WO1998020152A1 - Procede pour produire des derives optiquement actifs du 3-quinuclidinol - Google Patents

Procede pour produire des derives optiquement actifs du 3-quinuclidinol Download PDF

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quinuclidinol
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Eiji Sato
Kanehiko Enomoto
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Mitsubishi Rayon Co., Ltd.
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    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active 3-quinuclidinol derivative, which is a very useful compound as a raw material or an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
  • Racemic 3-quinuclidinol derivatives include Zhur. Obshchi. Khim., 30, 163-71 (1960), Helv. 40, 2107-85 (1957), J. Am. Chem. So 74, 2215-8 (1952), etc.
  • the synthesis method is widely known.
  • the method described in Acta. Pharm. Suec, 16, 281-3 (1979) is a method of leading to an optically active 3-quinuclidinol derivative by a preferential crystallization method using optically active tartaric acid as a resolving agent.
  • a complicated operation such as repeating recrystallization several times or more is required.
  • an object of the present invention is to provide a simple method for producing an optically active 3-quinuclidinol derivative, which is an effective intermediate material for optically active pharmaceuticals and agriculturally active agricultural chemicals.
  • the present inventors have conducted intensive studies on a method for synthesizing an optically active 3-quinuclidinol derivative, and as a result, have found selected enzymes and microorganisms having an activity of optically selectively hydrolyzing a racemic ester of 3-quinuclidinol.
  • the present invention has been completed. That is, the present invention provides the following general formula (I):
  • R represents a linear or branched alkyl group, and (H +) represents that it may be in the form of a salt with a mineral acid or an organic acid). It belongs to the genus Aspergillus, Rhizopus, Candida and Pseudomonas, and is capable of asymmetric hydrolysis of the ester bond. Production of an optically active 3-quinuclidinol or a salt thereof, characterized by reacting an enzyme produced by these microorganisms, an enzyme produced by these microorganisms, an enzyme derived from swine or pest, and a microbial cell having the following: Manufacturing method.
  • R represents a linear or branched alkyl group
  • (H + ) represents that it may be in the form of a salt with a mineral acid or an organic acid). It belongs to the genus Aspergillus, Rhizopus, Candida and Pseudomonas, and is asymmetrically hydrolyzed to the ester bond.
  • Optically active 3-quinuclidinol ester characterized by the action of a microbial cell, a cell culture solution, a treated cell, an enzyme produced by these microorganisms, or an enzyme derived from pig or pecan having the ability Or a method for producing a salt thereof.
  • the linear or branched alkyl group for R is not particularly limited as long as it is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, barrel, isovaler, pival, hexyl, pentyl, octyl, decyl, and the like.
  • Particularly preferred are the alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms in the above examples. Further, these may have a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • the substituent include an alkyl group, an acyl group, a halogen group, and a hydroxyl group.
  • the nitrogen atom portion of the racemic ester of 3-quinuclidinol may be formed by intentionally forming a salt of an organic acid or a mineral acid as shown in the general formula (I).
  • a salt of an organic acid or a mineral acid as shown in the general formula (I).
  • hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate and the like can be exemplified as mineral salts.
  • the organic acid salt include an acetate, a propionate, a butyrate, an aliphatic organic acid salt such as fumaric acid, malonic acid, and oxalic acid, and an aromatic organic acid salt such as benzoic acid.
  • Racemic 3-quinuclidinol ester as a raw material can be easily synthesized by a known method as described above. That is, racemic 3-quinuclidinol is synthesized from isonicotinic acid esters, bromoacetic acid esters, and the like (J. Am. Chem. Soc. 74, 2215-8 (1952)), and the organic acid chloride or organic acid chloride is synthesized. It can be synthesized by reacting an acid anhydride or the like according to a conventional method.
  • Microorganisms of the genus Aspergillus, Aspergillus, Rhizopus, Candida, and Pseudomonas that produce enzymes having the enzyme are not particularly limited, and specifically, Aspergillus' oryzae. Aspergillus oryzae), Aspergillus' Meleus
  • the strain FERM BP4870 can be exemplified.
  • the present invention also relates to an Aspergillus having an asymmetric hydrolysis ability, which is used in the present invention.
  • enzymes produced by microorganisms of the genera can be used.
