HU199836B - Process for producing pyrazoloquinolines alkylated on pyrazole ring and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing pyrazoloquinolines alkylated on pyrazole ring and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU199836B HU199836B HU843161A HU316184A HU199836B HU 199836 B HU199836 B HU 199836B HU 843161 A HU843161 A HU 843161A HU 316184 A HU316184 A HU 316184A HU 199836 B HU199836 B HU 199836B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- trans
- propyl
- quinoline
- octahydro
- pyrazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, tautomer transz-(±)alkilezett-oktahidro-pirazolo[3,4-g]-kinolinok - amelyek hasznos vérnyomáscsökkentő szerek - és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A tautomer transz-(±)-5-helyettesített-7-lehetségesen helyettesített-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH (és 2H)- pirazolo[3,4-g]-kinolinok [(I) és (Π) általános képlet] hatékony prolaktin inhibitorok és hasznos eszközök a Parkinson-kór kezelésében. Ezeket a 4 198 415 sz., a 4 230 861 sz. és a 4 367 231 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírások írják le.
A transz-(-)-sztereoizomerek egyikének, a 4aR8aR-5-n-propil- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolinnak [a (ΠΙ) és (IV) általános képlet szerinti tautomer pár, amelyben R’ npropil-csoport] vérnyomáscsökkentő hatását Hahn és munkatársai a J. Pharm. Exper. Therap. 206 (1983) közleményükben írják le.
Az (I), (Π), (ΙΠ) és (IV) általános képletekben R’ 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport lehet.
Az (I) - (IV) általános képlet szerinti oktahidropirazolo- kinolinok előállítását az 1. képletsor mutatja be, amelyben R’ jelentése az előbbivel azonos.
Az 1. képletsor szerint transz-(±)-l-alkil-6-oxo-dekahidro- kinolint [(V) általános képlet] dimetil-formamid dimetil- acetáttal kondenzálva a (VI) általános képletű vegyületet nyerjük, amely hidrazinnal reagáltatva az (I) és (II) általános képlet szerinti tautomer párt adja.
A 2 129 422 sz. nagy-britanniai közzétett szabadalmi bejelentés eljárást ismertet az (V) általános képletű vegyület rezolválására, aminek eredményeként a transz-(-)-(4aR,8aR)- sztereoizomert (Va) vagy a transz-(+)-sztereoizomert nyerjük, aminek dimetil-formamid-dimetil-acetáttal való kondenzációjával a (Via) vegyületet nyerjük, amely hidrazinnal reagáltatva a (ΙΠ) és (IV) tautomer párt eredményezi. A megfelelő transz-(+)-páR analóg módon állítható elő a transz(+)-(4aS,9aS)- sztereoizomerből.
A 2 130 576 sz. nagy-britanniai közzétett szabadalmi bejelentés egy alternatív közbenső termék előállítására ad eljárást. Ez a transz-(±)-, transz-(+)vagy transz-(-)-7-formil-l-alkil-6- oxodeka-hidrokinolin, amely hidrazinnal reagáltatva az (I) és (II) vagy a (ΠΙ) és (IV) tautomer párt és a transz-(+)-párt adja, attól függően, hogy kiinduló anyagként a transz-(±)racemátot, a transz-(+)- vagy a transz-(-)-sztereoizomert használtuk.
Az (V) és (Va) kétgyűrűs ketonokat ugyancsak használhatjuk kiinduló anyagként, hogy egy sor oktahidro-2H-pirrolo[3,4- gjkinolint állítsunk elő a (VI) és a (Via) közbenső termékeken keresztül, amelyeket valamely glicinátsóval kondenzálunk (bármivel inkább, mint hidrazinnal) és a kívánt háromgyűrűs vegyületeket nyerjük (lásd a 4 311 844 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmat). Azok az (I) (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben az R’ allilcsoport és a megfelelő pirrolo- kinolinok olyan termékekből állíthatók elő, amelyekben az R’ CNcsoport vagy benzilcsoport, oly módon, hogy a CNcsoportot vagy a benzilcsoportot eltávolítjuk, majd a keletkezett másodrendű amint (R’ - hidrogénatom) standard körülmények között valamely allil- halogeniddel allilezzük.
A technika előbbiekben idézett állása sem előállítási eljárást, sem pedig felhasználást nem ismertet az oktahidro-pirrazolo[3,4- gjkinolinokra, amelyek a pirazolongyűrű 3-as helyén alkil- helyettesítőt viselnek.
