JPH061797A

JPH061797A - エチレン系不飽和胆汁酸誘導体、その製法およびプレカーサー

Info

Publication number: JPH061797A
Application number: JP4354856A
Authority: JP
Inventors: Alfons Dr Enhsen; アルフオンス・エンゼン; Heiner Dr Glombik; ハイナー・グロムビク; Stefan Dr Muellner; シユテフアン・ミユルナー; Guenther Wess; ギユンター・ヴエス
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1994-01-11
Also published as: CA2085830A1; IL104165A; AU3020892A; EP0548793A3; US5559258A; EP0548793A2; AU664059B2; NZ245504A; IL104165A0

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式(Ｉ) Ｇ−Ｘ−Ａ (Ｉ) （式中、Ｇは、胆汁酸誘導体であり、Ｘはブリッジ基で
ありそしてＡは、重合性のエチレン系不飽和基である）
のエチレン系不飽和胆汁酸誘導体。【効果】上記化合物は重合体状の胆汁酸誘導体の製造
に適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、エチレン系不飽和胆汁酸誘導体
に関するものである。これらの化合物は、胆汁酸重合体
を合成するのに適している。本発明は、また、胆汁酸誘
導体の合成に対する成分として使用することのできるプ
レカーサーに関するものである。

【０００２】胆汁酸は、脂肪および脂肪−可溶性ビタミ
ンの可溶化に対する膵リパーゼの補助因子としておよび
天然浄化剤として、脂肪消化における重要な生理学的機
能を有している。コレステロールの代謝の終末産物とし
て、胆汁酸は、肝臓中で合成され、胆のう中に貯蔵され
そしてそれから収縮により小腸に放出され、ここにおい
て胆汁酸は、その生理学的作用を示す。分泌された胆汁
酸の大部分は、腸肝循環を経て再び回収される。

【０００３】非吸収性、不溶性、塩基性そして網状結合
した重合体は、長い間胆汁酸を結合するものとして知ら
れておりそしてこれらの性質の結果として治療的に使用
されている。

【０００４】本発明による胆汁酸誘導体は、ヒトおよび
動物における特異的な生理学的胆汁酸移送系に対して高
い親和力を有している。すなわち、これらの化合物は、
濃度−依存的に、特異的な胆汁酸移送を阻害することが
できる。この場合、胆汁酸は、全くすべてが移送されな
いのではなく、僅かな量は移送される。驚くべきことに
は、本発明による化合物から製造された重合体状の胆汁
酸誘導体は、移送系と相互作用しそしてこの際、重合体
は移送されないで保持されるかまたは親和力の増加さえ
みられる。これは、重合体状の胆汁酸誘導体を、非全身
性医薬として使用するのに有用なものにする。

【０００５】本発明は、式ＩＧ−Ｘ−Ａ (Ｉ) （式中、Ｇは、胆汁酸誘導体であり、Ｘはブリッジ基で
ありそしてＡは、重合性のエチレン系不飽和基である）
のエチレン系不飽和胆汁酸誘導体に関するものである。

【０００６】式Ｉの化合物は、重合体状の胆汁酸誘導体
を製造する出発化合物として使用される。

【０００７】好ましくは、個々の基の中で、それぞれの
基は、次の意義を有するものである。

【０００８】Ｇは、胆汁酸の環Ａまたは環Ｂを経て、好
ましくは環Ａを経て基に結合している遊離の胆汁酸また
はそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩またはＤ
環上においてエステル化された胆汁酸であり、Ｘは、式
II (Ｙ)_o−(Ｚ)_p (II) 〔式中、Ｙは、Ｇに隣接しそして−Ｏ−、−ＮＲ′−、
−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは、
(Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキレンまたは（Ｃ₇〜Ｃ₁₃）−アル
アルキレン（アルキレンまたはアルアルキレン基のアル
キレン鎖における個々の、好ましくは１〜４個のメチレ
ン基は、−Ｏ−、−ＮＲ′−、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−、−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ″−のよう
な基により、好ましくは１つの型の基により置換されて
いてもよい）であり、そしてｏおよびｐは、相互に独立
して０または１（ｏおよびｐは同時に０であることはな
い）である〕であり、Ａは、

【化８】（式中、Ｒ¹は、水素またはＣＨ₃でありそしてＲ²は、
−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−
ＮＲ′−または単一結合でありそしてカルボニル基は、
Ｃ−Ｃ二重結合に隣接している）であり、そしてＲ′お
よびＲ″は、相互に独立して水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキル、好ましくは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルである。

【０００９】式Ｉの好ましい化合物は、Ｇが、式III

【００１０】

【化９】〔式中、Ｒ³〜Ｒ⁸は、相互に独立して水素、ＯＨ、ＮＨ
₂またはＯＨ保護基により保護されたＯＨ基であり、そ
して、基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵またはＲ⁶の１個は基Ｘに結合し
ておりそしてこの結合は３−位（Ｒ³またはＲ⁴）、好ま
しくは３βまたは７−位（Ｒ⁵またはＲ⁶）から出ており
そしてそれぞれの場合における他の７−位または３−位
は、ＯＨ基または保護されたＯＨ基を有しており、Ｂ
は、−ＯＨ、−Ｏ−アルカリ金属、−Ｏ−アルカリ土類
金属、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル、−Ｏ−アリル
または−Ｏ−ベンジル、好ましくは、−ＯＨ、−Ｏ−ア
ルカリ金属、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、−Ｏ−ア
リルまたは−Ｏ−ベンジル（得られたエステル基

【化１０】は、酸または塩基により加水分解できるエステルであ
る）である〕に相当し、Ｙが−Ｏ−、−ＮＲ′−、−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚが（Ｃ
₁〜Ｃ₁₂）−アルキレン、（Ｃ₇〜Ｃ₁₃）−アルアルキレ
ン（アルキレン鎖における１〜３個のメチレン基は、基
−Ｏ−、−ＮＲ′−、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ″−により置換さ
れている）であり、そして

【００１１】ｏおよびｐが相互に独立して０または１
(同時に０であることはない)であり、Ａが

【化１１】（式中、Ｒ¹は水素またはＣＨ₃でありそしてＲ²は−Ｎ
Ｒ′−Ｃ(Ｏ）−ＮＲ″−または単一結合である）であ
り、そしてＲ′およびＲ″が相互に独立して水素または
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルである化合物である。

【００１２】ｐ＝０でありそしてｏ＝１である場合は、
Ｙは、好ましくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ′−Ｃ
（Ｏ）−である。

【００１３】ｐ＝１でありそしてｏ＝０である場合は、
Ｚは、好ましくは（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）アルキレン（１〜３個
のメチレン基は、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ″−により
置換されている）である。

【００１４】ｐ＝１でありそしてｏ＝１である場合は、
Ｙは、好ましくは−Ｏ−であり、そしてＺは、（Ｃ₁〜
Ｃ₁₂）−アルキレンまたは（Ｃ₇〜Ｃ₁₃）−アルアルキ
レン（１個または２個のメチレン基、好ましくは１個の
メチレン基は−ＮＲ′−Ｃ(Ｏ)−または−ＮＲ′−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲ″−により置換されている）であることが
好ましい。

【００１５】さらに、Ｚそれ自体がアルアルキレン基
（アリール基はメタ−結合している）である場合は、Ｚ
の１個のメチレン基は −ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ″− であり、Ｚは、一方においては、基Ａとして基ＣＨ₂＝Ｃ(Ｒ¹)−Ｒ²− （式中、Ｒ²は単一結合である）を有しそして他方にお
いては、メチレン基を経てアルアルキレン基にメタ−結
合している−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ″−基を有するこ
とが好ましい。

【００１６】同様に、Ｚが（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキレン
基である場合は、せいぜい１個のメチレン基が−ＮＲ′
−Ｃ（Ｏ）−により置換されておりそして基Ａが

【化１２】（式中、Ｒ²は−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−である）であるこ
とが好ましい。

【００１７】Ｒ²が単一結合でありそしてｏ＝０および
ｐ＝１である場合は、Ｚは、好ましくは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−
アルキレンである。

【００１８】さらに、特に、ＹがＺのメチレン基を置換
する基に直接隣接しておらず、そしてまた、

【化１３】（Ｒ²が単一結合である場合）に隣接していないことが
好ましい。

【００１９】上記および下記の説明において“アルキ
ル”は、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する
ものとして理解されるべきである。

【００２０】ＯＨ保護基は、次の基を意味するものとし
て理解されるべきである。

【００２１】分枝鎖状または非分枝鎖状である１〜１０
個の炭素原子を有するアルキル基または２〜１０個の炭
素原子を有するアリキレン基、３〜８個の炭素原子を有
するシクロアルキル、置換されていないまたは１〜３個
のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは（Ｃ
₁〜Ｃ₄）−アルコキシにより置換されているフェニル
基、置換されていないかまたは１〜３個のＦ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシにより置換されているベ
ンジル基またはＲ′′′−Ｃ（Ｏ）−基（式中、
Ｒ′′′は水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであ
る）。

【００２２】上述した本発明による胆汁酸誘導体は、重
合体状胆汁酸誘導体の製造に使用される。重合体状胆汁
酸誘導体、その製造および使用は、同時に出願された特
許出願Ｐ４１４２３７９.８に記載されている。重合体
状の胆汁酸誘導体は、種々な器官の胆汁酸移送系に対し
て高い親和性を有するが、重合体の大きさおよび重合体
の分子量のためにそれ自体は移送されない。本発明によ
る胆汁酸誘導体または重合体状の胆汁酸誘導体によっ
て、生理学的な胆汁酸移送を、特異的に阻害することが
できる。これは、ヒトおよび動物において証明される程
度に血清コレステロールレベルの減少を招くので、これ
は、特に小腸における胆汁酸再吸収を阻害するのに重要
である。それ故に、本発明の式（Ｉ）の化合物から製造
することのできる重合体状の胆汁酸誘導体は、有用な医
薬、特に血中脂質低下剤である。

【００２３】特定の官能基によって、本発明の化合物
は、合成法（１）〜（９）によって製造される。最後の
工程は、普通、式IV Ｇ−Ｘ′ (IV) （式中、Ｇは、式Ｉに対して示した意義を有しそして
Ｘ′は、付加的にＡの導入を可能にすることのできる反
応性基を含有する式Ｉに対して示したブリッジ基であ
る）の化合物に基Ａを挿入することからなる。