  • those commercially available include Amano Pharmaceutical Lipase A6 (from the genus Aspergillus), Amano Pharmaceutical Lipase AP4 (from the genus Aspergillus), Amano Pharmaceutical Lipase AP6 (from the genus Aspergi lus), SIGMA acylase I (from Aspergillus melleus), SIGMA protease
  • Typell from Aspergillus oryzae
  • SIGMA protease type XIII from Aspergillus saitoi
  • SIGMA protease (type Xylase) type XVIII from Rhizo pus
  • SIGMA protease type XIX from Aspergillus sojae
  • SIGM A Protease type ⁇ from Aspergillus oryzae
  • Fluka lipase from Candida antarctica
  • Nagase Seikagaku Kogyo Dena Team AP from Aspergillus oryzae
  • Nagase Biochemical Kogyo Denapsin 10P from Aspergillus niger
  • NOVO Fla vourzyme MG oryzae from Aspergillus oryzae
  • SIGMA protease type XIII from Aspergillus saitoi
  • SIGMA protease (type Xylase) type XVIII from Rhizo pus
  • the enzyme used in the present invention which is derived from pigs or horses and has asymmetric hydrolysis ability, is not particularly limited, and various lipases, proteases and esterases can be used.
  • examples of such pig- or pig-derived enzymes include SIGMA protease type I (from bovine knee), SIGMA acylase I (from pig kidney), and SIGA trypsin (type III) (from pig kidney).
  • SIGMA protease type I from bovine knee
  • SIGMA acylase I from pig kidney
  • SIGA trypsin type III
  • the form of use is not particularly limited as long as the enzyme shows activity, not to mention the purified enzyme, but also to stabilize the enzyme. It may be used as it is in the form containing the additive added for the purpose.
  • the culture solution obtained by culturing may be used as it is, or cells obtained by a cell collection operation such as centrifugation from the culture may be used.
  • the processed material can be used.
  • the culture solution after the removal of bacteria by centrifugation or the like can be used as it is, but it is more effective to carry out concentration and purification such as ammonium sulfate treatment.
  • the treated cells include cells treated with acetone, toluene, etc., freeze-dried cells, crushed cells, cell-free extracts obtained by crushing cells, and crude enzyme solutions obtained by extracting enzymes from these cells.
  • these enzymes or microorganisms can be immobilized and used on a suitable carrier, which facilitates recovery and reuse after the reaction.
  • the immobilization can be carried out in a cross-linked acrylamide gel or the like, or can be physically and chemically immobilized on a solid support such as an ion-exchange resin or sodium hydroxide.
  • the enzymes derived from microorganisms used in the present invention can be obtained by culturing microorganisms that produce them, and the microorganisms can be cultured in a liquid medium or a solid medium.
  • a medium appropriately mixed with components such as a carbon source, a nitrogen source, vitamins, and minerals that can normally be used by microorganisms is used.
  • a small amount of an inducer or the like can be added to the medium.
  • the cultivation is performed at a temperature and pH at which the microorganism can grow, but is preferably performed under the optimal culturing conditions for the strain to be used. Aeration and agitation may be used to promote the growth of microorganisms.
  • racemic 3-quinuclidinol ester as a substrate is dissolved or suspended in a reaction solvent, and the enzyme, microorganism, The reaction is continued until a half amount of 3-quinuclidinol ester is hydrolyzed while controlling the reaction temperature and, if necessary, the pH of the reaction solution by adding a cell culture solution or a processed cell product. In some cases, the reaction may be stopped at an early stage or the reaction may be excessive.
  • the substrate concentration in the reaction is not particularly limited between 0.1 and 70% by weight, but the racemic substrate ⁇ ⁇ Body 3 — 5 to 50% by weight considering the solubility and productivity of quinuclidinol ester
  • the substrate can be added as it is or dissolved in an organic solvent that dissolves the substrate.
  • the nitrogen atom portion of the 3-quinuclidinol derivative may be formed by forming a salt such as an organic acid or a mineral acid.
  • the reaction pH depends on the optimum pH of the microbial enzyme used, but it is generally in the range of pH 4 to 11, especially when the reaction is performed at 6 to 9.5, it is possible to suppress the decrease in optical purity due to the chemical hydrolysis reaction. Is preferred.
  • the pH of the reaction solution decreases due to the generated carboxylic acid.In this case, maintain the optimum pH with a suitable neutralizing agent, such as sodium hydroxide or hydroxylating water. In many cases, the progress of the reaction is accelerated.
  • the reaction temperature is preferably from 5 to 70 ° C, more preferably from 10 to 60 ° C.
  • reaction solvent an aqueous medium such as ion-exchanged water or a buffer solution is usually used, but the reaction can also be carried out in a system containing an organic solvent.
  • ethers such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, tert-aminophenol, etc.
  • ethers such as getylether, isopropyl ether, and dioxane.
  • Ketones such as acetylene, acetone, methylethylketone and methylisobutylketone, and organic solvents such as aromatic solvents such as hexane, octane, benzene and toluene, and hydrocarbon solvents can be used as appropriate. It is also possible to add these organic solvents in an amount exceeding the range in which they can be dissolved in water, and to carry out the reaction in a two-phase system.
