キヌクリジニ
ルブチレート2.５ｇを得た。比旋光度［α］24 D ＝＋34
(neat) 得られた（R)３−キヌクリジニルブチレートを水−NaOH
で加水分解させた後、トルエンで再結晶し、（R)３−キ
ヌクリジノールを得た。比旋光度［α］24 D ＝−45（1N
HCl) 一方、酵素反応により加水分解された（S)３−キヌクリ
ジノールについては水および酵素を除去後、同様にトル
エンで再結晶させ回収した。比旋光度［α］24 D ＝＋37
（1N HCl)
ト酪酸塩10.0ｇを50mMリン酸緩衝液（pH７）150ml に溶
解させ、これにナガセ生化学工業デナチームAP 5.0ｇを
加え、0.５N NaOHでpH 7.0にコントロールしながら30℃
で反応を開始させた。アルカリがおよそ理論量添加され
たところで反応を中止し、ヘキサンを加え、攪拌しなが
ら炭酸ナトリウムを添加して水層のpHをアルカリ側にし
て分液した。ヘキサン層を濃縮し（R)３−キヌクリジニ
ルブチレート2.５ｇを得た。比旋光度［α］24 D ＝＋34
(neat) 得られた（R)３−キヌクリジニルブチレートを水−NaOH
で加水分解させた後、トルエンで再結晶し、（R)３−キ
ヌクリジノールを得た。比旋光度［α］24 D ＝−45（1N
HCl) 一方、酵素反応により加水分解された（S)３−キヌクリ
ジノールについては水および酵素を除去後、同様にトル
エンで再結晶させ回収した。比旋光度［α］24 D ＝＋37
（1N HCl)
【００２６】
【実施例２】３−キヌクリジニルブチレート酪酸塩を50
0mM リン酸緩衝液（pH７）に５重量％になるように溶解
させ、これに表１に示す酵素を１〜５重量％の範囲で適
宜加え、30℃で20時間反応させた。ガスクロマトグラフ
ィー（カラム:CP-Chirasil DEX CB 0.25mm×25M, クロ
ムバック社製）により３−キヌクリジノールの濃度およ
び光学純度を求めた。結果を表１にまとめて示す。
0mM リン酸緩衝液（pH７）に５重量％になるように溶解
させ、これに表１に示す酵素を１〜５重量％の範囲で適
宜加え、30℃で20時間反応させた。ガスクロマトグラフ
ィー（カラム:CP-Chirasil DEX CB 0.25mm×25M, クロ
ムバック社製）により３−キヌクリジノールの濃度およ
び光学純度を求めた。結果を表１にまとめて示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【実施例３】３−キヌクリジニルアセテート酢酸塩を50
0mM リン酸緩衝液（pH７）に５重量％になるように溶解
させ、これに表２に示す酵素を１〜５重量％の範囲で適
宜加え、30℃で20時間反応させた。ガスクロマトグラフ
ィー（カラム:CP-Chirasil DEX CB 0.25mm×25M, クロ
ムバック社製）により３−キヌクリジノールの濃度およ
び光学純度を求めた。結果を表２にまとめて示す。
0mM リン酸緩衝液（pH７）に５重量％になるように溶解
させ、これに表２に示す酵素を１〜５重量％の範囲で適
宜加え、30℃で20時間反応させた。ガスクロマトグラフ
ィー（カラム:CP-Chirasil DEX CB 0.25mm×25M, クロ
ムバック社製）により３−キヌクリジノールの濃度およ
び光学純度を求めた。結果を表２にまとめて示す。
【００２９】
【表２】
【００３０】
【実施例４】シュードモナスsp. MR2301株 FERM BP4870
を0.１重量％ラクトアミドを含むＬＢ培地（１重量％ポ
リペプトン、0.５重量％酵母エキス、0.５重量％ NaCl)
50ml に植菌し、30℃、48時間振盪培養した。培養終了
後、培養液を遠心分離し、得られた菌体の全量をイオン
交換水で洗浄したのち、500mM リン酸緩衝液（pH 7.0）
50mlに懸濁した。この菌体懸濁液にラセミ体３−キヌク
リジニルアセテート酢酸塩2.５ｇを添加し、30℃で20時
間反応させた。ガスクロマトグラフィー（カラム:CP-Ch
irasil DEX CB, クロムバック社製）により反応液を分
析したところ、濃度１．３重量％、光学純度（S)体31％
eeの３−キヌクリジノールが確認された。
を0.１重量％ラクトアミドを含むＬＢ培地（１重量％ポ
リペプトン、0.５重量％酵母エキス、0.５重量％ NaCl)
50ml に植菌し、30℃、48時間振盪培養した。培養終了
後、培養液を遠心分離し、得られた菌体の全量をイオン
交換水で洗浄したのち、500mM リン酸緩衝液（pH 7.0）
50mlに懸濁した。この菌体懸濁液にラセミ体３−キヌク
リジニルアセテート酢酸塩2.５ｇを添加し、30℃で20時
間反応させた。ガスクロマトグラフィー（カラム:CP-Ch
irasil DEX CB, クロムバック社製）により反応液を分
析したところ、濃度１．３重量％、光学純度（S)体31％
eeの３−キヌクリジノールが確認された。
【００３１】
【発明の効果】本発明によれば、医薬品などの重要な合
成中間体である光学活性３−キヌクリジノール誘導体の
簡便な製造方法が提供される。
成中間体である光学活性３−キヌクリジノール誘導体の
簡便な製造方法が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:845） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:72）
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（I）: 【化１】 （式中、Ｒは直鎖または分岐のアルキル基を表し、（Ｈ
+）は鉱酸あるい有機酸と塩を形成した状態であっても
良いことを表す）で示されるラセミ体３−キヌクリジノ
ールエステルに、 アスペルギルス（Aspergillus）属、リゾプス属（Rhizo
pus）属、キャンジダ属（Candida）属およびシュードモ
ナス（Pseudomonas）属に属し、該エステル結合を不斉
加水分解する能力を有する微生物菌体、菌体培養液、菌
体処理物、アスペルギルス属由来のリパーゼ、アスペル
ギルス属由来のアシラーゼ、アスペルギルス属由来のプ
ロテアーゼ、キャンジダ属由来のリパーゼ及びリゾプス
属由来のプロテアーゼから選択される微生物により生産
される酵素、あるいは豚由来のアシラーゼもしくはトリ
プシンを作用させることを特徴とする光学活性３−キヌ
クリジノールまたはその塩の製造方法。 - 【請求項２】 一般式（I）: 【化２】 （式中、Ｒは直鎖または分岐のアルキル基を表し、（Ｈ
+）は鉱酸あるい有機酸と塩を形成した状態であっても
良いことを表す）で示されるラセミ体３−キヌクリジノ
ールエステルに、 アスペルギルス（Aspergillus）属、リゾプス属（Rhizo
pus）属、キャンジダ属（Candida）属およびシュードモ
ナス（Pseudomonas）属に属し、該エステル結合を不斉
加水分解する能力を有する微生物菌体、菌体培養液、菌
体処理物、アスペルギルス属由来のリパーゼ、アスペル
ギルス属由来のアシラーゼ、アスペルギルス属由来のプ
ロテアーゼ、キャンジダ属由来のリパーゼ及びリゾプス
属由来のプロテアーゼから選択される微生物により生産
される酵素、あるいは豚由来のアシラーゼもしくはトリ
プシンを作用させることを特徴とする光学活性３−キヌ
クリジノールエステルまたはその塩の製造方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08292934A JP3129663B2 (ja) | 1996-11-05 | 1996-11-05 | 光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造法 |
| PCT/JP1997/004009 WO1998020152A1 (fr) | 1996-11-05 | 1997-11-04 | Procede pour produire des derives optiquement actifs du 3-quinuclidinol |
