JPH0637514B2 - チゴゲニン・β―セロビオシドの製法 - Google Patents
チゴゲニン・β―セロビオシドの製法Info
- Publication number
- JPH0637514B2 JPH0637514B2 JP2148456A JP14845690A JPH0637514B2 JP H0637514 B2 JPH0637514 B2 JP H0637514B2 JP 2148456 A JP2148456 A JP 2148456A JP 14845690 A JP14845690 A JP 14845690A JP H0637514 B2 JPH0637514 B2 JP H0637514B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tigogenin
- cellobioside
- heptaalkanoate
- beta
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はチゴゲニン・β−セロビオシドの新規かつ有利
な合成法、およびこれらの方法に用いられる特定の新規
な中間体に関する。
な合成法、およびこれらの方法に用いられる特定の新規
な中間体に関する。
（従来の技術および課題） チゴゲニア・β−セロビオシドは高コレステロール血症
およびアテローム性動脈硬化症の処置に用いられる既知
化合物である（マリナウ(Malinow)、米国特許第4,602,0
03および4,602,005号明細書；マリナウら、Steroids,Vo
l.48,pp.197-211,1986）。各明細書にはこの化合物をβ
−セロビオース・オクタアセテートから合成するための
異なる方法が示されている；第１はグリコリルブロミド
・ヘプタアセテートを経るものであり、これを炭酸銀の
存在下にチゴゲニンと結合させ、最後に加水分解する。
第２は塩化スズ（IV）触媒により上記オクタアセテート
とチゴゲニンを塩化メチレン中で直接結合させ、この場
合も次いで加水分解する。マリナウらの場合、セロビオ
ース・オクタアセテートと四臭化チタンの反応によって
グリコシルブロミド・ヘプタアセテートが得られ、これ
をシアン化水銀（II）によりチゴゲニンと結合させ、次
いで加水分解する。これらの方法はすべて大量の材料を
製造するには著しい欠点をもつ。本発明が直面する目的
は、有毒なおよび／または高価な試薬を避け、目的とす
るチゴゲニン・β−セロビオシドを簡潔に製造し、冗長
な、経費のかかる精製工程が避けられる合成法を考案す
ることであった。
およびアテローム性動脈硬化症の処置に用いられる既知
化合物である（マリナウ(Malinow)、米国特許第4,602,0
03および4,602,005号明細書；マリナウら、Steroids,Vo
l.48,pp.197-211,1986）。各明細書にはこの化合物をβ
−セロビオース・オクタアセテートから合成するための
異なる方法が示されている；第１はグリコリルブロミド
・ヘプタアセテートを経るものであり、これを炭酸銀の
存在下にチゴゲニンと結合させ、最後に加水分解する。
第２は塩化スズ（IV）触媒により上記オクタアセテート
とチゴゲニンを塩化メチレン中で直接結合させ、この場
合も次いで加水分解する。マリナウらの場合、セロビオ
ース・オクタアセテートと四臭化チタンの反応によって
グリコシルブロミド・ヘプタアセテートが得られ、これ
をシアン化水銀（II）によりチゴゲニンと結合させ、次
いで加水分解する。これらの方法はすべて大量の材料を
製造するには著しい欠点をもつ。本発明が直面する目的
は、有毒なおよび／または高価な試薬を避け、目的とす
るチゴゲニン・β−セロビオシドを簡潔に製造し、冗長
な、経費のかかる精製工程が避けられる合成法を考案す
ることであった。
シュミット(Schmidt),Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,v.25,p
p.212-235(1986)には、１−OH基を含む糖類（ただし他
のヒドロキシル基はたとえばベンジルまたはアセチルに
より保護されている）とトリクロロアセトニトリルを塩
基の存在下で反応させることにより形成されるＯ−グリ
コシル・トリクロロアセトイミデートの合成および反応
が解説されている。塩基としてNaHを用いる場合はα−