  • the target optically specific compound is most suitable in consideration of the reaction yield, optical yield, etc. under those conditions. It is desirable to appropriately select conditions under which a large number of samples can be collected.
  • Isolation of optically active 3-quinuclidinol or optically active 3-quinuclidinol ester (unreacted enantiomeric ester) from the obtained reaction solution includes known methods such as distillation, extraction, column separation, and recrystallization. Separation methods can be used.
  • the optically active 3-quinuclidinol ester (unreacted enantiomer ester) is obtained, for example, by removing the enzyme or microorganism used as a catalyst by centrifugation, filtration, etc., adjusting the pH, and then hexane. , And can be obtained by extraction with a solvent such as black mouth form, ethyl acetate and the like.
  • the hydrolyzed optically active 3-quinuclidinol can be obtained, for example, by concentrating the extraction residue or recrystallizing benzene, toluene, acetone and the like in a solvent.
  • reaction solvent Prior to separating the optically active 3-quinuclidinol and its enantiomer ester, depending on the amount and type of the organic solvent contained in the reaction solvent, a part or all of the reaction solvent may be removed by distillation or the like. If necessary, an appropriate organic solvent may be added later.
  • optically active 3-quinuclidinol ester (unreacted enantiomer ester) can be hydrolyzed by a conventional method to give 3-quinuclidinol while maintaining optical activity.
  • the optically active 3-quinuclidinol can be esterified by a conventional method to give 3-quinuclidinol ester while maintaining the optical activity. Therefore, an optically active 3-quinuclidinol derivative having an arbitrary configuration can be obtained.
  • Tertiary amine is present in these optically active 3-quinuclidinol derivatives, and an amine salt can be formed by a conventional method.
  • 3-Quinuclidinyl butyrate butyrate is dissolved in 500 mM phosphate buffer (pH 7) to a concentration of 5% by weight, and the enzymes shown in Table 1 are added as appropriate in the range of 1 to 5% by weight. For 20 hours.
  • the concentration and optical purity of 3_quinuclidinol were determined by gas chromatography (column: CP-Chirasil DEX CB 0.25mmx25, manufactured by Chromeback). The results are summarized in Table 1.
