JPH0640834B2 - 光学活性２−ヒドロキシ‐４−フェニル酪酸の製造方法 - Google Patents
光学活性２−ヒドロキシ‐４−フェニル酪酸の製造方法Info
- Publication number
- JPH0640834B2 JPH0640834B2 JP29429888A JP29429888A JPH0640834B2 JP H0640834 B2 JPH0640834 B2 JP H0640834B2 JP 29429888 A JP29429888 A JP 29429888A JP 29429888 A JP29429888 A JP 29429888A JP H0640834 B2 JPH0640834 B2 JP H0640834B2
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- hydroxy
- phenylbutyric acid
- optically active
- racemic
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- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
の製造方法に関する。
の製造方法に関する。
光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸は、種々の
医薬品の原料として有用である。たとえば、その（Ｒ）
体のエチルエステルは、アンジオテンシン交換酵素の阻
害剤として、有効な血圧降下剤であるシラザプリルの原
料となる（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.１、１０１１
（１９８６））。
医薬品の原料として有用である。たとえば、その（Ｒ）
体のエチルエステルは、アンジオテンシン交換酵素の阻
害剤として、有効な血圧降下剤であるシラザプリルの原
料となる（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.１、１０１１
（１９８６））。
＜従来の技術＞ 従来、光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の製
造方法としては、あらかじめ有機合成的にラセミ体の２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を合成したのち、ｌ−
メントールのエステルに誘導し、光学分割する方法（An
n.Chem.,２０、９７（１９５６））および同じくラセミ
体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を光学活性ボル
ニアミンで光学分割する方法（Chem.Ber.,８９、６７１
（１９５６））などが知られている。
造方法としては、あらかじめ有機合成的にラセミ体の２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を合成したのち、ｌ−
メントールのエステルに誘導し、光学分割する方法（An
n.Chem.,２０、９７（１９５６））および同じくラセミ
体の２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を光学活性ボル
ニアミンで光学分割する方法（Chem.Ber.,８９、６７１
（１９５６））などが知られている。
＜発明が解決しようとする課題＞ しかし、これらの分割剤を用いた光学分割法は操作が煩
雑であり、工業的に有利な方法とはいい難い。
雑であり、工業的に有利な方法とはいい難い。
＜課題を解決するための手段および操作＞ 本発明者らは、光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸の製造方法を種々検討した結果、微生物の有する酸
化力および還元力を利用し、１種の微生物で、ラセミ体
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を、酸化反応で２−
オキソ−４−フェニル酪酸と光学活性２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸にし、次にエネルギー源を加えて還元
反応で２−オキソ−４−フェニル酪酸を光学活性２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸へ有利に交換し得ることを
見出し、本発明に至った。微生物を利用してラセミ体２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸から光学活性２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸を蓄積させることは従来知ら
れておらず、かつ行われていない。
酪酸の製造方法を種々検討した結果、微生物の有する酸
化力および還元力を利用し、１種の微生物で、ラセミ体
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を、酸化反応で２−
オキソ−４−フェニル酪酸と光学活性２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸にし、次にエネルギー源を加えて還元
反応で２−オキソ−４−フェニル酪酸を光学活性２−ヒ
ドロキシ−４−フェニル酪酸へ有利に交換し得ることを
見出し、本発明に至った。微生物を利用してラセミ体２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸から光学活性２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸を蓄積させることは従来知ら
れておらず、かつ行われていない。
