JPH0651719B2 - 新規血小板凝集阻害剤 - Google Patents

新規血小板凝集阻害剤

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JPH0651719B2
JPH0651719B2 JP3147194A JP14719491A JPH0651719B2 JP H0651719 B2 JPH0651719 B2 JP H0651719B2 JP 3147194 A JP3147194 A JP 3147194A JP 14719491 A JP14719491 A JP 14719491A JP H0651719 B2 JPH0651719 B2 JP H0651719B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術】本発明は、血小板凝集阻害剤としての潜
在的インビボ活性を有する新規ミメチック（ｍｉｍｅｔ
ｉｃ）化合物に関する。フィブリノーゲンは、血液プラ
ズマの正常成分として存在するグルコプロテインであ
る。これは、血液凝固機構において、血小板凝集及びフ
ィブリン形成に役割をはたしている。
【０００２】血小板は、血液凝固に役割をはたし全血中
に見出される細胞成分である。血小板と結合するフィブ
リノーゲンは、血液凝固機構における正常血小板機能に
とって重要である。血管が損傷した時、フィブリノーゲ
ンに結合している血小板は凝集を開始し、血栓を形成す
る。
【０００３】細胞外の重要な蛋白である、フィブロネク
チンと呼ばれる、もうひとつの大きなグリコプロテイン
は、フィブリノーゲン及びフィブリン、並びにアチク
ン、コラーゲン及びプロテオグリカンのような他の構造
蛋白と相互作用を行なう。フィブロネクチンの細胞結合
ドメイン中の比較的大きなポリペプチドフラグメントの
いくつかが、細胞付着活性を有していることが見出され
ている。米国特許第４，５１７，６８６号、４，５８
９，８８１号及び４，６６１，１１１号を参照。
【０００４】これらのポリペプチドは、内部アミノ酸配
列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ（ＲＧＤＳ）を含
む。同分子由来のある比較的短いペプチドフラグメント
が、基質上に固定化された場合は基質への細胞付着を促
進し、或いは、溶解若しく懸濁の形態の場合は、付着を
阻害することが分かっている。米国特許第４，５７８，
０７９及び４，６１４，５１７号参照。
【０００５】これらペプチドを次のように定める。 Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｒ−Ｙ ここで、Ｘ＝Ｈ又はアミノ酸、 Ｒ＝Ｔｈｒ又はＣｙｓ；そして、 Ｘ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｙ ここで、Ｘ＝Ｈ又はアミノ酸 Ｙ＝ＯＨ又はアミノ酸。
【０００６】米国特許第４，６８３，２９１号におい
て、血小板機能の阻害について、血小板に結合するフィ
ブリノーゲンの高親和性拮抗剤である合成ペプチドとと
もに開示されている。これら合成ペプチドは、Ｃ−末端
に、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ又はＡｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒを有する１６以下のアミノ酸残基を
有する。
【０００７】同様の、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列を含
む合成ペプチド及び血小板へのフィブリノーゲン結合の
阻害剤としての使用は、Ｋｏｃｚｅｗｉａｋ等、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．２３，１７６７−１７７４（１９８４）；Ｐ
ｌｏｗ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８
２，８０５７−８０６１（１９８５）；Ｒｕｇｇｅｒｉ
等、Ｉｂｉｄ．８３，５７０８−５７１２（１９８
６）；Ｇｉｎｓｂｅｒｇ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
２６０（７）、３９３１−３９３６（１９８５）；Ｈａ
ｖｅｒｓｔｉｃｋ等、Ｂｌｏｏｄ６６（４）、９４６−
９５２（１９８５）；及びＲｕｏｓｌａｈｔ；及びＰｉ
ｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ２３８、４９
１−４９７（１９８７）に開示されている。
【０００８】更に、他のこのような阻害ペプチドがＥＰ
特許出願第２７５，７４８号及び２９８，８２０号に開
示されている。米国特許第４，８５７，５０８号におい
て、ある新規なテトラペプチド誘導体が開示されてお
り、これは、血小板擬集の阻害剤としての強力な活性を
有している。
