JPH0625251A - ピラゾール環がアルキル化されたピラゾロキノリン類の製造中間体 - Google Patents
ピラゾール環がアルキル化されたピラゾロキノリン類の製造中間体Info
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- JPH0625251A JPH0625251A JP4246442A JP24644292A JPH0625251A JP H0625251 A JPH0625251 A JP H0625251A JP 4246442 A JP4246442 A JP 4246442A JP 24644292 A JP24644292 A JP 24644292A JP H0625251 A JPH0625251 A JP H0625251A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式(XXIX)および(XXX)：
［Ｒ′はC1−C3アルキルまたはアリルを表し、R1aはＨ
またはC1−C3アルキルを表わす］で表わされるトランス
−（±）−互変異性体混合物およびその酸付加塩。 【効果】 式(XXIX)および式(XXX)で表される互変異性
体混合物は、抗高血圧物質として有用な互変異性トラン
ス−（±）−アルキル化オクタヒドロピラゾロ［４，３
−ｆ］キノリン類の製造中間体である。
またはC1−C3アルキルを表わす］で表わされるトランス
−（±）−互変異性体混合物およびその酸付加塩。 【効果】 式(XXIX)および式(XXX)で表される互変異性
体混合物は、抗高血圧物質として有用な互変異性トラン
ス−（±）−アルキル化オクタヒドロピラゾロ［４，３
−ｆ］キノリン類の製造中間体である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗高血圧物質として有
用な新規互変異性トランス−(±)−アルキル化オクタヒ
ドロピラゾロ[４,３−f]キノリン類の新規製造中間体に
関する。
用な新規互変異性トランス−(±)−アルキル化オクタヒ
ドロピラゾロ[４,３−f]キノリン類の新規製造中間体に
関する。
【０００２】
【従来の技術】活性なプロラクチン阻害物質であり、パ
ーキンソン症候群の治療に有用な互変異性トランス−
(±)−５−置換−７−適宜置換−４,４a,５,６,７,８,
８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ
[３,４−g]キノリン類(式(I)および(II))はアメリカ合
衆国特許Ｎo.４,１９８,４１５、４,２３０,８６１およ
び４,３６７,２３１に記載されている。
ーキンソン症候群の治療に有用な互変異性トランス−
(±)−５−置換−７−適宜置換−４,４a,５,６,７,８,
８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ
[３,４−g]キノリン類(式(I)および(II))はアメリカ合
衆国特許Ｎo.４,１９８,４１５、４,２３０,８６１およ
び４,３６７,２３１に記載されている。
【化２】 [式中、Ｒ'はＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリルを表わ
す。]
す。]
【０００３】トランス−(−)−立体異性体、４aＲ,８a
Ｒ−５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オ
クタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−g]キ
ノリン(一組の互変異性体、式(III)および(IV)、Ｒ'はn
−プロピル)の一方の降圧活性がＨahn et al., Ｊ．Ｐh
arm．Ｅxper．Ｔherap., ２０６(１９８３)に開示され
ている。
Ｒ−５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オ
クタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−g]キ
ノリン(一組の互変異性体、式(III)および(IV)、Ｒ'はn
−プロピル)の一方の降圧活性がＨahn et al., Ｊ．Ｐh
arm．Ｅxper．Ｔherap., ２０６(１９８３)に開示され
ている。
【０００４】上式の(I)〜(IV)に表わされるオクタヒド
ロピラゾロキノリンを反応式Ｉに従って製造する。
ロピラゾロキノリンを反応式Ｉに従って製造する。
【化３】 [Ｒ'はＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリルを表わす。]
【０００５】上記の反応式中、トランス−(±)−１−ア
ルキル−(またはアリル)−６−オキソデカヒドロキノリ
ン(V)をジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールと
縮合させて式(VI)の化合物を得て、これをヒドラジンと
反応させて一組の互変異性体(I)および(II)を得る。
ルキル−(またはアリル)−６−オキソデカヒドロキノリ
ン(V)をジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールと
縮合させて式(VI)の化合物を得て、これをヒドラジンと
反応させて一組の互変異性体(I)および(II)を得る。
【０００６】イギリスの明細書Ｎo.２,１２９,４２２に
は、式(V)の化合物を分割してトランス−(−)−(４aＲ,
８aＲ)立体異性体(Va)またはトランス−(＋)−立体異性
体を得る方法が提示されており、トランス−(−)−立体
異性体をジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールと
縮合させて式(VIa)の化合物を得て、これをヒドラジン
と反応させて一組の互変異性体(III)および(IV)が得ら
れる。これに対応する一組のトランス−(＋)体は、トラ
ンス−(＋)−(４aＳ,９aＳ)−立体異性体から同様の方
法で製造する。
は、式(V)の化合物を分割してトランス−(−)−(４aＲ,
８aＲ)立体異性体(Va)またはトランス−(＋)−立体異性
体を得る方法が提示されており、トランス−(−)−立体
異性体をジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールと
縮合させて式(VIa)の化合物を得て、これをヒドラジン
と反応させて一組の互変異性体(III)および(IV)が得ら
れる。これに対応する一組のトランス−(＋)体は、トラ
ンス−(＋)−(４aＳ,９aＳ)−立体異性体から同様の方
法で製造する。
【０００７】イギリスの明細書、２,１３０,５７６に
は、別の製造中間体であるトランス−(±)、トランス−
(＋)またはトランス−(−)−７−ホルミル−１−アルキ
ル−６−オキソデカヒドロキノリンが提示されており、
これをヒドラジンと反応させると、出発物質としてトラ
ンス−(±)−ラセミ体、トランス−(＋)またはトランス
−(−)−立体異性体のいずれを用いるかに依存して一組
の互変異性体、(I)および(II)または(III)および(IV)な
らびに一組のトランス−(＋)体が得られる。
は、別の製造中間体であるトランス−(±)、トランス−
(＋)またはトランス−(−)−７−ホルミル−１−アルキ
ル−６−オキソデカヒドロキノリンが提示されており、
これをヒドラジンと反応させると、出発物質としてトラ
ンス−(±)−ラセミ体、トランス−(＋)またはトランス
−(−)−立体異性体のいずれを用いるかに依存して一組
の互変異性体、(I)および(II)または(III)および(IV)な
らびに一組のトランス−(＋)体が得られる。
【０００８】二環性ケトン(V)および(Va)は、中間体(I
V)および(VIa)を経由して一連のオクタヒドロ−２Ｈ−
ピロロ[３,４−g]キノリンを製造するための出発物質と
しても用いる。ここで中間体(VI)および(VIa)はグリシ
ン塩(ヒドラジンの代わり)と縮合させて所望の三環性化
合物を得る(アメリカ合衆国特許Ｎo.４,３１１,８４４
参照)。Ｒ'がアリルである式(I)〜(IV)で表わされる化
合物およびその対応するピロロキノリン類は、Ｒ'がＣ
Ｎまたはベンジルである化合物からＣＮまたはベンジル
基を除去して得られるＲ'がＨである第２級アミンの標
準的条件下でハロゲン化アリルにてアリル化することに
より製造する。
V)および(VIa)を経由して一連のオクタヒドロ−２Ｈ−
ピロロ[３,４−g]キノリンを製造するための出発物質と
しても用いる。ここで中間体(VI)および(VIa)はグリシ
ン塩(ヒドラジンの代わり)と縮合させて所望の三環性化
合物を得る(アメリカ合衆国特許Ｎo.４,３１１,８４４
参照)。Ｒ'がアリルである式(I)〜(IV)で表わされる化
合物およびその対応するピロロキノリン類は、Ｒ'がＣ
Ｎまたはベンジルである化合物からＣＮまたはベンジル
基を除去して得られるＲ'がＨである第２級アミンの標
準的条件下でハロゲン化アリルにてアリル化することに
より製造する。
【０００９】上に引用した先行技術には、ピラゾール環
の３位がアルキル置換されたオクタヒドロピラゾロ[３,
４−g]キノリン類は記載されておらず、また、その合成
法も用途も記載されていない。
の３位がアルキル置換されたオクタヒドロピラゾロ[３,
４−g]キノリン類は記載されておらず、また、その合成
法も用途も記載されていない。
【００１０】
【構成】本発明は構造式(XXIX)および(XXX)：
【化４】 ［Ｒ'はＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリルを表し、Ｒ1aは
ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルを表す］で表されるトランス
−(±)−互変異性体混合物およびその酸付加塩を提供す
る。
ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルを表す］で表されるトランス
−(±)−互変異性体混合物およびその酸付加塩を提供す
る。
【００１１】本発明の化合物は下記構造式(XII)および
(XIII)で表わされる互変異性トランス−(±)−アルキル
化オクタヒドロピラゾロ[４,３−f]キノリン類またはそ
の製薬上許容される酸付加塩の製造中間体(もしくは出
発物質)である。
(XIII)で表わされる互変異性トランス−(±)−アルキル
化オクタヒドロピラゾロ[４,３−f]キノリン類またはそ
の製薬上許容される酸付加塩の製造中間体(もしくは出
発物質)である。
【化５】 ［式中、ＲはＣＮ、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはアリ
ル、Ｒ1aはＣ1−Ｃ3アルキルまたはＨを表わす。]本発
明の化合物を製造中間体として製造される最終産物の具
体例: (XII): トランス−(±)−１,６−ジアルキル−４,５,５
a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ
[４,３−f]キノリン、 (XIII): トランス−(±)−１,６−ジアルキル−４,５,
５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ
[４,３−f]キノリン。
ル、Ｒ1aはＣ1−Ｃ3アルキルまたはＨを表わす。]本発
明の化合物を製造中間体として製造される最終産物の具
体例: (XII): トランス−(±)−１,６−ジアルキル−４,５,５
a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ
[４,３−f]キノリン、 (XIII): トランス−(±)−１,６−ジアルキル−４,５,
５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ
[４,３−f]キノリン。
【００１２】式(XII)および(XIII)で表わされる構造は
互変異性体である。即ち、上に示した一組になった構造
の間には動的平衡がある。一組の互変異性体のうちのど
ちらか一方を記載しても、それにより他方の互変異性体
も記載していることは理解し得るところである。
互変異性体である。即ち、上に示した一組になった構造
