JPH06165646A - 魚の微生物感染症に対する化学療法用組成物 - Google Patents

魚の微生物感染症に対する化学療法用組成物

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JPH06165646A
JPH06165646A JP5224827A JP22482793A JPH06165646A JP H06165646 A JPH06165646 A JP H06165646A JP 5224827 A JP5224827 A JP 5224827A JP 22482793 A JP22482793 A JP 22482793A JP H06165646 A JPH06165646 A JP H06165646A
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JP
Japan
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hydroxy
fish
combination
active substance
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JP5224827A
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English (en)
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Riichi Kusuda
理一 楠田
Ulrich Hamel
ハーメル ウルリッヒ
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Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, Boehringer Ingelheim Vetmedica Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 魚の微生物感染症に対して優れた治療効果を
有する化学療法用組成物を提供することにある。 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 は２位もしくは４位のヒドロキシ基または
２位のアミノ基を表し、Ｒ2 は水素原子またはメチル基
もしくはエチル基を表し、かつＲ3 はシクロヘキシル基
またはヒドロキシ−シクロヘキシル基を表す）のベンジ
ルアミン誘導体、またはその生理学上許される酸付加塩
と、有効量の抗菌活性の物質またはこのような物質の組
み合わせを含むことを特徴とする魚の微生物感染症に対
する増強された化学療法用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、魚の微生物感染症に対
する増強された化学療法用組成物、その調製及び使用に
関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】米国特
許第3,336,308 号、同第3,536,713 号及び同第4,113,77
7 号明細書は、分泌緩和(secretolytic)特性だけでなく
鎮咳効果を有するベンジルアミン誘導体及び無機または
有機の酸とその生理学上許される酸付加塩を記載してい
る。特に、化合物ブロムヘキシン塩酸塩（化合物Ａ＝Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモ−ベン
ジル）−シクロヘキシルアミン塩酸塩）、及びアンブロ
キソール塩酸塩（化合物Ｂ＝Ｎ−（２−アミノ−３，５
−ジブロモ−ベンジル）−トランス−４−ヒドロキシ−
シクロヘキシルアミン塩酸塩）が治療目的の分泌緩和薬
(secretolitics) として記載されており、またブロムヘ
キシン塩酸塩だけでなくデムブレキシン塩酸塩（化合物
Ｃ＝Ｎ−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジ
ル）−トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミ
ン塩酸塩）が獣医学上の目的で記載されている。オース
トラリア特許第570,070 号明細書は、特に、口腔及び咽
頭腔、肺、尿生殖管、乳腺、皮膚及び結膜中の微生物に
よる表面の集落化を患者につき抑制または防止する化合
物として、一般式
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中、Ｒ1 は２位もしくは４位のヒドロ
キシ基または２位のアミノ基を表し、Ｒ2 は水素原子ま
たはメチル基もしくはエチル基を表し、かつＲ3 はシク
ロヘキシル基またはヒドロキシ−シクロヘキシル基を表
す）のベンジルアミン及び無機または有機の酸とその生
理学上許される酸付加塩を記載している。更に、オース
トラリア特許第562,014 号明細書は、ヒトまたは動物、
好ましくは哺乳類の生体の組織に非経口投与された抗菌
活性の物質またはその組み合わせの再吸収を増進する方
法を記載しており、その方法は、好ましくは前記の抗菌
活性の物質またはその組み合わせと一緒に、体重１kg当
たり少なくとも0.1mg の前記の一般式Ｉの化合物の非経
口投与を含む。この特許は哺乳類の治療のみを記載して
おり、魚の治療に関する報告は公開されていなかった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】驚くことに、上記の一般
式Ｉのベンジルアミン誘導体が抗菌活性の物質またはそ
の組み合わせと一緒に魚に投与される場合にその抗菌活
性の物質またはその組み合わせの化学療法上の活性が増
強されることが今見出された。本発明の一つの局面によ
れば、魚に投与される抗菌活性の物質またはその組み合
わせの化学療法上の活性を増強する方法が提供され、そ
の方法は、好ましくは前記の抗菌活性の物質またはこの
ような物質の組み合わせと一緒に、体重１kg当たり少な
くとも0.1mg の一般式
【０００６】
【化３】
【０００７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は先に定義さ
れたとおりである）の化合物またはその生理学上許され
る酸付加塩の経口投与を特徴とする。本発明の別の局面
によれば、下記の物質：魚の消化管中に吸収される抗菌
剤、例えば、テトラサイクリン、マクロリド、クロラム
フェニコールもしくはβ−ラクタムの群の抗生物質、ま
たはスルホンアミド、ニトロフランもしくはキノロンの
群の合成の抗菌活性の物質、または作用物質と組み合わ
せたスルホンアミド、及びこれらの生理学上許される酸
付加塩から選ばれた抗菌活性の物質またはこのような物
質の組み合わせと一緒に、上記の式Ｉの化合物またはそ
の生理学上許される酸付加塩を含む魚用の好適な飼料が
提供される。本発明の更に別の局面によれば、魚に経口
投与される抗菌活性の物質またはこのような物質の組み
合わせの活性を増強するための上記の式Ｉの化合物また
はその生理学上許される酸付加塩の使用が提供される。
【０００８】こうして、本発明は、細菌、例えば、アエ
ロモナス・ヒドロフィラ(Aeromonashydrophila)、アエ
ロモナス・サルモニシダ(Aeromonas salmonicida) 、ア
エロモナスspp.、エドワードシェラ(Edwardsiella)sp
p.、エドワードシェラ・タルダ(Edwardsiella tarda)、
エンテロコッカス・セリオリシダ(Enterococcus seriol
icida)、エンテロコッカスsp. 、フラボバクテリウム・
ブランチオフィルム(Flavobacterium branchiophilum)
、フレキシバクター・コルムナリス(Flexibactercolum
naris)、フレキシバクター・マリチムス(Flexibacter m
aritimus) 、リストネラ・アンギラルム(Listonella an
guillarum)、マイコバクテリウム・マリナム(Mycobacte
rium marinum) 、マイコバクテリウムsp. 、ノカルジア
・セリオラエ(Nocardia seriolae) 、パスツレラ・ピス
シシダ(Pasteurella piscicida) 、パスツレラsp. 、シ
ュードモナス・アンギリセプチカ(Pseudomonas anguill