アノマーが優先的に生成し、塩基がK2CO3である場合は
β−アノマーが優先的に生成する。テトラベンジルグル
コシル・トリクロロアセトイミデートのα−アノマーが
コレステロールと結合すると、触媒（ｐ−トルエンスル
ホン酸または三フッ化ホウ素エーテレート）および温度
（−40〜＋20℃）に応じて異なるアノマー混合物が得ら
れる。他方、テトラアセチルグルコシル同族体のα−お
よびβ−アノマーは、報告によれば双方ともβ−アノマ
ー生成物のみを与える。
p.212-235(1986)には、１−OH基を含む糖類（ただし他
のヒドロキシル基はたとえばベンジルまたはアセチルに
より保護されている）とトリクロロアセトニトリルを塩
基の存在下で反応させることにより形成されるＯ−グリ
コシル・トリクロロアセトイミデートの合成および反応
が解説されている。塩基としてNaHを用いる場合はα−
アノマーが優先的に生成し、塩基がK2CO3である場合は
β−アノマーが優先的に生成する。テトラベンジルグル
コシル・トリクロロアセトイミデートのα−アノマーが
コレステロールと結合すると、触媒（ｐ−トルエンスル
ホン酸または三フッ化ホウ素エーテレート）および温度
（−40〜＋20℃）に応じて異なるアノマー混合物が得ら
れる。他方、テトラアセチルグルコシル同族体のα−お
よびβ−アノマーは、報告によれば双方ともβ−アノマ
ー生成物のみを与える。
（課題を解決するための手段） 本発明は次式の中間化合物を目的とする。
式中、 ＲはR4COであり； Ｒ１とＲ２は別個であって、Ｒ１がR4COであり、Ｒ２が であるか、または Ｒ１とＲ２は一緒になって であり；そして Ｒ４は(C1-C4)アルキルである。
本発明は前記チゴゲニン・β−セロビオシドの合成に用
いられる下記の全工程および特定の個々の工程をも目的
とする： (a)次式のセロビオース・ヘプタアルカノエート： （式中、 ＲはR4COであり、Ｒ４は(C1-C4)アルキルである）とト
リクロロアセトニトリルを触媒量の炭酸セシウムの存在
下に、反応不活性溶剤中で、周囲温度またはその付近の
温度において反応させて、Ｒ１とＲ２が別個である式
（Ｉ）のイミデート、すなわち次式のものを形成し： (b)上記イミデートとチゴゲニンを臭化亜鉛または臭化
マグネシウムエーテレートの存在下に、同一かまたは他
の反応不活性溶剤中で、周囲温度またはその付近の温度
において反応させて、Ｒ１とＲ２が一緒になった式
（Ｉ）のオルトエステル、すなわち次式のものを形成
し： （式中、Tigは である）、次いで上記オルトエステルを同一かまたは他
の反応不活性溶媒中で加熱して次式のチゴゲニン・β−
セロビオシド・ヘプタアルカノエートを形成し： あるいは (b′)式（III）のイミデートとチゴゲニンを三フッ化ホ
ウ素エーテレートの存在下に、同一かまたは他の反応不
活性溶媒中で、周囲温度またはその付近の温度において
反応させて、式（Ｖ）のチゴゲニン・β−セロビオシド
・ヘプタアルカノエートを形成し；そして (c)上記チゴゲニン・β−セロビオシド・ヘプタアルカ
ノエートを常法により加水分解して前記チゴゲニン・β
−セロビオシドを形成する。
いられる下記の全工程および特定の個々の工程をも目的
とする： (a)次式のセロビオース・ヘプタアルカノエート： （式中、 ＲはR4COであり、Ｒ４は(C1-C4)アルキルである）とト
リクロロアセトニトリルを触媒量の炭酸セシウムの存在
下に、反応不活性溶剤中で、周囲温度またはその付近の
温度において反応させて、Ｒ１とＲ２が別個である式
（Ｉ）のイミデート、すなわち次式のものを形成し： (b)上記イミデートとチゴゲニンを臭化亜鉛または臭化
マグネシウムエーテレートの存在下に、同一かまたは他
の反応不活性溶剤中で、周囲温度またはその付近の温度
において反応させて、Ｒ１とＲ２が一緒になった式
（Ｉ）のオルトエステル、すなわち次式のものを形成
し： （式中、Tigは である）、次いで上記オルトエステルを同一かまたは他
の反応不活性溶媒中で加熱して次式のチゴゲニン・β−
セロビオシド・ヘプタアルカノエートを形成し： あるいは (b′)式（III）のイミデートとチゴゲニンを三フッ化ホ
ウ素エーテレートの存在下に、同一かまたは他の反応不
活性溶媒中で、周囲温度またはその付近の温度において
反応させて、式（Ｖ）のチゴゲニン・β−セロビオシド