の間には動的平衡がある。一組の互変異性体のうちのど
ちらか一方を記載しても、それにより他方の互変異性体
も記載していることは理解し得るところである。
【００１３】上記式(XII)および(XIII)で表わされる化
合物ならびにその製薬上許容される酸付加塩は、式(XXI
II)：
合物ならびにその製薬上許容される酸付加塩は、式(XXI
II)：
【化６】 [式中、Ｒ1aはＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｒ2はＣ1−
Ｃ3アルキル、アリルまたはＣＮを表わす。]で表わされ
る化合物をＮＨ2ＮＨ2またはその塩もしくは水和物と反
応させて、要すれば、生成物をトランス−(−)−および
トランス−(＋)−立体異性体に分割し、要すれば、生成
物を造塩反応に付してその製薬上許容される酸付加塩を
形成することにより製造することができる。
Ｃ3アルキル、アリルまたはＣＮを表わす。]で表わされ
る化合物をＮＨ2ＮＨ2またはその塩もしくは水和物と反
応させて、要すれば、生成物をトランス−(−)−および
トランス−(＋)−立体異性体に分割し、要すれば、生成
物を造塩反応に付してその製薬上許容される酸付加塩を
形成することにより製造することができる。
【００１４】式(XXIII)で表される出発物質は、後述の
ように反応式IIに従ってトランス−(±)−６−オキソデ
カヒドロキノリン誘導体から製造されるが、その際アシ
ル基の置換位置が異なる副生成物が同時に生成するの
で、上記製造法のいずれかの工程で目的の位置異性体を
分離精製する必要がある。
ように反応式IIに従ってトランス−(±)−６−オキソデ
カヒドロキノリン誘導体から製造されるが、その際アシ
ル基の置換位置が異なる副生成物が同時に生成するの
で、上記製造法のいずれかの工程で目的の位置異性体を
分離精製する必要がある。
【００１５】別法として、式(XII)および(XIII)で表わ
される化合物ならびにその製薬上許容される酸付加塩
は、式(XXIX)および(XXX)：
される化合物ならびにその製薬上許容される酸付加塩
は、式(XXIX)および(XXX)：
【化７】 [式中、Ｒ'はＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリル、Ｒ1aはＨ
またはＣ1−Ｃ3アルキルを表わす。]で表わされるトラ
ンス−(±)−互変異性化合物をラネ−Ｎiと反応させ
て、要すれば、生成物をトランス−(−)−およびトラン
ス−(＋)−立体異性体に分割し、要すれば、生成物を造
塩反応に付してその製薬上許容される酸付加塩を形成す
ることによっても製造し得る。
またはＣ1−Ｃ3アルキルを表わす。]で表わされるトラ
ンス−(±)−互変異性化合物をラネ−Ｎiと反応させ
て、要すれば、生成物をトランス−(−)−およびトラン
ス−(＋)−立体異性体に分割し、要すれば、生成物を造
塩反応に付してその製薬上許容される酸付加塩を形成す
ることによっても製造し得る。
【００１６】後述するように、本発明の化合物は反応式
IIIに従うこの別法の製造中間体(もしくは出発物質)で
あり、この製造法では上述の位置異性体が副成しないの
で分離精製工程は不要である。
IIIに従うこの別法の製造中間体(もしくは出発物質)で
あり、この製造法では上述の位置異性体が副成しないの
で分離精製工程は不要である。
【００１７】上記の２つの方法の両方において、分割し
たトランス−(−)−またはトランス−(＋)−出発物質を
用いることができるし、最終産物を常法で分割すること
もできる。
たトランス−(−)−またはトランス−(＋)−出発物質を
用いることができるし、最終産物を常法で分割すること
もできる。
【００１８】式(XII)もしくは(XIII)で表わされる化合
物、その立体異性体またはその製薬上許容される酸付加
塩は、上述の式(XII)または(XIII)で表わされる化合物
の１種以上の有効量を哺乳動物に投与することにより哺
乳動物の高血圧症を治療するのに用いることができ、そ
れ故に降圧物質として有用である。
物、その立体異性体またはその製薬上許容される酸付加
塩は、上述の式(XII)または(XIII)で表わされる化合物
の１種以上の有効量を哺乳動物に投与することにより哺
乳動物の高血圧症を治療するのに用いることができ、そ
れ故に降圧物質として有用である。
【００１９】式(XII)または(XIII)で表わされる化合物
の製薬上許容される酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン
酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの
非毒性無機酸から誘導される塩ならびに脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカンおよびアルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および
芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸から誘導される塩
が含まれる。従って、このような製薬上許容される塩に
は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸−水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、デカン酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ
酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸
塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸
塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデ
ル酸塩、ブチン−１,４−ジ酸塩、ヘキシン−１,６−ジ
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メシ
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸
塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リ
ンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンス
ルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレ
ン−２−スルホン酸塩などが含まれる。
の製薬上許容される酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン
酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの
非毒性無機酸から誘導される塩ならびに脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカンおよびアルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および
芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸から誘導される塩
が含まれる。従って、このような製薬上許容される塩に
は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸−水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、デカン酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ
酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸
塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸
塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデ
ル酸塩、ブチン−１,４−ジ酸塩、ヘキシン−１,６−ジ
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メシ
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸
塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リ
ンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンス
ルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレ
ン−２−スルホン酸塩などが含まれる。
【００２０】上式で示される化合物は、式(XII)および
(XIII)において５a位と９a位の２箇所の不斉中心を有す
る。このようにして、２種のラセミ体として存在する４
種の立体異性体を表わす一組の互変異性体は式(XII)と
(XIII)により示される。上記のラセミ体はシス−(±)お
よびトランス−(±)−ラセミ体として表わされる。本発
明が目的とする最終生成物は後者のラセミ体のみを包含
する。トランス−(−)−鏡像異性体(式(XII)および(XII
I)で５aＲ,９aＲ−立体異性体)は下式で表わされる。
(XIII)において５a位と９a位の２箇所の不斉中心を有す
る。このようにして、２種のラセミ体として存在する４
種の立体異性体を表わす一組の互変異性体は式(XII)と
(XIII)により示される。上記のラセミ体はシス−(±)お
よびトランス−(±)−ラセミ体として表わされる。本発
明が目的とする最終生成物は後者のラセミ体のみを包含
する。トランス−(−)−鏡像異性体(式(XII)および(XII
I)で５aＲ,９aＲ−立体異性体)は下式で表わされる。
【化８】 [式中、ＲおよびＲ1aは前記と同意義である。]トランス
−(＋)−鏡像異性体は橋頭水素の配置が逆である。即
ち、式(XVIa)および(XVIIa)で５aＳ,９aＳである。
−(＋)−鏡像異性体は橋頭水素の配置が逆である。即
ち、式(XVIa)および(XVIIa)で５aＳ,９aＳである。
【化９】 [式中、ＲおよびＲ1aは前記と同意義である。]
【００２１】本発明の製造中間体は、式(XVIII)および
(XIX)で表わされる新規なピラゾロ[４,３−f]キノリン
の製造にも有用である。
(XIX)で表わされる新規なピラゾロ[４,３−f]キノリン
の製造にも有用である。
【化１０】 [式中、Ｒは前記と同意義である。]式(XVIII)および(XI
X)は、Ｒ1a がＨである式(XII)および(XIII)に相当し、
そのトランス−(−)−互変異性体は下式(XX)および(XX
I)で表わされる。
X)は、Ｒ1a がＨである式(XII)および(XIII)に相当し、
そのトランス−(−)−互変異性体は下式(XX)および(XX
I)で表わされる。
【化１１】 [式中、Ｒは前記と同意義である。]トランス−(＋)−互
変異性体は架橋水素の配置が逆である。その製薬上許容
される酸付加塩も包含される。
変異性体は架橋水素の配置が逆である。その製薬上許容
される酸付加塩も包含される。
【００２２】式(XII)または(XIII)で表わされる化合物
としては下記のものが挙げられる。トランス−(−)−
１,６−ジメチル−４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタ
ヒドロ−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリ
ン・酒石酸塩、トランス−(−)−１−メチル−６−n−
プロピル−４,５,５a,６,７,８,９,９a-オクタヒドロ-
２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン・コハ
ク酸塩、 トランス−(±)−１−n−プロピル−６−メチル−４,
５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(および