【０００９】これらのテトラペプチド誘導体は、配列Ｘ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｙ、ここでＸ及びＹは、有機部分
（ｍｏｉｅｔｙ）から成る、を含む。好ましい例として
は、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｏ−メチル−Ｔｙｒ）
−ＮＨ2 である。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明によって、新規ペ
プチドミメチック化合物が提供され、これは、血小板凝
集の阻害剤としての潜在的インビボ活性を有する。この
阻害剤は、フィブリノーゲン及び／又は細胞外マトリッ
クス蛋白と血小板ｇｐIIｂ／III ａレセプターとの相互
作用に拮抗するように働くと考えられている。
【００１１】本発明の新規阻害化合物は、Ｎ−末端にグ
アノジノ基を持ち、鎖中にシュードペプチド（ｐｓｅｕ
ｄｏｐｅｐｔｉｄｅ）又はペプチドミメチック結合を、
そして、Ｃ−末端にフェニルアラニン基を有する。この
ペプチドミメチック化合物は、次の化学構造：
【化１】 によって示される。
【００１２】そのシステマチック名は、Ｎ−〔８−
〔（アミノイミノメチル）アミノ〕−１−オキソオクチ
ル〕−Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンであるが、以下、便宜に、８−グアニジノオクタノイ
ル−アスパルチル−フェニルアラニン又は、より短い用
語により８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅと呼ぶ。
【００１３】本発明の新規８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅペ
プチドミメチック化合物は、種々のインビトロ及びイン
ビボテストで得られた次の結果により、優れた血小板凝
集阻害活性を有することが示された。
【００１４】・トロンビン活性化ヒト血小板への 125Ｉ
−フィブリノーゲンの結合を直接阻害する。 ・トロンビン、コラーゲン、ＡＤＰといった種々のプロ
アグレゲートリースチミュリ（ｐｒｏａｇｇｒｅｇａｔ
ｏｒｙ ｓｔｉｍｕｌｉ）へのヒト及びイヌ血小板の凝
集を阻害する。 ・定常静脈注入時の持続した抗血小板効果を誘導する。 ・治療状況に応じて、抗血小板効果を迅速に終了させう
る比較的短い活性時間を有する。
【００１５】・ヒト中性染色エラスターゼ分泌又は脱顆
粒反応に対して効果を示さない。 ・イヌでの血小板凝集の９０％阻害を達成する必要なと
きの１０倍の拡散速度において、急性血行力学的又は心
電計上の効果を示さない。 ・マウスでの、ラットの抗血小板ＥＤ50よりも２０倍大
量の投与後０．５、１、２及び２４時間後において、Ｃ
ＮＳ効果を示さない。
【００１６】米国特許第４，８７９，３１３号に開示さ
れており密接な関連を有する８−グアニジノ−オクタノ
イル−Ａｓｐ−２−（４−メトキシフェニル）−エチル
アミド（８−ＧＯ−Ａｓｐ−ＭＰＥ）と比較すると、こ
の新規８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅは、意外にも実質的に
増大した溶解性及び効力を有する。８−ＧＯ−Ａｓｐ−
Ｐｈｅは、驚くべきことに、８−ＧＯ−Ａｓｐ−ＭＰＥ
よりも、インビボで約５−１５倍の効力を、インビボで
約５倍の活性を有する。
【００１７】前記の試験結果に基づいて、８−ＧＯ−Ａ
ｓｐ−Ｐｈｅは、種々の治療媒体として有用である。例
えば、ポスト線維素溶解治療、血栓溶解治療、血管形成
及び冠状動脈バイパス手術のような再疎通手法に伴なう
再閉塞の防止に有用である。
【００１８】他の潜在的な用途としては、心筋梗塞、再
発心筋梗塞、不定アンギナ、未梢動脈疾患、脳虚血、発
作及び血小板の超凝集性の防止、及び、血液透析におけ
る閉塞の防止、シャント及びアテロームの進行の防止等
がある。
【００１９】新規８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅは、イヌで
の血栓溶解剤、ｔ−ＰＡの投与によるクロットの溶解後
の再パーフュージョン時間を実質的に短縮し且つ再閉塞
を達成する時間を実質的に延長させることをも又見出し
た。
【００２０】
【課題を達成するための手段】本明細書は、本発明を形
成する主題を特に指摘し、且つ明確にクレームする請求
の範囲を有する一方、以下の説明的図面とともに発明の
好ましい実施例の詳細な説明の記述から、よりよく理解
されるであろう。
【００２１】血小板凝集阻害化合物８−ＧＯ−Ａｓｐ−
Ｐｈｅは、種々の従来の手法により製造することが可能
である。従って、Ｃ−末端４−メトキシフェニルエチル
アミドをフェニルアラニンで置き換えることの外に、８
−グアニジノ−オクタノイル−Ａｓｐ−２−（４−メト
キシフェニル）エチルアミド（８−ＧＯ−Ａｓｐ−ＭＰ
Ｅ）を製造する米国特許第４，８７９，３１３で記述さ
れた方法に類似の固相法及び液相法によっても製造する
ことができる。
【００２２】ひとつの通常の方法では、血小板凝集阻害