A találmány szerinti eljárás tautomer transz-(±)alkilezett oktahidro-pirazolo[3,4-g]kinolinok vagy ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának előállítását teszi lehetővé, melyek a következő általános képletek szerintiek:
(X) általános képlet (pl. transz-(±)-3,5-dialkil4,4a,5,6,7,8,8a,9 -oktahidro-ΙΗ- pirazolo[3,4-g]kinolin), (XI) általános képlet (pl. transz-(±)-3,5-dialkil4,4a,5,6,7,8,8a,9 -oktahidro-2H- pirazolo[3,4-g]kinolin), amely általános képletekben
R ciáncsoport, hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, és
R1 1-3 szénatomos alkilcsoport,
A (X) és (XI) általános képletek szerinti szerkezetek tautomerek; azaz a bemutatott szerkezetpárok mindegyike között dinamikus egyensúly áll fenn. Amikor egy tautomer pár bármely magányos tagját egyedül írjuk le, magától értetődő, hogy ezáltal a másik tautomer is leírásra került. A fentebbi, (X) és (XI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ΧΧΠ) képletű vegyületet, amelyben R1 1-3 szénatomos alkilcsoport, és R2 1-3 szénatomos alkilcsoport, NH2NHi-veI vagy ennek sójával, vagy hidrátjával reagáltatjuk, és kívánt esetben a terméket gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
A fenti eljárásban rezolvált transz-(-)- vagy transz(+)- kiindulóanyag is használható. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal és hígítóanyaggal gyógyszerkészítménnyé alakíthatók.
A (X) és (XI) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik magas vérnyomás kezelésére használhatók.
A (X) és (XI) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaadíciós sói közé tartoznak az olyan szervetlen savakból levezethető sók, mint sósav, salétromsav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav, foszforossav és hasonlók, ugyanúgy, mint a nem-toxikus szerves savakból levezethető sók, mint alifás mono- és dikarbonsavak, fenil- helyettesített alkanoilsavak, hidroxi-alkanoil és alkán-diol- savak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak. Az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók tehát magukba foglalják a szulfátot, piroszulfátot, biszulfátot, szulfitot, biszulfitot, nitrátot, foszfátot, monohidrogén-foszfátot, dihidrogén- foszfátot, metafoszfátot, pirofoszfátot, kloridot, bromidot, jodidot, fluoridot, acetátot, propionátot, dekanoátot, akrilátot, formiátot, izobutirátot, kapronátot, heptanoátot, propiolátot, oxalátot, malonátot, szukcinátot, szuberátot, szebacátot, fumarátot, maleátot, mandelátot, butin1,4-dioátot, hexin-1,6- dioátot, benzoátot, klór-benzoátot, metil-benzoátot, dinitro- benzoátot, hidroxi-benzoátot, metoxi-benzoátot, ftalátot, tereftalátot, benzolszulfonátot, toluol-szulfonátot, klór- benzol-szulfonátot, xilol-szulfonátot. fenil-acetátot, fenil- propionátot.
HU 199836 Β fenil-butirátot, citrátot, laktatót, hidroxi- butirátot, glikolátot, malátot, tartarátot, metán-szulfonátot, propánszulfonátot, naftalin- 1-szulfonátot, naftalin-2- szulfonátot és a hasonló sókat.
A fenti képletekkel ábrázolt vegyületek két aszimmetria központtal rendelkeznek, a C-4a és C-8a helyen. így tautomer párok adódnak a (X) és (XI) általános képletű vegyületek esetében, amelyek négy sztereoizomert képviselnek, amelyek két racemátként fordulnak elő. E racemátokat cisz-(+)- és transz(±)-racemátoknak nevezzük. A találmány szerinti eljárás csak az utóbbi racemát előállítására vonatkozik. A transz-(-)-racemátot [4aR,8aR-sztereoizomerje a (X) és (XI) általános képletű vegyületeknek] a (XIV) és (XV) képletek szemléltetik, amely képletekben R és R1 jelentése az előbbiekben megadott. A transz-(+)enantiomerben a hídfőn levő hidrogéneknek az ellentett konfigurációja áll fenn, azaz 4aS,8aS a (XlVa) és (XVa) vegyületekben, amely képletekben az R és R1 jelentése az előbbiekben megadott.
A (X) és (XI) képletek terjedelmét szemléltető vegyületek például a következők;
transz-(-)-3,5-dimetil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1H- (és 2H)- pirazolo[3,4-g]kinolin-maleát, transz-(+)-3-metil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolin-hidroklorid, transz-(+)-3-etil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH- (és 2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin-szulfát, transz-(-)-3-metil-5-allil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-ÍH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin-foszfát.
A (X) - (XI) és (XIV) - (XV) tautomer párok vérnyomáscsökkentő szerek. A tautomerek megfelelő transz-(+)-izomer párjai is hatékony gyógyszerek. Azonos tautomer párok esetében, amennyiben R hidrogénatom, a termékek túlnyomó része a vérnyomáscsökkentő szerek előállítására alkalmas intermedier.