| US09/284,966 US6121025A (en) | 1996-11-05 | 1997-11-04 | Process for producing optically active 3-quinuclidinol derivatives |
| EP97909738A EP0945518B1 (en) | 1996-11-05 | 1997-11-04 | Process for producing optically active 3-quinuclidinol derivatives |
| DE69721812T DE69721812T2 (de) | 1996-11-05 | 1997-11-04 | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-quinuclidinol derivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08292934A JP3129663B2 (ja) | 1996-11-05 | 1996-11-05 | 光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10136995A JPH10136995A (ja) | 1998-05-26 |
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ID=17788311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08292934A Expired - Fee Related JP3129663B2 (ja) | 1996-11-05 | 1996-11-05 | 光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6121025A (ja) |
| EP (1) | EP0945518B1 (ja) |
| JP (1) | JP3129663B2 (ja) |
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| WO (1) | WO1998020152A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7645599B2 (en) | 2001-12-07 | 2010-01-12 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Methods for producing optically active alcohols |
| JP7250419B2 (ja) | 2013-09-20 | 2023-04-03 | ショット アクチエンゲゼルシャフト | 過酷な環境のためのフィードスルー部品 |
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|---|---|---|---|---|
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| EP1318200A3 (en) * | 2001-12-07 | 2004-04-07 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Methods for producing optically active alcohols |
| JP5455394B2 (ja) * | 2009-02-24 | 2014-03-26 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体製造法 |
| WO2012007965A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Cadila Healthcare Limited | Enzyme for the production of optically pure 3 - quinuclidinol |
| WO2019053560A1 (en) * | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Unichem Laboratories Ltd | HIGHLY EFFICIENT ENZYMATIC PROCESS FOR PRODUCING (R) -3-QUINUCLIDINOL |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL44707A (en) * | 1974-04-24 | 1978-10-31 | Mordechai Sokolovsky | Process for the preparation of(+)enatiomers of 3-alkanoyloxy quinuclidines,new (+) acetoxy quinuclidine, salts thereof and ophthalmic compositions containing them |
| US5215918A (en) * | 1992-06-19 | 1993-06-01 | Bend Research, Inc. | Enantiomeric enrichment of (R,S)-3-quinuclidinol |
-
1996
- 1996-11-05 JP JP08292934A patent/JP3129663B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-04 US US09/284,966 patent/US6121025A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 WO PCT/JP1997/004009 patent/WO1998020152A1/ja active IP Right Grant
- 1997-11-04 DE DE69721812T patent/DE69721812T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-04 EP EP97909738A patent/EP0945518B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7645599B2 (en) | 2001-12-07 | 2010-01-12 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Methods for producing optically active alcohols |
| JP7250419B2 (ja) | 2013-09-20 | 2023-04-03 | ショット アクチエンゲゼルシャフト | 過酷な環境のためのフィードスルー部品 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69721812T2 (de) | 2003-12-24 |
| US6121025A (en) | 2000-09-19 |
| EP0945518B1 (en) | 2003-05-07 |
| EP0945518A1 (en) | 1999-09-29 |
| WO1998020152A1 (fr) | 1998-05-14 |
| DE69721812D1 (de) | 2003-06-12 |
| JPH10136995A (ja) | 1998-05-26 |
| EP0945518A4 (en) | 1999-11-17 |
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