・ヘプタアルカノエートを形成し；そして (c)上記チゴゲニン・β−セロビオシド・ヘプタアルカ
ノエートを常法により加水分解して前記チゴゲニン・β
−セロビオシドを形成する。
この場合、好ましいＲ４はメチルであり、すなわちＲは
アセチルである。
アセチルである。
ここ、および本明細書の他の箇所で用いる“反応不活性
溶剤”という表現は、目的物質の収率に不利な影響を与
える様式で原料、試薬、中間体または生成物と相互作用
することのない溶剤を意味する。一般にこれらの溶剤は
単一物からなるか、または多成分を含む。
溶剤”という表現は、目的物質の収率に不利な影響を与
える様式で原料、試薬、中間体または生成物と相互作用
することのない溶剤を意味する。一般にこれらの溶剤は
単一物からなるか、または多成分を含む。
本発明の重要な点は、セロビオース・ヘプタアルカノエ
ート（II）が重要な中間体、すなわち式（III）のα−
アセトイミデートへ立体特異的に変換することである。
この変換に際しては、セロビオース・ヘプタアルカノエ
ートと少なくとも１モル当量（好ましくは１〜10倍モル
過剰）のトリクロロアセトニトリルを、反応不活性溶
剤、たとえば塩化メチレン中で、触媒量の炭酸セシウム
（たとえばセロビオース・ヘプタアセテートに対し約５
モル％）の存在下に反応させる。温度は決定的ではない
が、加熱または冷却の経費を避けるために、周囲温度ま
たはその付近の温度で反応を行うことが好ましい。この
触媒を用いて本発明によりα−アノマーが立体特異的に
形成されるのはきわめて意外である。この種の転位の分
野が特に専門であるシュミットが、他の炭酸アルカリ金
属塩、すなわち炭酸カリウムを、目的外のβ−アノマー
の選択的形成用触媒として推奨しているからである。
ート（II）が重要な中間体、すなわち式（III）のα−
アセトイミデートへ立体特異的に変換することである。
この変換に際しては、セロビオース・ヘプタアルカノエ
ートと少なくとも１モル当量（好ましくは１〜10倍モル
過剰）のトリクロロアセトニトリルを、反応不活性溶
剤、たとえば塩化メチレン中で、触媒量の炭酸セシウム
（たとえばセロビオース・ヘプタアセテートに対し約５
モル％）の存在下に反応させる。温度は決定的ではない
が、加熱または冷却の経費を避けるために、周囲温度ま
たはその付近の温度で反応を行うことが好ましい。この
触媒を用いて本発明によりα−アノマーが立体特異的に
形成されるのはきわめて意外である。この種の転位の分
野が特に専門であるシュミットが、他の炭酸アルカリ金
属塩、すなわち炭酸カリウムを、目的外のβ−アノマー
の選択的形成用触媒として推奨しているからである。
得られたα−イミデート（III）を前記シュミットの方
法と同様に、反応不活性溶剤中で、三フッ化ホウ素エー
テレートの存在下にチゴゲニンと結合させる。この結合
反応工程は同様に周囲温度またはその付近の温度で行う
のが好都合であり、既知のチゴゲニン・β−セロビオシ
ド・ヘプタアセテート（Ｖ）を与える。
法と同様に、反応不活性溶剤中で、三フッ化ホウ素エー
テレートの存在下にチゴゲニンと結合させる。この結合
反応工程は同様に周囲温度またはその付近の温度で行う
のが好都合であり、既知のチゴゲニン・β−セロビオシ
ド・ヘプタアセテート（Ｖ）を与える。
本発明者らは今回、触媒として臭化亜鉛または臭化マグ
ネシウムエーテレートを用いると、他は同様な条件下で
式（IV）の中間体オルトエステルが支障なく生成するこ
とを見出した。所望によりこのオルトエステルを単離す
ることができる。しかし反応混合物を単に加熱して、こ
のオルトエステルから中間体チゴゲニン・β−セロビオ
シド・ヘプタアセテート（Ｖ）へ転位させる方が好まし
い。この工程で失われたアルカノイル基がある場合、こ
の中間体を単離する前に適宜なアルカンカルボン酸との
反応により置換しておくことが好都合である。
ネシウムエーテレートを用いると、他は同様な条件下で
式（IV）の中間体オルトエステルが支障なく生成するこ
とを見出した。所望によりこのオルトエステルを単離す
ることができる。しかし反応混合物を単に加熱して、こ
のオルトエステルから中間体チゴゲニン・β−セロビオ
シド・ヘプタアセテート（Ｖ）へ転位させる方が好まし
い。この工程で失われたアルカノイル基がある場合、こ
の中間体を単離する前に適宜なアルカンカルボン酸との
反応により置換しておくことが好都合である。