iseptica) 、シュードモナス・フルオレセンス(Pseudom
onas fluorescens) 、シュードモナス・プチダ(Pseudom
onas putida)、シュードモナスspp.、レニバクテリウム
・サルモニナルム(Renibacterium salmoninarum)、サル
モネラ(Salmonella)spp.、スタフィロコッカス・エピデ
ルミジス(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコ
ッカス・イニアエ(Staphylococcus iniae)、スタフィロ
コッカスspp.及びビブリオ(Vibrio)spp.により引き起こ
される感染症を患っている魚の治療に関して用途があ
る。また、本発明は、魚の感染症、特に一次または二次
の細菌感染または素因のストレスにより引き起こされる
魚の感染症の防止または予防に用途がある。
【０００９】こうして、抗菌性化合物の活性の増強の結
果として、更に良好かつ安全な治療結果を得ることがで
き、しかも投与される抗菌性化合物の量が、当該物質ま
たはその組み合わせがそれ自体で投与される場合に必要
とされる量に較べて減少でき、その結果、かなりのコス
トの節減を得ることができる。更に、残留物の問題が少
なくされる。何となれば、抗菌剤の必要量が本発明によ
り減少し得るからである。本発明により治療し得る好適
な魚の種の例は、下記のとおりである。魚類、例えば、
イエロー・テイル(yellow-tail、ブリ属の魚) 、サケ、
マス、ウナギ、コイ、タイ科の魚、チラピア(tilapia)
、貝類、甲殻類、テンチまたはカワカマス；ホビー用
の魚、例えば、観賞魚またはアクアリウム魚、例えば、
金魚、及びコイ。
【００１０】式Ｉの好ましい化合物として、Ｒ2 及びＲ
3 が、それらが結合されている窒素原子と一緒になっ
て、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル
−シクロヘキシルアミノ基、トランス−４−ヒドロキシ
−シクロヘキシルアミノ基またはシス−３−ヒドロキシ
−シクロヘキシルアミノ基を表す化合物が挙げられる。
式Ｉの特に好ましいベンジルアミン誘導体は、化合物：
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ−３，５−ジブロモ−ベ
ンジル）−シクロヘキシルアミン、Ｎ−（２−アミノ−
３，５−ジブロモ−ベンジル）−トランス−４−ヒドロ
キシ−シクロヘキシルアミン、Ｎ−（３，５−ジブロモ
−４−ヒドロキシ−ベンジル）−シス−３−ヒドロキシ
−シクロヘキシルアミン及びＮ−（３，５−ジブロモ−
２−ヒドロキシ−ベンジル）−トランス−４−ヒドロキ
シ−シクロヘキシルアミン、並びに無機または有機の酸
とこれらの生理学上許される酸付加塩である。
【００１１】本発明の種々の局面に使用するのに適した
抗菌活性の物質またはその組み合わせ（おそらく、その
エステルまたは生理学上許される塩の一種の形態で使用
される）は例えば下記の物質から選択されてもよい。 テトラサイクリン群の抗生物質（例えば、オキシテトラ
サイクリン、オキシテトラサイクリン塩酸塩、ロリテト
ラサイクリン及びドキシサイクリン）；マクロリド（例
えば、エリスロマイシン及びノボビオシン）；β−ラク
タム群の抗生物質（例えば、プロカインペニシリン、ベ
ネサミンペニシリン、ベンザチンペニシリン、オキサシ
リン、クロキサシリンまたはアンピシリンのベンザチン
塩及びセファロスポリン類）；キノロン（例えば、ナリ
ジクス酸、オキソリン酸及びフルメキン）；スルホンア
ミドまたはそのナトリウム塩（例えば、スルファジアジ
ン、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スル
ファジメトキシン、スルファジミジン及びスルファチア
ゾール）、または作用物質（例えば、トリメトプリム）
と組み合わせたスルホンアミド、例えば、スルファジミ
ジン−スルファチアゾール−トリメトプリムの組み合わ
せ、またはこれらの塩の組み合わせ。好ましい飼料組成
物として、ブロムヘキシン塩酸塩（化合物Ａ）、アンブ
ロキソール塩酸塩（化合物Ｂ）、またデムブレキシン塩