化合物８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅを８−グアニジノオク
タン酸をアスパルチルフェニルアラニンメチルエステル
（アスパルテーム）でカップリングし、このメチルエス
テルを水酸化ナトリウムで鹸化した。生成物を冷水性メ
タノール（pH４．０）で結晶化し、ひき続いて水性メタ
ノールで再結晶化した。最終収率は７３％であった。実
験室的製造では、８−グアニジノオクチル酸を８−アミ
ノオクチル酸と３、５−ジメチルピラゾ−ル−１−カル
ボキシアミジンとの反応によるか又は、グアニジンと８
−ブロモオクチル酸から製造した。
【００２３】特定の製造方法をここに記述するが、本発
明の８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅは、いかなる特定の製造
方法に制限されるものではない。
【００２４】以下の実施例により、本発明を更に詳細に
説明するが、本発明は、これらの特定の実施例に限定さ
れるものではない。
【００２５】
【実施例】実施例１ Ａ．８−グアニジノ−オクチル酸（８−ＧＯ）３、５−
ジメチル−ピラゾール−１−カルボキシアミジン（１０
０ｇ；０．５モル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（ＤＩＥＡ）（６５ｇ；０．５モル）を、ジオキ
サン（３００ml）及び水（１１５ml）中に懸濁した。８
−アミノ−オクチル酸（４８cg；０．３モル）を攪拌し
ながらその混合物に添加した。その後無色溶液を２日間
還流した。生成物をろ過し、水（３×５０ml）で洗條し
た。
【００２６】乾燥物質重量 ６０ｇ；ＦＡＢ−ＭＳ：
（Ｍ＋Ｈ）＝２０２。 Ｂ．８−グアニジノ−オクチル酸・ＨＣｌ（８−ＧＯ・
ＨＣｌ）０．１Ｍ ＨＣｌの１当量中に溶解させた８−
ＧＯを凍結乾燥させて８−ＧＯ・ＨＣｌを製造した。
【００２７】実施例２ ８−グアニジノオクチル酸・ＨＣｌ（３９ｇ；１９５ミ
リモル）、ジスクシニミジルカーボネート（５０ｇ；１
９５ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（２
ｇ）をピリジン／ＤＭＦ（１：２；３５０ml）中に溶か
した。反応混合物を室温で１晩攪拌した。この攪拌した
溶液中に、Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（５０ｇ；１６９ミ
リモル）及び重炭酸ナトリウム（１５ｇ；１６９ミリモ
ル）の水（１５０ml）サスペンジョンを添加した。カッ
プリング反応は、分析用ＨＰＬＣでの確認により２０時
間で完了した。
【００２８】混合物を真空で蒸留して、油状残渣を得、
これをメタノール（１５０ml）に溶解させた。この溶液
（３５０ml）に、氷溶中で攪拌しつつ、２．５Ｎ Ｎａ
ＯＨ（２８０ml）を加え、そしてこの攪拌を、４Ｎ Ｈ
Ｃｌ（１８５ml）でpH４に酸性化させて、５時間続け
た。得られた溶液を冷却して結晶化し、固体生成物を濾
過により収集し、空気乾燥した。生成物を、穏やかに攪
拌しながら水（１．０リットル）にサスペンドし、メタ
ノール（４００ml）を透明な溶液が得られるまで添加し
た。生成物を室温に冷却して結晶化し、濾過して収集し
た。この物質を真空下、五酸化リン上で乾燥し、８−Ｇ
Ｏ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ生成物６４ｇを得た。
【００２９】結晶生成物の一部をアナリティカルキャラ
クタライゼーション用プレパラティブ逆相クロマトグラ
フィーにより精製した。
【００３０】プレパラティブ逆相クロマトグラフィーを
４．５×３０cmカラム〔１５−２０μ粒径、μ−ボンダ
パック（Ｂｏｎｄａｐａｋ）〕を使った。Ｗａｔｅｒｓ
ＰｒｅｐＬＣ−３０００システムを用いて実施した。
１０mlの飽和ＮａＨＣＯ3 中に溶解した８−ＧＯ−Ａｓ
ｐ−Ｐｈｅのサンプル０．５ｇをカラムにかけ、流速８
０ml／分で、３０分間、５−２０％ＣＨ3 ＣＮ（０．０
５％ＴＦＡ）の溶媒勾配を与えた。生成物を含むフラク
ションをプールし凍結乾燥した。生成物の回収は、約９
０％であった。
【００３１】分析ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ Ｃ−１８カラ
ム、３００Å孔径；１５−４０％ＣＨ 3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ／
０．０５％ＴＦＡ勾配２５分間、１．５ml／分の流
速）、２１５ｎＭでのＵＶ検出により、９９＋％のＵＶ
吸収物質を構成する生成物を得た。
【００３２】ＦＡＢ−ＭＳにより、生成物のＭＷを４６
３．５４と同定した。２−Ｄ ＮＭＲ 共鳴アサインメント（５００MHz 、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）は、完全に構造と一致し、表１に示す。
【００３３】アミノ酸分析は、サンプルの９１重量％
が、等モル比でフェニルアラニンとアスパラギン酸を含