３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン・メタンスルホン
酸塩、トランス−(＋)−１−エチル−６−アリル−４,
５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(および
３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン・トルエンスルホ
ン酸塩。
としては下記のものが挙げられる。トランス−(−)−
１,６−ジメチル−４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタ
ヒドロ−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリ
ン・酒石酸塩、トランス−(−)−１−メチル−６−n−
プロピル−４,５,５a,６,７,８,９,９a-オクタヒドロ-
２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン・コハ
ク酸塩、 トランス−(±)−１−n−プロピル−６−メチル−４,
５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(および
３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン・メタンスルホン
酸塩、トランス−(＋)−１−エチル−６−アリル−４,
５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(および
３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン・トルエンスルホ
ン酸塩。
【００２３】ＲがＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリルであ
り、Ｒ1aが前記と同意義である式(XII)と(XIII)、 (XVI)
と(XVII)で表わされる対になった互変異性体は、式(XVI
II)と(XIX)、 (XX)と(XXI)で表わされる対になった互変
異性体と同様に降圧物質である。これに対応するトラン
ス−(＋)−互変異性体も有用な薬物である。ＲがＨまた
はＣＮである上記の対になった互変異性化合物は、まず
第１に、活性な降圧薬を製造する中間体として有用であ
る。
り、Ｒ1aが前記と同意義である式(XII)と(XIII)、 (XVI)
と(XVII)で表わされる対になった互変異性体は、式(XVI
II)と(XIX)、 (XX)と(XXI)で表わされる対になった互変
異性体と同様に降圧物質である。これに対応するトラン
ス−(＋)−互変異性体も有用な薬物である。ＲがＨまた
はＣＮである上記の対になった互変異性化合物は、まず
第１に、活性な降圧薬を製造する中間体として有用であ
る。
【００２４】式(XII)または(XIII)で表わされる化合物
は式(X)または(XI)で表される異性体と共に、下記反応
式IIに従って製造できる。
は式(X)または(XI)で表される異性体と共に、下記反応
式IIに従って製造できる。
【化１２】 [Ｒ2はＣ1−Ｃ3アルキル、アリルまたはＣＮ、Ｒ1aはＨ
またはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｒ1はＣ1−Ｃ3アルキルを表
わす。］
またはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｒ1はＣ1−Ｃ3アルキルを表
わす。］
【００２５】全ての式はトランス−（±)−ラセミ体を
表わす。英国明細書Ｎo.２,１２９,４２２の方法により
提供されるトランス−(＋)−鏡像異性体とトランス−
(−)−鏡像異性体(Ｖa)を上記の反応に処して構造式(XX
IV)および(XXV)：
表わす。英国明細書Ｎo.２,１２９,４２２の方法により
提供されるトランス−(＋)−鏡像異性体とトランス−
(−)−鏡像異性体(Ｖa)を上記の反応に処して構造式(XX
IV)および(XXV)：
【化１３】 [式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ1aは前記と同意義である。]で
表わされる中間体およびトランス−(＋)−誘導体を得
る。
表わされる中間体およびトランス−(＋)−誘導体を得
る。
【００２６】式(XXII)および(XXIII)または(XXIV)およ
び(XXV)で表わされる化合物などの対になった生成物
は、クロマトグラフィーにより個々の異性体に分離し得
る。しかし、アシル化６−オキソデカヒドロキノリンの
混合物をヒドラジンで閉環させて得られたピラゾール互
変異性混合物をクロマトグラフィーで分離するのが好ま
しい。
び(XXV)で表わされる化合物などの対になった生成物
は、クロマトグラフィーにより個々の異性体に分離し得
る。しかし、アシル化６−オキソデカヒドロキノリンの
混合物をヒドラジンで閉環させて得られたピラゾール互
変異性混合物をクロマトグラフィーで分離するのが好ま
しい。
【００２７】上記製造法がいずれかの段階でクロマトグ
ラフィーなどによる生成物の分離精製を必要とするのに
対し、位置異性体(Ｘ)と(XI)または下記(XIV)と(XV)：
ラフィーなどによる生成物の分離精製を必要とするのに
対し、位置異性体(Ｘ)と(XI)または下記(XIV)と(XV)：
【化１４】 を得ることなく各々の一組の互変異性体(XII)と(XIII)
または(XVI)と(XVII)を得る方法もある。その方法の概
略を反応式IIIに記載する。
または(XVI)と(XVII)を得る方法もある。その方法の概
略を反応式IIIに記載する。
【化１５】 [Ｒ'はＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリル、Ｘは脱離基を表
わし、Ｒ1aは前記と同意義である。］
わし、Ｒ1aは前記と同意義である。］
【００２８】反応式ＩＩＩにおいて、出発物質の普通の
二環性ケトン(XXVI)(式(V)、Ｒ'はＣ1−Ｃ3アルキルお
よびアリルである。)を先ずピロリジンおよびトリエチ
ルアミンの存在下で１,２−ジチオエタン誘導体Ｘ−Ｓ
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−Ｘ(Ｘはトシル、ベンゼンスルホ
ニル、メシルなどの脱離基を表わす。)と反応させて７
位に保護基としてジチオケタール(XXVII)を形成する。
次いで、５位を前記のようにハロゲン化Ｃ1−Ｃ3アルキ
ルおよびリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ、ＬiＮ
[ＣＨ(ＣＨ3)2])でアシル化する。ヒドラジンまたはそ
の塩もしくは水和物で閉環してチオケタール保護基を尚
保有する一組の出っ張ったオクタヒドロピラゾロ[４,３
−f]キノリン互変異性体((XXIX)および(XXX))を得る。
この保護基はラネーニッケルで処理すると容易に除去さ
れ、式(XII)および(XIII)で表わされる化合物が得られ
る。
二環性ケトン(XXVI)(式(V)、Ｒ'はＣ1−Ｃ3アルキルお
よびアリルである。)を先ずピロリジンおよびトリエチ
ルアミンの存在下で１,２−ジチオエタン誘導体Ｘ−Ｓ
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−Ｘ(Ｘはトシル、ベンゼンスルホ
ニル、メシルなどの脱離基を表わす。)と反応させて７
位に保護基としてジチオケタール(XXVII)を形成する。
次いで、５位を前記のようにハロゲン化Ｃ1−Ｃ3アルキ
ルおよびリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ、ＬiＮ
[ＣＨ(ＣＨ3)2])でアシル化する。ヒドラジンまたはそ
の塩もしくは水和物で閉環してチオケタール保護基を尚
保有する一組の出っ張ったオクタヒドロピラゾロ[４,３
−f]キノリン互変異性体((XXIX)および(XXX))を得る。
この保護基はラネーニッケルで処理すると容易に除去さ
れ、式(XII)および(XIII)で表わされる化合物が得られ
る。
【００２９】構造式(XVIII)および(XIX)ならびに(XX)お
よび(XXI)で表わされる互変異性体は保護されたケトン
(XXVII)の５位をギ酸エチルと塩基のような従来のホル
ミル化方法によりホルミル化することにより製造する。
式(XXXIII)：
よび(XXI)で表わされる互変異性体は保護されたケトン
(XXVII)の５位をギ酸エチルと塩基のような従来のホル
ミル化方法によりホルミル化することにより製造する。
式(XXXIII)：
【化１６】 [式中、Ｒ'は前記と同意義である。]で表わされる反応
性中間体をヒドラジンと反応させて保護基を尚含有する
式(XXXIV)および(XXXV)で表わされる化合物を得る。
性中間体をヒドラジンと反応させて保護基を尚含有する
式(XXXIV)および(XXXV)で表わされる化合物を得る。
【化１７】 [式中、Ｒ'は前記と同意義である。]
【００３０】この保護基は前記のようにラネ−Ｎiで容
易に除去されて一組の式(XVIII)および(XIX)で表わされ
る化合物を得る。
易に除去されて一組の式(XVIII)および(XIX)で表わされ
る化合物を得る。
【００３１】上記の化学反応は光学活性な互変異性体(X
X)および(XXI)の製造に同等に適用でき、光学活性な出
発物質(XXXVI)またはそのトランス−(＋)−鏡像異性体
から反応を始める。
X)および(XXI)の製造に同等に適用でき、光学活性な出
発物質(XXXVI)またはそのトランス−(＋)−鏡像異性体
から反応を始める。
【化１８】
【００３２】６−アリル基を有する最終産物、オクタヒ
ドロピラゾロ[４,３−f]キノリンを得ようとする場合は
次のようにして製造できる。Ｒ'がアルキル基である前
記で最終的に得た互変異性混合物からＣＮＢrでの処置
によりアルキル基Ｒ'を除いてＲがＣＮである上式(XII)
および(XIII)の化合物を得て、シアノ基を除去してＲが
Ｈである誘導体を得る。この２級アミンを塩化アリルで
容易にアリル化して所望の誘導体を得る。
ドロピラゾロ[４,３−f]キノリンを得ようとする場合は
次のようにして製造できる。Ｒ'がアルキル基である前
記で最終的に得た互変異性混合物からＣＮＢrでの処置
によりアルキル基Ｒ'を除いてＲがＣＮである上式(XII)
および(XIII)の化合物を得て、シアノ基を除去してＲが
Ｈである誘導体を得る。この２級アミンを塩化アリルで
容易にアリル化して所望の誘導体を得る。
【００３３】ＲがＨである上記の中間体は上記と異なる
アルキル基でアルキル化するか標識(放射活性または同
位元素性の)原子を含有する上記と同じアルキル基でア
ルキル化することにより有用な化合物とすることもでき
る。
アルキル基でアルキル化するか標識(放射活性または同
位元素性の)原子を含有する上記と同じアルキル基でア
ルキル化することにより有用な化合物とすることもでき
る。
【００３４】式(XII)もしくは(XIII)で表わされる化合
物またはその(＋)−もしくは(−)−異性体は、種々の製
剤の形にして治療の目的で投与できる。経口投与の場合
は、１投与量当り活性薬物を約５０〜約１００mg含有す
る錠剤、カプセル剤または懸濁剤を１日３〜４回投与
し、日用量は１５０〜４００mgである。
物またはその(＋)−もしくは(−)−異性体は、種々の製
剤の形にして治療の目的で投与できる。経口投与の場合
は、１投与量当り活性薬物を約５０〜約１００mg含有す
る錠剤、カプセル剤または懸濁剤を１日３〜４回投与
し、日用量は１５０〜４００mgである。
【００３５】
【実施例】本発明を以下の実施例および調製例により更
に例示する。実施例１ トランス−(±)−６−n−プロピル−４,５,５a,６,７,
８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾ
ロ[４,３−f]キノリンの製造 トランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキソ−デカ
ヒドロキノリン１gおよびピロリジン(０.４３ml、０.３
５５g)をアセトニトリル５０mlに混じ、４Ａモレキュラ
ーシーブを加えて窒素雰囲気下に約３時間還流温度で撹
拌した。これを室温まで冷却し、トリエチルアミン２ml