最終工程において、式（Ｖ）のヘプタアセテートを常法
により、たとえば前記マリナウ法により、または以下に
詳述する方法により、加水分解または加溶媒分解する。
により、たとえば前記マリナウ法により、または以下に
詳述する方法により、加水分解または加溶媒分解する。
本発明を以下の具体例により説明する。ただし本発明は
これらの例の詳細事項に限定されないと解すべきであ
る。
これらの例の詳細事項に限定されないと解すべきであ
る。
実施例１ α−Ｏ−セロビオシル・トリクロロアセトイミデート・
ヘプタアセテート（III、Ｒ＝アセチル） Ｎ２下にセロビオース・ヘプタアセテート（10g,0.0157
mol；オクタアセテートからエクスコフィエル(Excoffie
r)らの方法、Carbohydrate Res.,v.39,pp.368-373,1975
に従って製造）を火炎乾燥フラスコ中で100mlのCH2Cl2
に溶解し、０〜５℃に冷却した。トリクロロアセトニト
リル（４ml）を注射器で添加し、次いでCs2CO3(0.52g,
0.00158mol)を微粉末状で添加した。直ちに混合物を室
温にまで昇温させ、５時間攪拌し、次いでケイソウ土に
より濾過することによって澄明化し、濾液をストリッピ
ングし、ヘキサン／酢酸エチルに装入し、再度ストリッ
ピングして表題化合物11gを得た。酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶して、純粋な標題化合物6.1gを得た。融点
192-194℃；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)8.63(s,1H),
6.45(d,1H),5.50(t,1H),5.1(m,3H),4.9(t,1H),4.52(m,2
H),4.37(dd,1H),4.07(m,3H),3.82(t,1H),3.65(m,1H),2.
10(s,3H),2.07(s,3H),1.97(m,15H). 元素分析値：C 43.02,H 4.49,N 1.81； 計算値： C 43.06,H 4.65,N 1.79. 実施例２ α−Ｏ−セロビオシル−トリクロロアセトイミデート・
ヘプタアセテートとチゴゲニンから誘導されたオルトエ
ステル（IV、Ｒ４＝CH3） 上記例の標題化合物（1.2g,1.54mmol）、チゴゲニン
（0.5g,1.2mmol）およびモレキュラーシーブ（0.5g,3A
型）を20mlのCH2Cl2中で室温において混和した。10分間
攪拌したのちZnBr2(0.21g,0.93mmol)を添加し、混合物
を1.25時間攪拌し、ケイソウ土により濾過し、濾液を0.
5M HCl,H2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せ、ストリッピングし、残渣をヘキサン中にスラリー化
して標題化合物を白色固体として得た。0.55g、融点18
7.5-188.6℃；tlc Rf 0.3（３：１CHCl3：酢酸エチ
ル）。
ヘプタアセテート（III、Ｒ＝アセチル） Ｎ２下にセロビオース・ヘプタアセテート（10g,0.0157
mol；オクタアセテートからエクスコフィエル(Excoffie
r)らの方法、Carbohydrate Res.,v.39,pp.368-373,1975
に従って製造）を火炎乾燥フラスコ中で100mlのCH2Cl2
に溶解し、０〜５℃に冷却した。トリクロロアセトニト
リル（４ml）を注射器で添加し、次いでCs2CO3(0.52g,
0.00158mol)を微粉末状で添加した。直ちに混合物を室
温にまで昇温させ、５時間攪拌し、次いでケイソウ土に
より濾過することによって澄明化し、濾液をストリッピ
ングし、ヘキサン／酢酸エチルに装入し、再度ストリッ
ピングして表題化合物11gを得た。酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶して、純粋な標題化合物6.1gを得た。融点
192-194℃；1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm)8.63(s,1H),
6.45(d,1H),5.50(t,1H),5.1(m,3H),4.9(t,1H),4.52(m,2
H),4.37(dd,1H),4.07(m,3H),3.82(t,1H),3.65(m,1H),2.