本発明は、ラセミ体２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
を、光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸へ交換
する能力を有し、コリネバクテリウム属、ブレビバクテ
リウム属、アースロバクター属に属する微生物より選ば
れた少なくとも１種の微生物の培養物、菌体またはその
処理物をラセミ体２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸に
作用させて、光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸を生成蓄積せしめ、反応液から光学活性２−ヒドロキ
シ−４−フェニル酪酸を単離採取することを特徴とする
光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の製造方法
である。
を、光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸へ交換
する能力を有し、コリネバクテリウム属、ブレビバクテ
リウム属、アースロバクター属に属する微生物より選ば
れた少なくとも１種の微生物の培養物、菌体またはその
処理物をラセミ体２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸に
作用させて、光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸を生成蓄積せしめ、反応液から光学活性２−ヒドロキ
シ−４−フェニル酪酸を単離採取することを特徴とする
光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の製造方法
である。
以下、本発明の構成を詳細に説明する。
本発明においては、ラセミ体２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸を光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
へ交換する能力を有し、コリネバクテリウム属、ブレビ
バクテリウム属、アースロバクター属に属する微生物よ
り選ばれた、少なくとも１種の微生物を用いる。
ニル酪酸を光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
へ交換する能力を有し、コリネバクテリウム属、ブレビ
バクテリウム属、アースロバクター属に属する微生物よ
り選ばれた、少なくとも１種の微生物を用いる。
かかる微生物の具体例としては、たとえば、コリネバク
テリウム・グルタミカムＡＴＣＣ１３０３２、コリネバ
クテリウム・アセトアシドフィラムＡＴＣＣ１３８７
０、ブレビバクテリウム・ラクトファーメンタムＡＴＣ
Ｃ１３８６９、ブレビバクテリウム・フラバムＡＴＣＣ
１３８２６、アースロバクター・シトレウスＡＴＣＣ１
１６２４などが挙げられる。
テリウム・グルタミカムＡＴＣＣ１３０３２、コリネバ
クテリウム・アセトアシドフィラムＡＴＣＣ１３８７
０、ブレビバクテリウム・ラクトファーメンタムＡＴＣ
Ｃ１３８６９、ブレビバクテリウム・フラバムＡＴＣＣ
１３８２６、アースロバクター・シトレウスＡＴＣＣ１
１６２４などが挙げられる。
これらの微生物の培養には、通常これらの菌が資化しう
る有機および無機の炭素源、窒素源およびビタミン、ミ
ネラルなどを適宜配合した培地を用いる。培地のｐＨ
は、通常ｐＨ３〜９が好ましい。温度は通常２０〜４０
℃で、菌は通常４〜２０日間、好気的または嫌気的に培
養すればよい。
る有機および無機の炭素源、窒素源およびビタミン、ミ
ネラルなどを適宜配合した培地を用いる。培地のｐＨ
は、通常ｐＨ３〜９が好ましい。温度は通常２０〜４０
℃で、菌は通常４〜２０日間、好気的または嫌気的に培
養すればよい。
本発明の反応においては、これらの微生物の培養物、菌
体またはその処理物を用いる。好ましくは菌体懸濁液ま
たは菌体処理物を用いる。ここでいう菌体懸濁液とは、
培養して得られた菌体を遠心分離取得したもので、菌体
処理物とは、培養して得られた菌体を超音波処理したも
のや、たとえば公知の方法によりアクリルアミドゲル担
体などに固定化したものが挙げられる。
体またはその処理物を用いる。好ましくは菌体懸濁液ま
たは菌体処理物を用いる。ここでいう菌体懸濁液とは、
培養して得られた菌体を遠心分離取得したもので、菌体
処理物とは、培養して得られた菌体を超音波処理したも
のや、たとえば公知の方法によりアクリルアミドゲル担
体などに固定化したものが挙げられる。
本発明の反応系には、通常エネルギー源を添加する。
エネルギー源としては、使用する菌株により異なるが、
一般的にはグルコース、フラクトース、シュークロー
ス、グリセロール、ソルビトールなどの糖質が用いられ
る。
一般的にはグルコース、フラクトース、シュークロー
ス、グリセロール、ソルビトールなどの糖質が用いられ
る。
反応基質であるラセミ体２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸の反応液中での濃度は、通常０．１〜５％程度用い
ることができる。添加方法に関しては、一括あるいは分
割添加のどちらでもよい。
酪酸の反応液中での濃度は、通常０．１〜５％程度用い
ることができる。添加方法に関しては、一括あるいは分
割添加のどちらでもよい。
反応温度は、通常２０〜４０℃、好ましくは２５〜３５
℃である。反応液のｐＨは、通常４．０〜８．５、好ま
しくは７．０〜９．０に保たれる。反応時間は反応温度
によって異なるが、通常３０℃で３０〜９０時間であ
る。
℃である。反応液のｐＨは、通常４．０〜８．５、好ま
しくは７．０〜９．０に保たれる。反応時間は反応温度
によって異なるが、通常３０℃で３０〜９０時間であ
る。
反応方式としては、培養終了液に基質を添加し、のちの