むことを示した。元素分析 ：理論値Ｃ22Ｈ33Ｎ5 Ｏ6 ；Ｃ：５７．０，
Ｈ：７．１７，Ｎ：１５．１；実測値：Ｃ：５６．８，
Ｈ：７．０８，Ｎ：１５．０。
【化２】
【表１】表 １８−グアニジノ、オクタノイル−アスパ
ルチル−フェニルアラニンの、３０℃、ＤＭＳＯ ｄ−
６* 中での化学シフトアサインメント
【００３４】実施例３ ８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅを血小板凝集阻害剤として評
価し、以下のインビトロ及びインビボアッセイにより、
８−グアニジノ−オクタノイル−ＡＳＰ−２−（４−メ
トキシフェニル）−エチルアミド（８−ＧＯ−Ａｓｐ−
ＭＰＥ）及び／又はＲＧＤＳと比較した。
【００３５】フィブリノーゲン結合アッセイ フィブリノーゲン結合を、Ｐｌｏｗ等、Ｂｌｏｏｄ ７
０，１１０−１１５（１９８７）の記述と実質的に同様
に実施した。簡単に述べれば、前２週間にいかなる抗血
小板薬剤も服用しなかったヒトのボランテイアからの血
液を、１／１０容量のＣＣＤバッファー（１００mMクエ
ン酸ナトリウム、１３６mMグルコース、pH６．５）に収
集した。この血液を３分間、１０００×ｇで遠沈し、血
小板リッチなプラズマをプラスチックピペットを備え氷
上に置いたプラスチックチューブに移した。１５分後、
１／２容量の氷冷ＣＣＤバッファーを添加し、サンプル
を２℃で９００×ｇ、１０分間遠沈した。
【００３６】上澄液をデカントし、血小板ペレットを穏
やかに氷冷した修正Ｔｙｒｏｄｅバッファー（１３７mM
ＮａＣｌ，２．６mM ＫＣｌ,12mM ＮａＨＣＯ3 ，
５．５mMグルコース，１５mM ＨＥＰＥＳ，０．５％
ＢＳＡ，pH７．４）の最初の容量の１／２中に再サスペ
ンドした。３７℃で３０分間インキユベートした後、血
小板カウントを修正Ｔｙｒｏｄｅバッファーにより、４
×１０8 血小板／mlに調整した。血小板サンプル（１×
１０8 血小板／ml）に、ＡＤＰ（１０μＭ）、ＣａＣｌ
2 （１mM）、供試化合物、及び125 Ｉ−フィブリノーゲ
ン（０．３μＭ）を２００μＭの容量で前記最終濃度ま
で順に添加した。
【００３７】このサンプルを３７℃で４０分間インキュ
ベートし、５０μｌのアリコートを２０％サッカロース
パッド（４００μｌ）を通して８０００×ｇで遠沈し
た。チューブを急速凍結し、血小板ペレットを含むチッ
プを切断し、ガンマシンチレーションカウンターにより
125 Ｉ−フィブリノーゲン結合をアッセイした。特異的
結合を各テストにおいて、６０倍過多の非ラベルのフィ
ブリノーゲンの存在下、 125 Ｉ−フィブリノーゲン結合
の量を、全結合から控除して決定した。テスト化合物の
効力（ＩＣ50）を125 Ｉ−フィブリノーゲン結合の５０
％を阻害するのに必要な化合物濃度として決定した。
【００３８】ＰＲＰでのインビトロヒト血小板凝集 少くとも２週間如何なる抗血小板薬剤を服用しなかった
健常男女ドナーを、血液を採取するのに先立ち８時間絶
食させ、それからバタフライニードル及び３mlの０．１
２９Ｍバッファークエン酸ナトリウム（３．８％）を有
する３０ｃｃプラスチックシリンジを用いて３０mlを全
血を収集した。血液が抜かれてクエン酸と混合するよう
にシリンジを注意深く回転させた。
【００３９】血小板リッチなプラズマ（ＰＲＰ）を、室
温で１００×ｇ、１０分間遠沈して製造した。この際、
遠沈は、ブレーキをかけず停止させた。ＰＲＰをプラス
チックピペットで血液から取り出し、室温に保った、プ
ラスチックキャップのついた５０mlのコーニング円錐殺
菌遠心分離用チューブ中に入れた。
【００４０】血小板プアプラズマ（ＰＰＰ）を、室温
で、ブレーキをかけず遠沈を停止させ、２０００×ｇ、
１５分間；残りの血液を遠沈して製造した。ＰＲＰをＰ
ＰＰで２−３×１０8 血小板／mlのカウントに調整し
た。４００μｌのＰＲＰプレパレーションと５０μｌの
供試化合物又は食塩水をＰａｙｔｏｎアグレゴメーター
（Ｐａｙｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，バ
ッファロー、ニューヨーク）で３７℃で１分間プレイン
キュベートした。
【００４１】５０μｌのアデノシン５´ジホスフェート
（ＡＤＰ）（５０μＭ）をキュベットに加え、凝集を１
分間モニターした。全化合物を２反覆テストした。結果
は、下記のとおり計算した。 コントロールの％＝〔（化合物の最大ＯＤ−出発ＯＤ）
／（コントロール食塩水の最大ＯＤ−出発ＯＤ）〕×１
００。 ％阻害＝１００−（コントロールの％）。
【００４２】インビボラット血小板減少症 雄ラット〔Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，ＣＲＬ：ＣＤ
（ＳＤ），４００−４５０ｇ〕を用いた。ラットをＮａ
ペントバルビタル（６５mg／kg，Ｖｅｔ Ｌａｂｓ，Ｌ
ｉｍｉｔｅｄ，Ｉｎｃ．，レネクサ、カンザス）で麻酔
した。２つの切開を行ない、両方の頸静脈を出した。注
入ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ，サウ
スナチック、マサチューセッツ）及び１９ｇバタフライ
を備えた５ｃｃシリンジを用いて、供試化合物又はビー
クルを０．３９ml／分の速度で３分間、左頸静脈に注入
した。
【００４３】化合物／ビークル注入の２分後、コラーゲ
ン（６０μｇ／kg）（ＨｅｌｅｎａＬａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ，バーモント、テキサス）を１mlシリンジで右頸
静脈に注入した。体腔を開き、大静脈を血液サンプリン
グ用に取り出した。コラーゲン注入の１分後、化合物注
入を停止させ、０．３mgの４．５％ＥＤＴＡ／Ｔｒｉｓ
（０．１Ｍ）（pH７．３５）及び１５０μＭインドメタ
シンを含んだ３ｃｃシリンジにより、（３０秒以内に）
大静脈から血液を採取した。血小板リッチプラズマ（Ｐ
ＲＰ）を、血液を１２６×ｇ１０分間遠沈することによ
り製造した。５μｌのＰＲＰをＣｏｕｌｔｅｒカウンタ
ーの２０mlのイソトン（商標）（Ｉｓｏｔｏｎ III）
（Ｃｏｕｌｔｅｒ、アイソトニック溶液）中でカウント
した。
【００４４】コラーゲン誘導凝集の％阻害を（ａ）コラ
ーゲンの与えられていない（非凝集コントロール）動物
の血小板カウント及び（ｂ）ビークル及びコラーゲンを
与えられた（凝集コントロール）動物の血小板カウント
を有する供試化合物及びコラーゲンで処置された動物の
血小板カウントを比較することにより計算した。ＥＤ50
は、静脈内投与（ｉ．ｖ）供試化合物を計算した。
【００４５】これらのアッセイの結果は、以下のとおり
である。
【００４６】結果 Ａ．血小板へのフィブリノーゲンの結合 ８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅは、ＡＤＰ刺激洗條ヒト血小
板への125 Ｉ−フィブリノーゲン結合を阻害した。図１
は、ＩＣ50６．０×１０-7Ｍで阻害したことを示す。
【００４７】８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅは、血小板への
フィブリノーゲンの結合を阻害する上で、８−ＧＯ−Ａ
ｓｐ−ＭＰＥよりも約１５倍も効力があり、ＰＧＤＳよ
りも約７０倍効力があった。結合阻害カーブは３化合物
全て類似していた。
【００４８】Ｂ．インビトロ血小板凝集の阻害 血小板リッチプラズマ（ＰＲＰ）をヒト又はイヌの新鮮
取出し血液サンプルから調整した。ＰＲＰをそれから８
−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ又は８−ＧＯ−Ａｓｐ−ＭＰＥ
で、３７℃でアグレゴメーターキュベット中で２分間イ
ンキュベートし、それからＡＤＰ（図２のヒトＰＲＰ
で、説明されているように）又はコラーゲン（図３のイ
ヌＰＲＰで説明されている）のどちらかを加えた。
【００４９】凝集の程度をＰＲＰ溶液を通過する光線透
過を測定してモニターした。両方の化合物はヒト又はイ
ヌにおいて、それぞれＡＤＰ及びコラーゲンに反応し
て、濃度に依存して、血小板凝集を阻害した。
【００５０】ヒト及びイヌのＰＲＰにおいて、８−ＧＯ
−Ａｓｐ−Ｐｈｅは８−ＧＯ−Ａｓｐ−ＭＰＥよりも約
５倍効力が高かった。
【００５１】ヒトＰＲＰは、又、凝集アッセイに先立っ
て、プラズマ蛋白を除去するために洗條の操作にかけ
た。洗條した血小板を、それからキュベット中で供試化
合物とインキュベートし、トロンビンと凝集させた（結
果を図４、表２に示す）。
【００５２】８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅは、洗條血小板
てのトロンビン誘導凝集において、８−ＧＯ−Ａｓｐ−
ＭＰＥよりも５倍効力が高かった。
【００５３】
【表２】表 ２インビトロでの８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈ
ｅ及び８−ＧＯ−Ａｓｐ−ＭＰＥによる血小板擬集のイ
ンビトロ活性阻害の要旨：ＩＣ50（Ｍ）
【００５４】８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅがインビトロで
活性があると判明したすべてのケースで、凝集が阻害さ
れた。一方、種々のアゴニストに反応して血小板形態変
化はブロックされなかった。従って、この化合物は、血
小板活性化のプロセスに干渉するのではなく、むしろ、
その後のフィブリノーゲン結合段階の凝集プロセスをブ
ロックする。
【００５５】Ｃ．インビボでの血小板凝集の阻害ラット
におけるコラーゲン誘導血小板減少症 コラーゲンの静注後、ラットから取り出された血液中の
血小板の数は、正常の数と比べて明らかに減少する。血
液中におけるコラーゲンの存在は、血小板の活性化及び
凝集をもたらす。これらの凝集した血小板の量は、微少
血管のエントラプメント（ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ）によ
り、循環から除かれ、血小板数の減少の原因となる。８