10(s,3H),2.07(s,3H),1.97(m,15H). 元素分析値：C 43.02,H 4.49,N 1.81； 計算値： C 43.06,H 4.65,N 1.79. 実施例２ α−Ｏ−セロビオシル−トリクロロアセトイミデート・
ヘプタアセテートとチゴゲニンから誘導されたオルトエ
ステル（IV、Ｒ４＝CH3） 上記例の標題化合物（1.2g,1.54mmol）、チゴゲニン
（0.5g,1.2mmol）およびモレキュラーシーブ（0.5g,3A
型）を20mlのCH2Cl2中で室温において混和した。10分間
攪拌したのちZnBr2(0.21g,0.93mmol)を添加し、混合物
を1.25時間攪拌し、ケイソウ土により濾過し、濾液を0.
5M HCl,H2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せ、ストリッピングし、残渣をヘキサン中にスラリー化
して標題化合物を白色固体として得た。0.55g、融点18
7.5-188.6℃；tlc Rf 0.3（３：１CHCl3：酢酸エチ
ル）。
元素分析値：C,61.14； H,7.54 計算値 ：C,61.49； H,7.60 あるいは標題化合物はインサイチューで同一方法によ
り、濾過および後続の単離工程なしに簡単に製造され
た。標題化合物の生成はtlcにより監視された。
り、濾過および後続の単離工程なしに簡単に製造され
た。標題化合物の生成はtlcにより監視された。
このオルトエステル生成物はZnBr2の代わりに臭化マグ
ネシウムエーテレートを用いた場合にも製造された。
ネシウムエーテレートを用いた場合にも製造された。
実施例３ チゴゲニン・β−セロビオシド・ヘプタアセテート
（Ｖ、Ｒ＝アセチル） 方法Ａ 上記例の標題化合物を20mlのCH2Cl2中で実施例１の表題
化合物(1.15g,1.47mmol)から上記例の方法に従って製造
した。tlcにより監視して、２時間以内にオルトエステ
ルへの完全な転換が認められた。次いで反応混合物を還
流温度に18時間加熱し、次いで室温に冷却し、無水酢酸
を添加し、反応物を３時間攪拌して、一部失われたアセ
チル基を置換することによりオルトエステルがこの表題
の化合物に変換された。表題化合物を単離精製するため
に、反応混合物を濾過し、濾液をH2Oおよびブラインで
洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ストリッピングし、残渣を
シリカゲル上で４：１CHCl3：酢酸エチルを溶離剤とし
て用いてクロマトグラフィー処理した。精製された表題
化合物の収量は0.8g(59%)であり、これは既知物質と一
致した。
（Ｖ、Ｒ＝アセチル） 方法Ａ 上記例の標題化合物を20mlのCH2Cl2中で実施例１の表題
化合物(1.15g,1.47mmol)から上記例の方法に従って製造
した。tlcにより監視して、２時間以内にオルトエステ
ルへの完全な転換が認められた。次いで反応混合物を還
流温度に18時間加熱し、次いで室温に冷却し、無水酢酸
を添加し、反応物を３時間攪拌して、一部失われたアセ
チル基を置換することによりオルトエステルがこの表題
の化合物に変換された。表題化合物を単離精製するため
に、反応混合物を濾過し、濾液をH2Oおよびブラインで
洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ストリッピングし、残渣を
シリカゲル上で４：１CHCl3：酢酸エチルを溶離剤とし
て用いてクロマトグラフィー処理した。精製された表題
化合物の収量は0.8g(59%)であり、これは既知物質と一
致した。
あるいは、無水酢酸で処理したのち、反応混合物を濾過
し、0.5N HCl、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、
(MgSO4)、ストリッピングして油となし、残渣をイソプ
ロピルエーテルから結晶化した。0.45g(34%)．追加の生
成物（0.09g，７％）が母液から上記の節に従ってスト
リッピングおよびクロマトグラフィーにより得られた。
し、0.5N HCl、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、
(MgSO4)、ストリッピングして油となし、残渣をイソプ
ロピルエーテルから結晶化した。0.45g(34%)．追加の生
成物（0.09g，７％）が母液から上記の節に従ってスト
リッピングおよびクロマトグラフィーにより得られた。
方法Ｂ チゴゲニン(4.7g,0.0113mol)および火炎乾燥したモレキ
ュラーシーブ（３Ａ型、10g）およびヘキサン100mlの混
合物を、100mlのCH2Cl2中の実施例２の表題化合物（0.0
14モル）の溶液に添加し、混合物を室温で18時間攪拌
し、次いで０〜５℃に冷却した。10mlのCH2Cl2中のBF3・
(C2H5)0(0.43ml、0.0055mol)を30分間にわたって滴加し
た。２時間後に固体NaHCO3（５ｇ）を添加し、混合物を
10分間攪拌し、濾過し、濾液を飽和NaHCO3で２回、ブラ
インで１回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ストリッピング
して固体となし、これを無水アルコールから２回再結晶
して純粋な表題化合物5.32gを得た。
ュラーシーブ（３Ａ型、10g）およびヘキサン100mlの混
合物を、100mlのCH2Cl2中の実施例２の表題化合物（0.0
14モル）の溶液に添加し、混合物を室温で18時間攪拌
し、次いで０〜５℃に冷却した。10mlのCH2Cl2中のBF3・
(C2H5)0(0.43ml、0.0055mol)を30分間にわたって滴加し
た。２時間後に固体NaHCO3（５ｇ）を添加し、混合物を
10分間攪拌し、濾過し、濾液を飽和NaHCO3で２回、ブラ
インで１回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ストリッピング
して固体となし、これを無水アルコールから２回再結晶
して純粋な表題化合物5.32gを得た。