【００２４】式IVａＧ−Ｘ′ (IVａ) 〔式中、Ｇは、式Ｖ

【００２５】

【化１４】（式中、基Ｒ³〜Ｒ⁶の１個は、Ｘ′の意義を有しそして
他の基Ｒ³〜Ｒ⁸は相互に独立して水素、ＯＨまたは保護
されたＯＨ基であり、Ｂは、−ＯＨ、−Ｏ−アルカリ金
属、−Ｏ−アルカリ土類金属、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−
アルキル、−Ｏ−アリルまたは−Ｏ−ベンジル、好まし
くは−ＯＨ、−Ｏ−アルカリ金属、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキル、−Ｏ−アリルまたは−Ｏ−ベンジルであ
る）の胆汁酸基であり、Ｘ′は、式VI Ｙ′−Ｚ′ （VI）（式中、Ｙ′は、Ｇに隣接しそして単一結合、−Ｏ−
(ＣＨ₂)_2-12−、−(ＣＨ₂)_1-6−または−ＮＨ−Ｃ
（Ｏ）−(ＣＨ₂)_2-6−であり、

【００２６】Ｚ′は

【化１５】または臭素である）の基である〕の化合物は新規であ
る。それ故に、本発明は、また、式IVａの化合物に関す
るものである。

【００２７】Ａｒは、置換されていないかまたは１〜２
個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシにより置換されているフェニ
ル基である。

【００２８】Ｒは、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたはＡｒ
である。

【００２９】本発明による化合物IVａは、医薬(例え
ば、ＥＰ−Ａ−０.４８９.４２３参照)および式Ｉの化
合物を製造するための有用な合成化合物である。これら
の化合物は、そのまままたは例えばＮ₃をＮＨ₂に変換す
るように、Ｚを他の反応性基に変換した後に、医薬の合
成に使用することができる。

【００３０】合成法（Ｇが式IIIの基である例において説明）（１）Ｙが−Ｏ−であり、Ｚがアルキレンまたはアル
アルキレンであり、ＡがＣＨ₂＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｒ²−であ
りそして遊離酸、その塩または塩基により加水分解でき
るエステルである式Ｉの化合物は、例えば化合物（１）
（若干の場合においては、ＥＰ−Ａ−０.４８９.４２３
に記載されている）から以下の反応順序により得られ
る。この方法においては、化合物（１）を、６０〜１４
０℃の温度で、塩基（例えばピリジン、トリエチルアミ
ンまたはＫＯＨ）を添加して、ω−アルカンジオール
（アルカンは２〜１２個の炭素原子を有す）と反応させ
ることによって、式（２）の鎖延長した胆汁酸誘導体に
変換する。例えば、１,６−ヘキサンジオール（６個の
炭素原子）を使用する変換の場合においては、反応は、
他の溶剤を使用することなしに過剰のピリジン中におい
てそして１００℃の温度で実施される。胆汁酸分子中の
他のＯＨ基に対する保護基は、この場合においては必要
でない。

【００３１】式（３）の化合物は、水を排除した過剰の
メタノールを使用して−ＣＯＯＨ官能の酸−接触エステ
ル化によって、化合物（２）から得られる。塩基により
加水分解することのできるより高級なアルコールのエス
テルも、同様にして製造することができる。アルコール
としては、特に次のアルコールをあげることができる。
エタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ
−ブタノール。例えば、ＢＦ₃、水除去のための分子ふ
るいおよびハロゲン化水素酸のような多数の酸を触媒と
して使用することができる。好ましくは、ＨＣｌが使用
される。このＨＣｌは、反応系内において、有機酸クロ
ライドＲ^oＣＯＣｌ（Ｒ^o＝ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、Ｃ₃Ｈ₇）か
ら生成させることもできる。この場合における反応温度
は、０〜３０℃の間にある。

【００３２】式（４）の化合物は、−１０℃〜０℃の温
度で（冷却下）、過剰の有機塩基、好ましくはピリジン
中において、化合物（３）をメタンスルホニルクロライ
ドと反応させることによって得られる。この場合におい
て使用される溶剤は、不活性溶剤、特にジクロロメタン
である。

【００３３】アジド（５）は、２０〜１００℃の温度で
非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ中で、化合物（４）を
アルカリ金属アジド、好ましくはＮａアジドと反応させ
ることにより製造される。これらのアジドは、好ましく
は室温で触媒によってアミン（６）に還元することがで
きる。使用することのできる触媒の例は、Ｐｄ付炭素Ｒ
ｈ付アルミナまたはラネーニッケルである。好ましい溶
剤は、酢酸エチル、メタノールまたはＴＨＦである。適
度な活性触媒（例えばＰｄ／Ｃおよび水）および低水素
圧（例えば１〜５バール）を選定する場合は、はじめに
ニトリルIVａ（６ａ）を単離しそして次によりはげしい
条件（好ましくは、Ｒｈ付Ａｌ₂Ｏ₃：圧力（Ｈ₂）＝３
０〜１００バール）下で還元して化合物（６）を得るこ
とができる。

【００３４】式（６）のアミンは、アクリル酸の活性化
誘導体と結合させることにより反応させて、式（Ｉ）の
重合体のアクリレート（７）を得ることができる。例え
ば、好ましくはピリジン、トリエチルアミン、ルチジン
などのような塩基を添加して、ジクロロメタンのような
不活性溶剤中において、０〜−２０℃の間で、不飽和酸
クロライドを反応させることができる。また、ペプチド
化学の他のアミド形成方法、例えば室温と還流温度との
間の温度で酢酸エチル、ＴＨＦなど中でエチル１,２−
ジヒドロ−２−エトキシキノリン−１−カルボキシレー
ト（ＥＥＤＱ）による酸活性化を使用する方法も、使用
することができる。加熱を比較的長時間実施する場合
は、ヒドロキノンの添加が収量−増加作を有す。上述し
た反応は、反応スキーム１に要約される。

【００３５】反応スキーム１

【化１６】

【００３６】（２）Ｙが−Ｏ−であり、Ｚガアルキレ
ンまたはアルアルキレン（１〜３個のメチレン基は−Ｏ
−、−ＮＲ′−、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−または−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ″−のような基によ
り置換されている）であり、ＡがＣＨ₂＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｒ
²−であり、そして遊離酸、その塩または塩基により加
水分解できるエステルである式Ｉの化合物は、次のよう
にして製造することができる。例えば０〜１０℃でＴＨ
Ｆ中で、好ましくはＥＥＤＱを使用してまたはジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）／ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢＴ）を使用して（９）の酸官能を
活性化した後、文献から知られている化合物（９）を例
えばアミン（６）または（８）と結合させることによっ
て式Ｉの重合体の胆汁酸誘導体（１０）を得る。反応
は、好ましい３β−胆汁酸誘導体または相当する３α−
同族体を使用して実施することができる。この反応は、
反応スキーム２に要約される通りである。

【００３７】反応スキーム２：

【化１７】

【００３８】（３）Ｏ＝ＯでありそしてＺ＝アルキレ
ンまたはアルアルキレン（１〜３個のメチレン基は、−
ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−により置換されている）でありそして
ＡがＣＨ₂＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｒ²−でありそして

【化１８】が遊離酸、その塩または塩基により加水分解できるエス
テルである式Ｉの化合物は、次のようにして製造するこ
とができる。

【００３９】重合体単量体Ｉ（１６）に対する出発化合
物として使用される式（１５）のアミンは、強塩基を添
加して式（１２）のシアノメチルホスホネートを使用し
てWittig−Horner反応によって、ケトン（１１）（これ
は文献から知られている）から得られる。使用される溶
剤は、非プロトン性またはプロトン性の非−水性溶剤で
ある。反応温度は、室温と７０℃との間の温度、好まし
くは３０〜４０℃の間の温度である。使用される塩基
は、アルカリ金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属の
水素化物またはアルカリ金属のアルコキシドである。メ
タノール中のＮａＯＣＨ₃の使用によって、副反応とし
て起る胆汁酸メチルエステル（１１）のエステル交換反
応は抑制される。

【００４０】このようにして得られたニトリルIVａ（１
３）は、１または２工程（IVａ（１４）を経て）でアミ
ンIVａ（１５）に還元することができる。使用した反応
条件によって、３α／β−立体異性体混合物（一方の異
性体が主体となるように種々な程度に変化することがで
きる）が得られる。Ｃ−Ｃ二重結合をはじめに触媒とし
てＰｄ／Ｃを使用して１〜５バールの適度に上昇した圧
力で水素添加しそしてそれからニトリル基を３０〜５０
バールでＲｈ付Ａｌ₂Ｏ₃により還元する場合は、３α：
３β＞９０：１０の高い選択を達成することができる。
ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離は、例えば
アミン工程において達成することができる。次に、アミ
ンIVａ（１５）は、アミド形成方法（ペプチド化学）
（例えば上述したＥＥＤＱ法またはＤＣＣ／ＨＯＢＴ
法）を使用して反応させて、単量体胆汁酸誘導体Ｉ（１
６）を得ることができる。化合物９の使用および化合物
２におけるような中程度の鎖長のα,ω−ジオールの導
入は、型（Ｉ）(１６）の化合物が製造されることを可
能にする。上述した反応は、反応スキーム３に要約され
る。

【００４１】反応スキーム３：

【化１９】

【００４２】（４）式IIIにおけるように、胆汁酸誘
導体Ｇは、遊離酸（Ｂ＝ＯＨ）として、アルカリ金属塩
（Ｂ＝Ｏ−アルカリ金属）としてまたはエステル（Ｂ＝
Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル、Ｏ−アリルまたはＯ−ベン
ジル）として存在することができる。以下においては、
エステルの製造およびその加水分解を記載する。ある状
況下においては、保護基の導入によりＯＨ基を保護する
ことが有利である。

【００４３】塩基により加水分解できるメチルエステル
の製造は、すでに（２)〔化合物（２）からの化合物
（３）〕において記載した。より高級のアルキルエステ
ルもまた、同じ方法で製造することができる。例えば化
合物（２）を、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プ
ロパノールまたはｎ−ブタノールと反応させて相当する
エステルを得ることができる。以下においては、好まし
くは酸性加水分解可能なエステル（例えば、第３ブチル
エステル）の製造を記載する。

