HU211082B

HU211082B - Eljárás tigogenin-ortoészter-származékok előállítására

Info

Publication number: HU211082B
Application number: HU9202715A
Authority: HU
Inventors: Frank John Urban
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-06-13
Filing date: 1992-08-19
Publication date: 1995-10-30

Abstract

Eljárás új (IV) általános képletű, intermedier ortoészterek előállítására - e képletben R jelentése R4CO- csoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Tigjelentése (lb) képletű csoport Az eljárás során: egy (III) általános képletű imidátot - e képletben R jelentése a fenti - tigogeninnel reagáltatunk cink-bromid vagy magnézium-bromid-éterát jelenlétében a reakció szempontjából közömbös oldószerben, szobahőmérsékleten vagy ahhoz közeli hőmérsékleten.

Description

HU 211 082 Β

A találmány a tigogenin-beta-cellobiozid szintézisére irányuló új és előnyös eljárásokban alkalmazott új ortoészter-köztitermékek előállítására vonatkozik.

A tigogenin beta-cellobiozid ismert vegyület, amelyet a hiperkoleszterinémia és az ateroszklerózis kezelésére használnak fel (4 602 003 és 4 602 005 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, szabadalmas Malinow; Malinow és mts.-ai Steroids, Vol. 48, p. 197-211, 1986).

Az előbbi szabadalmi leírások szerint ezt a vegyületet beta-cellobióz-oktaacetátból eltérő módon szintetizálják. Az előbbi szerint a szintézis a glikolil-bromidheptaacetáton keresztül történik, amelyet ezüst-karbonát jelenlétében tigogeninnel kapcsolnak és végül hidrolizálnak. A második szerint az oktaacetátot ón(IV)klorid, mint katalizátor jelenlétében közvetlenül kapcsolják tigogeninnel metilén-kloridban, és ezt a lépést ugyancsak hidrolízis követi.

A hivatkozott irodalmi hely (Malinow és mts-ai) szerint cellobióz-oktaacetát és titán-tetrabromid reakciójával a glikozil-bromid-heptaacetátot állítják elő,amelyet tigogeninnel kapcsolnak higany(II)cianid segítségével, majd a terméket hidrolizálják.

Mindegyik említett módszer azzal a hátránnyal jár, hogy szennyezett anyagot eredményez. A találmány szerinti eljárással elérhető, kívánt cél olyan szintetikus eljárások kidolgozása volt, amelyek segítségével elkerülhetők a toxikus és/vagy drága reagensek és amelyek egyértelműen a keresett tigogenin beta-cellobiozidot eredményezik, feleslegessé téve a hosszadalmas és drága tisztítási lépéseket.

Schmidt (Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 25. kötet, p. 212-235, 1986) O-glikozil-triklór-acetimidátok szintézisét és reakcióit tárgyalja, amelyek úgy állíthatók elő, hogy 1-OH-csoporttal rendelkező cukrokat (a többi hidroxil-csoport pl. benzil- vagy acetil-csoporttal való megvédése mellett) triklór-aceto-nitrillel reagáltatnak egy bázis jelenlétében.

Ha bázisként NaH-t alkalmaznak, kitüntetetten az alfa-anomer keletkezik, míg kálium-karbonát, mint bázis esetében kitüntetetten a beta-anomer. A tetrabenzil-glukozil-triklór-acetimidát alfa-anomerje koleszterinnel kapcsolva anomer keverékeket eredményez, amelynek összetétele változik a katalizátor (ptoluolszulfonsav vagy bór-trifluorid-éterát (és a hőmérséklet) -40-+20 °C) függvényében, másrészt a tetraacetil-glukozil analóg mind alfa-, mind beta-monomerje a leírás szerint kizárólag beta-anomer termékeket szolgáltat.

A T/54 708 számú magyar nyilvánosságrahozatali irat a tigogenin beta-cellobiozid előállítását ismerteti, többek között az alábbiak szerint:

a) egy (II) általános képletű cellobióz-heptaalkánsavésztert - e képletben

R jelentése R⁴CO- általános képletű csoport és R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoporttriklór-acetonitrillel reagáltatnak katalitikus mennyiségű cézium-karbonát jelenlétében a reakció szempontjából közömbös oldószerben szobahőmérsékleten vagy ehhez közelálló hőmérsékleten (III) általános képletű imidátok előállítására, amelyekben R jelentése a fenti, majd

b) ezt az imidátot tigogeninnel reagáltatják cinkbromid vagy magnézium-bromid-éterát jelenlétében ugyanabban vagy egy másik, a reakciószempontjából közömbös oldószerben szobahőmérsékleten vagy ehhez közelihőmérsékleten olyan (I) általános képletű ortoészterek előállítására, amelyekben R¹ és R² összekapcsolódik, azaz amelyek a (IV) általános képlettel írhatók le, és ezekben Tig jelentését az (lb) képlet mutatja be, majd ezt az ortoésztert ugyanebben vagy egy másik, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hevítik (V) általános képletű tigogenin betacellobiozid-heptaalkanoát előállítására,

c) a kapott tigogenin beta-cellobiozid-heptaalkanoátot a szokásos módon hidrolizálják a tigogenin betacellobiozid előállítására.

R⁴ kitüntetett értéke ebben az esetben is metil-csoport, azaz R jelentése acetil-csoport.

A jelen találmány tárgya eljárás a (IV) általános képletű ortoészterek előállítására, ahol R, R⁴ és Tig a fenti.

Az előbbiekben és a leírás más helyein alkalmazott „a reakció szempontjából közömbös oldószer” kifejezés olyan oldószerre vonatkozik, amely nem reagál a kiindulási anyagokkal, reagensekkel, köztitermékekkel vagy termékekkel oly módon, amely hátrányosan befolyásolja a keresett tennék kitermelését. Ez az oldószer általában egyetlen anyag lehet, vagy több komponenst is tartalmazhat.