適当な時期にエネルギー源として糖質を添加し、好気的
に振とうする方法と、菌体懸濁液あるいは菌体処理物に
基質を添加し、のちの適当な時期にエネルギー源として
糖質を添加し、好気的に振とうする方法があり、どちら
も採用可能であるが後者の方が良好な結果を与える。
適当な時期にエネルギー源として糖質を添加し、好気的
に振とうする方法と、菌体懸濁液あるいは菌体処理物に
基質を添加し、のちの適当な時期にエネルギー源として
糖質を添加し、好気的に振とうする方法があり、どちら
も採用可能であるが後者の方が良好な結果を与える。
かくして、本発明に反応により、セラミ体２−ヒドロキ
シ−４−フェニル酪酸から光学活性２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸が生成する。通常は光学活性２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸として（Ｒ）−２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸が生成する。
シ−４−フェニル酪酸から光学活性２−ヒドロキシ−４
−フェニル酪酸が生成する。通常は光学活性２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸として（Ｒ）−２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸が生成する。
かくして、生成した光学活性２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸を反応液から単離するには、一般的な分離精製
方法を用いればよい。たとえば、反応液から遠心分離に
よって菌体などの不溶性物質を除去したのち、反応液の
ｐＨを酸性に調整し、酢酸エチルなどで抽出し、脱水
後、減圧乾固あるいは再結晶を行うことにより目的物を
単離採取できる。
ニル酪酸を反応液から単離するには、一般的な分離精製
方法を用いればよい。たとえば、反応液から遠心分離に
よって菌体などの不溶性物質を除去したのち、反応液の
ｐＨを酸性に調整し、酢酸エチルなどで抽出し、脱水
後、減圧乾固あるいは再結晶を行うことにより目的物を
単離採取できる。
＜実施例＞ 以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
なお、実施例中、２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の
生成量およびＲ体、Ｓ体の比率は高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）で分析した。生成量分析はＯＤＳカ
ラムを用い、Ｒ体、Ｓ体の比率は、住化カラムＳＵＭＩ
ＰＡＫ ＯＡ−３０００（住友化学工業株式会社）を用
いた。
生成量およびＲ体、Ｓ体の比率は高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）で分析した。生成量分析はＯＤＳカ
ラムを用い、Ｒ体、Ｓ体の比率は、住化カラムＳＵＭＩ
ＰＡＫ ＯＡ−３０００（住友化学工業株式会社）を用
いた。
また、第１表中のＲ％は生成した２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸中の（Ｒ）体の割合を表わす。
フェニル酪酸中の（Ｒ）体の割合を表わす。
実施例１ グルコース４％、ポリペプトン２％、酵母エキス０．５
％、リン酸二水素カリウム０．５％よりなる液体培地を
苛性ソーダ水溶液でｐＨ７．０とし、１８mmφ試験管に
５ml入れ、オートクレーブ中１２０℃で２０分間加熱滅
菌した。ここに第１表に示す菌株を斜面培地から１白金
耳接種し、２８℃で６３時間振とう機上で好気的に培養
した。その後、遠心分離により菌体を分離し、水で１度
洗浄して菌体を調整して、得られた菌体を１０ｇ／の
ラセミ体２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸水溶液５ml
の入った１８mmφ試験管に添加し、２８℃で２０時間ｐ
Ｈ７．５で振とうしたのち、グルコース２５０mgを添加
し、さらに４０時間振とうし、反応した。このようにて
得られた反応液を遠心分離し、その上清をＨＰＬＣで分
析した結果を第１表に示す。
％、リン酸二水素カリウム０．５％よりなる液体培地を
苛性ソーダ水溶液でｐＨ７．０とし、１８mmφ試験管に
５ml入れ、オートクレーブ中１２０℃で２０分間加熱滅
菌した。ここに第１表に示す菌株を斜面培地から１白金
耳接種し、２８℃で６３時間振とう機上で好気的に培養
した。その後、遠心分離により菌体を分離し、水で１度
洗浄して菌体を調整して、得られた菌体を１０ｇ／の
ラセミ体２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸水溶液５ml
の入った１８mmφ試験管に添加し、２８℃で２０時間ｐ
Ｈ７．５で振とうしたのち、グルコース２５０mgを添加
し、さらに４０時間振とうし、反応した。このようにて
得られた反応液を遠心分離し、その上清をＨＰＬＣで分
析した結果を第１表に示す。
実施例２ 実施例１と同様の液体培地を坂口フラスコ１０本へ１０
０mlずつ分注し、オートクレーブ中１２０℃で２０分間
滅菌した。ここに斜面培地からコリネバクテリウムグル
タミカム（ＡＴＣＣ１３０３２）を１白金耳接種し、２
８℃で６３時間好気的に培養した。その後、遠心分離に
より培養液１分の菌体を分離し、水で１度洗浄して菌
体を調整して、得られた菌体を１５ｇ／のラセミ体２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸水溶液５００mlの入っ
た５のエーレンマイヤーフラスコに添加し、２８で２
０時間ｐＨ７．５で振とうしたのち、グルコースを２５
ｇ添加し、さらに４０時間振とうした。次に、反応液か