A (X) és (XI) képletű vegyületek és az intermedierek előállítását a 2. képletsor mutatja be, amelyben
R2 1 - 3 szénatomos alkilcsoport.
Az összes képlet a transz-(±>racemátot mutatja be. A transz-(-)- enantiomer, valamint az (Va) transz(+)-enantiomer, mely utóbbi a 2 129 422 számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés szerinti eljárással állítható elő, azonos reakciókban résztvéve a (XXTV) képlet szerinti közbenső termékeket adják, amely képletekben
R, R1 és Rla jelentése az előbbiekben megadott, és a transz-(+)-származékokat kapjuk.
A (ΧΧΠ) termékpár kromatográfiával az egyedi izomerekre különíthető el. Mindezek mellett előnyösebb a hidrazinos gyűrűzárási reakciót az acilezett
6-oxo-dekahidrokinolinok elegyével végezni, s az ennek eredményeképpen kapott pirazol- elegy tautomer párjait kromatográfiával szétválasztani.
A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik.
1. példa
Transz-(±)-3-metil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-JH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin előállítása
0,5 mólos lítium-diizo-propil-amin-oldatot készítünk. 52,5 ml n- butil-lítiumot (1,6 mólos oldat hexánban) adunk 0 ’C hőmérsékleten 14 ml diizopropil-aminhoz 100 ml tetrahidrofuránban. Miután a reakció lezajlott, az elegyet 200 ml-re hígítjuk 0,5 mólos tetrahidrofurán/hexán elegyben oldott lítiumdiizo-propil-amin-oldattal. Ezen elegy 22 ml-ét száraz 50 ml-es gömblombikba tesszük és -78 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 1,95 g transz-(±)l-n-propil-6-oxo-dekahidro-kinolint adunk 5 ml tetrahidrofuránban oldva és -78 ’C körüli hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Ezt követően 1,06 ml acetilkloridot adagolunk be, és az elegyet hagyjuk szobahőfokra felmelegedni. E hőfokon 2 órán át kevertetjük, majd vízbe öntjük. Az alkálikus vizes oldatot egyenlő térfogatú metilén-dikloriddal többször kivonatoljuk. Az egyesített metilén-diklorid kivonatokat szárítjuk, majd a metilén-dikloridot eltávolítva 2,895 g narancsszínű olajat kapunk, amely a fentebbi reakcióban képződött transz-(+)- l-n-propil-6-oxo-5-acetil-dekahidro-kinolint tartalmazza. A terméket szilikagélen tisztítjuk, 4 % metanolt és ammóniás metilén-dikloridot használva eredeti eluálószerként. A metanol százalékos arányát 7,5 %-ra emeljük és a transz-(±)1-n- propil-6-oxo-5-acetil-dekahidro-kinolint tartalmazó frakciókat egyesítve az oldószer lepárlása után 728 mg sárga folyadékot kapunk.
NMR vizsgálat szerint ezek a frakciók két termék, a transz-(±)-1 -n-propil-6-oxo-7-acetil-dekahidro-kinolin és a transz-(±)-l-n-propil-5-acetil-6-oxo-dekahidro-kinolin elegyei.
A fentebb kipreparált elegyet 20 ml metanolban oldjuk és 2 ml hidrazin és elegendő 1 %-os vizes sósavoldat hozzáadásával az oldat pH-ját 9 körüli értékre állítjuk be. Az elegyet szobahőfokon 1 órán át keverjük, s ezután híg vizes nátrium- hidroxid-oldatba öntjük. A lúgban oldhatatlan anyagokat metiléndikloriddal extraháljuk. A metilén-diklorid kivonatot szárítjuk, és az oldószert lepárolva egy sárga olaj 959 mg-ját nyerjük. Ezt szilikagél kromatográfiával tisztítottuk 2 : 1 arányú tetrahidrofurán/hexán oldószereleggyel, amely vizes ammónium- hidroxidot is tartalmaz. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiával vizsgálva a transz-(+)-3-metil-5-n-propil-4,4a,5,6, 7,8,8a,9- oktahidro-IH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]kinolint tartalmazókat egyesítjük, és 406 mg világossárga olajat nyerünk. A tennék fizikai jellemzői a következők;
UV spektrum : 220 (epszilon = 5200);
IR spektrum (CHCb) : 3464 cm'1;
Tömegspektrum : 233, 204, 125, 124, 96 és 42.
A vegyület sósavas sóját úgy állítjuk elő, hogy a sárga olajat metilén-diklorid/éter oldószerelegyben oldjuk, és az oldatot vízmentes sősavgázzal telítjük. A kapott fehér szilárd anyag transz-(±)-3-metil-5-npropil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH (és 2H)-pirazoÍo[3,4-g]-kinolin-dihidro-klorid, amit szűréssel nyerünk ki. Metanolból való átkristályosítással finom fehér tűkristályok alakjában kapjuk meg a 250 ’C-on olvadó transz-(±)-3-metil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8, 8a ,9-oktahidro-lH (és 2H) pirazolo[3,4-g]-kinolin-dihidro-kloridot.