A (II) általános képletű cellobióz-heptaalkanoátot sztereospecifikusan alakítjuk át az alapvető köztitermékké, azaz a (III) általános képletű alfa-acetimidáttá. Ebben az átalakítási reakcióban a cellobióz-heptaalkanoátot legalább 1 mólegyenértéknyi (előnyösen 1-10szeres mólfeleslegben vett) triklór-acetonitrillel reagáltatjuk, a reakcióra nézve közömbös oldószerben, pl. metilén-kloridban. katalitikus mennyiségű (pl. a cellobióz-heptaacetáthoz viszonyítva kb. 5 mól%-nyi) cézium-karbonát jelenlétében.

A hőmérséklet nem kritikus, de a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy ehhez közeli hőmérsékleten végezzük, a hevítéssel vagy hűtéssel járó költségek elkerülésére. Az alfa-anomer találmány szerinti sztereospecifikus képződése ezzel a katalizátorral igen meglepő, ugyanis Schmidt - aki az ilyen típusú átalakítások területén kiemelkedő szakértőnek számít - egy másik alkálifém-karbonátot, mégpedig a kálium-karbonátot javasolja a nem kívánt béta-anomer szelektív képződésének katalizátoraként.

A kapott (III) általános képletű alfa-imidátot tigogeninnel kapcsoljuk a reakcióra nézve közömbös oldószerben. A kapcsolási lépést célszerűen szobahőmérsékleten vagy ehhez közelálló hőmérsékleten hajtjuk végre; a (IV) általános képletű ortoésztert kapjuk.

Az eljárás során katalizátorként cink-bromidot vagy magnézium-bromid-éterátot alkalmazunk.

A találmányt a továbbiakban példákkal szemléltetjük. Magától értetődik azonban, hogy a találmány nem korlátozódik az ilyen példák konkrét részleteire.

HU 211 082 Β

1. példa a-O-Cellobiozil-triklór-acetimidát-heptaacetát (III) R = acetil-csoport g (0,0157 mól) cellobióz-heptaacetátot - amelyet Excoffier és mtsai módszere szerint (Carbohydrate Rés., vol. 39, p. 368-373, 1973) az oktaacetátból állítunk elő - nitrogén alatt 100 ml metilén-kloridban oldunk egy lánggal kiszárított lombikban és az oldatot 0-5 ’C-ra hűtjük le. Fecskendővel 4 ml triklór-acetátot, majd finomra őrölt por alakjában 0,52 g (0,00158 mól) CsCO₃-t adagolunk. Az elegyet azonnal hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 5 órán át kevertetjük, diatómaföldön való átszűréssel derítjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot hexán/etil-acetát elegyben felvesszük és újra sztrippeljük; így 11 g cím szerinti terméket kapunk. Etil-acetát/hexán elegyből végzett átkristályosítással 6,1 g tisztított, cím szerinti terméket kapunk; op. 192-194 ’C.

’H-NMR (CDC1₃, 300 MHz, δ, ppm): 8,63 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,50 (t, 1H), 5,1 (m, 3H), 4,9 (t, 1H), 4,52 (m,

2H), 4,37 (dd, 1H), 4,07 (m, 3H), 3,82 (t, 1H), 3,65 (m, 1H). 2,10 (s, 3H). 2,07 (s, 3H), 1,97 (m, 15H)

Elemzési eredmények:

számított: C 43,02%, H4,49%, N 1,81% talált: C 43,06%, H 4,65%, N 1,79%.

2. példa

Az Ct-O-Cellobiozil-triklór-acetimidát-heptaacetátból és tigogeninból képezett ortoészter (IV) R* = metil-csoport

Az előbbi példa cím szerinti termékéből 1,2 g-t (1.54 mmól), 0,5 g tigogenint (1,2 mmól) és 0,5 g 3 Á típusú molekulaszűrőt 20 ml metilénkloridban szobahőmérsékleten összekeverünk. 10 percen át való kevertetés után 0,21 g (0,93 mmól) cink-bromidot adagolunk. az elegyet 1,25 órán át kevertetjük, diatómaföldön átszűrjük, a szűrletet 0,5M HCl-lel, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk, bepártoljuk és a maradékot hexánban szuszpendáljuk.

Fehér színű szilárd anyag alakjában 0,55 g cím szerinti terméket kapunk, op. 187,5-188,6 °C.

TLC: R_f 0,3 (3 ; 1 kloroform : etilát-acetát)

Elemzési eredmények: talált: C 61,14%, H 7,54% számított: C 61,49%, H 7,60%.

Egy másik megoldás szerint a cím szerinti terméket ugyanezzel a módszerrel in situ képezzük, elhagyva a szűrési és az ezt követő elkülönítési lépéseket. A cím szerinti tennék képződését TLC-vel követjük.

Ugyanez az ortoészter-termék képződik, ha cinkbromid (ZnBr₂) helyett magnézium-bromid-éterátot alkalmazunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (IV) általános képletü ortoészterek előállítása - e képletben

R jelentése R⁴CO- csoport,

R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Tigjelentése (lb) képletü csoport azzal jellemezve, hogy egy (ΠΙ) általános képletü imidátot - e képletben

R jelentése a fenti tigogeninnel reagáltatunk cink-bromid vagy magnézium-bromid-éterát jelenlétében a reakció szempontjából közömbös oldószerben, szobahőmérsékleten vagy ahhoz közeli hőmérsékleten.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelyben R jelentése acetilesöpört és R⁴ jelentése metilcsoport.

HU 211 082 Β Int.CI⁶: C 07 J 73/00