−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ、８−ＧＯ−Ａｓｐ−ＭＰＥ又
はＲＧＤＳをコラーゲン注射に先立つ２分間、ラットの
静脈内に注入し、コラーゲン注射後、更に１分間継続
し、血小板数への影響を決定した（図５）。
【００５６】８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅは、ＥＤ50０．
０５mg／kgで、投与量に依存して、コラーゲン（６０μ
ｇ／kg）誘導血小板減少症を阻害した。８−ＧＯ−Ａｓ
ｐ−ＭＰＥも又ＥＤ50０．０７mg／kgで有効であった。
これに対して、ＲＧＤＳは５０％による凝集を、１０mg
／kgまでの投与量で阻害しなかった。
【００５７】０．１０mg／kgの８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈ
ｅ（２×ＥＤ50）の静注投与は、３分注入の終りから１
５分後最大の活性を示し、コラーゲン誘導血小板減少症
の９０％阻害を導いた（図６）。
【００５８】０．１mg／kg８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
（２×ＥＤ50でのｔ１／２）後の血小板凝集阻害活性
は、１２分の半減期で減少した。これに対して、０．１
４mg／kg８−ＧＯ−Ａｓｐ−ＭＰＥ（２×ＥＤ50）は、
４３分のｔ１／２で７０％の減少を導いた。
【００５９】Ｄ．イヌでのエクスビボ、コラーゲン誘導
血小板凝集の阻害 イヌを麻酔し、８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅの静注をし
た。化合物の注入前、中、後の種々の投与量で、血液サ
ンプルを取り、ＰＲＰを調整し、コラーゲンに対する血
小板の凝集反応をアグレゴメータで評価した。
【００６０】別の研究により、８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈ
ｅをボーラスとして１分以上（図７）投与し、又は２時
間注入して（図８）、安定した血小板反応を得た。
【００６１】８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅは、イヌでのど
ちらのプロトコールでもコラーゲン誘導血小板凝集の投
与量に依存する阻害を行なった。ボーラス注入では、８
−ＧＯ−Ａｓｐ−ＰｈｅのＥＤ50は、０．６mg／kgであ
り、これに対し、注射後５分に評価した８−ＧＯ−Ａｓ
ｐ−ＭＰＥのＥＤ50は１．７mg／kgであった（８−ＧＯ
−Ａｓｐ−Ｐｈｅの短い半減期の故に、活性を投与後２
分でも又評価した。８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅは、注入
後２分で測定した時、ＥＤ50０．３０mg／kgを有し
た。）安定な阻害（４５分から２時間までの反応を平均
して決定）は、０．００７５mg／kg／分であった（これ
に対し、８−ＧＯ−Ａｓｐ−ＭＰＥは、０．０３mg／kg
／分）。
【００６２】実施例４ ８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅは、イヌでの血栓溶解剤、組
織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）の投与
によるクロットの溶解後の再パーフュージョンする時間
を短縮しかつ再閉塞を達成する時間を延長する。以下の
操作をこのテストのため採用した。
【００６３】約２５kg体重のイヌをペントバルビタール
３０mg／kg ｉ．ｖ．で麻酔した。左頸静脈を単離し、
カニューレを挿入し、ｉ．ｖ．注射用のルートを設け
た。左頸動脈に血圧測定用にカニューレを挿入した。第
５肋間スペースを通して左開胸術をほどこした。
【００６４】囲心腔を開き、心臓を囲む離被架を００シ
ルク縫糸を用いて構築した。左前下行冠状動脈（ＬＡＤ
ＣＡ）を少なくとも約３cmの長さ、そのシース（Ｓｈｅ
ａｔｈ）を切開した。１つの大きなブランチを除いて、
全てのサイドブランチを４−０、又は５−０ シルク縫
糸で結紮した。単離したＬＡＤＣＡのセグメントの近位
端に適切な大きさの電磁気的フロープルーブを施した。
保持したサイドブランチに２３ｇニードルアダプタ−及
び３方向栓をつけたＰＥ−５０カテーテルでカニューレ
を挿入した。
【００６５】ワイヤを包むべく作られた２mm巾のプラス
チック器具をセグメントの遠位端に取りつけた。除去可
能な数個のシルク縫糸、大きさが２−０及び４−０（約
１０個）を、ループをベッセルの回りでしめた後、流量
を調整するためプラスチックバンドのループ内に設置し
た。
【００６６】セグメントを通る流れは、プラスチックバ
ンドをしめることにより減少させ、シルク結紮糸セグメ
ントを除去することによって調整し４０−５０％の流量
減少が、得られた。充血を避けるのを確実にするため
に、機械的閉塞を実施した。
【００６７】クロットが形成されているセグメントをデ