を加えたのち１,２−ジトシルチオエタン２gを加えた。
得られた反応液を窒素雰囲気下で一晩撹拌しながら加熱
還流し、室温まで冷却したのち濾過し、濾液から溶媒を
真空下に蒸発除去した。０.１Ｎ塩酸５０mlを加えて約
１００℃まで約３０分間加温し、室温まで冷却し、酸性
層を二塩化メチレンで抽出して酸不溶物質を除去した。
この酸性層を過剰量の１４Ｎ水酸化アンモニウム水溶液
でアルカリ性にして、等量の二塩化メチレンで２回抽出
した。二塩化メチレン抽出液を合し、塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄して乾燥し、溶媒を真空除去して上記反
応で生成したトランス−(±)−１−n−プロピル−６−
オキソ−７−スピロ−１',３'−ジチオラノデカヒドロ
キノリンを含有する固形物０.８gを得た。これを１％メ
タノール／クロロホルムを溶出液として用いたＦlorisi
lのクロマトグラフィーで精製し、所望の物質を含有す
る分画を合してトランス−(±)−１−n−プロピル−６
−オキソ−７−スピロ−１',３'−ジチオラノデカヒド
ロキノリン０.５gを得た。その物理的性状は次のとおり
である。 mp．(ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒から再結晶した場
合)１１２〜１１３℃。 元素分析 計算値: Ｃ,５８.９０; Ｈ,８.１２;Ｎ,４.９１; Ｓ,２
２.９６ 実測値: Ｃ,５９.１２; Ｈ,８.０３;Ｎ,４.９２; Ｓ,２
２.３６
に例示する。実施例１ トランス−(±)−６−n−プロピル−４,５,５a,６,７,
８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾ
ロ[４,３−f]キノリンの製造 トランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキソ−デカ
ヒドロキノリン１gおよびピロリジン(０.４３ml、０.３
５５g)をアセトニトリル５０mlに混じ、４Ａモレキュラ
ーシーブを加えて窒素雰囲気下に約３時間還流温度で撹
拌した。これを室温まで冷却し、トリエチルアミン２ml
を加えたのち１,２−ジトシルチオエタン２gを加えた。
得られた反応液を窒素雰囲気下で一晩撹拌しながら加熱
還流し、室温まで冷却したのち濾過し、濾液から溶媒を
真空下に蒸発除去した。０.１Ｎ塩酸５０mlを加えて約
１００℃まで約３０分間加温し、室温まで冷却し、酸性
層を二塩化メチレンで抽出して酸不溶物質を除去した。
この酸性層を過剰量の１４Ｎ水酸化アンモニウム水溶液
でアルカリ性にして、等量の二塩化メチレンで２回抽出
した。二塩化メチレン抽出液を合し、塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄して乾燥し、溶媒を真空除去して上記反
応で生成したトランス−(±)−１−n−プロピル−６−
オキソ−７−スピロ−１',３'−ジチオラノデカヒドロ
キノリンを含有する固形物０.８gを得た。これを１％メ
タノール／クロロホルムを溶出液として用いたＦlorisi
lのクロマトグラフィーで精製し、所望の物質を含有す
る分画を合してトランス−(±)−１−n−プロピル−６
−オキソ−７−スピロ−１',３'−ジチオラノデカヒド
ロキノリン０.５gを得た。その物理的性状は次のとおり
である。 mp．(ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒から再結晶した場
合)１１２〜１１３℃。 元素分析 計算値: Ｃ,５８.９０; Ｈ,８.１２;Ｎ,４.９１; Ｓ,２
２.９６ 実測値: Ｃ,５９.１２; Ｈ,８.０３;Ｎ,４.９２; Ｓ,２
２.３６
【００３６】トランス−(±)−１−n−プロピル−６−
オキソ−７−スピロ−１',３'−ジチオラノデカヒドロ
キノリン０.９gおよびトリス(ジメチルアミノ)メタン
２.５gをトルエン３０mlに混じて撹拌下に約４時間還流
すると、ＴＬＣにより出発物質が存在しないことが分か
った。揮発性成分を真空除去し、油状残渣をメタノール
５０mlに溶解し、無水ヒドラジン１mlを加えて常温でＮ
2雰囲気下に一晩撹拌した。揮発性成分を再び真空除去
して赤色油状物質を得て、これを２％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ3を溶出液として用いたＦlorisilのクロマトグラフ
ィーで精製した。上記反応で生成したトランス−(±)−
４−スピロ−１',３'−チオラノ−６−n−プロピル−
４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(およ
び３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリンを含有する分画
を集め、溶媒を真空除去した。残渣のメタノール溶液を
０.１Ｎ塩酸２２ml(１当量)で処理して塩酸塩を形成
し、これをメタノール／酢酸エチルから再結晶してトラ
ンス−(±)−６−n−プロピル−４−スピロ−１',３'−
チオラノ−４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ
−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン・塩
酸塩０.９gを得た。mp．２６０℃以上。 元素分析 計算値: Ｃ,５２.０８; Ｈ,６.９９;Ｎ,１２.１５; Ｃ
ｌ,１０.２５;Ｓ,１８.５４ 実測値: Ｃ,５２.２１; Ｈ,７.０９;Ｎ,１２.１６; Ｃ
ｌ,１０.３０;Ｓ,１８.３９
オキソ−７−スピロ−１',３'−ジチオラノデカヒドロ
キノリン０.９gおよびトリス(ジメチルアミノ)メタン
２.５gをトルエン３０mlに混じて撹拌下に約４時間還流
すると、ＴＬＣにより出発物質が存在しないことが分か
った。揮発性成分を真空除去し、油状残渣をメタノール
５０mlに溶解し、無水ヒドラジン１mlを加えて常温でＮ
2雰囲気下に一晩撹拌した。揮発性成分を再び真空除去
して赤色油状物質を得て、これを２％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ3を溶出液として用いたＦlorisilのクロマトグラフ
ィーで精製した。上記反応で生成したトランス−(±)−
４−スピロ−１',３'−チオラノ−６−n−プロピル−
４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(およ
び３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリンを含有する分画
を集め、溶媒を真空除去した。残渣のメタノール溶液を
０.１Ｎ塩酸２２ml(１当量)で処理して塩酸塩を形成
し、これをメタノール／酢酸エチルから再結晶してトラ
ンス−(±)−６−n−プロピル−４−スピロ−１',３'−
チオラノ−４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ
−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン・塩
酸塩０.９gを得た。mp．２６０℃以上。 元素分析 計算値: Ｃ,５２.０８; Ｈ,６.９９;Ｎ,１２.１５; Ｃ
ｌ,１０.２５;Ｓ,１８.５４ 実測値: Ｃ,５２.２１; Ｈ,７.０９;Ｎ,１２.１６; Ｃ
ｌ,１０.３０;Ｓ,１８.３９
【００３７】上記化合物０.６３g、ラネ−Ｎi４.８mlお
よび無水エタノール５０mlから脱硫混合物を製造した。
これを約３時間撹拌下に還流して濾過し、溶媒を真空蒸
発させて油状固形物を得た。水および水酸化アンモニウ
ム水溶液を加えて等量の二塩化メチレンで数回抽出し、
抽出液を合して塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄したの
ち乾燥した。溶媒を蒸発させて得た残渣をＦlorisilの
クロマトグラフィーに付して２〜４％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ3で溶出してトランス−(±)−６−n−プロピル−
４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(およ
び３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン１３０mgを得
た。上記のように二塩酸塩に変換して結晶性生成物５０
mgを得た。メタノール／酢酸エチルから再結晶した場合
の融点は２５０℃以上であった。マス・スペクトル: ２
１９(分子イオン)。 元素分析 計算値: Ｃ,５３.４３; Ｈ,７.９３;Ｎ,１４.３８ 実測値: Ｃ,５３.５４; Ｈ,８.１１;Ｎ,１４.４５
よび無水エタノール５０mlから脱硫混合物を製造した。
これを約３時間撹拌下に還流して濾過し、溶媒を真空蒸
発させて油状固形物を得た。水および水酸化アンモニウ
ム水溶液を加えて等量の二塩化メチレンで数回抽出し、
抽出液を合して塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄したの
ち乾燥した。溶媒を蒸発させて得た残渣をＦlorisilの
クロマトグラフィーに付して２〜４％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ3で溶出してトランス−(±)−６−n−プロピル−
４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(およ
び３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン１３０mgを得
た。上記のように二塩酸塩に変換して結晶性生成物５０
mgを得た。メタノール／酢酸エチルから再結晶した場合
の融点は２５０℃以上であった。マス・スペクトル: ２
１９(分子イオン)。 元素分析 計算値: Ｃ,５３.４３; Ｈ,７.９３;Ｎ,１４.３８ 実測値: Ｃ,５３.５４; Ｈ,８.１１;Ｎ,１４.４５
【００３８】上記の方法に従って、トランス−(±)[ま
たはトランス−(−)−]−１−n−プロピル−６−オキソ
−７−スピロ−１',３'−ジチオラノデカヒドロキノリ
ンをテトラヒドロフラン／ヘキサン混合溶媒中でアシル
ハライドと０.５Ｍリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤ
Ａ)試薬と反応させて５−アシル−６−オキソ−７−ス
ピロ−１',３'−チオラノデカヒドロキノリンを得るこ
とができる。これをヒドラジンで閉環すると７位にスピ
ロジチオケタールを有する(後記調製例１、２または３
の)ピラゾール誘導体を得ることができる。上記方法で
チオケタール基を除去してトランス−(±)−[またはト
ランス−(−)]−１−Ｃ1−Ｃ3アルキル−６−n−プロピ
ル−４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ
(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリンが得られ
る。
たはトランス−(−)−]−１−n−プロピル−６−オキソ
−７−スピロ−１',３'−ジチオラノデカヒドロキノリ
ンをテトラヒドロフラン／ヘキサン混合溶媒中でアシル
ハライドと０.５Ｍリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤ
Ａ)試薬と反応させて５−アシル−６−オキソ−７−ス
ピロ−１',３'−チオラノデカヒドロキノリンを得るこ
とができる。これをヒドラジンで閉環すると７位にスピ
ロジチオケタールを有する(後記調製例１、２または３
の)ピラゾール誘導体を得ることができる。上記方法で
チオケタール基を除去してトランス−(±)−[またはト
ランス−(−)]−１−Ｃ1−Ｃ3アルキル−６−n−プロピ
ル−４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ
(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリンが得られ
る。
【００３９】(トシル−Ｓ−ＣＨ2)2はＯrganic Ｓynthe