【００４４】ＯＨ基がホルミルにより保護されている式
（１７）の文献から既知の胆汁酸誘導体を、２０℃〜８
０℃の間の温度でトルエンおよびベンゼンのような不活
性溶剤中で塩化チオニルまたは好ましくは塩化オキザリ
ルと反応させて、相当する酸クロライドを得そして後者
の化合物を、−２０℃〜０℃でジクロロメタンのような
不活性溶剤中において塩基（ピリジンまたはトリエチル
アミン）を添加して第３ブチルアルコールと反応させる
ことによって、第３ブチルエステル（１８）に変換す
る。好ましくは６０〜８０℃でジオキサンまたはＴＨＦ
のような溶剤中で稀アルカリ金属水酸化物溶液で簡単に
処理することによって、第３ブチルエステル官能の加水
分解を行うことなしに、ホルミル保護基を除去すること
ができる〔化合物IVａ（１９）〕。この方法は、既知の
化合物（２０）からの式（２１）および（２２）の３−
オキソ−誘導体の製造に対しても同様に使用することが
できる。上述したこの反応は、次の反応スキーム４ａに
要約される通りである。

【００４５】反応スキーム４ａ

【化２０】

【００４６】上述した方法４ａは、また、例えば式
（２）の３−位において鎖延長された第１アルコールの
エステル化に対して使用することもできる。ホルミル保
護基の導入は、慣用の方法（ＨＣＯＯＨ、ＨＣｌＯ₄）
により実施される。例えば化合物IVａ（２３）を得そし
て反応させて化合物IVａ（２４）およびIVａ（２５）を
得る〔反応スキーム４ｂ参照〕。

【００４７】反応スキーム４ｂ

【化２１】

【００４８】メチルエステル（３）および（１１）と同
様に、ブチルエステルIVａ（２４）および（２５）は、
本発明による式Ｉの胆汁酸誘導体の製造に使用すること
ができる。

【００４９】（５）Ｙ＝−Ｏ−であり、Ｚ＝アルキレ
ンまたはアルアルキレンであり、Ａが

【化２２】が遊離酸、その塩または塩基により加水分解できるエス
テルである式Ｉの化合物は、次のようにして製造するこ
とができる。

【００５０】例えば、アリルエステルIVａ（２６）は、
例えばテトラエトキシチタニウムのような触媒の存在下
で、大過剰のアリルアルコールを使用しそして溶剤を使
用することなしに、製造することができる。エステル交
換反応は、好ましくは６０〜１００℃で行われる。

【００５１】同じ方法において、ベンジルエステルIVａ
（２７）は、ベンジルアルコールを使用してメチルエス
テル（８）から製造することができる。反応は、第１お
よび第２アルコールを使用して容易に進行するが、第３
アルコールを使用する場合は僅かに進行するにすぎな
い。このようにして得られたエステルは、異なる性質を
有している、例えば加水分解中塩基に対する安定性を異
にする。あるものは、中性の範囲内で開裂することがで
きそして他のものは水素化分解条件下で開裂することが
できる。これらの反応は、反応スキーム５ａに要約され
る通りである。

【００５２】反応スキーム５ａ

【化２３】

【００５３】重合性の基は、アミノ官能を経て変性され
た胆汁酸誘導体に導入することができる。例えば、環式
マレイミドＩ（２８）またはＩ（２９）は、例えば酢酸
の存在下および上昇した温度で、酸性の条件下マレイミ
ド酸無水物を使用して、化合物（８）またはIVａ（２
７）から製造することができる。

【００５４】重合性基を導入する他の可能な方法は、ア
ミノ官能を反応させてアクリルアミドを得ることからな
る。この目的のために、活性化されたアクリル酸誘導体
（酸クロライド、混合酸無水物または活性エステル）
を、塩基（例えばピリジンまたはトリエチルアミン）の
存在下においてアミノ官能と反応させる。ジクロロメタ
ン、ＤＭＦまたはＴＨＦのような溶剤および−２０〜＋
５０℃の温度が、反応に適している。化合物Ｉ（３０）
は、この方法によって（８）および塩化アクリロイルか
ら製造することができる。メチルエステルの塩基性加水
分解によって、遊離酸Ｉ（３１）が得られる。上述した
反応は、反応スキーム５ｂに要約される通りである。

【００５５】反応スキーム５ｂ

【化２４】

【００５６】（６）

【化２５】が酸性条件下で開裂できるエステルである式Ｉの化合物
は、次のようにして製造される。

【００５７】例えば、Ｙが−Ｏ−でありそしてＺがアル
キレンである化合物（３２）を反応させて、Ａが

【化２６】である化合物Ｉ（４１）を得ることができる。化合物
（３２）を、例えば−２０〜４０℃の温度で、塩基（例
えばイミダゾールまたはトリエチルアミン）の存在下ジ
クロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフラン
またはジメチルホルムアミド中でｔ−ブチルジメチルシ
リルクロライド（ＴＢＤＮＳ）またはｔ−ブチルジフェ
ニルシリルクロライドを使用して、第１ヒドロキシ基に
おいて選択的にシリル化する。塩基性条件下における
（３３）の加水分解は、遊離酸IVａ（３４）を与える。
ｔ−ブチルエステルIVａ（３５）は、例えば活性エステ
ル、混合酸無水物または酸クロライドとしてカルボキシ
ル基を活性化しそしてｔ−ブタノールと反応させた後、
IVａ（３４）から得られる。

【００５８】化合物IVａ（３５）のシリル保護基は、適
当な溶剤（例えばテトラヒドロフラン、エーテルまたは
ジクロロメタン）中でテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドを使用して選択的に開裂することができる。この
ようにして得られた誘導体IVａ（３６）の第１アルコー
ル官能は、記載したように（IVａ（３７）を与えるメシ
ル化、IVａ（３８）を与えるアジド交換およびIVａ（３
９）を与える還元）して、化合物IVａ（３９）のアミノ
官能に変換することができる。（８）およびIVａ（２
７）からのようにして、マレイミドをアミンIVａ（３
９）から製造することができる。

【００５９】酸性条件下（例えばトリフルオロ酢酸中ま
たはトリフルオロ酢酸／水混合物中）におけるｔ−ブチ
ルエステル（４０）の加水分解により、化合物Ｉ（４
１）が得られる。上述した反応は、反応スキーム６ａに
要約される通りである。

【００６０】反応スキーム６ａ

【化２７】

【００６１】反応スキーム６ａの続き

【化２８】

【００６２】反応スキーム６ａの続き

【化２９】

【００６３】同様に、Ｙが−Ｏ−でありそしてＺがアル
キレンまたはアルアルキレンである化合物（４２）を反
応させて、ＡがＣＨ₂＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｒ²−である化合物
Ｉ（４８）を得ることができる。

【００６４】化合物（４２）を、７０〜１３０℃の上昇
した温度で、他の溶剤を使用することなしに適当な塩基
（トリエチルアミンまたはHuenig塩基）の存在下におい
て、臭化ベンジルで選択的にベンジル化することができ
る。このようにして得られた化合物IVａ（４３）は、反
応順（３３）−IVａ（３５）と同様にして、ｔ−ブチル
エステルIVａ（４５）に変換する。型IVａ（４５）の化
合物のベンジルエーテル官能は、例えばメタノール、酢
酸エチルまたはテトラヒドロフランのような適当な溶剤
中で、例えばパラジウム付炭素、パラジウムまたは白金
のような触媒の存在下水素を使用して開裂して、化合物
IVａ（４６）のようなアルコールを得る。型IVａ（４
６）のアルコールは、すでに記載した方法〔化合物IVａ
（３６）−IVａ（３９）または（３）−（６）〕によ
り、例えば化合物IVａ（４７）のようなアミノ誘導体に
変換することができる。適当な活性化アクリル酸誘導体
との反応により、型Ｉ（４８）のアクリルアミドを得る
ことができる。この反応順序は、反応スキーム６ｂに要
約される。

【００６５】反応スキーム６ｂ

【化３０】

【００６６】反応スキーム６ｂの続き

【化３１】

【００６７】（７）Ｙが−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−であり
そしてＡが

【化３２】である式Ｉの化合物は、次のようにして製造することが
できる。

【００６８】アクリル酸の直接的な結合に対しては、ア
ミン（４９）を、すでに記載した方法により活性化アク
リル酸と反応させて、型Ｉ（５０）の生成物を得る。基
Ｘを導入するために、活性化形態のω−ハロカルボン
酸、例えば６−ブロモ−ヘキサノイルクロライドを、同
じ上述した条件下でアミン（４９）と反応させて、型IV
ａ（５１）の化合物を得ることができる。求核性置換に
よって、７０〜１３０℃の温度でジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキシド中においてハロゲン原子を
ナトリウムアジドのようなアルカリ金属アジドで置換す
る。

【００６９】型IVａ（５２）の得られたアジド化合物
は、触媒（パラジウム付炭素、パラジウムまたはラネー
ニッケル）の存在下水素で水素添加することにより、ま
たは、テトラヒドロフランのような適当な溶剤中で室温
で、トリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィ
ンで還元することにより、還元してアミンを得る。アク
リルアミドＩ（５４）は、Ｉ（５０）に対して記載した
方法によりアミンIVａ（５３）から製造することができ
る。上述した反応は、反応スキーム７に要約される。

【００７０】反応スキーム７：

【化３３】

【００７１】反応スキーム７の続き

【化３４】

【００７２】（８）Ｏ＝Ｏであり、Ｚがアルキレンま
たはアルアルキレンであり、ＡがＣＨ₂＝Ｃ（Ｒ¹）−Ｒ
²−（式中、Ｒ²は単一結合である）でありそして

【化３５】が遊離酸、アルカリ金属塩または塩基により加水分解で
きるエステルである式Ｉの化合物は、次のようにして製
造することができる。

【００７３】３−ケト胆汁酸誘導体（５５）を、保護さ
れたω−ヒドロキシハロアルカンから誘導されたグリニ
ヤール化合物と反応させる。例えば、２０〜７０℃の温
度でエーテルまたはテトラヒドロフラン中において、ト
リメチルシリルオキシプロピルマグネシウムブロマイド
を化合物（５５）に加える。それから、ジアステレオマ
ー混合物IVａ（５６）が約３：１の比で得られそしてク
ロマトグラフィーにより分離することができる。シリル
保護基は、０〜４０℃でテトラヒドロフランまたはエー
テル中でテトラブチルアンモニウムフルオライドを使用
して脱保護しアルコールIVａ（５７）を形成させること
ができる。