Elemanalízis:
számított: C: 54,90, H: 8,23, N: 13,72,
Cl: 23,15 %;
talált: C: 54,76, H: 8,36, N: 13,72,
Cl: 23,37 %.
HU 199836 Β
2. példa
Transz-(+)-3ó-di-n-propd-4,4aó,6,7,8,8aN-oktahidro-ΙΗ (és 2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin és transz-(±)-l ,6-di-n-propil- 4,5,5a,6,7,8,9,9a-2H (és 3H)-pirazolo[4,3-f]kinolin előállítása
Az 1. példában leírt eljárást követve 3,9 g transz(±)-l-n- propil-6-oxo-dekahidro-kinolint és 44 ml 0,5 mólos lítium-diizo- propil-amin reagenst hozunk össze -78 °C-on tetrahidrofuránban. 3,1 ml butiril-kloridot adunk hozzá. 6,4 g-nyi transz-(±)-l-n- propil-6-oxo7-butiril-dekahidro-kinolin és transz-(±)-l-n- propil5-butiril-6-oxo-dekahidro-kinolin elegyét nyerjük, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.
Előbbi elegy 6,4 g-ját 20 ml olyan metanolban oldjuk, amelyhez 4 ml hidrazint adtunk. A reakciót és a tennék elkülönítését az előző példában leírtak szerint hajtjuk végre. A metilén- dikloridos kivonatból
6,9 g olyan elegyet nyerünk, amely transz- (±)-3,5di-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH (és 2H)- pirazolo[3,4-g]-kinolin és az izomer transz-(±)-l,6-din-propil- 4,5,5a,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H (és 3H)-pirazolo[4,3-f]-kinolin elegyét tartalmazta, amely elegyet szilikagél kromatográfiával választottunk alkotóelemeire, az 1. példában leírttal azonos eluálószert alkalmazva. Az így előállított transz-(+)-3,5-di-n- propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH (és 2H)-pirazolo [3,4-g]- kinolin szabad bázist ismert módon dihidrobromid sójává alakítjuk, amely 295-296 C-on olvad, metanol/etil-acetát oldószerelegyből való átkristályosítást követően.
Elemanalízis:
számított: C: 45,41; H: 6,91; N; 9,93;
Br: 37,76 %;
talált: C: 45,52; H: 6,72; N: 9,66; Br: 37,97 %.
A kromatografálás másik termékét a transz-(±)1,6-di-n-propil- 4,5,5a,6,7,8,9,9a-oktahidro-2H (és 3H)-pirazolo[4,3-f]-kinolint dihidro-kloriddá alakítottuk, melynek elemzési eredményei a következők:
számított: C: 57,48; H: 8,74; N: 12,57;
Cl: 21,21 %;
talált: C: 57,61; H: 9,02; N: 12,32; Cl: 21,25 %.
A 3,4-g izomer fizikai jellemzői:
IR spektrum (CHCI3): 3463, 3210, 2917, 1462;
Tömegspektrum: 261 (molekulaion), 223, 125, 96, 41;
NMR (CDCI3): 9,7 (széles s, IH), 2,86-3,10 (m, 2H), 2,64-2,86 (m, 2H), 2,38-2,64 (m, 3H), 2,12-2,38 (m, 4H), 1,91 (széles d, J = 13, IH), 1,34-1,82 (m, 7H), 1,02-1,30 (m, IH), 0,97 (t, J = 8,1, 3H), 0,91 (t, J = 8,1, 3H).
A 4,3-f izomer fiziko-kémiai adatai a következők:
ÍR spektrum (CHCI3): 3461, 3210, 2947, 1457;
Tömegspektrum: 261 (molekulaion), 232, 189, 125, 96, 41.
NMR (CDCI3) : 9,40 (széles s, IH), 3,04 (széles d, J = 13, IH), 2,12-2,86 (m, 11H), 1,34-1,90 (m, 7H), 1,16-1,34 (m, IH), 0,98 (t, J = 8,1, 3H), 0,90 (t, J = 8,1, 3H).