実施例４ チゴゲニン・β−セロビオシド Ｎ２下で無水条件下に上記例の生成物(7.8g,7.53mmol)
を78mlのCH3OH：テトラヒドロフラン１：１（容量）に
溶解した。ナトリウムメトキシド(0.020g,0.37mmol)を
一度に添加し、混合物を１時間加熱還流した。テトラヒ
ドロフランを塔頂温度62℃にまで蒸留することにより除
去した。新鮮なメタノール(80ml)を添加し、塔頂温度65
℃にまで蒸留を続けた。水（８ml）を添加し、混合物を
再度加熱還流し、播種し、還流下に2.5時間蒸解し、攪
拌下で徐々に室温にまで冷却し、一夜攪拌し、表題化合
物を濾取した。4.21g。これは既知物質と一致した。
を78mlのCH3OH：テトラヒドロフラン１：１（容量）に
溶解した。ナトリウムメトキシド(0.020g,0.37mmol)を
一度に添加し、混合物を１時間加熱還流した。テトラヒ
ドロフランを塔頂温度62℃にまで蒸留することにより除
去した。新鮮なメタノール(80ml)を添加し、塔頂温度65
℃にまで蒸留を続けた。水（８ml）を添加し、混合物を
再度加熱還流し、播種し、還流下に2.5時間蒸解し、攪
拌下で徐々に室温にまで冷却し、一夜攪拌し、表題化合
物を濾取した。4.21g。これは既知物質と一致した。
Claims (7)
- 【請求項１】次式の化合物： （式中、 ＲはR4COであり； Ｒ１とＲ２は別個であって、Ｒ１がR4COであり、Ｒ２が であるか、または Ｒ１とＲ２は一緒になって であり；そして Ｒ４は(C1-C4)アルキルである）。
- 【請求項２】Ｒ１とＲ２が別個であって、ＲおよびＲ１
がアセチルである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ１とＲ２が一緒になっており、Ｒがアセ
チルであり、Ｒ４がメチルである、請求項１に記載の化
合物。 - 【請求項４】下記の工程からなるチゴゲニン・β−セロ
ビオシドの合成法： (a)次式のセロビオース・ヘプタアルカノエート： （式中、 ＲはR4COであり、Ｒ４は(C1-C4)アルキルである）とト
リクロロアセトニトリルを触媒量の炭酸セシウムの存在
下に、反応不活性溶剤中で、周囲温度またはその付近の
温度において反応させて次式のイミデートを形成し： (b)上記イミデートとチゴゲニンを臭化亜鉛または臭化
マグネシウムエーテレートの存在下に、同一かまたは他
の反応不活性溶剤中で、周囲温度またはその付近の温度
において反応させて次式のオルトエステルを形成し： （式中、Tigは である）、 (c)上記オルトエステルを同一かまたは他の反応不活性
溶剤中で加熱して次式のチゴゲニン・β−セロビオシド
・ヘプタアルカノエートを形成し： そして (d)上記チゴゲニン・β−セロビオシド・ヘプタアルカ
ノエートを常法により加水分解してチゴゲニン・β−セ
ロビオシドを形成する。 - 【請求項５】Ｒがアセチルであり、Ｒ４がメチルであ
り、請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】下記の工程からなるチゴゲニン・β−セロ
ビオシドの合成法： (a)次式のセロビオース・ヘプタアルカノエート （式中、Ｒは(C2-C5)アルカノイルである）とトリクロ
ロアセトニトリルを触媒量の炭酸セシウムの存在下に、
反応不活性溶媒中で、周囲温度またはその付近の温度に
おいて反応させて次式のイミデートを形成し： (b)上記イミデートとチゴゲニンを三フッ化ホウ素エー
テレートの存在下に、同一かまたは他の反応不活性溶剤
中で、周囲温度またはその付近の温度において反応させ
て次式のチゴゲニン・β−セロビオシド・ヘプタアルカ
ノエートを形成し： （式中、Tigは である）；そして (c)上記チゴゲニン・β−セロビオシド・ヘプタアルカ
ノエートを常法により加水分解してチゴゲニン・β−セ
ロビオシドを形成する。 - 【請求項７】Ｒがアセチルである、請求項６に記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US365588 | 1989-06-13 | ||
| US07/365,588 US5010185A (en) | 1989-06-13 | 1989-06-13 | Processes for tigogenin beta-cellobioside |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0331297A JPH0331297A (ja) | 1991-02-12 |
| JPH0637514B2 true JPH0637514B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=23439483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2148456A Expired - Lifetime JPH0637514B2 (ja) | 1989-06-13 | 1990-06-06 | チゴゲニン・β―セロビオシドの製法 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5010185A (ja) |
| EP (1) | EP0403150B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0637514B2 (ja) |
| KR (1) | KR920002146B1 (ja) |
| AT (1) | ATE114155T1 (ja) |
| AU (1) | AU619986B2 (ja) |
| CA (1) | CA2018722A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ279909B6 (ja) |
| DD (1) | DD295164A5 (ja) |
| DE (1) | DE69014152T2 (ja) |
| DK (1) | DK0403150T3 (ja) |