  • 3-Kinuclidinyl acetate acetate was dissolved in 500 mM phosphate buffer (pH 7) to a concentration of 5% by weight, and the enzymes shown in Table 2 were added as appropriate in the range of 1 to 5% by weight. The reaction was performed at 30 ° C for 20 hours. The concentration of 3-quinuclidinol was determined by gas chromatography (column: CP-Chirasil DEX CB 0.25mm X25M, manufactured by Chromeback).
  • the cells were inoculated into 1 and shake-cultured at 30 ° C for 48 hours. After completion of the culture, the culture was centrifuged, and the whole amount of the obtained cells was washed with ion-exchanged water, and then suspended in 50 ml of a 500 mM phosphate buffer (pH 7.0). To this cell suspension, 2.5 g of racemic 3-quinuclidinyl acetate acetate was added, and reacted at 30 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was analyzed by gas chromatography (column: CP-Chirasil DEX CB, manufactured by Chromeback). As a result, it was confirmed that 3-quinuclidinol having a concentration of 3% by weight and an optical purity (S) of 31% ee was detected.
  • S optical purity

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Description

■ 明 細 書 光学活性 3—キヌクリジノール誘導体の製造法 技術分野
本発明は医薬、 農薬等の原料あるいは中間体として非常に有用な化合物である 光学活性 3—キヌクリジノール誘導体の製造方法に関するものである。 背景技術
ラセミ体 3—キヌクリジノール誘導体は Zhur. Obshchi. Khim. , 30， 163-71 ( 1960) 、 Helv. 40， 2107-85 (1957)、 J. Am. Chem. So 74, 2215-8 (1952) 等 に広く合成法が知られている。
—方、 光学活性 3—キヌクリジノール誘導体の合成方法としては、 Acta. Phar m. Suec. , 16, 281-3 (1979)、 米国特許 3， 997, 543 、 Life sic. 21， 1293-1302 (1977)、 米国特許 5， 215， 918 等に記載の方法が知られている。
Acta. Pharm. Suec, 16， 281-3 (1979)に記載される方法は、 光学活性酒石酸 を分割剤とする優先晶析法により光学活性 3—キヌクリジノール誘導体に導く方 法であり、 光学純度を上げるためには数回以上再結晶を繰り返す等の煩多な操作 を必要とするものである。
また、 米国特許 3， 997， 543 、 Life sic. 21, 1293-1302 (1977)および米国特許 5,215,918 に記載される方法は、 3—キヌクリジノールの低級脂肪酸エステルを 酵素により不斉加水分解して光学活性 3—キヌクリジノール誘導体を得る方法を 報告している。 しかし、 これらの方法で使用されている酵素は、 米国特許 3，997, 543 、 Life sic. 21， 1293-1302 (1977)ではブチリルコリンエステラーゼのみ、 また米国特許 5， 215， 918 ではバチルス属により生産される特定の酵素 （subtilis in) のみであり、 いずれもその種類が限定されており、 一般的な方法とは言い難 い。 その他一般的な酵素を用いた光学活性 3—キヌクリジノール誘導体製造法に ついてはまだ知られていない。
したがって、 本発明により提供されるような光学活性 3—キヌクリジノール誘 導体の有用な合成方法が望まれていた。 発明の開示
従って、 本発明の目的は、 光学活性医薬品や光学活性農薬などの有効な中間体 原料である光学活性 3—キヌクリジノール誘導体の簡便な製造方法を提供するこ とにめる。
本発明者らは光学活性 3—キヌクリジノール誘導体の合成方法について鋭意研 究を重ねた結果、 3—キヌクリジノールのラセミ体エステルを光学選択的に加水 分解する活性のある選ばれた酵素および微生物を見い出し、 本発明を完成した。 即ち、 本発明は、 下記の一般式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rは直鎖または分岐のアルキル基を表し、 （H +) は鉱酸あるいは有 機酸と塩を形成した状態であっても良いことを表す） で示されるラセミ体 3—キ ヌク リ ジノールエステルに、 ァスペルギルス （Aspergi l lus)属、 リゾプス （Rhi z opus) 属、 キャンジダ （Cand i da)属およびシユードモナス （Pseudomonas)属に属 し、 該エステル結合を不斉加水分解する能力を有する微生物菌体、 菌体培養液、 菌体処理物、 これらの微生物により生産される酵素、 ブタまたはゥシ由来の酵素 を作用させることを特徴とする光学活性 3—キヌクリジノールまたはその塩の製 造方法である。