3. példa
Trans:-(+)-3-etil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1H (és 2H)-pirazolo[3,4-gJ-kinolin és transz-(+)-l-etil-6-n-propil- 4ffa,6,7,8,9,9a-oktahidro-2H (és 3H)-pirazolo[4,3-f]-kinolin előállítása
Az 1. példában leírt eljárást követve 44 ml körüli mennyiségű 0,5 mól lítium-diizo-propil-amin-oldatot 78 C-ra hűtünk. Hozzáadunk 3,9 g tetrahidrofuránban oldott transz-(±)-l-n-propil-6-oxo- dekahidro-kinolint és -78 C-on 30 percig kevertetünk. Ezután 2,6 ml propinoil-kloridot adunk hozzá, és szobahőmérsékletre melegítjük, és e hőfokon egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel, és úgy végezzük a tennék elkülönítését is. 4,2 g elegyet kapunk, amely transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-7propionil-dekahidro-kinolint és az 5-propionil-izomert keverékben tartalmazza. Az elegyet metanolban hidrazinnal reagáltatjuk, és további tisztítás nélkül nyerjük a két pirazol izomert. Ezeket az izomereket szilikagél kromatográfiával választottuk szét az előbbivel azonos oldószerrendszert használva. Az így előállított transz(±)-3 - etil-5-n-propil- 4,4a, 5,6,7,8,8a,9-oktahidro-1 -H (és 2H)- pirazolo[3,4-g]-kinolint dihidro-bromid és dihidro-klorid sóvá alakítjuk.
A dihidro-klorid só elemi analízise: számított: C: 56,25; H: 8,50; N: 13,12;
Cl: 22,14 %;
talált: C: 56,01; H: 8,72; N: 12,85; Cl: 22,03 %.
Olvadáspont (metanol/etil-acetátból való átkristályosítást követően): 271-275 °C (dihidro-klorid).
IR spektrum (CHCI3): 3464, 3210, 2951, 1625, 1461.
Tömegspektrum: 247 (molekulaion), 218, 125, 96,
41.
Proton NMR (CDCI3): 9,92 (széles s, IH), 2,843,10 (m, 2H), 2,68-2,84 (m, 2H), 2,44-2,60 (m, 2H), 2,61 (q, J = 8,1, 2H), 2,14-2,32 (m, 4H), 1,91 (széles d, J = 13, IH), 1,62-1,82 (m, 3H), 1,44-1,62 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,6, 3H), 0,91 (t, J = 8,1, 3H).
Az izomer transz-(+)-l-etil-6-n-propil4,5,5a,6,7,8,9,9a- oktahidro-2H (és 3H)-pirazolo[4,3f]-kinolin (a fentebbi kromatográfiás eljárással elválasztva) dihidro-klorid sóját dihidro-bromiddá alakítottuk, amely 289 C-on olvadt.
Elemanalízis:
számított: C: 44,03; H: 6,65; N: 10,27;
Br: 39,05 %;
talált: C: 43,97; H: 6,70; N: 9,99; Br: 39,29%.
IR spektrum (CHCI3): 3462, 3210, 2952, 1471.
Tömegspektrum csúcsok: 247 (molekulaion), 218, 175, 125, 84.
Proton NMR (CDCI3): 9,76 (széles s, IH), 3,03 (széles d, J = 12, IH), 2,12-2,94 (m, 1 IH), 1,36-1,90 (m, 5H), 1,22 (t, J = 8,1, 3H), 1,10-1,36 (m, IH), 0,90 (t, J = 8,1, 3H).
Noha a fentebbi példák mindegyike olyan termékeket ír le, amelyek előállítása egy transz-(±)-kétgyűrűs dekahidro-kinolinból indul ki, a szakértő előtt világos, hogy a kémia hasonló lépéseire van szükség, ha egy transz-(-)-izomert kívánunk a megfelelő optikailag aktív transz-(-)-sztereoizomer termékekké alakítani és hogy a transz-(+)-tautomerek hasonló módon állíthatók elő.
Azok a (X) és (XI) tautomer párok, amelyekben R 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, és R1 hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy npropil-csoport, csökkentik a spontán magas vémyomású patkányok vérnyomását, mint azt a következő kísérlet szemlélteti.
300 g körüli súlyú spontán hipertóniás hímnemű felnőtt patkányokat (SHR) (Taconoc Farms, German-41
HU 199836 Β town, New York) pentobarbitál nátriummal (60 mg/kg,
i.p.) érzéstelenítettük. A légcsőbe kanült helyeztünk és az állatok szobalevegőt lélegeztek be. A karotid artériába helyezett kanülből mértük a pulzálő artériás vérnyomást Statham átalakítót (P23 DD típus) használva. Az átlagos artériás vérnyomást úgy számoltuk, hogy a diasztolés vérnyomáshoz a pulzálő vérnyomás 1/3-át adtuk hozzá. A szívverés gyakoriságát kardiotachométerrel ellenőriztük, amelyet a sisztolés nyomás pulzálása vezérelt. Az egyik femorális vénába beültetett katéteren keresztül adagoltuk i.v. a gyógyszerek oldatait. Az artériás vérnyomást és a szívverés gyakoriságát többcsatornás oszcillográffal (Beckman Módéi R511 A) rögzítettük. A sebészi beavatkozást követően 15 perces várakozási időt iktattunk be a készítmény kiegyensúlyozódása érdekében. A gyógyszereket 1 mg/kg szinten alkalmaztuk.