バケイ（Ｄｅｂａｋｅｙ）鉗子を用いて３ないし４回圧
縮して傷つけた。セグメントを単離し、リークを防止す
るために、プラスチックで覆われた鋸歯状を有する非常
に細かいモスキトクランプをフロープルーブの遠位でプ
ラスチックオクルーダー（ｏｃｃｌｕｄｅｒ）の近位に
施した。血液をカニューレを挿入されたサイドブランチ
から取り出した。
【００６８】もし、単離されたセグメント中に、いく分
か血液が残留していれば、遠位オクルーダーの側のクラ
ンプを開くことによって、食塩水でフラッシュする。カ
ニューレを挿入したサイドブランチを使って、０．１ml
のトロンビン（１０００Ｕ／ml）を単離したセグメント
に注入し、その後、０．３mlの血液を頸静脈から除去し
た。クロットは１５分間でキュア（ｃｕｒｅ）となっ
た。
【００６９】血液サンプルをＰＴ（プロトロンビン時
間）及びＡＰＴＴ（活性部分トロンボプラスチン時間）
の測定用に取った。１５分の期間の終りに、モスキート
クランプを、最初近位のクランプ、後で遠位のクランプ
をはずした。
【００７０】もし、流れ計が、流れ０を記録して、閉塞
クロットの存在を示しているならば、５０００Ｕのヘパ
リンをｉ．ｖ．投与し、サイドブランチカテーテルを除
去し、サイドブランチをゆるめる。ヘパリンの最初の投
与後１時間毎のインターバルで、更に１０００Ｕのヘパ
リンをｉ．ｖ．投与する。
【００７１】ヘパリンの最初の投与の直後、及び以下に
示す時期に、血小板の反応性、ＰＴ及びＡＰＰＴの測定
用に、血液サンプルを取った。更に３０分経過後、この
間にクロットの閉塞性が確認され；供試化合物を投与し
（ボーラス投与か又はインフュージョンを始めるかどち
らかによって、適切に且つ適切なルートにより）、及
び、０．２５mg／kg ｔ−ＰＡの注入を、ｉ．ｖ．ボー
ラスインジェクションにより投与する。
【００７２】ｔ−ＰＡの投与は１時間又は再パーフュー
ジョンが起るまで１５分毎に反覆する。再パーフュージ
ョンを、クロットの形成に先立ちベッセル中の流量の５
０％の再樹立と定義する。再パーフュージョン時間は、
最初のｔ−ＰＡ注入時から測定する。凝固ファクター及
び血小板反応性の測定用に、血液サンプルを、再パーフ
ュージョンの時間で採取する。
【００７３】再閉塞は、ベッセル中の流れ０ml／分への
リターンと定義し、再閉塞時間を再パーフュージョン時
間から測定する。最後の血液サンプルを凝固ファクター
及び血小板反応性の測定用に得る。
【００７４】動物は、身体的状況に応じて溶解後１−２
時間観察する。化合物は、再パーフュージョンする時間
の短縮する能力、再閉塞時間を延長する能力及びその両
方に関して評価する。
【００７５】化合物の最大効果とは、テスト期間中にお
いて、再閉塞しないものと定義する。化合物が溶解後再
閉塞を起こすのに必要な時間をかなり延長するならば、
化合物は、最大効果より小さいものである。このような
薬剤は、別の投与レジメを用いて、再テストが考慮され
る。
【００７６】上記テストの結果を臨床的に入手可能なＧ
ｅｎｅｎｔｅｃｈ Ａｃｔｉｖａｓｅ ｔ−ＰＡを用い
て以下の表３及び図９に掲げる。
【表３】
【００７７】本発明の新規ペプチドミメチック化合物
は、非経口又は経口投与法、好ましくは、薬学的に容認
される稀釈剤又はキャリアを有する製剤のような、従来
の方法により哺乳動物ホストに投与するのに使用するこ
とができる。血小板凝集阻害剤としての好ましい投与ル
ートは、非経口、例えば、静脈内的である。
【００７８】通常の生理食塩水、ヒトアルブミン及び他
の稀釈剤及びキャリアを含む溶液中のこのペプチドミメ
チック化合物の静脈内投与は、説明済である。薬学的に
容認可能な稀釈剤、及びキャリア中の、治療的投与量で
の、この活性なペプチドミメチック化合物の他の適切な
製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａ
ｃｅｎｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅｄ．Ａｒｔｈ
ｕｒ Ｏｓａｌ，第１６版、１９８０、Ｍａｃｋ Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．イーストン，ペンシルベニ
ア、のような一般的なテキストを参照することによっ
て、製造することができる。
【００７９】イヌでの、血小板凝集を完全に阻害するの
に必要とされるインフュージョン速度は、およそ２０−
３０μｇ／kg／分であった。血小板反応性の完全な阻害
が望ましいと仮定すれば、もし、イヌでの血小板投与量
反応が、直接ヒトにスケールすると、約４３mg／kgの薬
剤がインフュージョンの２４時間の期間に必要とされる
であろう（〜３ｇ／ｄａｙ、全体投与量）。治療の期間
は、１から数週間まで変動しうる。
【００８０】種々の他の実施例は、当業者であれば、本
明細書の開示を読んだ後は、本発明の精神及び範囲を離
れることなく明白になしうるであろう。このような実施