| ES (1) | ES2063269T3 (ja) |
| FI (1) | FI902937A0 (ja) |
| HU (1) | HU210689B (ja) |
| IE (1) | IE64057B1 (ja) |
| IL (1) | IL94650A (ja) |
| NO (1) | NO902600L (ja) |
| NZ (1) | NZ234028A (ja) |
| PL (3) | PL163258B1 (ja) |
| PT (1) | PT94337A (ja) |
| RU (1) | RU2042688C1 (ja) |
| YU (1) | YU47515B (ja) |
| ZA (1) | ZA904527B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5294703A (en) * | 1992-05-01 | 1994-03-15 | Eastman Kodak Company | Process for preparing α-D-cellobiose octaacetate |
| CZ331094A3 (en) * | 1992-06-26 | 1995-09-13 | Pfizer | Steroidal glycosides and their use for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| ATE158299T1 (de) * | 1992-06-26 | 1997-10-15 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von per-acylierten glykosiden |
| WO1994000478A1 (en) * | 1992-06-26 | 1994-01-06 | Pfizer Inc. | Steroidal beta-o-cellobioside heptaalkanoate process |
| US5530107A (en) * | 1992-10-15 | 1996-06-25 | Pfizer Inc. | Method for making steroidal peracyl glycosides |
| CA2161239A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-11-10 | Douglas J.M. Allen | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate |
| US5502038A (en) * | 1993-06-21 | 1996-03-26 | Medical Research Foundation Of Oregon | Cholesterol sequestrant glycosides that inhibit intestinal cholesterol absorption |
| ES2074006B1 (es) * | 1993-07-05 | 1996-03-16 | Pfizer | Glicosidos esteroidales para tratar hipercolesterolemia. |
| AU2003248057A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-02-02 | Shinichiro Nishimura | Simple process for production of zeolite analogues functioning as acid catalysts |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
-
1989
- 1989-06-13 US US07/365,588 patent/US5010185A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-06 AT AT90306143T patent/ATE114155T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-06 JP JP2148456A patent/JPH0637514B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-06 ES ES90306143T patent/ES2063269T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-06 DK DK90306143.0T patent/DK0403150T3/da active
- 1990-06-06 DE DE69014152T patent/DE69014152T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-06 EP EP90306143A patent/EP0403150B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-06 IL IL9465090A patent/IL94650A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-11 CZ CS902890A patent/CZ279909B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-11 PT PT94337A patent/PT94337A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-06-11 CA CA002018722A patent/CA2018722A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-12 DD DD90341563A patent/DD295164A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 NO NO90902600A patent/NO902600L/no unknown