酸塩（化合物Ｃ）、またはこれらの生理学上許される酸
付加塩と、上記の抗菌性の物質またはその組み合わせを
含む組成物が挙げられる。特に好ましい飼料組成物とし
て、ブロムヘキシン塩酸塩とβ−ラクタム群の抗生物質
（例えば、アンピシリン）を含む組成物が挙げられる。
【００１２】例えば、本発明の種々の局面で得られる抗
菌性増強効果を実証するために、ブロムヘキシン塩酸塩
（化合物Ａ）を含む飼料の効果を、下記の方法でイエロ
ー・テイルで誘発される偽性結核に対して試験した。方法Ｉ： 実験魚：若齢のイエロー・テイル（平均体重29.4g) 魚の育成：治療群を、連続の水流式の容量800 リットル
のプラスチック容器中で育成し、体重の12％までの量の
凍結魚切断片を１日２回与えた。水温は試験中26.8〜2
7.6℃の範囲であった。 治療群：試験の前に、魚を１週間にわたって環境順化さ
せ、最大飼料摂取量を治療群への割当の前に測定した。
夫々35匹のイエロー・テイルからなる群を、体重１kg当
たり０mgの化合物Ａ＋10mg/kg のアンピシリン（群番号
１）、体重１kg当たり１mgの化合物Ａ＋10mg/kg のアン
ピシリン（群番号２）、体重１kg当たり５mgの化合物Ａ
＋10mg/kg のアンピシリン（群番号３）、または体重１
kg当たり０mgの化合物Ａ＋０mg/kg のアンピシリン（群
番号４及び５）のいずれかで治療した。
【００１３】試験物質の投与：試験物質、バインダー
（スタッシュ(Stash) 、大日本製薬）及び新鮮な魚ミン
チを規定量で混合し、毎日午前10時に実験魚に随意に与
えた。飼料を体重の６％に制限した。 実験上の感染：水懸濁液(103.4cfu/ml) をBHI 寒天プレ
ートでパスツレラ・ピスシシダ(Pasteurella piscicid
a)OT-8447の24時間の培養により調製した。通気して魚
を水懸濁液に５分間浸漬して感染を確実にした。感染後
10日間にわたって魚を観察し、死亡した魚を犠牲にし、
相当する腎臓試料を病原微生物の単離のために培養し
た。 試験結果を下記の表に要約する。
【００１４】
【表１】 治療 感染後の日数／死亡数 生存率 群 １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ 10 ％ 番号１ ０ ０ ０ ０ ４ ３ ３ ０ ０ ０ 64.3 番号２ ０ ０ ０ ０ １ ０ １ ０ ０ ０ 93.9 番号３ ０ ０ ０ ０ ５ ４ ７ １ ０ ０ 48.6 番号４ ０ ０ ０ ５ ７ ７ ２ １ ０ ０ 26.7番号５ ０ ０ ０ ４ 10 ９ ３ ３ １ ０ 10.9
【００１５】方法II： 実験魚：若齢のイエロー・テイル（平均体重45.7g) 収容及び飼育：魚を連続の水流式のプラスチック容器中
で群に分け、１日２回の餌付けに分けた体重の12％の割
合の刻んだサンド・ランチで飼育した。 化合物Ａの投与：化合物Ａとアンピシリンの工業銘柄の
粉末の所定のアリコートをシックナー（スタッシュ、大
日本製薬、飼料に対し1.5 ％）中で混合し、次いで混合
物をメカニカルミキサーの助けにより刻んだサンド・ラ
ンチ中で充分に混合した。飼料摂取量を前もって測定
し、実験飼料を満腹になるまで随時与えた。 感染の人工的な誘発：アンピシリン感受性のパスツレラ
・ピスシダ(Pasteurella piscida) 、株OT-8447 の培養
物を103 CFU/mlの割合で海水中に懸濁させた。実験魚を
その水中に５分間浸漬した。 治療群：化合物Ａを感染の前に５日間にわたって投与
し、一方、アンピシリンを感染の直後に開始する３日間
にわたって飼料中で経口投与した。治療を以下に示し
た。
【００１６】
【表２】 治療コード 化合物Ａ アンピシリン 体重１kg当たりのmg数 体重１kg当たりのmg数 ／日 ／日 １ １ ０ ２ ２ ０ ３ １ １０ ４ ０ １０ ５ ０ ０
【００１７】生体防御因子の測定：生体表面の粘液及び
血清中のリゾチーム活性、血液凝集力価(HA)及び抗体の
量を、サラチ(Salati)らの方法（F.サラチ、M.ハマグチ
及びリイチ・クスダ著、Fish Pathol.22, 93-98(1987)
を参照のこと) に従って測定した。腎臓細胞の食作用(P
I)、走化因子(CFT) 及びスーパーオキサイド活性(SO)並
びにミエロペルオキシダーゼ活性(MPO) を、夫々、クス
ダらの方法（R.クスダ、M.ニノミヤ、M.ハマグチ、A.ム
ラオカ著、Fish Pathol.23, 191-196(1988) を参照のこ
と) 、ボイデン(Boiden)の方法（S.V.ボイデン著、J.Ex
p.Med.115, 453-462(1962)を参照のこと) 及びヤマグチ
／カキヌマの方法(T. ヤマグチ及びK.カキヌマ著、Expe
rimental Methods of White Blood Cells 、エンショ・
プロジェクトにより編集、トリンショケン(Torinshoke
n) 、79-82(1979) を参照のこと)の後に測定した。結果
を下記の表に要約した。
【表３】 表１．イエロー・テイルの誘発された偽性
結核に対する化合物Ａとアンピシリンの効果 治療 誘発の経過日数後の死亡数 死亡数／合計数コード １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ 10 １ ０ ０ ０ ２ ４ ３ １ １ ０ １ 12/30 ２ ０ ０ ０ １ ５ ２ １ ２ ０ ０ 11/30 ３ ０ ０ ０ ０ ０ ０ ０ ０ ０ ０ 0/30 ４ ０ ０ ０ １ ２ １ ０ １ ０ ０ 5/30 ５ ０ ０ １ ２ ４ ４ ２ １ ０ １ 14/30
【００１８】
【表４】 表２．化合物Ａを使用した場合及び使用し
ない場合のイエロー・テイルの生体防御活性パラメータ
ー 治療 リゾチーム HA 抗体 SO MPO PI CTFコード (u/ ml) (1:x) （μg/ml) （％) (％) (％) １ 5.38 4 496 105 98 4.82 95 ２ 5.42 4 465 110 105 4.25 89 ３ 5.38 4 488 99 98 4.28 98 ４ 4.99 4 478 101 99 4.58 111 ５ 5.18 4 517 100 100 4.78 100
【００１９】検討：偽性結核に対するイエロー・テイル
の抗感染活性は化合物Ａの単独の投与により増大されな
かったが、増加が化合物Ａとアンピシリンの投与により
示唆された。生体防御活性のパラメーターは化合物Ａに
より影響されなかった。化合物Ａは哺乳類の粘液の排泄
を増大できることが知られている。また、魚の体の表面
の粘液は偽性結核の予防に重要な役割を果たすことが知
られていた。しかしながら、上記の結果から、化合物Ａ
は単独では魚の生体防御活性を増大しないが、アンピシ
リンと組み合わせてその化合物の有効性を増大すること
ができることがわかる。
【００２０】本発明により使用される式Ｉのベンジルア
ミン誘導体及び無機または有機の酸とその生理学上許さ
れる酸付加塩は良く寛容される。何となれば、2.000mg/
kgの投薬量では毒性の副作用が観察されなかったからで
ある。上記の生物学的特性に鑑みて、式Ｉのベンジルア
ミン誘導体及びその生理学上許される酸付加塩は、既に
述べたように、魚に経口投与される抗菌性の物質または
その組み合わせの活性を改善するのに適している。投薬
量は毎日体重１kg当たり0.1mg/kg以上、好ましくは1.0
〜2.0mg/kgであることが適当である。しかしながら、ベ
ンジルアミン誘導体は、別々の治療投薬量で投与され、
続いて別々の治療投薬量の抗菌性の物質またはその組み
合わせが投与されてもよい。活性物質は１日に規則的ま
たは不規則的な間隔で１回以上、好ましくは１日１回ま
たは２回で浴への添加剤として単一投薬量で投与されて
もよいが、飼料に添加されることが特に好ましい。こう
して、例えば、好適な飼料組成物は0.1 〜２重量部の式
Ｉの化合物またはその生理学上許される酸付加塩と有効
量の抗菌性の物質またはその組み合わせを含むことが都
合がよい。使用される一種以上の抗菌性の物質の量はそ
れらの同一性に依存し、当業者により容易に決定し得
る。
【００２１】こうして、細菌感染症を患っている魚の治
療のために浴への単一添加剤の形態で投与される場合の
好適な飼料組成物中に含まれる活性化合物の一投薬単位
または物質の濃度は、0.5 〜1.5mg/kgの化合物Ａと、20
〜40mg/kg のアモキシシリン、５〜20mg/kg のアンピシ