例の全てが、請求の範囲の中に含まれるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】各阻害剤、８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ（
□）、８−ＧＯ−Ａｓｐ−ＭＰＥ（■）、及びＲＧＤＳ
（Ｘ）によるヒト洗條血小板へのフィブリノーゲン結合
の阻害。ここで、コントロール（阻害剤無し）と比較し
てのフィブリノーゲン結合の％が、阻害剤のモル濃度
（Ｍ）に対してプロットされる。
【図２】８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ（ □）及び８−Ｇ
Ｏ−Ａｓｐ−ＭＰＥ（■）による、ヒト血小板リッチプ
ラズマ中のＡＤＰ−誘導血小板凝集の阻害。コントロー
ル（阻害剤無し）に比較しての血小板凝集の％を、阻害
剤のモル濃度（Ｍ）に対してプロットしている。
【図３】８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ（ □）及び８−Ｇ
Ｏ−Ａｓｐ−ＭＰＥ（■）によるイヌ血小板リッチプラ
ズマ中のコラーゲン誘導血小板凝集の阻害を、図２と同
様にプロットする。
【図４】８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ（ □）及び、８−
ＧＯ−Ａｓｐ−ＭＰＥ（■）による洗條ヒト血小板での
トロンビン誘導血小板凝集の阻害を図２と同様にプロッ
トする。
【図５】各阻害剤、８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ（
□）、８−ＧＯ−Ａｓｐ−ＭＰＥ（■）及びＲＧＤＳ
（Ｘ）によるラットでのコラーゲン誘導血小板減少症の
阻害を示す。ここで、コントロール（阻害剤無し）に比
較しての血小板減少症の％阻害（血小板カウントの減
少）を阻害剤の投与量（mg／kg）に対してプロットす
る。
【図６】８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ（ □）、及び８−
ＧＯ−Ａｓｐ−ＭＰＥ（■）によるラットでのコラーゲ
ン誘導血小板減少症の阻害の時間経路を示す。ここで、
％阻害を時間（分）に対してプロットする。
【図７】イヌでのエクスビボコラーゲン誘導血小板凝集
に対するＩＶボーラスによる８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
（□）及び８−ＧＯ−Ａｓｐ−ＭＰＥ（■）の効果を示
す。ここで、コントロール（阻害剤無し）に比較して血
小板サンプルの阻害％を、阻害剤の投与量（mg／kg）に
対してプロットする。
【図８】イヌでのエクスビボコラーゲン誘導血小板凝集
に対する８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ（□）及び８−ＧＯ
−Ａｓｐ−ＭＰＥ（■）のＩＶインフュージョンの効果
を、図７と同様にプロットして示す。
【図９】コントロール（８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ無
し）及びＡＳＡと比較してイヌでのｔ−ＰＡとの共一投
与したときの再パーフュージョン（溶解）及び再閉塞に
対する８−ＧＯ−Ａｓｐ−Ｐｈｅの効果を時間（分）で
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スチーブン ポール アダムス アメリカ合衆国 ミズリー州 セント チ ャールズ，リッジ フィールド コート 77 (72)発明者 ラリィ フィリップ フェイゲン アメリカ合衆国 イリノイ州 ワコンダ, ウェスト レイクショアー コート 25765

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｎ−〔８−〔（アミノイミノメチル）ア
    ミノ〕−１−オキソオクチル〕−Ｎ−Ｌ−αーアスパル
    チル−Ｌ−フェニルアラニン。
  2. 【請求項２】 温血哺乳動物に、薬学的に容認しうるキ
    ャリア中の請求項１の化合物の血小板凝集阻害有効量を
    投与することからなる温血哺乳動物の血小板凝集を阻害
    する方法。
  3. 【請求項３】 温血哺乳動物に、薬学的に容認しうるキ
    ャリア中の請求項１の化合物の血栓形成阻害有効量を投
    与することからなる温血哺乳動物の血栓形成阻害方法。
  4. 【請求項４】 薬学的に容認しうるキャリア中の請求項
    １の化合物。
  5. 【請求項５】 再パーフュージョン時間を短縮し及び再
    閉塞達成時間を延長するのに適した請求項１の化合物の
    有効量を共−投与することからなる温血哺乳動物に投与
    された組織プラスミノーゲンアクチベーターの血栓溶解
    活性を強化する方法。
JP3147194A 1990-06-20 1991-06-19 新規血小板凝集阻害剤 Expired - Fee Related JPH0651719B2 (ja)

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