本発明はまた、 下記の一般式 （ I ) ： R
( I )
Figure imgf000004_0002
■
(式中、 Rは直鎖または分岐のアルキル基を表し、 （H +) は鉱酸あるいは有 機酸と塩を形成した状態であっても良いことを表す） で示されるラセミ体 3—キ ヌク リ ジノールエステルに、 ァスペルギルス （Aspergi l lus)属、 リゾプス （Rhi z opus) 属、 キャンジダ （Cand i da)属およびシユー ドモナス （Pseudomonas)属に属 し、 該エステル結合を不斉加水分解する能力を有する微生物菌体、 菌体培養液、 菌体処理物、 これらの微生物により生産される酵素、 ブタまたはゥシ由来の酵素 を作用させることを特徴とする光学活性 3—キヌクリジノールエステルまたはそ の塩の製造方法である。
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明の方法の原料である一般式 （ I ) で示される 3—キヌクリジノールのラ セミ体エステルにおいて、 Rの直鎖または分岐アルキル基としては炭素数 1から 10のアルキル基であれば、 特に限定されないが、 具体的にはメチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 tert-ブチル、 バレル、 イソバレ ル、 ピバル、 へキシル、 ペンチル、 ォクチル、 デシルなどを例示できる。 また、 特に好ましくは上記例示中の炭素数 1から 5のアルキル基である。 さらに、 これ らに置換あるいは無置換のフエ二ル基を有していてもかまわない。 その置換基と してはアルキル基、 ァシル基、 ハロゲン基、 水酸基などを例示できる。
また、 3—キヌクリジノールのラセミ体エステルの窒素原子の部分は、 一般式 ( I ) に示すように意図的に有機酸あるいは鉱酸等の塩を形成させたものであつ ても構わない。 具体的には鉱酸塩として塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩 等が例示できる。 有機酸塩としては酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酪酸塩、 フマル酸 、 マロン酸、 シユウ酸等の脂肪族有機酸塩、 安息香酸等の芳香族有機酸塩等が例 示できる。
本発明の具体的な方法を以下に示す。
原料となるラセミ体 3—キヌクリジノールエステルは前述のように公知の方法 により容易に合成することができる。 すなわち、 イソニコチン酸エステル、 プロ モ酢酸エステル等を原料にラセミ体 3—キヌクリジノールを合成し （J. Am. Chem . Soc. 74, 2215-8 (1952)) 、 これに有機酸クロライ ドあるいは有機酸無水物等 を常法に従い反応させることで合成可能である。 ■ 本発明において使用する一般式 （ I ) で示されるラセミ体 3—キヌクリジノ一 ルエステルのエステル結合を不斉加水分解し、 光学活性 3—キヌクリジノールお よび Zまたはその対掌体エステルを製造する能力を有する酵素を生産するァスぺ ルギルス （Aspergillus)属、 リゾブス （Rhizopus) 属、 キャンジダ （Candida)属 、 シュ一ドモナス （Pseudomonas)属の微生物は特に限定されないが、 具体的には 、 ァスペルギルス ' オリゼ （Aspergillus oryzae) 、 ァスペルギルス ' メ レウス
(Aspergillus melleus)、 アスペスレギノレス ' ソジヤエ （Aspergillus sojae)、 7 スペルギルス · 二ガー （Aspergillus niger), ァスペルギルス · サイ トイ （Aspe rgillus sai toi) 、 キャンジダ ' アンタノレクチカ（Candida antarct ica)、 シュー ドモナス sp. MR2301株 FERM BP4870が例示できる。
また、 本発明におし、て使用する不斉加水分解する能力を有するァスペルギルス
(Aspergillus)属、 リゾブス （Rhizopus) 属、 キャンジダ （Candida)属、 シユー ドモナス （Pseudomonas)属の微生物により生産される酵素としては、 各種リパー ゼ、 プロテア一ゼおよびエステラーゼ等が使用できる。 このような酵素の中で市 販されているものとしては、 天野製薬リパーゼ A6 (Aspergillus 属由来） 、 天野 製薬リパーゼ AP4 (Aspergillus属由来） 、 天野製薬リパーゼ AP6 (Aspergi 1 lus属 由来） 、 SIGMA アシラーゼ I (Aspergillus melleus由来） 、 SIGMA プロテア一ゼ
Typell (Aspergillus oryzae 由来） 、 SIGMA プロテア一ゼタイプ XIII (Asperg illus saitoi由来） 、 SIGMA プロテア一ゼ （二ユーラ一ゼ） タイプ XVIII (Rhizo pus 属由来） 、 SIGMA プロテアーゼタイプ XIX (Aspergillus sojae由来） 、 SIGM A プロテアーゼタイプ ΧΧΙΠ (Aspergillus oryzae 由来） 、 Fluka リパーゼ （Ca ndida antarctica由来） 、 ナガセ生ィ匕学工業デナチーム AP (Aspergillus oryzae 由来） 、 ナガセ生化学工業デナプシン 10P (Aspergillus niger由来） 、 NOVO Fla vourzyme MG (Aspergillus oryzae 由来） 等が例示できる。