A következő I. táblázat adja meg az előbbi tesztben nyert értékeket a (X) - (XI) képletű vegyűletek egy sorozatára. Az I. táblázatban az első oszlopban adjuk meg a vegyület nevét, a második oszlopban az átlagos artériás vérnyomásban bekövetkezett változást és a harmadik oszlopban a szívverés gyakoriságában bekövetkezett százalékos változást.
I. táblázat
| A vegyület neve %-os változás az átlagos artériás vérnyo- másban | %-os változás a szívverés gyakoriságában |
| transz-(±)-3-metil-5-n-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-ΙΗ (és 2H)-pirazolo[3,4-g]kinolin-dihidro-klorid(l. példa) -27 | -27 |
| transz-(±)-3-etil-5-n- -propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-ΙΗ (és 2H)-pirazolo[3,4-g]-kinolin-dihidro-klorid (3. példa) -32 | -32 |
| transz-(±)-3,5-di-n-propil- -4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro- - IH (és 2H)-pirazolo[3,4-g]- kinolin-diklór-hidrát (2. példa) -20 | -9 |
A (X) és (XI) képletek szerinti vegyűletek számos formában adagolhatok terápiás célokra, mint azt lentebb szemléltetjük.
Kemény zselatin kapszulákat készítünk a következő alkotóelemeket felhasználva:
Mennyiség (mg kapszulánként) Hatóanyag 50-100
Szárított keményítő 200
Magnézium-sztearát 10
Fentebbi alkotórészeket összekeverjük és kemény zselatin kapszulákba töltjük.
A tablettakészítéshez a következő összetétel használható:
Mennyiség (mg tablettánként)
Hatóanyag 50-100
Mikrokristályos cellulóz 400
Szilikon-dioxid, gőzölt 10
Sztearinsav 5
Az alkotórészeket jól összekeverjük, és tablettává préseljük
Egy másik változatban 50-100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták készíthetők a következő összetételben:
Hatóanyag 50-100 mg
Keményítő 45 mg
Mikrokristályos cellulóz 35 mg
Polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes oldatban) 4 mg
Nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg
Magnézium-sztearát 0,5 mg
Talkum 1 mg
A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh (USA) méretű szitán átnyomkodjuk, és alaposan összekeverjük. Az elegyhez hozzákeverjük a polivinil-pirrolidin oldatát, és a keveréket 14 mesh (USA) méretű szitán eresztjük át. Az így kapott granulákat 50-60 ’C-on szántjuk, majd 18 mesh (USA) méretű szitán eresztjük át Ezt követően adjuk hoozá a granulához az előzetesen 60 mesh (USA) méretű szitán áteresztett nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot, végül is tablettázógépen tablettává sajtoljuk az anyagot.
Egyenként 80 mg gyógyszert tartalmazó kapszulákat a következők szerint készítünk:
Hatóanyag 80 mg
Keményítő 59 mg
Mikrokristályos cellulóz 59 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
A hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium- sztearátot összekeverjük, 45 mesh (USA) méretű szitán átengedjük, és kemény zselatin kapszulákba töltjük.
ml-enként 50-100 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziót a következők szerint készíthetünk:
Hatóanyag 50-100 mg
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg
Cukorszirup 1,25 ml
Benzoesav oldat 0,10 ml ízanyag tetszés szerint
Színezék tetszés szerint
Desztillált víz 5 ml-ig
A hatóanyagot 45 mesh (USA) méretű szitán eresztjük át, összekeverjük nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a cukorsziruppal, hogy sima pasztát alkosson. A benzoesav oldatát, az ízanyagot és a színezéket a víz egy részével hígítjuk, és kevertetés mellett az elegyhez adjuk.
HU 199836 Β
Ezt követően adjuk hozzá a víz még hiányzó mennyiségét.
Perorális alkalmazásban az egyenként 50-100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tablettákból, kapszulákból vagy szuszpenziókból napi 3-4 5 adagot adunk, így az összes napi adag 150-400 mg.