sis,５４、３３、３７および３９(１９７４)の方法によ
り製造する。
sis,５４、３３、３７および３９(１９７４)の方法によ
り製造する。
【００４０】上述のように、本発明の化合物は反応式II
Iに従って式(XII)／(XIII)で表される化合物を製造する
際の製造中間体である。別法として、式(XII)／(XIII)
で表される化合物を反応式IIに示した方法によって製造
することもできるが、この場合には式(X)／(XI)で表さ
れる化合物もしくはその前駆体が副生成物として生成す
るので、これらを分離する必要がある。この別法を上記
実施例に例示した製造法と比較するため、以下に、式(X
II)／(XIII)で表される化合物の反応式IIによる調製例
を記載する。
Iに従って式(XII)／(XIII)で表される化合物を製造する
際の製造中間体である。別法として、式(XII)／(XIII)
で表される化合物を反応式IIに示した方法によって製造
することもできるが、この場合には式(X)／(XI)で表さ
れる化合物もしくはその前駆体が副生成物として生成す
るので、これらを分離する必要がある。この別法を上記
実施例に例示した製造法と比較するため、以下に、式(X
II)／(XIII)で表される化合物の反応式IIによる調製例
を記載する。
【００４１】調製例 (１)トランス−(±)−３−メチル−５−n−プロピル−
４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(およ
び２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−g]キノリンの製造 n−ブチルリウチム(１.６Ｍのヘキサン溶液)６２.５ml
をジイソプロピルアミン１４mlのＴＨＦ溶液１００mlに
０℃で加えたのち、テトラヒドロフラン／ヘキサン混合
溶媒で２００mlに希釈して０.５Ｍリウチムジイソプロ
ピルアミド溶液を製造した。この溶液２２mlを５０ml容
の乾燥丸底フラスコに入れて約−７８℃まで冷却し、ト
ランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキソデカヒド
ロキノリン１.９５gのＴＨＦ５ml溶液を加えて約−７８
℃で３０分間撹拌した。次に、塩化アセチル１.０６ml
をここに加えて室温まで昇温し、室温で２時間撹拌して
水中に注加した。このアルカリ性水溶液を等量の二塩化
メチレンで数回抽出し、抽出液を合して乾燥し、二塩化
メチレンを除去して上記反応で生成したトランス−(±)
−１−n−プロピル−６−オキソ−７−アセチルデカヒ
ドロキノリンを含有する橙色油状物質２.８９５gを得
た。これをシリカのクロマトグラフィーに付してアンモ
ニアを加えた４％メタノールと二塩化メチレンで先ず溶
出して精製した。メタノールのパーセントを７.５％ま
で上げ、トランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキ
ソ−５−アセチルデカヒドロキノリンを含有する分画を
合し、溶媒を蒸発して黄色の液体７２８mgを得た。ＮＭ
Ｒから上記の分画は２種の生成物、トランス−(±)−１
−n−プロピル−６−オキソ−７−アセチルデカヒドロ
キノリンおよびトランス−(±)−１−n−プロピル−５
−アセチル−６−オキソデカヒドロキノリンの混合物で
あることが分かった。
４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(およ
び２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−g]キノリンの製造 n−ブチルリウチム(１.６Ｍのヘキサン溶液)６２.５ml
をジイソプロピルアミン１４mlのＴＨＦ溶液１００mlに
０℃で加えたのち、テトラヒドロフラン／ヘキサン混合
溶媒で２００mlに希釈して０.５Ｍリウチムジイソプロ
ピルアミド溶液を製造した。この溶液２２mlを５０ml容
の乾燥丸底フラスコに入れて約−７８℃まで冷却し、ト
ランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキソデカヒド
ロキノリン１.９５gのＴＨＦ５ml溶液を加えて約−７８
℃で３０分間撹拌した。次に、塩化アセチル１.０６ml
をここに加えて室温まで昇温し、室温で２時間撹拌して
水中に注加した。このアルカリ性水溶液を等量の二塩化
メチレンで数回抽出し、抽出液を合して乾燥し、二塩化
メチレンを除去して上記反応で生成したトランス−(±)
−１−n−プロピル−６−オキソ−７−アセチルデカヒ
ドロキノリンを含有する橙色油状物質２.８９５gを得
た。これをシリカのクロマトグラフィーに付してアンモ
ニアを加えた４％メタノールと二塩化メチレンで先ず溶
出して精製した。メタノールのパーセントを７.５％ま
で上げ、トランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキ
ソ−５−アセチルデカヒドロキノリンを含有する分画を
合し、溶媒を蒸発して黄色の液体７２８mgを得た。ＮＭ
Ｒから上記の分画は２種の生成物、トランス−(±)−１
−n−プロピル−６−オキソ−７−アセチルデカヒドロ
キノリンおよびトランス−(±)−１−n−プロピル−５
−アセチル−６−オキソデカヒドロキノリンの混合物で
あることが分かった。
【００４２】上記で製造した混合物をメタノール２０ml
に溶解し、ここにヒドラジン２mlおよびpＨを約９とす
るのに充分な量の１５％塩酸を加えた。これを室温で約
１時間撹拌して水酸化ナトリウム希水溶液中に注加し、
アルカリ不溶物質を二塩化メチレンで抽出した。抽出液
を乾燥し、溶媒を除去して黄色油状物質９５９mgを得
て、これをシリカのクロマトグラフィーに付して水酸化
アンモニウム水溶液を加えたＴＨＦ／ヘキサン混合溶媒
(２:１)で溶出して精製した。ＴＬＣによりトランス−
(±)−３−メチル−５−n−プロピル−４,４a,５,６,
７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラ
ゾロ[３,４−g]キノリンを含有する分画を合して淡黄色
油状物質４０６mgを得た。生成物は下記の物理的性状を
有していた。 紫外線スペクトル: ２２０(ε＝５２００)。 赤外線スペクトル(ＣＨＣｌ3): ３４６４cm-1。 マス・スペクトル: ２３３、２０４、１２５、１２４、
９６および４２。
に溶解し、ここにヒドラジン２mlおよびpＨを約９とす
るのに充分な量の１５％塩酸を加えた。これを室温で約
１時間撹拌して水酸化ナトリウム希水溶液中に注加し、
アルカリ不溶物質を二塩化メチレンで抽出した。抽出液
を乾燥し、溶媒を除去して黄色油状物質９５９mgを得
て、これをシリカのクロマトグラフィーに付して水酸化
アンモニウム水溶液を加えたＴＨＦ／ヘキサン混合溶媒
(２:１)で溶出して精製した。ＴＬＣによりトランス−
(±)−３−メチル−５−n−プロピル−４,４a,５,６,
７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラ
ゾロ[３,４−g]キノリンを含有する分画を合して淡黄色
油状物質４０６mgを得た。生成物は下記の物理的性状を
有していた。 紫外線スペクトル: ２２０(ε＝５２００)。 赤外線スペクトル(ＣＨＣｌ3): ３４６４cm-1。 マス・スペクトル: ２３３、２０４、１２５、１２４、
９６および４２。
【００４３】上記の黄色油状物質を二塩化メチレン／エ
ーテル混合溶媒に溶解し、無水塩化水素ガスで飽和して
塩酸塩を生成した。トランス−(±)−３−メチル−５−
n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒド
ロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−g]キノリン・
二塩酸塩を含有する上記で得た白色固形物を濾取し、メ
タノールから再結晶して白色針状晶としてトランス−
(±)−３−メチル−５−n−プロピル−４,４a,５,６,
７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラ
ゾロ[３,４−g]キノリン・二塩酸塩を得た。mp．約２５
０℃。 元素分析 計算値: Ｃ,５４.９０; Ｈ,８.２３;Ｎ,１３.７２; Ｃ
ｌ,２３.１５ 実測値: Ｃ,５４.７６; Ｈ,８.３６;Ｎ,１３.７２; Ｃ
ｌ,２３.３７
ーテル混合溶媒に溶解し、無水塩化水素ガスで飽和して
塩酸塩を生成した。トランス−(±)−３−メチル−５−
n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒド
ロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−g]キノリン・
二塩酸塩を含有する上記で得た白色固形物を濾取し、メ
タノールから再結晶して白色針状晶としてトランス−
(±)−３−メチル−５−n−プロピル−４,４a,５,６,
７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラ
ゾロ[３,４−g]キノリン・二塩酸塩を得た。mp．約２５
０℃。 元素分析 計算値: Ｃ,５４.９０; Ｈ,８.２３;Ｎ,１３.７２; Ｃ
ｌ,２３.１５ 実測値: Ｃ,５４.７６; Ｈ,８.３６;Ｎ,１３.７２; Ｃ
ｌ,２３.３７
【００４４】(２)トランス−(±)−１−メチル−６−n
−プロピル−４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒド
ロ−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリンの
製造 調製例(１)の製造方法を、出発物質、トランス−(±)−
１−n−プロピル−６−オキソ−デカヒドロキノリン３.
９gおよび０.５Ｍリチウムジイソプロピルアミン約８８
mlのＴＨＦ溶液を用いて実施した。この製造において
は、ＬＤＡ溶液および出発物質を０℃で合したのち−７
８℃まで温度を下げ、塩化アセチルを加えた。これを調
製例(１)のように後処理して混合生成物を単離した。こ
の混液５.１gを調製例(１)のようにしてメタノール２５
ml中でヒドラジン５mlと反応させて[４,３−f]および
[３,４−g]ピラゾロキノリンの異性体性混合物を得た。
これをクロマトグラフィーで分離してトランス−(±)−
１−メチル−６−n−プロピル−４,５,５a,６,７,８,
９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ
[４,３−f]キノリン０.８gおよびトランス−(±)−３−
メチル−５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９
−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−
g]キノリン１.８gを得た。トランス−(±)−１−メチル
−６−n−プロピル−４,５,５a,６,７,８,９,９a−オク
タヒドロ−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノ
リンは下記の物理的性状を有していた。 二塩酸塩 mp．２４９〜２５０℃。 元素分析 計算値: Ｃ,５４.９０; Ｈ,８.２３;Ｎ,１３.７２; Ｃ
ｌ,２３.１５ 実測値: Ｃ,５４.８７; Ｈ,８.０８;Ｎ,１３.５２; Ｃ
ｌ,２３.３６ 赤外線スペクトル(ＣＨＣｌ3): ３４６２、３２１０、
２９４７、１４４８。 マス・スペクトル: ２３３(分子イオン)、２０４、９
６、４２。 プロトンＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): ９.８０(bs,１Ｈ)、３.０
２(bd,Ｊ＝１３.５、１Ｈ)、２.３０(s,３Ｈ)、２.０６
〜２.９４(m,９Ｈ)、１.０４〜１.９０(m,７Ｈ)。
−プロピル−４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒド
ロ−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリンの
製造 調製例(１)の製造方法を、出発物質、トランス−(±)−
１−n−プロピル−６−オキソ−デカヒドロキノリン３.