さらに、 本発明において使用する不斉加水分解する能力を有するブタまたはゥ シ由来の酵素は特に限定されないが、 各種のリパーゼ、 プロテア一ゼおよびエス テラーゼ等が使用できる。 このようなブタまたはゥシ由来の酵素としては SIGMA プロテアーゼタイプ I (牛膝臓由来） 、 SIGMA アシラーゼ I (豚腎臓由来） 、 SI G A トリプシン （タイプ Π) (豚脖臓由来） 等が例示できる。 - 本発明の製造法において上記エステル加水分解酵素を反応に供するに際しては 、 該酵素が活性を示す限りその使用形態は特に限定されず、 精製された酵素はも ちろんのこと、 酵素を安定化させるため等に加えられる添加剤を含んだ形のまま 使用しても構わない。 また、 上記のようなエステル加水分解酵素生産能を有する 微生物を反応に供する場合には、 培養して得られる培養液をそのまま、 または、 培養物から遠心分離等の集菌操作によって得られる菌体もしくはその処理物を用 いることができる。 菌体外に酵素が産生される場合は遠心分離等の除菌操作した 後の培養液をそのまま用いることもできるが、 硫安処理等の濃縮精製操作を実施 することがより有効である。 菌体処理物としてはアセ トン、 トルエン等で処理し た菌体、 凍結乾燥菌体、 菌体破砕物、 菌体を破砕した無細胞抽出物、 これらから 酵素を抽出した粗酵素液等が挙げられる。 さらにこれら酵素あるいは微生物を適 当な担体に固定化して用いることができ、 これにより反応を行った後に回収再利 用することも容易になる。 例えば、 固定化は架橋したアクリルアミ ドゲルなどに 包括したり、 イオン交換樹脂、 ケーソ一土などの固体担体に物理的、 化学的に固 定化することができる。
本発明で用いる微生物由来の酵素はそれらを生産する微生物を培養することに よって得られるが、 微生物の培養は、 液体培地でも固体培地でも行うことができ る。 培地としては、 微生物が通常資化しうる炭素源、 窒素源、 ビタミ ン、 ミネラ ルなどの成分を適宜配合したものが用いられる。 微生物の加水分解能を向上させ るため、 培地に誘導剤等を少量添加することも可能である。 培養は、 微生物が生 育可能である温度、 pHで行われるが、 使用する菌株の最適培養条件で行うことが 好ましい。 微生物の生育を促進させるため、 通気攪拌を行う場合もある。
ラセミ体 3 _キヌクリジノールエステルを光学選択的に加水分解するには、 反 応溶媒に基質となるラセミ体 3—キヌクリジノールエステルを溶解、 もしくは懸 濁し、 触媒となる酵素、 微生物、 菌体培養液または菌体処理物を加えて反応温度 、 必要により反応液の pHを制御しながら 3—キヌクリジノールエステルの半量程 度が加水分解されるまで反応を続ける。 場合によっては初期の段階で反応を中止 させたり、 あるいは過剰に反応させることもある。
反応の基質濃度は 0. 1〜70重量％の間で特に制限はないが、 基質となるラセミ ·■ 体 3 —キヌクリジノールエステルの溶解度、 生産性などを考慮すると 5〜50重量
%で実施するのが好ましい。 基質は、 そのままあるいは基質を溶解する有機溶媒 に溶解して添加することもできる。
また、 前述のように 3—キヌクリジノール誘導体の窒素原子の部分は有機酸あ るいは鉱酸等の塩を形成させたものであっても構わない。
反応時間は、 通常 1時間〜 1週間、 好ましくは 1 ~72時間で反応が終了する条 件を選択することが好ましい。
反応 pHは用いる微生物酵素の至適 pHに依存するが、 一般的には pH 4〜11の範囲 で、 特に 6〜9. 5で実施すると化学的加水分解反応による光学純度の低下を抑え ることができるので好ましい。 反応が進行するに従い、 生成したカルボン酸によ り反応液の pHが低下してくるが、 この場合は適当な中和剤、 例えば水酸化ナトリ ゥム、 水酸化力リゥム等で最適 pHに維持することにより反応の進行が促進される 場合が多い。 反応温度は 5〜70°Cが好ましいが、 10〜60°Cがより好ましい。
反応溶媒は通常イオン交換水、 緩衝液等の水性媒体を使用するが、 有機溶媒を 含んだ系でも反応させることができる。 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロ パノール、 イソプロパノール、 ブタノール、 イソブタノール、 t e r t—ブタノ ール、 t e r t —ア ミ ノレァノレコ一ノレ等のァノレコ一ノレ類、 ジェチルェ一テル、 イ ソ プロピルエーテル、 ジォキサン等のエーテル類、 アセ トン、 メチルェチルケ トン 、 メチルイソブチルケ トン等のケ トン類、 へキサン、 オクタン、 ベンゼン、 トル ェン等の芳香属および炭化水素系溶媒等の有機溶媒を適宜使用できる。 これら有 機溶媒を水に溶解する範囲以上に加え、 2相系で反応させることも可能である。
有機溶媒を反応系に存在させることで、 選択率、 変換率、 収率等が促進される 場合も多い。
尚、 以上のような基質濃度、 反応温度、 反応溶媒、 反応時間、 酵素濃度および その他の反応条件はその条件における反応収率、 光学収率などを考慮して目的と する光学特異性化合物が最も多く採取できる条件を適宜選択することが望ましい。 上記の反応により、 ラセミ体 3—キヌクリジノールエステルから、 エステル結 合が不斉加水分解された光学活性 3—キヌクリジノールと、 それと対掌体の関係 にある加水分解されていない光学活性 3—キヌクリジノールエステル （未反応対 ·■ 掌体エステル） を含む反応液が得られる。