【００７４】またすでに重合性二重結合を含有するＸ基
を導入することができる。ケトン（５５）を、ω−ビニ
ルアルキルマグネシウムブロマイドまたはそれから製造
することのできるビニルアルキルマグネシウムアイオダ
イド化合物と反応させることができる。例えば、グリニ
ヤール反応に対して上述した条件下において、ビニルマ
グネシウムブロマイドおよびケトン（５５）から、約
５：１の比のビニル化合物IVａ（５８）のクロマトグラ
フィー的に分離できるジアステレオマー混合物を得るこ
とができる。同じ反応条件下において、ケトン（５５）
とブテニルマグネシウムアイオダイドとの反応によっ
て、１０：１より大なる比の化合物IVａ（５９）を得る
こともできる。

【００７５】これらの重合性化合物は、また、反応させ
て他の重要な合成成分を得ることができる。例えば、化
合物IVａ（５９）の二重結合は、−１０〜４０℃で例え
ばテトラヒドロフランのような溶剤中でボランまたは９
−ボラビシクロナンでヒドロ硼素化することによって、
型IVａ（５７）の化合物に相当するヒドロキシ化合物IV
ａ（６０）に変換することができる。上述した反応は、
反応スキーム８に要約される。

【００７６】反応スキーム８

【化３６】

【００７７】反応スキーム８の続き

【化３７】

【００７８】（９）Ｚがアルキレン（少なくとも１個
のメチレン基は−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ″−により置
換されている）である式Ｉの化合物は、また、型（８）
のアミノ化合物のように、重合性基を含有するイソシア
ネートと反応させて所望の胆汁酸誘導体を得ることがで
きる。例えば、イソシアネート（６１）を、−１０〜３
０℃の温度で例えばジクロロメタン、トリクロロメタン
またはテトラヒドロフランのような適当な溶剤中で、ア
ミン（８）と反応させる場合は、化合物Ｉ（６２）が得
られる。エタノール／水中における水酸化ナトリウムに
よるメチルエステル官能の塩基性加水分解によって、遊
離カルボン酸Ｉ（６３）が得られる。

【００７９】同じ方法によって、アミン（６４）とイソ
シアネート（６１）との反応によって、官能基が胆汁酸
の７−位に結合している化合物（Ｉ）(６５）が得られ
る。上述した反応は、反応スキーム９に要約される。

【００８０】反応スキーム９

【化３８】

【００８１】実施例１

【化３９】（１）１００ｇ（０.２０５モル）を、１,６−ヘキサン
ジオール５７０ｇおよびピリジン１２０mlの混合物に加
えそしてそれを４５分１００℃に加熱する。混合物を１
００℃で３時間撹拌し、冷却し、水２.５リットル中の
濃硫酸１２０mlで処理しそして室温で１時間撹拌する。
それを、酢酸エチルで数回抽出しそして有機相を乾燥し
そして濃縮する。残留物を、（ａ）明確なアルカリ性反
応があるまで２ＮＮａＯＨを添加してそしてそれから
（ｂ）半−濃厚なＨＣｌを使用してpH２〜３に酸性にし
た後、抽出器中で水／エーテルで処理する。（ｂ）で得
られた有機相を、濃縮しそしてクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ₂，酢酸エチル）により精製する。収量：（２）４２ｇ（４０％）ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：５１５（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【００８２】実施例２

【化４０】乾燥メタノール４００mlを、冷却しながら、塩化アセチ
ル４０mlで滴加処理する。室温で１時間後に、メタノー
ル７０mlに溶解した（２）４０ｇ（７８.６ミリモル）
を加えそして混合物を室温で１時間撹拌しそして冷蔵庫
中で一夜放置する。それを氷水２リットルに注加し、飽
和炭酸水素塩溶液で中和しそしてエーテルを使用して数
回抽出する。有機相を乾燥し、濃縮しそして残留物を、
クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，酢酸エチル／ヘプタン
＝４：１）により精製する。（３）３１.５ｇ（７７
％）が得られた。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：５２９（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【００８３】実施例３ａ

【化４１】氷冷しながら、塩化アセチル２mlを、無水エタノール２
０mlに滴加する。５分後に、（２）２.０ｇ（３.９３ミ
リモル）を加える。反応混合物を、室温で一夜撹拌す
る。それを水５０mlに加えそしてエーテルを使用して３
回抽出する。合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗
浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥しそして濃縮する。シリカゲル
上でクロマトグラフィー処理（酢酸エチル、そしてまた
酢酸エチル／メタノール＝９：１）して、エチルエステ
ル１.９ｇ（３.５４ミリモル，９０％）を得た。Ｃ₃₂Ｈ₅₆Ｏ₆（５３６），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：５４３（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【００８４】実施例３ｂ

【化４２】実施例３ａに対して記載した方法によって、（２）２.
０ｇ（３.９３ミリモル）、ｎ−プロパノール２０mlお
よび塩化アセチル２mlから出発して、ｎ−プロピルエス
テル１.８ｇ（３.２７ミリモル，８３％）を得た。Ｃ₃₃Ｈ₅₈Ｏ₆（５５０），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：５５７（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【００８５】実施例３ｃ

【化４３】実施例３ａに対して記載した方法によって、（２）２.
０ｇ（３.９３ミリモル）、ｉ−プロパノール３０mlお
よび塩化アセチル２mlから出発して、ｉ−プロピルエス
テル１.７３ｇ（３.１４ミリモル，８０％）を製造し
た。Ｃ₃₃Ｈ₅₈Ｏ₆（５５０），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：５５７（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【００８６】実施例３ｄ

【化４４】実施例３ａに対して記載した方法によって、（２）２.
０ｇ（３.９３ミリモル）、ｎ−ブタノール３０mlおよ
び塩化アセチル３mlから出発して、ｎ−ブチルエステル
２.１ｇ（３.７２ミリモル，９５％）を製造した。Ｃ₃₄Ｈ₆₀Ｏ₆（５６４），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：５７１（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【００８７】実施例４

【化４５】（３）３０ｇ（５７.４ミリモル）を、乾燥ピリジン１
５０ml中で０℃に冷却しそして２〜３時間の間に、薄層
クロマトグラフィーにより検査しながら、塩化メタンス
ルホニル８.３mlで少量づつ加えながら処理する。反応
の完了後、混合物を、氷冷しながら水１.５リットル中
の濃Ｈ₂ＳＯ₄ １２０mlに加えそして酢酸エチルと一緒
に数回振盪する。有機相を乾燥し、濃縮しそして残留物
をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，酢酸エチル）により
精製する。収量：（４）３１.４ｇ（９１％）ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：６０７（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【００８８】実施例５

【化４６】（４）３２.６ｇ（５４.２ミリモル）を、アルゴン下
で、ジメチルホルムアミド８００ml中でナトリウムアジ
ド４.６ｇで処理しそして混合物を８０℃で２時間加熱
する。それを、室温で一夜放置し、水１リットルに注加
しそして酢酸エチルで数回抽出する。有機相を乾燥しそ
して濃縮する。残留物を水で処理しそしてエーテルで数
回抽出する。乾燥しそして溶剤を除去した後、（５）２
６ｇを得た。このものは、粗製生成物として使用するこ
とができる。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：５５４（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【００８９】実施例６ａ

【化４７】粗製生成物（５）２５.９ｇを、酢酸エチル５００mlに
溶解しそして振盪ズック中でパラジウム／炭素（１０
％）５ｇで水素添加する。反応が完了した後、固体を吸
引濾去し、濾液を濃縮しそして残留物をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ₂，酢酸エチル）により精製する。I
Vａ（６ａ）１７.１ｇ（（４）を基にして６１％）が得
られた。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：５２４（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【００９０】実施例６ｂ

【化４８】 IVａ（６ａ）１７ｇ（３２.８ミリモル）を、メタノー
ル５００ml＋濃アンモニア水約５０mlに溶解しそして溶
液を５％ロジウム付Ａｌ₂Ｏ₃ ４ｇで処理しそして室温
でＨ₂ ２０バールで水素添加する。反応が完了した後、
固体を吸引濾去し、濾液を濃縮しそして残留物を、クロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／濃
ＮＨ₃＝１００：１０：５）により精製する。（６）１
２.７ｇ（７４％）が得られた。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：５２８（Ｍ＋
Ｌｉ⁺），５２２（Ｍ＋Ｈ⁺）（６）は、また、上述した条件下でロジウム付Ａｌ₂Ｏ₃
上で水素添加することにより、粗製生成物（５）から直
接製造することもできる。粗製生成物（５）２０ｇから
出発して（６）９.６ｇ（(４)を基にして４２％）が得
られた。

【００９１】実施例７

【化４９】（６）４.５ｇ（８.６ミリモル）およびトリエチルアミ
ン１.４mlを、−８℃〜−４℃で、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２０
０ml中でＣＨ₂Ｃｌ₂ １０ml中の塩化アクリロイル１ml
で滴加処理する。０℃で１時間そして室温で１時間後
に、混合物を水に注加しそしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出しそし
て有機相を洗浄し、乾燥しそして濃縮する。クロマトグ
ラフィー処理（ＳｉＯ₂，酢酸エチル）後、Ｉ（７）３.
５ｇ（７０.５％）を得た。融点：１２５℃。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：５６２（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【００９２】実施例８

【化５０】（８）１.９１ｇ（４.１ミリモル）を、トリエチルアミ
ン０.６１mlおよびヒドロキノン３０mgと一緒に、精製
された酢酸エチル２００mlに溶解する。エチル１,２−
ジヒドロ−２−エトキシキノリン−１−カルボキシレー
ト（ＥＥＤＱ）１.１ｇおよび（９）５７２mgを、この
溶液に加えそしてそれを、薄層クロマトグラフィーによ
り検査しながら、数時間加熱還流する。反応が完了した
後、混合物を酢酸エチル２００mlでうすめ、そしてＫＨ
ＳＯ₄溶液および水で洗浄する。有機相を乾燥しそして
濃縮する。残留物のクロマトグラフィー処理（Ｓｉ
Ｏ₂，酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、Ｉ
(１０）１.２ｇ（５０％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：５９７（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【００９３】実施例９