９gおよび０.５Ｍリチウムジイソプロピルアミン約８８
mlのＴＨＦ溶液を用いて実施した。この製造において
は、ＬＤＡ溶液および出発物質を０℃で合したのち−７
８℃まで温度を下げ、塩化アセチルを加えた。これを調
製例(１)のように後処理して混合生成物を単離した。こ
の混液５.１gを調製例(１)のようにしてメタノール２５
ml中でヒドラジン５mlと反応させて[４,３−f]および
[３,４−g]ピラゾロキノリンの異性体性混合物を得た。
これをクロマトグラフィーで分離してトランス−(±)−
１−メチル−６−n−プロピル−４,５,５a,６,７,８,
９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ
[４,３−f]キノリン０.８gおよびトランス−(±)−３−
メチル−５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９
−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−
g]キノリン１.８gを得た。トランス−(±)−１−メチル
−６−n−プロピル−４,５,５a,６,７,８,９,９a−オク
タヒドロ−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノ
リンは下記の物理的性状を有していた。 二塩酸塩 mp．２４９〜２５０℃。 元素分析 計算値: Ｃ,５４.９０; Ｈ,８.２３;Ｎ,１３.７２; Ｃ
ｌ,２３.１５ 実測値: Ｃ,５４.８７; Ｈ,８.０８;Ｎ,１３.５２; Ｃ
ｌ,２３.３６ 赤外線スペクトル(ＣＨＣｌ3): ３４６２、３２１０、
２９４７、１４４８。 マス・スペクトル: ２３３(分子イオン)、２０４、９
６、４２。 プロトンＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): ９.８０(bs,１Ｈ)、３.０
２(bd,Ｊ＝１３.５、１Ｈ)、２.３０(s,３Ｈ)、２.０６
〜２.９４(m,９Ｈ)、１.０４〜１.９０(m,７Ｈ)。
【００４５】(３)トランス−(±)−３,５−ジ−n−プロ
ピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１
Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−g]キノリンおよびト
ランス−(±)−１,６−ジ−n−プロピル−４,５,５a,
６,７,８,９,９a−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３
−f]キノリンの製造 調製例(１)の方法に従って、トランス−(±)−１−n−
プロピル−６−オキソ−デカヒドロキノリン３.９gおよ
び０.５Ｍリチウムジイソプロピルアミン試薬約４４ml
をＴＨＦ中、−７８℃で合し、塩化ブチリル３.１mlを
加えた。トランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキ
ソ−７−ブチリルデカヒドロキノリンおよびトランス−
(±)−１−n−プロピル−５−ブチリル−６−オキソデ
カヒドロキノリンの混合物６.４gを得て、これを次工程
に直接用いた。
ピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１
Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−g]キノリンおよびト
ランス−(±)−１,６−ジ−n−プロピル−４,５,５a,
６,７,８,９,９a−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３
−f]キノリンの製造 調製例(１)の方法に従って、トランス−(±)−１−n−
プロピル−６−オキソ−デカヒドロキノリン３.９gおよ
び０.５Ｍリチウムジイソプロピルアミン試薬約４４ml
をＴＨＦ中、−７８℃で合し、塩化ブチリル３.１mlを
加えた。トランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキ
ソ−７−ブチリルデカヒドロキノリンおよびトランス−
(±)−１−n−プロピル−５−ブチリル−６−オキソデ
カヒドロキノリンの混合物６.４gを得て、これを次工程
に直接用いた。
【００４６】上記混液６.４gをメタノール２０mlに溶解
し、ヒドラジン４mlを加えた。先の調製例のように反応
させて生成物を単離した。二塩化メチレンにより抽出し
てトランス−(±)−３,５−ジ−n−プロピル−４,４a,
５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)
−ピラゾロ[３,４−g]キノリンおよびその互変異性体、
トランス−(±)−１,６−ジ−n−プロピル−４,５,５a,
６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(および３Ｈ)−
ピラゾロ[４,３−f]キノリンを含有する２つのスポット
を与える物質６.９gを得た。この混合物をシリカのクロ
マトグラフィーに付して調製例(１)と同じ溶出液を用い
てその成分化合物に分離した。このようにして製造した
トランス−(±)−３,５−ジ−n−プロピル−４,４a,５,
６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−
ピラゾロ[３,４−g]キノリンの遊離塩基を常法で二臭化
水素酸塩に変換した。二臭化水素酸塩はメタノール／酢
酸エチル混合溶媒から再結晶させた場合、融点は２９５
〜２９６℃であった。 元素分析 計算値: Ｃ,４５.４１; Ｈ,６.９１;Ｎ,９.９３; Ｂr,
３７.７６ 実測値: Ｃ,４５.５２; Ｈ,６.７２;N,９.６６; Ｂr,３
７.９７
し、ヒドラジン４mlを加えた。先の調製例のように反応
させて生成物を単離した。二塩化メチレンにより抽出し
てトランス−(±)−３,５−ジ−n−プロピル−４,４a,
５,６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)
−ピラゾロ[３,４−g]キノリンおよびその互変異性体、
トランス−(±)−１,６−ジ−n−プロピル−４,５,５a,
６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(および３Ｈ)−
ピラゾロ[４,３−f]キノリンを含有する２つのスポット
を与える物質６.９gを得た。この混合物をシリカのクロ
マトグラフィーに付して調製例(１)と同じ溶出液を用い
てその成分化合物に分離した。このようにして製造した
トランス−(±)−３,５−ジ−n−プロピル−４,４a,５,
６,７,８,８a,９−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−
ピラゾロ[３,４−g]キノリンの遊離塩基を常法で二臭化
水素酸塩に変換した。二臭化水素酸塩はメタノール／酢
酸エチル混合溶媒から再結晶させた場合、融点は２９５
〜２９６℃であった。 元素分析 計算値: Ｃ,４５.４１; Ｈ,６.９１;Ｎ,９.９３; Ｂr,
３７.７６ 実測値: Ｃ,４５.５２; Ｈ,６.７２;N,９.６６; Ｂr,３
７.９７
【００４７】他方のクロマトグラフィー生成物、トラン
ス−(±)−１,６−ジ−n−プロピル−４,５,５a,６,７,
８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾ
ロ[４,３−f]キノリンを二塩酸塩に変換した。 元素分析 計算値: Ｃ,５７.４８; Ｈ,８.７４;Ｎ,１２.５７; Ｃ
ｌ,２１.２１ 実測値: Ｃ,５７.６１; Ｈ,９.０２;Ｎ,１２.３２; Ｃ
ｌ,２１.２５
ス−(±)−１,６−ジ−n−プロピル−４,５,５a,６,７,
８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾ
ロ[４,３−f]キノリンを二塩酸塩に変換した。 元素分析 計算値: Ｃ,５７.４８; Ｈ,８.７４;Ｎ,１２.５７; Ｃ
ｌ,２１.２１ 実測値: Ｃ,５７.６１; Ｈ,９.０２;Ｎ,１２.３２; Ｃ
ｌ,２１.２５
【００４８】[３,４−g]異性体の物理的性状は次のとお
りであった。 赤外線スペクトル(ＣＨＣｌ3): ３４６３、３２１０、
２９１７、１４６２。 マス・スペクトル: ２６１(分子イオン)、２２３、１２
５、９６、４１。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): ９.７(bs,１Ｈ)、２.８６〜３.１
０(m,２Ｈ)、２.６４〜２.８６(m,２Ｈ)、２.３８〜２.
６４(m,３Ｈ)、２.１２〜２.３８(m,４Ｈ)、１.９１(b
d,Ｊ＝１３,１Ｈ)、１.３４〜１.８２(m,７Ｈ)、１.０
２〜１.３０(m,１Ｈ)、０.９７(t,Ｊ＝８.１,３Ｈ)、
０.９１(t,Ｊ＝８.１,３Ｈ)。
りであった。 赤外線スペクトル(ＣＨＣｌ3): ３４６３、３２１０、
２９１７、１４６２。 マス・スペクトル: ２６１(分子イオン)、２２３、１２
５、９６、４１。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): ９.７(bs,１Ｈ)、２.８６〜３.１
０(m,２Ｈ)、２.６４〜２.８６(m,２Ｈ)、２.３８〜２.
６４(m,３Ｈ)、２.１２〜２.３８(m,４Ｈ)、１.９１(b
d,Ｊ＝１３,１Ｈ)、１.３４〜１.８２(m,７Ｈ)、１.０
２〜１.３０(m,１Ｈ)、０.９７(t,Ｊ＝８.１,３Ｈ)、
０.９１(t,Ｊ＝８.１,３Ｈ)。
【００４９】[４,３−f]異性体の物理的性状は次のとお
りであった。 赤外線スペクトル(ＣＨＣｌ3): ３４６１、３２１０、
２９４７、１４５７。 マス・スペクトル: ２６１(分子イオン)、２３２、１８
９、１２５、９６、４１。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): ９.４０(bs,１Ｈ)、３.０４(bd,Ｊ
＝１３,１Ｈ)、２.１２〜２.８６(m,１１Ｈ)、１.３４
〜１.９０(m,７Ｈ)、１.１６〜１.３４(m,１Ｈ)、０.９
８(t,Ｊ＝８.１,３Ｈ)、０.９０(t,Ｊ＝８.１,３Ｈ)。
りであった。 赤外線スペクトル(ＣＨＣｌ3): ３４６１、３２１０、
２９４７、１４５７。 マス・スペクトル: ２６１(分子イオン)、２３２、１８
９、１２５、９６、４１。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): ９.４０(bs,１Ｈ)、３.０４(bd,Ｊ
＝１３,１Ｈ)、２.１２〜２.８６(m,１１Ｈ)、１.３４
〜１.９０(m,７Ｈ)、１.１６〜１.３４(m,１Ｈ)、０.９
８(t,Ｊ＝８.１,３Ｈ)、０.９０(t,Ｊ＝８.１,３Ｈ)。
【００５０】(４)トランス−(±)−３−エチル−５−n
−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒド
ロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−g]キノリンお
よびトランス−(±)−１−エチル−６−n−プロピル−
４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(およ
び３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリンの製造 調製例(１)の方法に従って、０.５Ｍリチウムジイソプ
ロピルアミン溶液約４４mlを−７８℃に冷却した。ここ
にトランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキソ−デ
カヒドロキノリン３.９gのＴＨＦ溶液を加えて、−７８
℃で３０分間撹拌した。塩化プロピオニル２.６mlを加
えて室温まで昇温し、その温度で一晩撹拌した。これを
調製例(１)の方法で後処理して生成物を単離してトラン
ス−(±)−１−n−プロピル−６−オキソ−７−プロピ
オニルデカヒドロキノリンおよび５−プロピオニル異性
体を含む混合物約４.２gを得た。これを更に精製するこ
となくメタノール中でヒドラジンと反応させて２種のピ
ラゾール異性体の混合物を得た。この異性体を前述と同
じ溶媒系を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーによ
り分離した。このようにして得たトランス−(±)−３−
エチル−５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９
−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−
g]キノリンを二臭化水素酸塩および二塩酸塩に変換し
た。 元素分析(二塩酸塩として計算) 計算値: Ｃ,５６.２５; Ｈ,８.５０;Ｎ,１３.１２; Ｃ
ｌ,２２.１４ 実測値: Ｃ,５６.０１; Ｈ,８.７２;Ｎ,１２.８５; Ｃ
ｌ,２２.０３ mp．２７１〜２７５℃(メタノール／酢酸エチルから結
晶化した場合)。 赤外線スペクトル(ＣＨＣｌ3): ３４６４、３２１０、
２９５１、１６２５、１４６１。 マス・スペクトル: ２４７(分子イオン)、２１８、１２
５、９６、４１。 プロトンＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): ９.９２(bs,１Ｈ)、２.８
４〜３.１０(m,２Ｈ)、２.６８〜２.８４(m,２Ｈ)、２.