ら遠心分離によって菌体を除去し、５００ml分の反応液
を約１００mlに濃縮し、ｐＨを２．０に調整し、酢酸エ
チル１００mlで３回抽出操作を行い、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水後、減圧乾固し、トルエンで再結晶すること
により、比旋光度▲〔α〕20 D▼−８．４１（Ｃ＝１
ＥＴＯＨ）を有する（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸を５．０１ｇ得た（単離収率８０．１％）。
０mlずつ分注し、オートクレーブ中１２０℃で２０分間
滅菌した。ここに斜面培地からコリネバクテリウムグル
タミカム（ＡＴＣＣ１３０３２）を１白金耳接種し、２
８℃で６３時間好気的に培養した。その後、遠心分離に
より培養液１分の菌体を分離し、水で１度洗浄して菌
体を調整して、得られた菌体を１５ｇ／のラセミ体２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸水溶液５００mlの入っ
た５のエーレンマイヤーフラスコに添加し、２８で２
０時間ｐＨ７．５で振とうしたのち、グルコースを２５
ｇ添加し、さらに４０時間振とうした。次に、反応液か
ら遠心分離によって菌体を除去し、５００ml分の反応液
を約１００mlに濃縮し、ｐＨを２．０に調整し、酢酸エ
チル１００mlで３回抽出操作を行い、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水後、減圧乾固し、トルエンで再結晶すること
により、比旋光度▲〔α〕20 D▼−８．４１（Ｃ＝１
ＥＴＯＨ）を有する（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸を５．０１ｇ得た（単離収率８０．１％）。
＜発明の効果＞ 本発明によれば、ラセミ体２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸から光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
を微生物により、効率よく有利に製造することができ
る。
ル酪酸から光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
を微生物により、効率よく有利に製造することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:13） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:06） (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:15） (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:13） (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:06）
Claims (1)
- 【請求項１】ラセミ体の２−ヒドロキシ−４−フェニル
酪酸を光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸へ交
換する能力を有し、かつコリネバクテリウム（Coryneba
cterium）属、ブレビバクテリウム（Brevibacterium）
属またはアースロバクター属（Arthrobacter）属に属す
る微生物より選ばれた少なくとも１種の微生物の培養
物、菌体またはその処理物を、ラセミ体の２−ヒドロキ
シ−４−フェニル酪酸に作用させて光学活性２−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸を生成蓄積せしめ、反応液から
光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を単離採取
することを特徴とする光学活性２−ヒドロキシ−４−フ
ェニル酪酸の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29429888A JPH0640834B2 (ja) | 1988-11-21 | 1988-11-21 | 光学活性２−ヒドロキシ‐４−フェニル酪酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29429888A JPH0640834B2 (ja) | 1988-11-21 | 1988-11-21 | 光学活性２−ヒドロキシ‐４−フェニル酪酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02142496A JPH02142496A (ja) | 1990-05-31 |
| JPH0640834B2 true JPH0640834B2 (ja) | 1994-06-01 |
Family
ID=17805887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29429888A Expired - Lifetime JPH0640834B2 (ja) | 1988-11-21 | 1988-11-21 | 光学活性２−ヒドロキシ‐４−フェニル酪酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0640834B2 (ja) |
-
1988
- 1988-11-21 JP JP29429888A patent/JPH0640834B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02142496A (ja) | 1990-05-31 |
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