【化５１】６０％水素化ナトリウム懸濁液４.４ｇを、アルゴン下
で冷却しながら、乾燥メタノール２５０mlに導入する。
ジエチルシアノメチルホスホネート（１２）１８ml
（０.１１モル）を、この混合物に滴加しそしてそれを
室温で１時間撹拌する。それからメタノール４５０ml中
の（１１）４２ｇ（０.１モル）を滴加しそして混合物
を室温で２時間撹拌する。反応混合物を冷時濃縮しそし
て残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂および水の間に分配する。分離し
た水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂を使用して数回抽出する。有機相
を乾燥しそして濃縮しそして残った残留物をクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ，酢酸エチル／シクロヘキサン＝１：
１）により精製する。IVａ（１３）３４.５ｇ（７８
％）が得られた。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：４５０（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【００９４】実施例１０

【化５２】 IVａ（１３）３５ｇ（７８.８モル）を、メタノール１.
２リットルに溶解しそして振盪ズック中で１０％パラジ
ウム／炭素５ｇを使用して水素添加する。濾過、濃縮お
よびクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，酢酸エチル／シク
ロヘキサン＝４：１）後、IVａ（１４）３３.５ｇ（９
５％）が得られた。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：４５２（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）この生成物において、IVａ（１５）〔（ａ）および
（ｂ）により製造された〕の分析によれば、３α−異性
体が比≧９５：５において主である。

【００９５】実施例１１

【化５３】（ａ） IVａ（１４）１５ｇ（３３.８ミリモル）を、
メタノール８００mlおよび濃水性アンモニア１０ml中に
おいて、室温および２０〜２５バールの水素下で、５％
ロジウム付Ａｌ₂Ｏ₃ ４ｇを使用して２４時間水素添加
する。濾過、濃縮および残留物のクロマトグラフィー処
理後、約１：１の３α／３β−異性体混合物としてIVａ
（１５）１２.５ｇ（８１％）が得られた。立体異性体
は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＣＨ₂Ｃｌ₂
／ＭｅＯＨ／濃水性ＮＨ₃＝１００：１５：５）により
分離される。

【００９６】（ｂ） IVａ（１４）３３ｇ（７４ミリモ
ル）を、メタノール１.６mlおよび濃水性アンモニア２
０ml中において、室温および２０バールの水素下で、５
％ロジウム付Ａｌ₂Ｏ₃ ８ｇを使用して２４時間水素添
加する。濾過、濃縮およびクロマトグラフィー処理（Ｓ
ｉＯ₂，ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／濃水性ＮＨ₃＝１００：
１５：５）後、低い極性の３β−IVａ（１５）０.９ｇ
（２.７％）および極性の３α−異性体IVａ（１５）２
８.８ｇ（８６.５％）〔３α／３β＝９７：３〕が得ら
れた。

【００９７】実施例１２

【化５４】 IVａ（１５）１.４ｇ（３.１ミリモル）を、ＴＨＦ１
５０ml中においてトリエチルアミン０.４５ml、ヒドロ
キノン２０ｇおよびＥＥＤＱ８５０mgと一緒に、４時
間加熱還流する。溶剤の大部分を、真空中で除去しそし
て混合物を酢酸エチルでうすめそしてＫＨＳＯ₄溶液お
よび水で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮しそしてクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ₂，酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１
０：１）により精製する。Ｉ（１６）１.２ｇ（６７
％）が得られた。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：５８１（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【００９８】実施例１３

【化５５】キノリンおよび亜麻仁油上で新たに蒸留した塩化チオニ
ル４０mlを、乾燥トルエン４００ml中の（１７）２０ｇ
（４０.５ミリモル）に加えそして混合物を、アルゴン
下８０℃で４時間加熱する。トルエンと一緒に数回蒸留
することによってもっとも大なる可能な程度に過剰のＳ
ＯＣｌ₂を除去し、残留物を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂ １００mlに
とりそして溶液を、０℃で、第３ブタノール１００ml、
ＣＨ₂ＣＨ₂ １００mlおよびピリジン４mlの混合物に加
える。それを、室温で２時間撹拌しそしてそれから水中
に注加しそして有機相を分離した後ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用し
て抽出しそして乾燥および濃縮後、クロマトグラフィー
（ＳｉＯ₂，ＣＨ₂Ｃｌ₂／酢酸エチル＝４：１）により
精製する。（１８）１８.１ｇ（８１％）が得られた。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：５５５（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【００９９】実施例１４

【化５６】（１８）１８ｇ（３２.８ミリモル）を、ジオキサン２
５０mlおよび２ＮＮａＯＨ１００ml中において蒸気浴
上で１０分加熱する。それから、混合物を真空濃縮して
約1/2となしそしてＣＨ₂Ｃｌ₂ ４００mlおよび水で相が
分離するまで処理する。有機相の分離、ＣＨ₂Ｃｌ₂によ
る抽出、乾燥および濃縮後、残留物をカラム濾過により
精製する。IVａ（１９）１４.８ｇ（９７％）が得られ
た。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：４７１（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【０１００】実施例１５

【化５７】乾燥トルエン２０ml中の（２０）２ｇ（４.３ミリモ
ル）を、塩化オキザリル４mlで処理しそして混合物を８
０℃で４時間撹拌する。それから、過剰の塩化オキザリ
ルをトルエン（２度添加）と一緒に蒸留することにより
除去しそして残留物を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２０mlにとる。
この溶液を０℃で、ＣＨ₂Ｃｌ₂ １０ml、第３ブタノー
ル１０mlおよびピリジン０.４mlの混合物に加える。室
温で２時間後に、それを水で処理し、有機相を分離し、
抽出し、乾燥し次に濃縮しそして残留物をクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ₂，ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン＝１０：１）
により精製する。収量：Ｉ（２１）１.４３ｇ（６４％）ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：５２５（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【０１０１】実施例１６

【化５８】Ｉ（２１）１５ｇ（３２.３ミリモル）およびアルミニ
ウム第３ブトキシド２０ｇを、アルゴン下乾燥トルエン
４５０mlおよび乾燥アセトン１９０mlの混合物中で２８
時間加熱還流する。冷却後、混合物を、冷却しながら、
２ＮＨ₂ＳＯ₄３００mlに注加しそしてエーテルで３回
抽出する。有機相を、２ＮＨ₂ＳＯ₄で２回、水で２
回、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で２回そして再び水で洗浄し
そして乾燥および濃縮する。カラムクロマトグラフィー
処理（ＳｉＯ₂，ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン＝４：１）する
ことによって、（２２）９.７ｇ（６５％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：４６９（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【０１０２】実施例１７

【化５９】実施例２６に記載した方法によって、（３）から出発し
て、化合物（２）を製造した。（２）５.１ｇ（０.０１モル）を、９０％ギ酸２５mlお
よび６０％過塩素酸８滴中で、５５〜６０℃で１.５時
間加熱する。４０℃に冷却した後、酢酸無水物１５ml
を、ガスのはっきりした発生が起るまで（濃度は４０℃
から５０℃に上昇する）、滴加する。この溶液を、室温
に冷却しそしてはげしく撹拌しながら、水２００mlに注
加しそして生成物をジクロロメタンを使用して抽出す
る。乾燥および蒸発およびＣＨ₃ＯＨ／Ｈ₂Ｏからの残留
物の再結晶化後、IVａ（２３）５.４４ｇ（９２％）を
得た。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：５９９（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【０１０３】実施例１８

【化６０】キノリンおよび亜麻仁油上で新らたに蒸留した塩化チオ
ニル８mlを、乾燥トルエン８０ml中のIVａ（２３）４ｇ
（６.７５ミリモル）に加えそして混合物を、アルゴン
下で８０℃で４時間加熱する。次に、過剰のＳＯＣｌ₂
をトルエンと一緒に留去しそして再び、２回トルエンを
加えそして蒸留することによってもっとも大なる可能な
程度にＳＯＣｌ₂を除去する。残留物を、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ
₂ ５０mlにとりそしてこの溶液を０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂ ４
０mlおよびピリジン０.８ml中の第３ブタノール２０ml
の溶液に加える。室温で１時間貯蔵しそして一夜放置し
た後、混合物を水で処理し、そして分離後、有機相をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂を使用して数回抽出し、乾燥しそして濃縮す
る。粗製生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ｎ
−ヘプタン／酢酸エチル＝３：１）により精製する。収量：IVａ（２４）３.８ｇ（８７％）ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：６５５（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【０１０４】実施例１９

【化６１】 IVａ（２４）３.５ｇ（５.４ミリモル）を、ジオキサン
５０mlおよび２ＮＮａＯＨ２０mlに溶解しそして混合
物を蒸気浴上で１０分加熱する。それを、ＣＨ₂Ｃｌ₂
１００mlでうすめ、ＭｇＳＯ₄を使用してざっと乾燥
し、濾過しそして濃縮し次に残留物をカラム濾過により
精製する。IVａ(２５）３.０５ｇ（９３％）が得られ
た。ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：５７１（Ｍ＋
Ｌｉ⁺）

【０１０５】実施例２０

【化６２】メチルエステル（８）（ＥＰ−Ａ−０,４１７,７２５）
３.０ｇ（６.４４ミリモル）およびテトラエトキシチタ
ニウム０.４３ｇ（１.８８ミリモル）を、乾燥アリルア
ルコール５０ml中で１００℃で２０時間撹拌する。反応
混合物を、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理（酢酸エチル／メタノール／ト
リエチルアミン＝５：１：１）した後、アリルエステル
IVａ（２６）１.８ｇ（３.６６ミリモル，５７％）が得
られた。Ｃ₂₉Ｈ₄₉ＮＯ₅（４９１），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：４９８（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１０６】実施例２１

【化６３】メチルエステル（８）１５.０ｇ（３２.２１ミリモル）
およびテトラエトキシチタニウム２.２８ｇ（１０ミリ
モル）を、乾燥ベンジルアルコール３００ml中で１００
℃で８時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（酢酸
エチル／メタノール／トリエチルアミン＝５：１：１）
した後、ベンジルエステルIVａ（２７）１０.０ｇ（１
８.４６ミリモル，５７％）が得られた。Ｃ₃₃Ｈ₅₁ＮＯ₅（５４），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：５４８（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１０７】実施例２２

【化６４】 IVａ（２７）５４０mg（１.００ミリモル）およびマレ
イン酸無水物１４７mg（１.５０ミリモル）を、酢酸１
０mlに溶解しそして４時間還流下で加熱する。室温に冷
却した後、溶剤を真空中で除去する。粗製生成物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理（酢酸エチル／メタ
ノール／トリエチルアミン＝１５：４：１）して、Ｉ
（２９）４９０mg（０.７９ミリモル，７９％）を得
た。Ｃ₃₇Ｈ₅₁ＮＯ₇（６２１），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：６２８（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１０８】実施例２３

【化６５】（８）４６０mg（１.００ミリモル）およびマレイン酸
無水物１００mg（１.００ミリモル）を、酢酸１０mlに
溶解しそして４時間還流下で加熱する。室温に冷却した
後、溶剤を真空中で除去する。シリカゲル上のクロマト
グラフィー処理によって、Ｉ（２８）３３０mg（０.６
０ミリモル，６１％）を得た。Ｃ₃₁Ｈ₄₇ＮＯ₇（５４５），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：５５２（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１０９】実施例２４

【化６６】ＴＨＦ２０ml中の塩化アクリロイル０.９４ml（１１.
５７ミリモル）の溶液を、−３０℃で、テトラヒドロフ
ラン８０ml中の（８）５.０ｇ（１０.７４ミリモル）お
よびトリエチルアミン１.８ml（１２.９ミリモル）の溶
液に徐々に滴加する。−３０℃で３０分後に、混合物を
水に注加しそして酢酸エチルを使用して３回抽出する。
合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして次に真
空濃縮する。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理（酢酸エチル）して、Ｉ（３０）３.２ｇ（６.
１６ミリモル，５７％）を得た。Ｃ₃₀Ｈ₄₉ＮＯ₆（５１９），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：５２６（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１１０】実施例２５

【化６７】Ｉ（３０）５００mg（０.９６ミリモル）を、エタノー
ル５０mlに溶解し、１ＮＮａＯＨ５mlで処理しそして
室温で３時間撹拌する。水５０mlを加え、アルコールを
真空蒸発し、残留物をＨＣｌで酸性にしそして混合物
を、酢酸エチルで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し次に蒸発する。シリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理（クロロホルム／メタノール９：
１）して、Ｉ（３１）２８０mg（０.５５ミリモル，５
８％）を得た。Ｃ₂₉Ｈ₄₇ＮＯ₆（５０５），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：５１２（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１１１】実施例２６

【化６８】（３３）（ＥＰ−Ａ−０,４１７,７２５）２１.２ｇ
（３６.５ミリモル）を、メタノール（５０ml）に溶解
しそして加熱還流する。１ＮＮａＯＨ４３.７mlを２
４時間の間に滴加しそしてそれから混合物を、さらに６
時間還流下で加熱する。それから、主に溶剤を除去しそ
して残留物を、水４００mlにとりそして混合物を１Ｎ
ＨＣｌ４４.０mlで処理しそしてエーテルで３回抽出す
る。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し次に濃縮す
る。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理によって、
IVａ（３４）１９.９ｇ（２８ミリモル，７７％）を得
た。Ｃ₃₂Ｈ₅₈Ｏ₆Ｓｉ（５６６），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：５７３（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。融点：１８８〜１９０℃

【０１１２】実施例２７

【化６９】 IVａ（３４）１５.９ｇ（２８.０ミリモル）およびトリ
エチルアミン３.６８ｇ（３６.５ミリモル）を、テトラ
ヒドロフラン３００mlに溶解しそして０℃に冷却する。
２,６−ジクロロベンゾイルクロライド７.０３ｇ（３
３.６ミリモル）の添加後、氷浴を除去しそして還流下
で４時間加熱する。それから、ｔ−ブタノール３１.２
ｇ（０.４２モル）およびジメチルアミノピリジン３.４
２ｇ（２８ミリモル）を、室温で加える。混合物を、さ
らに４時間還流下で加熱する。溶剤を大部分留去し、残
留物を酢酸エチル３００mlにとりそして溶液を、水で３
回洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤の
除去後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理（シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）して、IVａ
（３５）８.９ｇ（１４.３ミリモル，５１％）を得た。Ｃ₃₆Ｈ₆₆Ｏ₆Ｓｉ（６２２），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：６２９（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１１３】実施例２８

【化７０】化合物IVａ（３３）８.３５ｇ（１３.４ミリモル）を、
テトラヒドロフラン１５０mlに溶解し、酢酸３.２１ｇ
（５３ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムフル
オライド三水化物１２.９４ｇ（４０ミリモル）で処理
しそして室温で２０時間撹拌する。溶剤を留去し、残留
物を酢酸エチル２００mlにとりそして溶液を水で４回洗
浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸発後得ら
れた粗製生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー
処理（酢酸エチル／シクロヘキサン９：１）して、IV
ａ（３６）５.５ｇ（１０.８ミリモル，８１％）を得
た。Ｃ₃₀Ｈ₅₂Ｏ₆（５０８），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：５１５（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。融点：１２７〜１２９℃

【０１１４】実施例２９

【化７１】塩化メタンスルホニル２.１ｇ（１８.３ミリモル）を、
０℃で、ピリジン５０ml中のIVａ（３６）８.３ｇ（１
６.３ミリモル）に滴加する。混合物を０℃で１５分お
よび室温で１時間撹拌する。反応混合物を水１００mlに
注加しそして酢酸エチルで３回抽出する。合した有機相
の乾燥、溶剤の除去およびシリカゲル上のクロマトグラ
フィー処理（酢酸エチル／シクロヘキサン３：１）に
よって、IVａ（３７）８.６ｇ（１４.７ミリモル，９０
％）を得た。Ｃ₃₁Ｈ₅₄Ｏ₈Ｓ（５８６），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＩ）：５９３（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１１５】実施例３０

【化７２】 IVａ（３７）８.４ｇ（１４.３ミリモル）を、乾燥した
ＤＭＳＯ１００ml中で、ナトリウムアジド１.０ｇ（１
５.４ミリモル）と一緒に、７０℃で２時間撹拌する。
反応混合物を水中に注加しそして酢酸エチルで３回抽出
する。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）しそして蒸発
する。残留物をトルエンにとりそして再び蒸発する（２
回）。収量：IVａ（３８）７.６ｇ（定量的）。このア
ジドは、さらに精製することなしに次の工程に使用す
る。

【０１１６】実施例３１

【化７３】 IVａ（３８）７.６ｇ（１４.２ミリモル）を、酢酸エチ
ル２００ml中において、Ｐｄ／Ｃ（１０％）５ｇの存在
下で常圧下室温で水素添加する。触媒を濾去しそして濾
液を蒸発する。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理
（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン５：
１：１）によって、IVａ（３９）５.０ｇ（９.８５ミリ
モル，６９％）を得た。Ｃ₃₀Ｈ₅₃ＮＯ₃（５０７），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＩ）：５１４（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１１７】実施例３２

【化７４】 IVａ（３９）２.０ｇ（３.９４ミリモル）およびマレイ
ン酸無水物５７０mg（５.９ミリモル）を、酢酸１０ml
に溶解しそして２時間還流下で加熱する。溶剤の除去
後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン１０：
２：１）して、Ｉ（４０）１.０ｇ（１.７ミリモル，４
３％）を得た。

【０１１８】実施例３３

【化７５】Ｉ（４０）８５０mg（１.４５ミリモル）を、ジクロロ
メタン２０mlに溶解する。トリフルオロ酢酸２０mlを、
０℃で徐々に滴加する。０℃で１.５時間後に、混合物
を室温でさらに１時間撹拌する。それから、それを真空
中で濃縮する。トルエン２０mlを加えそして混合物を再
び濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理
（クロロホルム／メタノール９２：８）によって、Ｉ
（４１）３８０mg（０.７２ミリモル，４９％）を得
た。Ｃ₃₀Ｈ₄₅ＮＯ₇（５３１），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：５３８（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１１９】実施例３４

【化７６】（４２）（ＥＰ−Ａ−０,４１７,７２５）５０ｇ（１０
１.５ミリモル）および臭化ベンジル６０ｇ（３５０ミ
リモル）を、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン３００ml
中において、１００℃で４時間撹拌する。冷却後、反応
混合物を２Ｍ硫酸２リットルに注加しそして酢酸エチル
で３回抽出する。合した有機相を、ＮａＨＣＯ₃水溶液
と一緒に振盪することにより抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾
燥しそして真空蒸発する。シリカゲル上のクロマトグラ
フィー処理（シクロヘキサン／酢酸エチル６：４）に
よって、IVａ（４３）１８.３ｇ（３１.５ミリモル，３
１％）を得た。Ｃ₃₇Ｈ₅₈Ｏ₅（５８２），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：５８９（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１２０】実施例３５

【化７７】実施例２６と同様にして、化合物IVａ（４３）１８.０
ｇ（３０.９ミリモル）から出発して、IVａ（４４）１
６.０ｇ（２８.１ミリモル，９１％）を得た。Ｃ₃₆Ｈ₅₆Ｏ₅（５６８），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：５７５（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１２１】実施例３６

【化７８】実施例２７と同様にして、IVａ（４４）１６.０ｇ（２
８.１ミリモル）から出発して、IVａ（４５）８.５ｇ
（１３.６ミリモル，４８％）を製造した。Ｃ₄₀Ｈ₆₄Ｏ₅（６２４），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：６３１（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１２２】実施例３７

【化７９】 IVａ（４５）８.１ｇ（１２.９６ミリモル）を、酢酸エ
チル２５０ml中において、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１ｇの存
在下で、常圧下室温で水素添加する。反応の完了後、触
媒を濾去し、そして濾液を濃縮する。IVａ（４６）６.
８ｇ（１２.７ミリモル，９７％）を得た。Ｃ₃₃Ｈ₅₈Ｏ₅（５３４），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：５４１（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１２３】実施例３８

【化８０】化合物IVａ（４６）から出発して、実施例２９〜３１と
同様にして、化合物IVａ（４７）を製造した。Ｃ₃₃Ｈ₅₉ＮＯ₄（５３３），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：５４０（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１２４】実施例３９

【化８１】実施例２４と同様にして、IVａ（４７）１.８ｇ（３.３
７ミリモル）から出発して、Ｉ（４８）１.２ｇ（２.０
４ミリモル，６１％）を得た。Ｃ₃₆Ｈ₆₁ＮＯ₅（５８７），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：６９４（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１２５】実施例４０

【化８２】実施例２４と同様にして、（４９）（ＥＰ−Ａ−０,４
１７,７２５）３.５ｇ（８.３０ミリモル）から出発し
て、Ｉ（５０）２.４ｇ（５.０５ミリモル，６１％）を
製造した。Ｃ₂₈Ｈ₄₅ＮＯ₅（４７５），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：４８２（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１２６】実施例４１

【化８３】塩化ブロモヘキサノイル０.８ml（５.２６ミリモル）
を、０°で、ジクロロメタン５０ml中の化合物（４９）
２.０ｇ（４.７４ミリモル）およびトリエチルアミン
０.８ミリモル（５.７４ミリモル）の溶液に滴加する。
０℃で１０分後に、混合物を、室温でさらに１時間撹拌
する。処理のために、それを水中に注加しそして有機相
を再び水で洗浄し、それから硫酸ナトリウム上で乾燥し
次に真空中で濃縮する。クロマトグラフィー処理（酢酸
エチル／シクロヘキサン４：１）後、IVａ（５１）１.
３６ｇ（２.２７ミリモル，４８％）を得た。Ｃ₃₁Ｈ₅₂ＢｒＮＯ₅（５９７，５９９），ＭＳ（ＦＡ
Ｂ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：６０４，６０６（Ｍ＋Ｌ
ｉ⁺）。

【０１２７】実施例４２

【化８４】 IVａ（５１）５.７ｇ（９.５２ミリモル）およびＮａＮ
₃ １.０ｇ（１５.４ミリモル）を、ジメチルホルムアミ
ド１００ml中において７０°で４時間撹拌する。冷却
後、混合物を水中に注加しそしてエーテルで３回抽出す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し次に濃縮する。
クロマトグラフィー処理（酢酸エチル）後、IVａ（５
２）４.６ｇ（８.２０ミリモル，８６％）を得た。Ｃ₃₀Ｈ₅₂Ｎ₄Ｏ₅（５６０），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：５６７（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１２８】実施例４３

【化８５】化合物IVａ（５２）４.５５ｇ（８.１１ミリモル）を、
酢酸エチル２００mlに溶解しそしてＰｄ／Ｃ（１０％）
５００mgの存在下において常圧下室温で水素添加する。
反応の完了後、触媒を濾去しそして濾液を濃縮する。ク
ロマトグラフィー処理（クロロホルム／メタノール
８：２）後、IVａ（５３）２.７ｇ（５.０５ミリモル，
６２％）を得た。Ｃ₃₁Ｈ₅₄Ｎ₂Ｏ₅（５３４），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：５４１（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１２９】実施例４４

【化８６】実施例２４と同様にして、IVａ（５３）２.６ｇ（４.８
６ミリモル）から出発して、Ｉ（５４）１.４ｇ（２.３
８ミリモル，４９％）を得た。Ｃ₃₄Ｈ₅₆Ｎ₂Ｏ₆（５８８），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：５９５（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１３０】実施例４５

【化８７】１−ブロモ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロ
パン９.４ｇ（３７.１ミリモル）およびマグネシウム
１.０ｇ（４２ミリモル）から製造したグリニヤール溶
液を、室温で、ＴＨＦ１００ml中の化合物（５５）（H
elv. Chim. Acta28, 344, 1945）８.０ｇ（１５.８５ミ
リモル）の溶液に滴加する。それから、混合物を還流下
で２時間加熱する。処理のために、それをＮＨ₄Ｃｌ水
溶液（１０％）に注加しそして酢酸エチルを使用して３
回抽出する。合した有機相を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し次
に真空中で蒸発する。粗製生成物をシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理（シクロヘキサン／酢酸エチル
４：１，それから２：１）することによって、はじめに
主生成物としてIVａ（５６）３.６ｇ（５.３０ミリモ
ル，４４％）を得たそして次に副生成物１.２ｇ（１.７
７ミリモル，１０％）が得られた。主生成物：Ｃ₃₈Ｈ₆₆Ｏ₈Ｓｉ(６７８)，ＭＳ（ＦＡＢ，
３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：６８５（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。副生成物：Ｃ₃₈Ｈ₆₆Ｏ₈Ｓｉ(６７８)，ＭＳ（ＦＡＢ，
３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：６８５（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１３１】実施例４６

【化８８】化合物IVａ（５６）３.４ｇ（５.０１ミリモル）を、テ
トラヒドロフラン１００ml中においてテトラブチルアン
モニウムフルオライド三水和物１.７５ｇ（５.５５ミリ
モル）と一緒に室温で１時間撹拌する。処理のために、
混合物を水に注加しそして酢酸エチルで３回抽出する。
有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥した後、混合物を真空蒸発
する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）して、IVａ
（５７）２.１ｇ（３.７２ミリモル，７４％）を得た。Ｃ₃₂Ｈ₅₂Ｏ₈（５６４），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：５７１（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１３２】実施例４７

【化８９】テトラヒドロフラン中のビニルマグネシウムブロマイド
の１Ｍ溶液を、−７０℃で、テトラヒドロフラン３００
ml中の化合物（５５）１０.０ｇ（１９.８１ミリモル）
の溶液に滴加する。混合物を、−７０℃でさらに１時間
撹拌する。反応の完了後に、ＮＨ₄Ｃｌ溶液（１０％）
５０mlを加えそして混合物を室温に加温する。さらに、
水を加えそして混合物を、酢酸エチルで３回抽出する。
合した有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥した後、それを真空
中で蒸発する。得られたジアステレオマー混合物を、シ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理（シクロヘキサン
／酢酸エチル２：１）する。はじめのフラクションと
して主生成物IVａ（５８）５.７ｇ（１０.７０ミリモ
ル，５４％）が得られそして第２のフラクションとして
副生成物６.３ｇ（２.４ミリモル，１２％）が得られ
た。主生成物：Ｃ₃₁Ｈ₄₈Ｏ₇（５３２），ＭＳ(ＦＡＢ，３−
ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：５３９（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。副生成物：Ｃ₃₁Ｈ₄₈Ｏ₇（５３２），ＭＳ(ＦＡＢ，３−
ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：５３９（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１３３】実施例４８

【化９０】ＴＨＦ３００ml中で、４−ブロモ−１−ブテン１０.２
ml（１１０ミリモル）およびマグネシウム２.４ｇ（１
００ミリモル）から、グリニヤール溶液を製造する。室
温で、ＴＨＦ１００ml中の化合物（５５）２０ｇ（３
９.６ミリモル）を滴加する。室温で３時間撹拌した後
に、ＮＨ₄Ｃｌ溶液２５０mlを加えそして混合物を、酢
酸エチルを使用して３回抽出する。合した有機相をＮａ
₂ＳＯ₄上で乾燥しそして濃縮する。シリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理（シクロヘキサン／酢酸エチル
４：１）して、主生成物としてIVａ（５９）１３.５ｇ
（２４.１ミリモル，６１％）を得た。Ｃ₃₃Ｈ₅₂Ｏ₇（５６０），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：５６７（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１３４】実施例４９

【化９１】テトラヒドロフラン中のボランの１Ｍ溶液４.０mlを、
−３０℃で、テトラヒドロフラン３０ml中のIVａ（５
９）１.０ｇ（１.７８ミリモル）に滴加する。−３０℃
で２時間そして室温で８時間後に、混合物を０℃に冷却
し、２Ｍ水酸化ナトリウム２.０mlそしてそれから３６
％濃度のＨ₂Ｏ₂ ０.６８mlを加えそして混合物を、室温
でさらに３０分撹拌する。処理のために、それを、飽和
塩化ナトリウム溶液で処理しそして酢酸エチルを使用し
て３回抽出する。合した有機相を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥
しそして濃縮する。シリカゲル上でクロマトグラフィー
処理(酢酸エチル）して、IVａ(６０）０.５ｇ（０.８６
ミリモル，４８％）を得た。Ｃ₃₃Ｈ₅₄Ｏ₈（５７８），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ，
ＬｉＣｌ）：５８５（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１３５】実施例５０

【化９２】クロロホルム５ml中の（６１）〔１−（１−イソシアネ
ート−１−メチルエチル）−４−（１−メチルエテニ
ル）ベンゼン〕７００mg（３.４８ミリモル）を、０℃
で、クロロホルム５０ml中の（８）１.５７ｇ（３.３７
ミリモル）の溶液に徐々に滴加する。混合物を、０℃で
１時間そして室温で１５分撹拌する。処理のために、そ
れを水中に注加しそしてクロロホルムで３回抽出する。
合した有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥しそして濃縮する。
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（クロロホルム
／メタノール９２.５：７.５）して、Ｉ（６２）１.９
２ｇ（２.８８ミリモル，８５％）を得た。Ｃ₄₀Ｈ₆₂Ｎ₂Ｏ₆（６６６），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：６７３（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１３６】実施例５１

【化９３】Ｉ（６２）３８０mg（０.５７ミリモル）を、エタノー
ル２０mlに溶解しそして１Ｍ水性ＮａＯＨ６mlで処理
する。室温で４時間撹拌した後、水１００mlを加える。
エタノールを、回転蒸発器中で除去する。pHを、２Ｎ
ＨＣｌを使用して１となしそして混合物を、クロロホル
ムを使用して３回抽出する。合した有機相をＭｇＳＯ₄
上で乾燥しそして真空中で蒸発する。シリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理して、Ｉ（６３）３００mg（０.
４６ミリモル，８１％）を得た。Ｃ₃₉Ｈ₆₀Ｎ₂Ｏ₆（６５２），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：６５９（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【０１３７】実施例５２

【化９４】実施例５０に対して記載した方法によって、（６４）
（Bull. Chim. Soc. France 877, 1949；J. Chem. Soc.
2164, 1949）１.５ｇ（３.５６ミリモル）および（６
１）７５０mg（３.７３ミリモル）から出発して、Ｉ
（６５）１.３９ｇ（２.２３ミリモル，６３％）を得
た。Ｃ₃₈Ｈ₅₈Ｎ₂Ｏ₅（６２２），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ，ＬｉＣｌ）：６２９（Ｍ＋Ｌｉ⁺）。

【手続補正書】

【提出日】平成５年３月１５日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項３

【補正方法】変更

【補正内容】

【化２】〔式中、Ｒ³〜Ｒ⁸は、相互に独立して水素、ＯＨ、ＮＨ
₂またはＯＨ保護基により保護されたＯＨ基であり、そ
して、基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵またはＲ⁶の１個は基Ｘに結合し
ておりそしてこの結合は３−位（Ｒ³またはＲ⁴）、好ま
しくは３βまたは７−位（Ｒ⁵またはＲ⁶）から出ており
そしてそれぞれの場合における他の７−位または３−位
は、ＯＨ基または保護されたＯＨ基を有しており、Ｂ
は、−ＯＨ、−Ｏ−アルカリ金属、−Ｏ−アルカリ土類
金属、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル、−Ｏ−アリル
または−Ｏ−ベンジル、好ましくは、−ＯＨ、−Ｏ−ア
ルカリ金属、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、−Ｏ−ア
リルまたは−Ｏ−ベンジル（得られたエステル基

【化３】は、酸または塩基により加水分解できるエステルであ
る）である〕に相当し、Ｙが−Ｏ−、−ＮＲ′−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ′
−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚが（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキレン、（Ｃ₇〜Ｃ₁₃）−アル
アルキレン（アルキレン鎖における１〜３個のメチレン
基は、基−Ｏ−、−ＮＲ′−、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ″−によ
り置換されている）であり、そしてｏおよびｐが相互に
独立して０または１(同時に０であることはない)であ
り、Ａが

【化４】（式中、Ｒ¹は水素またはＣＨ₃でありそしてＲ²は−Ｎ
Ｒ′、−Ｃ(Ｏ）−ＮＲ′−または単一結合である）で
あり、そしてＲ′およびＲ″が相互に独立して水素また
は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルである請求項１または２記載
の化合物。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項７

【補正方法】変更

【補正内容】

【化５】（式中、Ｒ¹は水素またはＣＨ₃でありそしてＲ²は−Ｎ
Ｒ′−または−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−である）である請求
項１〜６の何れかの項記載の化合物。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項９

【補正方法】変更

【補正内容】

【化６】（式中、基Ｒ³〜Ｒ⁶の１個は、Ｘ′の意義を有しそして
他の基Ｒ³〜Ｒ⁸は相互に独立して水素、ＯＨまたは保護
されたＯＨ基であり、Ｂは、−ＯＨ、−Ｏ−アルカリ金
属、−Ｏ−アルカリ土類金属、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−
アルキル、−Ｏ−アリルまたは−Ｏ−ベンジルである）
の胆汁酸基であり、Ｘ′は、式VI Ｙ′−Ｚ′ （VI）（式中、Ｙ′は、Ｇに隣接しそして単一結合、−Ｏ−
(ＣＨ₂)_2-12−、−(ＣＨ₂) _1-6−または−ＮＨ−Ｃ
（Ｏ）−(ＣＨ₂)_2-6−であり、Ｚ′は

【化７】または臭素である）の基である〕の胆汁酸誘導体。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１１

【補正方法】変更

【補正内容】

【化１１】（式中、Ｒ¹は水素またはＣＨ₃でありそしてＲ²は−Ｎ
Ｒ′、−Ｃ(Ｏ）−ＮＲ′−または単一結合である）で
あり、そしてＲ′およびＲ″が相互に独立して水素また
は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルである化合物である。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１２６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１２６】実施例４１

【化８３】塩化ブロモヘキサノイル０.８ml（５.２６ミリモル）
を、０°で、ジクロロメタン５０ml中の化合物（４９）
２.０ｇ（４.７４ミリモル）およびトリエチルアミン
０.８ml（５.７４ミリモル）の溶液に滴加する。０℃で
１０分後に、混合物を、室温でさらに１時間撹拌する。
処理のために、それを水中に注加しそして有機相を再び
水で洗浄し、それから硫酸ナトリウム上で乾燥し次に真
空中で濃縮する。クロマトグラフィー処理（酢酸エチル
／シクロヘキサン４：１）後、IVａ（５１）１.３６ｇ
（２.２７ミリモル，４８％）を得た。Ｃ₃₁Ｈ₅₂ＢｒＮＯ₅（５９７，５９９），ＭＳ（ＦＡ
Ｂ，３−ＮＢＡ，ＬｉＣｌ）：６０４，６０６（Ｍ＋Ｌ
ｉ⁺）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者シユテフアン・ミユルナードイツ連邦共和国デー−6203ホーホハイム・アム・マイン．フリードリヒ−エーベルト−シユトラーセ43 (72)発明者ギユンター・ヴエスドイツ連邦共和国デー−6455エアレンゼー．ランゲンゼルボルダーヴエーク35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式ＩＧ−Ｘ−Ａ (Ｉ) （式中、Ｇは、胆汁酸誘導体であり、Ｘは、ブリッジ基
でありそしてＡは、重合性のエチレン系不飽和基であ
る）のエチレン系不飽和胆汁酸誘導体。
【請求項２】Ｇが、胆汁酸の環Ａまたは環Ｂを経て、
好ましくは環Ａを経て基に結合している遊離の胆汁酸ま
たはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩または
Ｄ環上においてエステル化された胆汁酸であり、Ｘが、式II (Ｙ)_o−(Ｚ)_p (II) 〔式中、Ｙは、Ｇに隣接しそして−Ｏ−、−ＮＲ′−、
−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは、
(Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキレンまたは（Ｃ₇〜Ｃ₁₃）−アル
アルキレン（アルキレンまたはアルアルキレン基のアル
キレン鎖における個々の、好ましくは１〜４個のメチレ
ン基は、−Ｏ−、−ＮＲ′−、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−、−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）ＮＲ″−のよう
な基により、好ましくは１つの型の基により置換されて
いてもよい）であり、そしてｏおよびｐは、相互に独立
して０または１（ｏおよびｐは同時に０であることはな
い）である〕であり、Ａが、【化１】（式中、Ｒ¹は、水素またはＣＨ₃でありそしてＲ²は、
−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−
ＮＲ′−または単一結合でありそしてカルボニル基は、
Ｃ−Ｃ二重結合に隣接している）であり、そしてＲ′お
よびＲ″が、相互に独立して水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア
ルキル、好ましくは（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルである請求項
１記載の化合物。
【請求項３】Ｇが、式III 【化２】〔式中、Ｒ³〜Ｒ⁸は、相互に独立して水素、ＯＨ、ＮＨ
₂またはＯＨ保護基により保護されたＯＨ基であり、そ
して、基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵またはＲ⁶の１個は基Ｘに結合し
ておりそしてこの結合は３−位（Ｒ³またはＲ⁴）、好ま
しくは３βまたは７−位（Ｒ⁵またはＲ⁶）から出ており
そしてそれぞれの場合における他の７−位または３−位
は、ＯＨ基または保護されたＯＨ基を有しており、Ｂ
は、−ＯＨ、−Ｏ−アルカリ金属、−Ｏ−アルカリ土類
金属、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキル、−Ｏ−アリル
または−Ｏ−ベンジル、好ましくは、−ＯＨ、−Ｏ−ア
ルカリ金属、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、−Ｏ−ア
リルまたは−Ｏ−ベンジル（得られたエステル基【化３】は、酸または塩基により加水分解できるエステルであ
る）である〕に相当し、Ｙが−Ｏ−、−ＮＲ′−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ′
−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚが（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−アルキレン、（Ｃ₇〜Ｃ₁₃）−アル
アルキレン（アルキレン鎖における１〜３個のメチレン
基は、基−Ｏ−、−ＮＲ′−、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ″−によ
り置換されている）であり、そしてｏおよびｐが相互に
独立して０または１(同時に０であることはない)であ
り、Ａが【化４】（式中、Ｒ¹は水素またはＣＨ₃でありそしてＲ²は−Ｎ
Ｒ′−Ｃ(Ｏ）−ＮＲ″−または単一結合である）であ
り、そしてＲ′およびＲ″が相互に独立して水素または
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルである請求項１または２記載の
化合物。
【請求項４】ｐ＝０そしてｏ＝１である場合は、Ｙ
は、好ましくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ′−Ｃ
（Ｏ）−である請求項１〜３の何れかの項記載の化合
物。
【請求項５】ｐ＝１そしてｏ＝０である場合は、Ｚ
は、好ましくは（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）アルキレン（１〜３個の
メチレン基は、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ″−により置
換されている）である請求項１〜３の何れかの項記載の
化合物。
【請求項６】ｐ＝１そしてｏ＝１である場合は、Ｙは
好ましくは−Ｏ−でありそしてＺは、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−
アルキレンまたは（Ｃ₇〜Ｃ₁₃）−アルアルキレン（１
個または２個のメチレン基は、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−ま
たは−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ″−により置換されてい
る）である請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
【請求項７】Ａが【化５】（式中、Ｒ¹は水素またはＣＨ₃でありそしてＲ²は、−
ＮＲ′−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である）である請求項１〜
６の何れかの項記載の化合物。
【請求項８】胆汁酸重合体または共重合体を製造する
ための請求項１〜７記載の化合物の使用。
【請求項９】式IVａＧ−Ｘ′ （IVａ）〔式中、Ｇは、式（Ｖ）【化６】（式中、基Ｒ³〜Ｒ⁶の１個は、Ｘ′の意義を有しそして
他の基Ｒ³〜Ｒ⁸は相互に独立して水素、ＯＨまたは保護
されたＯＨ基であり、Ｂは、−ＯＨ、−Ｏ−アルカリ金
属、−Ｏ−アルカリ土類金属、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）−
アルキル、−Ｏ−アリルまたは−Ｏ−ベンジルである）
の胆汁酸基であり、Ｘ′は、式VI Ｙ′−Ｚ′ （VI）（式中、Ｙ′は、単一結合、−Ｏ−(ＣＨ₂)_2-12−、−
(ＣＨ₂)_1-6−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−(ＣＨ₂)_2-6−で
あり、Ｚ′は【化７】または臭素である）の基である〕の胆汁酸誘導体。
【請求項１０】Ｒ³またはＲ⁴がＸ′の意義を有する請
求項９記載の胆汁酸誘導体。
【請求項１１】医薬を製造するための請求項９記載の
化合物の使用。
【請求項１２】請求項１記載の式Ｉの化合物を製造す
るため請求項９記載の化合物の使用。