４４〜２.６０(m,２Ｈ)、２.６１(q,Ｊ＝８.１,２Ｈ)、
２.１４〜２.３２(m,４Ｈ)、１.９１(bd,Ｊ＝１３,１
Ｈ)、１.６２〜１.８２(m,３Ｈ)、１.４４〜１.６２(m,
２Ｈ)、１.２４(t,Ｊ＝７.６,３Ｈ)、０.９１(t,Ｊ＝
８.１,３Ｈ)。
−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９−オクタヒド
ロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−g]キノリンお
よびトランス−(±)−１−エチル−６−n−プロピル−
４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(およ
び３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリンの製造 調製例(１)の方法に従って、０.５Ｍリチウムジイソプ
ロピルアミン溶液約４４mlを−７８℃に冷却した。ここ
にトランス−(±)−１−n−プロピル−６−オキソ−デ
カヒドロキノリン３.９gのＴＨＦ溶液を加えて、−７８
℃で３０分間撹拌した。塩化プロピオニル２.６mlを加
えて室温まで昇温し、その温度で一晩撹拌した。これを
調製例(１)の方法で後処理して生成物を単離してトラン
ス−(±)−１−n−プロピル−６−オキソ−７−プロピ
オニルデカヒドロキノリンおよび５−プロピオニル異性
体を含む混合物約４.２gを得た。これを更に精製するこ
となくメタノール中でヒドラジンと反応させて２種のピ
ラゾール異性体の混合物を得た。この異性体を前述と同
じ溶媒系を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーによ
り分離した。このようにして得たトランス−(±)−３−
エチル−５−n−プロピル−４,４a,５,６,７,８,８a,９
−オクタヒドロ−１Ｈ(および２Ｈ)−ピラゾロ[３,４−
g]キノリンを二臭化水素酸塩および二塩酸塩に変換し
た。 元素分析(二塩酸塩として計算) 計算値: Ｃ,５６.２５; Ｈ,８.５０;Ｎ,１３.１２; Ｃ
ｌ,２２.１４ 実測値: Ｃ,５６.０１; Ｈ,８.７２;Ｎ,１２.８５; Ｃ
ｌ,２２.０３ mp．２７１〜２７５℃(メタノール／酢酸エチルから結
晶化した場合)。 赤外線スペクトル(ＣＨＣｌ3): ３４６４、３２１０、
２９５１、１６２５、１４６１。 マス・スペクトル: ２４７(分子イオン)、２１８、１２
５、９６、４１。 プロトンＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): ９.９２(bs,１Ｈ)、２.８
４〜３.１０(m,２Ｈ)、２.６８〜２.８４(m,２Ｈ)、２.
４４〜２.６０(m,２Ｈ)、２.６１(q,Ｊ＝８.１,２Ｈ)、
２.１４〜２.３２(m,４Ｈ)、１.９１(bd,Ｊ＝１３,１
Ｈ)、１.６２〜１.８２(m,３Ｈ)、１.４４〜１.６２(m,
２Ｈ)、１.２４(t,Ｊ＝７.６,３Ｈ)、０.９１(t,Ｊ＝
８.１,３Ｈ)。
【００５１】互変異性体、トランス−(±)−１−エチル
−６−n−プロピル−４,５,５a,６,７,８,９,９a−オク
タヒドロ−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノ
リン(上記のクロマトグラフィー法で分離)の二塩酸塩を
二臭化水素酸塩に変換した。 mp．２８９℃。 元素分析 計算値: Ｃ,４４.０３; Ｈ,６.６５;Ｎ,１０.２７; Ｂ
r,３９.０５ 実測値: Ｃ,４３.９７; Ｈ,６.７０;Ｎ,９.９９; Ｂr,
３９.２９ 赤外線スペクトル(ＣＨＣｌ3): ３４６２、３２１０、
２９５２、１４７１。 マス・スペクトルのピーク: ２４７(分子イオン)、２１
８、１７５、１２５、８４。 プロトンＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): ９.７６(bs,１Ｈ)、３.０
３(bd,Ｊ＝１２,１Ｈ)、２.１２〜２.９４(m,１１Ｈ)、
１.３６〜１.９０(m,５Ｈ)、１.２２(t,Ｊ＝８.１,３
Ｈ)、１.１０〜１.３６(m,１Ｈ)、０.９０(t,Ｊ＝８.
１,３Ｈ)。
−６−n−プロピル−４,５,５a,６,７,８,９,９a−オク
タヒドロ−２Ｈ(および３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノ
リン(上記のクロマトグラフィー法で分離)の二塩酸塩を
二臭化水素酸塩に変換した。 mp．２８９℃。 元素分析 計算値: Ｃ,４４.０３; Ｈ,６.６５;Ｎ,１０.２７; Ｂ
r,３９.０５ 実測値: Ｃ,４３.９７; Ｈ,６.７０;Ｎ,９.９９; Ｂr,
３９.２９ 赤外線スペクトル(ＣＨＣｌ3): ３４６２、３２１０、
２９５２、１４７１。 マス・スペクトルのピーク: ２４７(分子イオン)、２１
８、１７５、１２５、８４。 プロトンＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): ９.７６(bs,１Ｈ)、３.０
３(bd,Ｊ＝１２,１Ｈ)、２.１２〜２.９４(m,１１Ｈ)、
１.３６〜１.９０(m,５Ｈ)、１.２２(t,Ｊ＝８.１,３
Ｈ)、１.１０〜１.３６(m,１Ｈ)、０.９０(t,Ｊ＝８.
１,３Ｈ)。
【００５２】上記の実施例、調製例中にＲ1aがメチル、
エチルまたはn−プロピルである式(XXII)および(XXIII)
で表わされる化合物の製造法の幾つかを示したが、今
回、Ｒ1およびＲ1aがＣ1−Ｃ3アルコキシである中間体
の製造法も見い出した。その中間体は、下式(XXXVII)お
よび(XXXVIII)で表わすことができる。
エチルまたはn−プロピルである式(XXII)および(XXIII)
で表わされる化合物の製造法の幾つかを示したが、今
回、Ｒ1およびＲ1aがＣ1−Ｃ3アルコキシである中間体
の製造法も見い出した。その中間体は、下式(XXXVII)お
よび(XXXVIII)で表わすことができる。
【化１９】 [式中、Ｒは前記と同意義である。]
【００５３】上記の実施例、調製例は全てトランス−
(±)−二環性デカヒドロキノリンからの本化合物の製造
法を記載しているが、当業者には明らかであるように、
トランス−(−)−異性体を対応する光学活性なトランス
−(−)−立体異性体生成物に変換する際にも同じ化学反
応が関係し、トランス−(＋)−互変異性体も同様に製造
し得る。
(±)−二環性デカヒドロキノリンからの本化合物の製造
法を記載しているが、当業者には明らかであるように、
トランス−(−)−異性体を対応する光学活性なトランス
−(−)−立体異性体生成物に変換する際にも同じ化学反
応が関係し、トランス−(＋)−互変異性体も同様に製造
し得る。
【００５４】以下に、本発明の化合物を製造中間体(も
しくは出発物質)として製造され得る式(XII)／(XIII)で
表される化合物の製剤例を記載する。製剤例１ 硬質ゼラチンカプセル剤を下記の成分を用いて製造す
る。 上記成分を混合して硬質ゼラチンカプセルに充填する。
しくは出発物質)として製造され得る式(XII)／(XIII)で
表される化合物の製剤例を記載する。製剤例１ 硬質ゼラチンカプセル剤を下記の成分を用いて製造す
る。 上記成分を混合して硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００５５】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造する。 上記成分を混和して錠剤に打錠する。
【００５６】製剤例３ 活性成分５０〜１００mgずつを含有する錠剤を下記のよ
うにして製造する。 活性成分 ５０〜１００mg デンプン ４５ mg 微結晶セルロース ３５ mg ポリビニルピロリドン ４ mg (１０％水溶液として) カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １ mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.４５メッシ
ュ・アメリカ局方篩に通して完全に混合し、ポリビニル
ピロリドン溶液と混合してＮo.１４メッシュ・アメリカ
局方篩に通す。こうして製造した顆粒を５０〜６０℃で
乾燥してＮo.１８メッシュ・アメリカ局方篩に通し、予
めＮo.６０メッシュ・アメリカ局方篩に通しておいたカ
ルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびタルクを加えて混合したのち打錠機で打
錠して錠剤を得る。
うにして製造する。 活性成分 ５０〜１００mg デンプン ４５ mg 微結晶セルロース ３５ mg ポリビニルピロリドン ４ mg (１０％水溶液として) カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １ mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.４５メッシ
ュ・アメリカ局方篩に通して完全に混合し、ポリビニル
ピロリドン溶液と混合してＮo.１４メッシュ・アメリカ
局方篩に通す。こうして製造した顆粒を５０〜６０℃で
乾燥してＮo.１８メッシュ・アメリカ局方篩に通し、予
めＮo.６０メッシュ・アメリカ局方篩に通しておいたカ
ルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびタルクを加えて混合したのち打錠機で打
錠して錠剤を得る。
【００５７】製剤例４ 薬物を８０mgずつ含有するカプセル剤を下記のようにし
て製造する。 活性成分 ５０〜１００mg デンプン ５９ mg 微結晶セルロース ５９ mg ステアリン酸マグネシウム ２ mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混和し、Ｎo.４５メッシュ・アメリカ局方
篩に通し、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
て製造する。 活性成分 ５０〜１００mg デンプン ５９ mg 微結晶セルロース ５９ mg ステアリン酸マグネシウム ２ mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混和し、Ｎo.４５メッシュ・アメリカ局方
篩に通し、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【００５８】製剤例５ 用量５ml当り薬物を５０〜１００mgずつ含有する懸濁剤
を下記のようにして製造する。 活性成分 ５０〜１００mgカルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液 ０.１０ml 矯味料 適量 着色料 適量 精製水 全量を５mlとする量 薬物をＮo.４５メッシュ・アメリカ局方篩に通し、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混
合して均一なペーストにする。安息香酸溶液、矯味料お
よび着色料を少量の水で希釈して撹拌下に上記ペースト
に加え、所望量とするに充分な量の水を加える。
を下記のようにして製造する。 活性成分 ５０〜１００mgカルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液 ０.１０ml 矯味料 適量 着色料 適量 精製水 全量を５mlとする量 薬物をＮo.４５メッシュ・アメリカ局方篩に通し、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混
合して均一なペーストにする。安息香酸溶液、矯味料お
よび着色料を少量の水で希釈して撹拌下に上記ペースト
に加え、所望量とするに充分な量の水を加える。
【００５９】本発明の化合物を製造中間体(もしくは出
発物質)として製造され得る、ＲがＣ1−Ｃ3アルキルま
たはアリルであり、Ｒ1aがＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはn−
プロピルである式(XII)および(XIII)ならびに(XVIII)お
よび(XIX)で表わされる互変異性体は、下記の実験によ
り示されるように自然発生的高血圧ラットの血圧を低下
させる。
発物質)として製造され得る、ＲがＣ1−Ｃ3アルキルま
たはアリルであり、Ｒ1aがＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはn−
プロピルである式(XII)および(XIII)ならびに(XVIII)お
よび(XIX)で表わされる互変異性体は、下記の実験によ
り示されるように自然発生的高血圧ラットの血圧を低下
させる。
【００６０】体重約３００gの成熟雄性自然発生的高血
圧ラット(ＳＨＲ)(Ｔaconic Ｆarms, Ｇermantown, Ｎ
ew Ｙork)をペントバルビタールナトリウム(６０mg／k
g、腹腔内投与)で麻酔し、気管にカニューレを挿入し
て、ＳＨＲを空気呼吸させた。脈拍動脈圧をＳtatham変
換器(Ｐ２３ ＩＤ)を用いてカニューレ挿入頸動脈から
測定した。平均動脈圧は弛緩期圧に脈圧の１／３を加え
たものとして計算した。心拍数は、収縮期圧脈拍により
誘起されるカルジオタコメーターで追跡した。薬物溶液
を大腿静脈に付けたカテーテルを通して静脈投与した。
動脈圧および心拍数を多チャンネルオッシログラフ(Ｂa
ckman, Ｍodel Ｒ５１１Ａ)で記録した。ラット処置
後、１５分間の標本平衡化時間をおいた。薬物は１mg／
kgの濃度で投与した。
圧ラット(ＳＨＲ)(Ｔaconic Ｆarms, Ｇermantown, Ｎ
ew Ｙork)をペントバルビタールナトリウム(６０mg／k
g、腹腔内投与)で麻酔し、気管にカニューレを挿入し
て、ＳＨＲを空気呼吸させた。脈拍動脈圧をＳtatham変
換器(Ｐ２３ ＩＤ)を用いてカニューレ挿入頸動脈から
測定した。平均動脈圧は弛緩期圧に脈圧の１／３を加え
たものとして計算した。心拍数は、収縮期圧脈拍により
誘起されるカルジオタコメーターで追跡した。薬物溶液
を大腿静脈に付けたカテーテルを通して静脈投与した。
動脈圧および心拍数を多チャンネルオッシログラフ(Ｂa
ckman, Ｍodel Ｒ５１１Ａ)で記録した。ラット処置
後、１５分間の標本平衡化時間をおいた。薬物は１mg／
kgの濃度で投与した。
【００６１】下記の表１に式(XII)または(XIII)で表わ
される一連の化合物の本試験結果を示す。表１におい
て、第１欄に化合物名を、第２欄に平均動脈圧の変化率
(％)を、第３欄に心拍数の変化率(％)を示す。
される一連の化合物の本試験結果を示す。表１におい
て、第１欄に化合物名を、第２欄に平均動脈圧の変化率
(％)を、第３欄に心拍数の変化率(％)を示す。
【表１】 ＊Ｄ＝トランス−(±)−１−メチル−６−n−プロピル
−４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(お
よび３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン・二塩酸塩 Ｅ＝トランス−(±)−１−エチル−６−n−プロピル−
４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(およ
び３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン・二塩酸塩 Ｆ＝トランス−(±)−１,６−ジ−n−プロピル−４,５,
５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(および３
Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン・二塩酸塩。
−４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(お
よび３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン・二塩酸塩 Ｅ＝トランス−(±)−１−エチル−６−n−プロピル−
４,５,５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(およ
び３Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン・二塩酸塩 Ｆ＝トランス−(±)−１,６−ジ−n−プロピル−４,５,
５a,６,７,８,９,９a−オクタヒドロ−２Ｈ(および３
Ｈ)−ピラゾロ[４,３−f]キノリン・二塩酸塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダイアン・エル・ヒューザー アメリカ合衆国インディアナ州インディア ナポリス・ノース・ブロードウェイ5620番 地 (72)発明者 リチャード・エヌ・ブーエル アメリカ合衆国インディアナ州インディア ナポリス・ヒルクレスト・コート6886番地
Claims (1)
- 【請求項１】 式(XXIX)および(XXX)： 【化１】 [Ｒ'はＣ1−Ｃ3アルキルまたはアリルを表し、Ｒ1aはＨ
またはＣ1−Ｃ3アルキルを表わす]で表わされるトラン
ス−(±)−互変異性体混合物およびその酸付加塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53551983A | 1983-09-26 | 1983-09-26 | |
| US535519 | 1983-09-26 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59177382A Division JPS6110583A (ja) | 1983-09-26 | 1984-08-24 | ピラゾ−ル環がアルキル化されたピラゾロキノリン類およびその製造中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0625251A true JPH0625251A (ja) | 1994-02-01 |
Family
ID=24134591
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59177382A Granted JPS6110583A (ja) | 1983-09-26 | 1984-08-24 | ピラゾ−ル環がアルキル化されたピラゾロキノリン類およびその製造中間体 |
| JP4246440A Expired - Lifetime JPH0660183B2 (ja) | 1983-09-26 | 1992-09-16 | ピラゾール環がアルキル化されたピラゾロキノリン類の製造中間体 |
| JP4246412A Pending JPH05194511A (ja) | 1983-09-26 | 1992-09-16 | ピラゾール環がアルキル化されたピラゾロキノリン類 |
| JP4246442A Pending JPH0625251A (ja) | 1983-09-26 | 1992-09-16 | ピラゾール環がアルキル化されたピラゾロキノリン類の製造中間体 |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59177382A Granted JPS6110583A (ja) | 1983-09-26 | 1984-08-24 | ピラゾ−ル環がアルキル化されたピラゾロキノリン類およびその製造中間体 |
| JP4246440A Expired - Lifetime JPH0660183B2 (ja) | 1983-09-26 | 1992-09-16 | ピラゾール環がアルキル化されたピラゾロキノリン類の製造中間体 |
| JP4246412A Pending JPH05194511A (ja) | 1983-09-26 | 1992-09-16 | ピラゾール環がアルキル化されたピラゾロキノリン類 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0145121B1 (ja) |
| JP (4) | JPS6110583A (ja) |
| KR (1) | KR870001159B1 (ja) |
| CA (1) | CA1270488A (ja) |
| DE (1) | DE3484925D1 (ja) |
| DK (1) | DK400884A (ja) |
| GB (1) | GB2146984B (ja) |
| GR (1) | GR80200B (ja) |
| HU (1) | HU199836B (ja) |
| IL (1) | IL72729A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20000008130A (ko) * | 1998-07-10 | 2000-02-07 | 조정래 | 폴리에스터계 탄성사용 공중합물의 제조방법 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6392722A (ja) * | 1986-10-03 | 1988-04-23 | Unitika Ltd | 熱接着繊維およびその不織布 |
| JPS6392723A (ja) * | 1986-10-06 | 1988-04-23 | Unitika Ltd | 湿潤性複合繊維およびその不織布 |
| JPS6420322A (en) * | 1987-07-13 | 1989-01-24 | Mitsubishi Petrochemical Co | Conjugated fiber |
| JPH01204617A (ja) * | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Chisso Corp | 敷物 |
| GB8828669D0 (en) * | 1988-12-08 | 1989-01-11 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
| CN103298343A (zh) | 2011-01-07 | 2013-09-11 | 科赛普特治疗公司 | 类固醇和糖皮质激素受体拮抗剂组合疗法 |
| WO2013130420A1 (en) * | 2012-02-27 | 2013-09-06 | Corcept Therapeutics, Inc. | Phenyl heterocycloalkyl glucocorticoid receptor modulators |
| US8859774B2 (en) | 2012-05-25 | 2014-10-14 | Corcept Therapeutics, Inc. | Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators |
| DK3074011T3 (da) | 2013-11-25 | 2019-09-30 | Corcept Therapeutics Inc | Octahydro-kondenserede azadecalin-glucocorticoidreceptormodulatorer |
| MX2019011543A (es) | 2017-03-31 | 2019-12-16 | Corcept Therapeutics Inc | Moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de cancer cervical. |
| US11234971B2 (en) | 2018-12-19 | 2022-02-01 | Corcept Therapeutics Incorporated | Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent |
| US11389432B2 (en) | 2018-12-19 | 2022-07-19 | Corcept Therapeutics Incorporated | Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent |
| AU2019404026B2 (en) | 2018-12-19 | 2023-06-08 | Corcept Therapeutics Incorporated | Pharmaceutical formulations containing relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin compound |
| AU2020226863B2 (en) | 2019-02-22 | 2023-04-06 | Corcept Therapeutics Incorporated | Therapeutic uses of relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulator |
| UA128573C2 (uk) | 2019-12-11 | 2024-08-14 | Корсепт Терапьютікс Інкорпорейтед | Способи лікування підвищення маси тіла, індукованого антипсихотичними засобами, за допомогою мірикориланту |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4230861A (en) * | 1979-01-22 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | 1-And/or 7-substituted-6-hydroxy (or oxo)-3-decahydroquinoline carboxylic acids |
| US4198415A (en) * | 1979-01-22 | 1980-04-15 | Eli Lilly And Company | Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
| SU776048A1 (ru) * | 1979-06-05 | 1983-09-23 | Институт Бисорганической Химии Ан Бсср | Производные 8-аза-16-оксагона-17-онов, про вл ющие противовоспалительную,мембраностабилизирующую и антифибринолитическую активность,и способ их получени |
| US4252945A (en) * | 1979-07-11 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing pyrazolo[1,5-c]-quinazoline derivatives and novel intermediates |
| US4367231A (en) * | 1979-09-14 | 1983-01-04 | Eli Lilly And Company | Method of using octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
| ES524452A0 (es) * | 1982-11-03 | 1985-04-16 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para la preparacion de derivados de pirazolo-quinolinas. |
-
1984
- 1984-08-20 CA CA000461330A patent/CA1270488A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-20 IL IL72729A patent/IL72729A/xx unknown
- 1984-08-21 EP EP84305685A patent/EP0145121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-21 GB GB08421159A patent/GB2146984B/en not_active Expired
- 1984-08-21 DE DE8484305685T patent/DE3484925D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-22 HU HU843161A patent/HU199836B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 DK DK400884A patent/DK400884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-23 GR GR80200A patent/GR80200B/el unknown
- 1984-08-24 JP JP59177382A patent/JPS6110583A/ja active Granted
- 1984-08-24 KR KR1019840005148A patent/KR870001159B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-16 JP JP4246440A patent/JPH0660183B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-16 JP JP4246412A patent/JPH05194511A/ja active Pending
- 1992-09-16 JP JP4246442A patent/JPH0625251A/ja active Pending
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| KR20000008130A (ko) * | 1998-07-10 | 2000-02-07 | 조정래 | 폴리에스터계 탄성사용 공중합물의 제조방법 |
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|---|---|
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| GB2146984B (en) | 1987-04-08 |
| EP0145121B1 (en) | 1991-08-14 |
| DK400884A (da) | 1985-03-27 |
| GR80200B (en) | 1985-01-02 |
| JPS6110583A (ja) | 1986-01-18 |
| DK400884D0 (da) | 1984-08-22 |
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