- 1990-06-12 PL PL90289135A patent/PL163258B1/pl unknown
- 1990-06-12 PL PL90285593A patent/PL163219B1/pl unknown
- 1990-06-12 KR KR1019900008599A patent/KR920002146B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 FI FI902937A patent/FI902937A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 AU AU57079/90A patent/AU619986B2/en not_active Ceased
- 1990-06-12 NZ NZ234028A patent/NZ234028A/xx unknown
- 1990-06-12 RU SU904830049A patent/RU2042688C1/ru active
- 1990-06-12 IE IE210190A patent/IE64057B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 PL PL90289136A patent/PL163259B1/pl unknown
- 1990-06-12 HU HU903816A patent/HU210689B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 ZA ZA904527A patent/ZA904527B/xx unknown
- 1990-06-12 YU YU114590A patent/YU47515B/sh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4425273A (en) | Process for production of chenodeoxycholic acid | |
| JPH0637514B2 (ja) | チゴゲニン・β―セロビオシドの製法 | |
| HU196818B (en) | Process for producing syalinic acid derivatives | |
| US5633366A (en) | Pyrimidine nucleoside derivatives and methods for producing them | |
| AU775831B2 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| RU2346948C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-α-ГАЛОГЕН-2,2-ДИФТОР-2-ДЕЗОКСИ-D-РИБОФУРАНОЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| US5262531A (en) | Process for preparing 2'-deoxy-β-adenosine | |
| US4921948A (en) | Sialosyl glyceride and process for producing the same | |
| US4914195A (en) | Process for preparing N-acetylneuraminic acid derivatives | |
| FR2521567A1 (fr) | Nouveaux derives steroides 17(20)nitro, leur procede de preparation et leur application a la preparation de corticosteroides | |
| JP2787344B2 (ja) | ノジリマイシン及び関連化合物の製造に於けるのに有用な中間体の合成 | |
| JPH02292295A (ja) | エトポシドの製造方法 | |
| EP1688409B1 (en) | Vitamin d-derived monohalogenovinyl compounds | |
| US4301276A (en) | Synthesis of daunosamine hydrochloride and intermediates used in its preparation | |
| JP3190125B2 (ja) | ４−デオキシ−ｄ−マンノースの製造方法 | |
| US4855417A (en) | Anomeric deacetylation | |
| HU211082B (hu) | Eljárás tigogenin-ortoészter-származékok előállítására | |
| EP0582153B1 (en) | Method of preparing 4-deoxy-D-mannose | |
| US4716226A (en) | Optically active 4-carbalkoxy-2-azetidinones | |
| JPS60166680A (ja) | スワインソニンの製造方法 | |
| US4348325A (en) | Methyl 3-azido-4-C-cyano-2,3,4,6-tetradeoxy-α-D-arabino-hexopyranoside | |
| AU728986B2 (en) | Process for preparing etoposide | |
| JP2005504024A (ja) | ペルアシル化１−ｏ−グリコシドの製法 | |
| JPS6039279B2 (ja) | エピデスモステロ−ル誘導体 | |
| JPH0429677B2 (ja) |