得られた反応液からの光学活性 3—キヌクリジノールまたは光学活性 3—キヌ クリジノールエステル （未反応対掌体エステル） の単離には、 蒸留、 抽出、 カラ ム分離、 再結晶等の公知の分離方法を用いることができる。
光学活性 3—キヌクリジノールエステル （未反応対掌体エステル） は、 例えば 、 触媒として使用した酵素あるいは微生物を遠心分離、 ろ過などの操作により除 去してから、 pHを調整後、 へキサン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチルなどの溶剤で抽 出することにより得ることができる。
一方、 加水分解された光学活性 3—キヌクリジノールは、 例えば、 抽出残液を 濃縮あるいはさらにベンゼン、 トルエン、 アセ トン等を溶媒に再結晶させること により得ることが可能である。
光学活性 3—キヌクリジノールとその対掌体エステルを分離するに先立ち、 反 応溶媒に含まれる有機溶媒の量や種類によっては、 蒸留等により反応溶媒の一部 または全部を除去してもよく、 この後に場合によっては適当な有機溶媒を加えて もよい。
得られた光学活性 3—キヌクリジノールエステル （未反応対掌体エステル） は 通常の方法で加水分解することにより光学活性を維持したまま 3—キヌクリジノ —ルにすることができる。 また、 光学活性 3—キヌクリジノールは通常の方法で エステル化することにより光学活性を保持したまま 3—キヌクリジノールエステ ルにすることができる。 従って、 任意の立体配置の光学活性 3—キヌクリジノー ル誘導体を取得できる。
これら光学活性 3—キヌクリジノール誘導体には 3級ァミ ンが存在し、 常法に よりアミ ン塩を形成させることができる。 発明を実施するための最良の方法
次に参考例および代表的な実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 こ れらの実施例は本発明の範囲を何ら制限するものではない。
〔参考例 1〕 ラセミ体 3 —キヌクリジノールエステルの合成
1 ) 3 _キヌク リ ジニルアセテー ト酢酸塩の合成 - lOgの 3—キヌク リ ジノール （東京化成工業株式会社製） に、 8. 1 gの無水酢 酸をゆつく りと滴下し、 室温で 20時間攪拌し 3—キヌクリジニルァセテ一卜酢酸 塩を合成した。
2) 3—キヌクリジ二ルブチレー ト酪酸塩の合成
10gの 3 _キヌクリジノールに、 12.5 gの無水酪酸をゆつく りと滴下し、 室温 で 20時間攪拌し 3—キヌクリジニルプチレー卜酪酸塩を合成した。
〔実施例 1〕
3—キヌクリジ二ルブチレート酪酸塩 10.0gを 50πιΜリン酸緩衝液 （pH7) 150m 1 に溶解させ、 これにナガセ生化学工業デナチーム AP 5.0gを加え、 0. 5 N NaOH で pH 7.0にコントロールしながら 30°Cで反応を開始させた。 アルカリがおよそ理 論量添加されたところで反応を中止し、 へキサンを加え、 攪拌しながら炭酸ナト リウムを添加して水層の pHをアルカリ側にして分液した。 へキサン層を濃縮し （ R) 3—キヌクリジニルプチレート 2.5 gを得た。 比旋光度 [a] 24 D =+34(nea t)
得られた （R)3—キヌクリジニルブチレ一トを水— NaOHで加水分解させた後、 トルエンで再結晶し、 （R) 3—キヌクリジノールを得た。 比旋光度 [ ] 24 D = -45 (IN HC1)
また、 得られた （R) 3 _キヌクリジ二ルブチレートを 5倍容のメタノールに溶 解させ、 3倍モル等量の濃塩酸を加え、 5時間リフラックスさせた。 反応液を濃 縮乾固し、 定量的に （R) 3—キヌクリジノール塩酸塩を得た。
—方、 酵素反応により加水分解された （S) 3—キヌクリジノールについては水 および酵素を除去後、 同様にトルエンで再結晶させ回収した。 比旋光度 [ ] 24 D =+37 (IN HC1)
〔実施例 2〕
3—キヌクリジ二ルブチレート酪酸塩を 500mM リン酸緩衝液 （pH7) に 5重量 %になるように溶解させ、 これに第 1表に示す酵素を 1〜5重量％の範囲で適宜 加え、 30°Cで 20時間反応させた。 ガスクロマトグラフィー （カラム： CP- Chirasil DEX CB 0.25mmx25 , クロムバック社製） により 3 _キヌクリジノールの濃度 および光学純度を求めた。 結果を第 1表にまとめて示す。 第 1表 ， ¾侬¾ί上i ±1α £ ：—
Figure imgf000011_0001
〔実施例 3〕
3―キ-ヌクリジニルアセテート酢酸塩を 500mM リン酸緩衝液 （pH7) に 5重量 %になるように溶解させ、 これに第 2表に示す酵素を 1〜 5重量％の範囲で適宜 加え、 30°Cで 20時間反応させた。 ガスクロマトグラフィー （カラム： CP- Chirasil DEX CB 0.25mm X25M, クロムバック社製） により 3—キヌクリジノールの濃度
差替 え 用紙 （規則 26) ■ および光学純度を求めた。 結果を第 2表にまとめて示す。
第 2表
ϊε-
Figure imgf000012_0001
〔実施例 4〕
シュ一ドモナス sp. MR2301株 FERM BP4870を 0. 1重量％ラク トアミ ドを含む L B培地 （ 1重量％ポリぺプトン、 0. 5重量％酵母エキス、 0. 5重量％ NaC l ) 50m
1 0
差替 え 用紙（規則 26) 1 に植菌し、 30°C、 48時間振盪培養した。 培養終了後、 培養液を遠心分離し、 得 られた菌体の全量をイオン交換水で洗浄したのち、 500mM リン酸緩衝液 （pH 7. 0 ) 50mlに懸濁した。 この菌体懸濁液にラセミ体 3 —キヌクリジニルアセテート酢 酸塩 2. 5 gを添加し、 30°Cで 20時間反応させた。 ガスクロマトグラフィー （カラ ム： CP- Chi ras i l DEX CB, クロムバック社製） により反応液を分析したところ、 濃度し 3重量％、 光学純度 （S)体 31 %eeの 3 —キヌクリジノールが確認された
産業上の利用可能性
本発明によれば、 医薬品などの重要な合成中間体である光学活性 3—キヌクリ ジノール誘導体の簡便な製造方法が提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000014_0001
(式中、 Rは直鎖または分岐の炭素数 1から 1 0のアルキル基を表し、 （H+) は鉱酸あるいは有機酸と塩を形成した状態であっても良いことを表す） で示される ラセミ体 3—キヌク リ ジノールエステルに、 ァスペルギルス （Aspergillus)属、 リゾプス （Rhizopus) 属、 キャンジダ （Candida)属、 またはシユー ドモナス （Ps eudomonas)属に属し、 該エステル結合を不斉加水分解する能力を有する微生物菌 体、 菌体培養液、 菌体処理物、 または該微生物により生産される酵素を作用させ ることを特徴とする光学活性 3—キヌクリジノールまたはその塩の製造方法。
2. ァスペルギルス （Aspergillus)属に属する微生物が、 ァスペルギルス · オリ ゼ (Aspergillus oryzae) 、 ァスぺノレ干ノレス · メ レウス (Aspergillus mel leus) 、 ァスペルギルス · ソジヤエ （Aspergillus sojae)、 ァスペルギルス '二ガー （ Aspergillus niger)、 また（まァスぺノレ干ノレス · サイ トイ （Aspergillus saitoi) である、 請求項 1記載の方法。
3. キャンジダ （Candida)属に属する微生物が、 キャンジダ · アンタルクチ力（C andida antarctica)でめる、 Ifr求項丄 sd載の方法。
4. シュ一ドモナス （Pseudomonas)属に属する微生物が、 シユードモナス sp. MR 2301株 FERM BP4870である請求項 1記載の方法。
5. 一般式 （ I ) :
Figure imgf000014_0002
(式中、 Rは直鎖または分岐の炭素数 1から 1 0のアルキル基を表し、 （H+) は鉱酸あるいは有機酸と塩を形成した状態であっても良いことを表す） で示される ラセミ体 3—キヌクリジノールエステルに、 該エステル結合を不斉加水分解する 能力を有するブタまたはゥシ由来の酵素を作用させることを特徴とする光学活性 3—キヌクリジノールまたはその塩の製造方法。
6. ブタまたはゥシ由来の酵素が、 プロテアーゼ、 アシラーゼまたはトリプシン である、 請求項 5記載の方法。
7. 一般式 （ I ) :
Figure imgf000015_0001
(式中、 Rは直鎖または分岐の炭素数 1から 1 0のアルキル基を表し、 （H+) は鉱酸ぁるいは有機酸と塩を形成した状態であつても良いことを表す） で示される ラセミ体 3—キヌクリジノールエステルに、 ァスペルギルス （Aspergillus)属、 リゾプス （Rhizopus) 属、 キャンジダ （Candida)属、 またはシユードモナス （Ps eudomonas)属に属し、 該エステル結合を不斉加水分解する能力を有する微生物菌 体、 菌体培養液、 菌体処理物、 または該微生物により生産される酵素を作用させ ることを特徴とする光学活性 3—キヌクリジノールエステルまたはその塩の製造 方法。
8. ァスペルギルス （Aspergillus)属に属する微生物が、 ァスペルギルス 'オリ ゼ (Aspergillus oryzae) 、 ァスぺノレ干ノレス · メ レウス (Aspergillus melleus) 、 ァスペルギルス · ソジヤエ （Aspergillus sojae)、 ァスペルギルス · 二ガー （ Aspergillus niger)、 また（まァスぺノレ干ノレス · サイ 卜ィ (Aspergillus saitoi) である、 請求項 7記載の方法。
9. キャンジダ （Candida)属に属する微生物が、 キャンジダ ' アンタルクチ力（C andida antarctica)である、 請求項 7記載の 法0
10. シユードモナス （Pseudomonas)属に属する微生物が、 シユードモナス sp. MR WO 98/20152 PCT/JP97/04009 w 〜'■
2301株 FERM BP4870である請求項 7記載の方法 c
11. 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000016_0001
(式中、 Rは直鎖または分岐の炭素数 1から 1 0のアルキル基を表し、 （H +) は鉱酸あるいは有機酸と塩を形成した状態であっても良いことを表す） で示される ラセミ体 3—キヌクリジノールエステルに、 該エステル結合を不斉加水分解する 能力を有するゥシまたはブタ由来の酵素を作用させることを特徵とする光学活性 3—キヌクリジノールエステルまたはその塩の製造方法。
12. ゥシまたはブタ由来の酵素が、 プロテアーゼ、 アシラーゼまたはトリプシン である、 請求項 11記載の方法。
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