Claims (6)
1. Eljárás a (X) és (XI) általános képletek szerinti transz-(as)-tautomer elegy vagy ezek valamely 10 gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sójának előállítására, amely általános képletekben
R1 és R 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (XXII) általános képletű vegyületet, amelyben 15
R1 és R2 1-3 szénatomos alkilcsoport, hidrazinnal, vagy annak sójával vagy hidrátjával reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk. 20 (Elsőbbsége: 1984. 08. 22.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (X) és (XI) általános képletek szerinti transz-(±)-tautomer elegy vagy ezek valamely gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sójának előállítására, ahol 25 R n-propil-csoport és
R1 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1983. 09. 26.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-(±)-3-metil-5-π- propil-4, 4a,5,6,7,8, 8a,9-oktahidro- IH (és 2H)-pirazolo[3,4- gjkinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy transz-(±)-l-n-propil-6-oxo-7-acetildekahidro-kinolint hidrazinnal reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1983. 09. 26.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-(±)-3-etil5-n-propil- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH (és 2H)pirazolo[3,4-g]kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy transz-(±)-l-n-propil-6- oxo-7-propinoildekahidro-kinolint hidrazinnal reagáltatunk. f (Elsőbbsége: 1983. 09. 26.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-(±)-3,5-diπ-propil- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-lH (és 2H)pirazolo[3,4-g]kinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy transz-(+)-l-n-propil-6- οχο-7-butiril-dekahidro-kinolint hidrazinnal reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1983. 09. 26.)
6. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású perorális gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (X) - (XI) általános képletű vegyületek transz-(±)-tautomer elegyét vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját - ahol R és R1 az 1. igénypontban megadott - önmagában ismert gyógyászati hordozóanyaggal keverve perorálisan adagolható gyógyszerformát készítünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53551983A | 1983-09-26 | 1983-09-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34750A HUT34750A (en) | 1985-04-28 |
| HU199836B true HU199836B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=24134591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843161A HU199836B (en) | 1983-09-26 | 1984-08-22 | Process for producing pyrazoloquinolines alkylated on pyrazole ring and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0145121B1 (hu) |
| JP (4) | JPS6110583A (hu) |
| KR (1) | KR870001159B1 (hu) |
| CA (1) | CA1270488A (hu) |
| DE (1) | DE3484925D1 (hu) |
| DK (1) | DK400884A (hu) |
| GB (1) | GB2146984B (hu) |
| GR (1) | GR80200B (hu) |
| HU (1) | HU199836B (hu) |
| IL (1) | IL72729A (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6392722A (ja) * | 1986-10-03 | 1988-04-23 | Unitika Ltd | 熱接着繊維およびその不織布 |
| JPS6392723A (ja) * | 1986-10-06 | 1988-04-23 | Unitika Ltd | 湿潤性複合繊維およびその不織布 |
| JPS6420322A (en) * | 1987-07-13 | 1989-01-24 | Mitsubishi Petrochemical Co | Conjugated fiber |
| JPH01204617A (ja) * | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Chisso Corp | 敷物 |
| GB8828669D0 (en) * | 1988-12-08 | 1989-01-11 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
| KR20000008130A (ko) * | 1998-07-10 | 2000-02-07 | 조정래 | 폴리에스터계 탄성사용 공중합물의 제조방법 |
| CN103298343A (zh) | 2011-01-07 | 2013-09-11 | 科赛普特治疗公司 | 类固醇和糖皮质激素受体拮抗剂组合疗法 |
| WO2013130420A1 (en) * | 2012-02-27 | 2013-09-06 | Corcept Therapeutics, Inc. | Phenyl heterocycloalkyl glucocorticoid receptor modulators |
| US8859774B2 (en) | 2012-05-25 | 2014-10-14 | Corcept Therapeutics, Inc. | Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators |
| DK3074011T3 (da) | 2013-11-25 | 2019-09-30 | Corcept Therapeutics Inc | Octahydro-kondenserede azadecalin-glucocorticoidreceptormodulatorer |
| MX2019011543A (es) | 2017-03-31 | 2019-12-16 | Corcept Therapeutics Inc | Moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de cancer cervical. |
| US11234971B2 (en) | 2018-12-19 | 2022-02-01 | Corcept Therapeutics Incorporated | Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent |
| US11389432B2 (en) | 2018-12-19 | 2022-07-19 | Corcept Therapeutics Incorporated | Methods of treating cancer comprising administration of a glucocorticoid receptor modulator and a cancer chemotherapy agent |
| AU2019404026B2 (en) | 2018-12-19 | 2023-06-08 | Corcept Therapeutics Incorporated | Pharmaceutical formulations containing relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin compound |
| AU2020226863B2 (en) | 2019-02-22 | 2023-04-06 | Corcept Therapeutics Incorporated | Therapeutic uses of relacorilant, a heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulator |
| UA128573C2 (uk) | 2019-12-11 | 2024-08-14 | Корсепт Терапьютікс Інкорпорейтед | Способи лікування підвищення маси тіла, індукованого антипсихотичними засобами, за допомогою мірикориланту |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4230861A (en) * | 1979-01-22 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | 1-And/or 7-substituted-6-hydroxy (or oxo)-3-decahydroquinoline carboxylic acids |
| US4198415A (en) * | 1979-01-22 | 1980-04-15 | Eli Lilly And Company | Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
| SU776048A1 (ru) * | 1979-06-05 | 1983-09-23 | Институт Бисорганической Химии Ан Бсср | Производные 8-аза-16-оксагона-17-онов, про вл ющие противовоспалительную,мембраностабилизирующую и антифибринолитическую активность,и способ их получени |
| US4252945A (en) * | 1979-07-11 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing pyrazolo[1,5-c]-quinazoline derivatives and novel intermediates |
| US4367231A (en) * | 1979-09-14 | 1983-01-04 | Eli Lilly And Company | Method of using octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
| ES524452A0 (es) * | 1982-11-03 | 1985-04-16 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para la preparacion de derivados de pirazolo-quinolinas. |
-
1984
- 1984-08-20 CA CA000461330A patent/CA1270488A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-20 IL IL72729A patent/IL72729A/xx unknown
- 1984-08-21 EP EP84305685A patent/EP0145121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-21 GB GB08421159A patent/GB2146984B/en not_active Expired
- 1984-08-21 DE DE8484305685T patent/DE3484925D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-22 HU HU843161A patent/HU199836B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-22 DK DK400884A patent/DK400884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-23 GR GR80200A patent/GR80200B/el unknown
- 1984-08-24 JP JP59177382A patent/JPS6110583A/ja active Granted
- 1984-08-24 KR KR1019840005148A patent/KR870001159B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-16 JP JP4246440A patent/JPH0660183B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-16 JP JP4246412A patent/JPH05194511A/ja active Pending
- 1992-09-16 JP JP4246442A patent/JPH0625251A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05194511A (ja) | 1993-08-03 |
| GB2146984B (en) | 1987-04-08 |
| EP0145121B1 (en) | 1991-08-14 |
| DK400884A (da) | 1985-03-27 |
| JPH0625251A (ja) | 1994-02-01 |
| GR80200B (en) | 1985-01-02 |
| JPS6110583A (ja) | 1986-01-18 |
| DK400884D0 (da) | 1984-08-22 |
| JPH0660183B2 (ja) | 1994-08-10 |
| JPH0568475B2 (hu) | 1993-09-29 |
| HUT34750A (en) | 1985-04-28 |
| IL72729A0 (en) | 1984-11-30 |
| GB2146984A (en) | 1985-05-01 |
| GB8421159D0 (en) | 1984-09-26 |
| KR850002480A (ko) | 1985-05-13 |
| DE3484925D1 (de) | 1991-09-19 |
| KR870001159B1 (ko) | 1987-06-13 |
| EP0145121A2 (en) | 1985-06-19 |
| IL72729A (en) | 1988-02-29 |
| CA1270488A (en) | 1990-06-19 |
| EP0145121A3 (en) | 1988-04-27 |
| JPH05194527A (ja) | 1993-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199836B (en) | Process for producing pyrazoloquinolines alkylated on pyrazole ring and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CA1292000C (en) | Solid forms of 2-ethoxy-4-[n-(1-(2-piperidino- phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoic acid | |
| US4501890A (en) | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines | |
| AU732489B2 (en) | Oral compositions of levosimendan | |
| JPS58109474A (ja) | 新規イミダゾ−ル誘導体、その製法及び該化合物を含有する人の炎症性又はアレルギ−性疾患の治療用薬剤並びに偏頭及び月経困難症の治療用薬剤 | |
| JPS62294674A (ja) | １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬用組成物並びにその製造方法 | |
| CA1067905A (en) | Propargyl-2-phenylaminoimidazolines-(2) their acid addition salts, pharmaceuticals containing them and processes for the preparation thereof | |
| JPH0631262B2 (ja) | オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｇキノリン類 | |
| KR900006116B1 (ko) | 신규 디히드로피리딘의 제조 방법 | |
| EP0184841B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4596871A (en) | Pyrazole-ring alkylated pyrazoloquinolines | |
| US4778894A (en) | 6 oxo-decahydroquinolines | |
| US4528290A (en) | Stimulating dopamine D-1 receptors | |
| JPS6147487A (ja) | オクタヒドロ‐オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン | |
| EP0139393B1 (en) | Pyrimido(4,5-g)quinolines, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL90043A (en) | Sulfonanilides, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4599339A (en) | Use of pyrimido[4,5-g]quinolines in treating parkinsonism | |
| EP0249174B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5194450A (en) | Anti-hypertensive sulfonanilides | |
| US4018758A (en) | 3-Aminomethylene-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters and intermediates leading thereto | |
| HU199139B (en) | Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPH0656778A (ja) | Ｎ−メチルニモジピン、その製造方法及び脳治療剤としてのその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |