JPH02142496A - 光学活性2−ヒドロキシ‐4−フェニル酪酸の製造方法 - Google Patents
光学活性2−ヒドロキシ‐4−フェニル酪酸の製造方法Info
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- JPH02142496A JPH02142496A JP29429888A JP29429888A JPH02142496A JP H02142496 A JPH02142496 A JP H02142496A JP 29429888 A JP29429888 A JP 29429888A JP 29429888 A JP29429888 A JP 29429888A JP H02142496 A JPH02142496 A JP H02142496A
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は、光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸
の製造方法に関する。
の製造方法に関する。
光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸は、種々の
医薬品の原料として有用である。たとえば、その(R)
体のエチルエステルは、アンジオテンシン交換酵素の阻
害剤として、有効な血圧降下剤であるシラザプリルの原
料となる(J、 Chen、 Soc、、 Perki
n Trans、 1.1011(1986))。
医薬品の原料として有用である。たとえば、その(R)
体のエチルエステルは、アンジオテンシン交換酵素の阻
害剤として、有効な血圧降下剤であるシラザプリルの原
料となる(J、 Chen、 Soc、、 Perki
n Trans、 1.1011(1986))。
〈従来の技術〉
従来、光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸の製
造方法としては、あらかじめ有機合成的にラセミ体の2
−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸を合成したのち、l−
メントールのエステルに誘導し、光学分割する方法(A
nn; Chera。
造方法としては、あらかじめ有機合成的にラセミ体の2
−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸を合成したのち、l−
メントールのエステルに誘導し、光学分割する方法(A
nn; Chera。
20.97(1956))および同じくラセミ体の2−
ヒドロキシ−4−フェニル酪酸を光学活性ボルニアミン
で光学分割する方法(Chen。
ヒドロキシ−4−フェニル酪酸を光学活性ボルニアミン
で光学分割する方法(Chen。
Ber、 、旦、671(1956))などが知られて
いる。
いる。
〈発明が解決しようとする課題〉
しかし、これらの分割剤を用いた光学分割法は操作が煩
雑であり、工業的に有利な方法とはいい難い。
雑であり、工業的に有利な方法とはいい難い。
く課題を解決するための手段および操作〉本発明者らは
、光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸の製造方
法を種々検討した結果、微生物の有する酸化力および還
元力を利用し、1種の微生物で、ラセミ体2−ヒドロキ
シ−4−フェニル醋酸を、酸化反応で2−オキソ−4−
フェニル酪酸と光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル
醋酸にし、次にエネルギー源を加えて還元反応で2−オ
キソ−4−フェニル酪酸を光学活性2−ヒドロキシ−4
−フェニル酪酸へ有利に交換し得ることを見出し、本発
明に至った。微生物を利用してラセミ体2−ヒドロキシ
−4−フェニル酪酸から光学活性2−ヒドロキシ−4−
フェニル酪酸を蓄積させることは従来知られておらず、
かつ行われていない。
、光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸の製造方
法を種々検討した結果、微生物の有する酸化力および還
元力を利用し、1種の微生物で、ラセミ体2−ヒドロキ
シ−4−フェニル醋酸を、酸化反応で2−オキソ−4−
フェニル酪酸と光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル
醋酸にし、次にエネルギー源を加えて還元反応で2−オ
キソ−4−フェニル酪酸を光学活性2−ヒドロキシ−4
−フェニル酪酸へ有利に交換し得ることを見出し、本発
明に至った。微生物を利用してラセミ体2−ヒドロキシ
−4−フェニル酪酸から光学活性2−ヒドロキシ−4−
フェニル酪酸を蓄積させることは従来知られておらず、
かつ行われていない。
本発明は、ラセミ体2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸
を、光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸へ交換
する能力を有し、コリネバクテリウム属、ブレビバクテ
リウム属、アースロバクター属に属する微生物より選ば
れた少なくとも1種の微生物の培養物、菌体またはその
処理物をラセミ#2−ヒドロキシー4−フェニル酪酸に
作用させて、光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪
酸を生成蓄積せしめ、反応液から光学活性2−ヒドロキ
シ−4−フェニル酪酸を単離採取することを特徴とする
光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸の製造方法
である。
を、光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸へ交換
する能力を有し、コリネバクテリウム属、ブレビバクテ
リウム属、アースロバクター属に属する微生物より選ば
れた少なくとも1種の微生物の培養物、菌体またはその
処理物をラセミ#2−ヒドロキシー4−フェニル酪酸に
作用させて、光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪
酸を生成蓄積せしめ、反応液から光学活性2−ヒドロキ
シ−4−フェニル酪酸を単離採取することを特徴とする
光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸の製造方法
である。
以下、本発明の構成を詳細に説明する。
本発明においては、ラセミ体2−ヒドロキシ−4−フェ
ニル酪酸を光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸
へ交換する能力を有し、コリネバクテリウム属、ブレビ
バクテリウム属、アースロバクター属に属する微生物よ
り遇ばれた、少なくとも1種の微生物を用いる。
ニル酪酸を光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸
へ交換する能力を有し、コリネバクテリウム属、ブレビ
バクテリウム属、アースロバクター属に属する微生物よ
り遇ばれた、少なくとも1種の微生物を用いる。
かかる微生物の具体例としては、たとえば、コリネバク
テリウム・グルタミカムATCCl3032、コリネバ
クテリウム・アセトアシドフィラムATCC13870
、ブレビバクテリウム・ラクトファーメンタムATCC
13869、ブレビバクテリウム・フラバムATCC1
3826、アースロバクター・シトレウスATCC11
624などが挙げられる。
テリウム・グルタミカムATCCl3032、コリネバ
クテリウム・アセトアシドフィラムATCC13870
、ブレビバクテリウム・ラクトファーメンタムATCC
13869、ブレビバクテリウム・フラバムATCC1
3826、アースロバクター・シトレウスATCC11
624などが挙げられる。
これらの微生物の培養には、通常これらの菌が責化しう
る有機および無機の炭素源、窒素源およびビタミン、ミ
ネラルなどを適宜配合した培地を用いる。培地のPHは
、通常pH3〜9が好ましい、温度は通常20〜40℃
で、菌は通常4〜20日間、好気的または嫌気的に培養
すればよい。
る有機および無機の炭素源、窒素源およびビタミン、ミ
ネラルなどを適宜配合した培地を用いる。培地のPHは
、通常pH3〜9が好ましい、温度は通常20〜40℃
で、菌は通常4〜20日間、好気的または嫌気的に培養
すればよい。
本発明の反応においては、これらの微生物の培養物、菌
体またはその処理物を用いる。好ましくは菌体懸濁液ま
たは菌体処理物を用いる。
体またはその処理物を用いる。好ましくは菌体懸濁液ま
たは菌体処理物を用いる。
ここでいう菌体懸濁液とは、培養して得られた菌体を遠
心分離取得したもので、菌体処理物とは、培養して得ら
れた菌体を超音波処理したものや、たとえば公知の方法
によりアクリルアミドゲル担体などに固定化したものが
挙げられる。
心分離取得したもので、菌体処理物とは、培養して得ら
れた菌体を超音波処理したものや、たとえば公知の方法
によりアクリルアミドゲル担体などに固定化したものが
挙げられる。
本発明の反応系には、通常エネルギー源を添加する。
エネルギー源としては、使用する菌株により異なるが、
一般的にはグルコース、フラクトース、シュークロース
、グリセロール、ソルビトールなどの糖質が用いられる
。
一般的にはグルコース、フラクトース、シュークロース
、グリセロール、ソルビトールなどの糖質が用いられる
。
反応基質であるラセミ体2−ヒドロキシ−4−フェニル
酪酸の反応液中での濃度は、通常0゜1〜5%程度用い
ることができる。添加方法に関しては、−括あるいは分
割添加のどちらでもよい。
酪酸の反応液中での濃度は、通常0゜1〜5%程度用い
ることができる。添加方法に関しては、−括あるいは分
割添加のどちらでもよい。
反応温度は、通常20〜40’C1好ましくは25〜3
5゛Cである。反応液のρF【は、通常40〜8.5、
好ましくは7.0〜9.0に保たれる。
5゛Cである。反応液のρF【は、通常40〜8.5、
好ましくは7.0〜9.0に保たれる。
反応時間は反応温度によって異なるが、通常30°Cで
30〜90時間である。
30〜90時間である。
反応方式としては、培養終了液に基質を添加し、のちの
適当な時期にエネルギー源として糖質を添加し、好気的
に振とうする方法と、菌体懸濁液あるいは菌体処理物に
基質を添加し、のちの適当な時期にエネルギー源として
糖質を添加し、好気的に振とうする方法があり、どちら
も採用可能であるが後者の方が良好な結果を与える。
適当な時期にエネルギー源として糖質を添加し、好気的
に振とうする方法と、菌体懸濁液あるいは菌体処理物に
基質を添加し、のちの適当な時期にエネルギー源として
糖質を添加し、好気的に振とうする方法があり、どちら
も採用可能であるが後者の方が良好な結果を与える。
かくして、本発明に反応により、ラセミ体2−ヒドロキ
シ−4−フェニル酪酸から光学活性2−ヒドロキシ−4
−フェニル酪酸が生成する。
シ−4−フェニル酪酸から光学活性2−ヒドロキシ−4
−フェニル酪酸が生成する。
通常は光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸とし
て(R)−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸が生成す
る。
て(R)−2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸が生成す
る。
かくして、生成した光学活性2−ヒドロキシ−4−フェ
ニル酪酸を反応液から単離するには、一般的な分離精製
方法を用いればよい、たとえば、反応液から遠心分離に
よって菌体などの不溶性物質を除去したのち、反応液の
PHを酸性に調整し、酢酸エチルなどで抽出し、脱水後
、減圧乾固あるいは再結晶を行うことにより目的物を単
離採取できる。
ニル酪酸を反応液から単離するには、一般的な分離精製
方法を用いればよい、たとえば、反応液から遠心分離に
よって菌体などの不溶性物質を除去したのち、反応液の
PHを酸性に調整し、酢酸エチルなどで抽出し、脱水後
、減圧乾固あるいは再結晶を行うことにより目的物を単
離採取できる。
〈実施例〉
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
なお、実施例中、2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸の
生成量およびR体、8体の比率は高速液体クロマトグラ
フィー(HPLC)で分析した。生成量分析はODSカ
ラムを用い、R体、8体の比率は、住化カラムSUMI
PAK 0A−3000(住友化学工業株式会社)を
用いた。
生成量およびR体、8体の比率は高速液体クロマトグラ
フィー(HPLC)で分析した。生成量分析はODSカ
ラムを用い、R体、8体の比率は、住化カラムSUMI
PAK 0A−3000(住友化学工業株式会社)を
用いた。
また、第1表中のR%は生成した2−ヒドロキシ−4−
フェニル酪酸中の(R)体の割合を表わす。
フェニル酪酸中の(R)体の割合を表わす。
実施例1
グルコース4%、ポリペプトン2%、酵母エキス0.5
%、リン酸二水素カリウム0.5%よりなる液体培地を
苛性ソーダ水溶液でpH7,0とし、18m+φ試験管
に5ml入れ、オートクレーブ中120℃で20分間加
熱滅菌した。ここに第1表に示す菌株を斜面培地から1
白金耳接種し、28℃で63時時間上う機上で好気的に
培養した。その後、遠心分離により菌体を分離し、水で
1度洗浄して菌体を調整して、得られた菌体を10t/
1のラセミ体2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸水溶液
5mlの入った18mmφ試験管に添加し、28℃で2
0時間p H7,5で振とうしたのち、グルコース25
0■を添加し、さらに40時時間上うし、反応した。こ
のようにて得られた反応液を遠心分離し、その上清をH
PLCで分析した結果を第1表に示す。
%、リン酸二水素カリウム0.5%よりなる液体培地を
苛性ソーダ水溶液でpH7,0とし、18m+φ試験管
に5ml入れ、オートクレーブ中120℃で20分間加
熱滅菌した。ここに第1表に示す菌株を斜面培地から1
白金耳接種し、28℃で63時時間上う機上で好気的に
培養した。その後、遠心分離により菌体を分離し、水で
1度洗浄して菌体を調整して、得られた菌体を10t/
1のラセミ体2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸水溶液
5mlの入った18mmφ試験管に添加し、28℃で2
0時間p H7,5で振とうしたのち、グルコース25
0■を添加し、さらに40時時間上うし、反応した。こ
のようにて得られた反応液を遠心分離し、その上清をH
PLCで分析した結果を第1表に示す。
第 1 表
※HPB=2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸実施例2
実施例1と同様の液体培地を坂ロフラスコ10本へ10
0m1ずつ分注し、オートクレーブ中120℃で20分
間滅菌しな、ここに斜面培地からコリネバクテリウム・
グルタミヵム(ATCC13032)を1白金耳接種し
、28℃で63時間好気的に培養した。その後、遠心分
離により培養液1i!分の菌体を分離し、水で1度洗浄
して菌体を調整して、得られた菌体を15t / 1の
ラセミ体2−ヒドロキシ−4−フェニル醋酸水溶液50
0 mlの入った51のエーレンマイヤーフラスコに添
加し、28℃で20時間p H7,5で振とうしたのち
、グルコースを25g添加し、さらに40時時間上うし
な0次に、反応液から遠心分離によって菌体を除去し、
500m1分の反応液を約100m1に濃縮し、pHを
2.0に調整し、酢酸エチル100m1で3回抽出操作
を行い、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧乾固し、
トルエンで再結晶することにより、比旋光度〔α〕甘せ
8.41 (C=I BTOH)を有する(R)−2
−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸を5.01g得た(単
離収率80.1%)。
0m1ずつ分注し、オートクレーブ中120℃で20分
間滅菌しな、ここに斜面培地からコリネバクテリウム・
グルタミヵム(ATCC13032)を1白金耳接種し
、28℃で63時間好気的に培養した。その後、遠心分
離により培養液1i!分の菌体を分離し、水で1度洗浄
して菌体を調整して、得られた菌体を15t / 1の
ラセミ体2−ヒドロキシ−4−フェニル醋酸水溶液50
0 mlの入った51のエーレンマイヤーフラスコに添
加し、28℃で20時間p H7,5で振とうしたのち
、グルコースを25g添加し、さらに40時時間上うし
な0次に、反応液から遠心分離によって菌体を除去し、
500m1分の反応液を約100m1に濃縮し、pHを
2.0に調整し、酢酸エチル100m1で3回抽出操作
を行い、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧乾固し、
トルエンで再結晶することにより、比旋光度〔α〕甘せ
8.41 (C=I BTOH)を有する(R)−2
−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸を5.01g得た(単
離収率80.1%)。
〈発明の効果〉
本発明によれば、ラセミ体2−ヒドロキシ−4−フェニ
ル酪酸から光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸
を微生物により、効率よく有利に製造することができる
。
ル酪酸から光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸
を微生物により、効率よく有利に製造することができる
。
Claims (1)
- ラセミ体の2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸を光学活
性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸へ交換する能力を
有し、かつコリネバクテリウム(Corynebact
erium)属、ブレビバクテリウム(Breviba
cterium)属またはアースロバクター属(Art
hrobacter)属に属する微生物より選ばれた少
なくとも1種の微生物の培養物、菌体またはその処理物
を、ラセミ体の2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸に作
用させて光学活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸を
生成蓄積せしめ、反応液から光学活性2−ヒドロキシ−
4−フェニル酪酸を単離採取することを特徴とする光学
活性2−ヒドロキシ−4−フェニル酪酸の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29429888A JPH0640834B2 (ja) | 1988-11-21 | 1988-11-21 | 光学活性2−ヒドロキシ‐4−フェニル酪酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29429888A JPH0640834B2 (ja) | 1988-11-21 | 1988-11-21 | 光学活性2−ヒドロキシ‐4−フェニル酪酸の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02142496A true JPH02142496A (ja) | 1990-05-31 |
JPH0640834B2 JPH0640834B2 (ja) | 1994-06-01 |
Family
ID=17805887
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP29429888A Expired - Lifetime JPH0640834B2 (ja) | 1988-11-21 | 1988-11-21 | 光学活性2−ヒドロキシ‐4−フェニル酪酸の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0640834B2 (ja) |
-
1988
- 1988-11-21 JP JP29429888A patent/JPH0640834B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0640834B2 (ja) | 1994-06-01 |
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