リン、３〜４ppm のコリスチンスルフェート（浴中）、
20〜50mg/kg のドキシサイクリン塩酸塩、25〜50mg/kg
のエリスロマイシン、５〜10mg/kg のフロルフェニコー
ル、10〜20mg/kg のフルメキン、40〜50mg/kg のジョサ
マイシン、50〜80mg/kg のキタサマイシン、20〜40mg/k
g のリンコマイシン塩酸塩、40〜60mg/mg のミロキサシ
ン、20〜30mg/kg のナリジクス酸、
【００２２】40〜50mg/kg のニフルスチレネートナトリ
ウム塩、40〜50mg/kg のノボビオシンナトリウム塩、１
〜30mg/kg のオキソリン酸、５〜10ppm のオキソリン酸
（浴中）、40〜50mg/kg のオキシテトラサイクリン、ア
ルキルトリメチルアンモニウム−カルシウム、40〜50mg
/kg のオキシテトラサイクリン塩酸塩、10〜20mg/kg の
ピロミド酸、25〜40mg/kg のスピラマイシンエンボネー
ト、50〜200mg/kgのスルファモノメトキシンまたはスル
ファモノメトキシンナトリウム塩、2.5 〜５mg/kg のオ
ルメトプリムと組み合わせた7.5 〜15mg/kg のスルファ
モノメトキシン、100 〜200mg/kgのスルフィソゾールま
たはスルフィソゾールナトリウム塩、50〜200mg/kgのス
ルファジメトキシンまたはスルファジメトキシンナトリ
ウム塩、10〜60mg/kg のチアムフェニコール、30〜40mg
/kg のテトラサイクリン塩酸塩；または
【００２３】0.5 〜1.5mg/kgの化合物Ｂと、20〜40mg/k
g のアモキシシリン、５〜20mg/kg のアンピシリン、３
〜４ppm のコリスチンスルフェート（浴中）、20〜50mg
/kg のドキシサイクリン塩酸塩、25〜50mg/kg のエリス
ロマイシン、５〜10mg/kg のフロルフェニコール、10〜
20mg/kg のフルメキン、40〜50mg/kg のジョサマイシ
ン、50〜80mg/kg のキタサマイシン、20〜40mg/kg のリ
ンコマイシン塩酸塩、40〜60mg/mg のミロキサシン、20
〜30mg/kg のナリジクス酸、
【００２４】40〜50mg/kg のニフルスチレネートナトリ
ウム塩、40〜50mg/kg のノボビオシンナトリウム塩、１
〜30mg/kg のオキソリン酸、５〜10ppm のオキソリン酸
（浴中）、40〜50mg/kg のオキシテトラサイクリン、ア
ルキルトリメチルアンモニウム−カルシウム、40〜50mg
/kg のオキシテトラサイクリン塩酸塩、10〜20mg/kg の
ピロミド酸、25〜40mg/kg のスピラマイシンエンボネー
ト、50〜200mg/kgのスルファモノメトキシンまたはスル
ファモノメトキシンナトリウム塩、2.5 〜５mg/kg のオ
ルメトプリムと組み合わせた7.5 〜15mg/kg のスルファ
モノメトキシン、100 〜200mg/kgのスルフィソゾールま
たはスルフィソゾールナトリウム塩、50〜200mg/kgのス
ルファジメトキシンまたはスルファジメトキシンナトリ
ウム塩、10〜60mg/kg のチアムフェニコール、30〜40mg
/kg のテトラサイクリン塩酸塩；または
【００２５】0.5 〜1.5mg/kgの化合物Ｃと、20〜40mg/k
g のアモキシシリン、５〜20mg/kg のアンピシリン、３
〜４ppm のコリスチンスルフェート（浴中）、20〜50mg
/kg のドキシサイクリン塩酸塩、25〜50mg/kg のエリス
ロマイシン、５〜10mg/kg のフロルフェニコール、10〜
20mg/kg のフルメキン、40〜50mg/kg のジョサマイシ
ン、50〜80mg/kg のキタサマイシン、20〜40mg/kg のリ
ンコマイシン塩酸塩、40〜60mg/mg のミロキサシン、20
〜30mg/kg のナリジクス酸、
【００２６】40〜50mg/kg のニフルスチレネートナトリ
ウム塩、40〜50mg/kg のノボビオシンナトリウム塩、１
〜30mg/kg のオキソリン酸、５〜10ppm のオキソリン酸
（浴中）、40〜50mg/kg のオキシテトラサイクリン、ア
ルキルトリメチルアンモニウム−カルシウム、40〜50mg
/kg のオキシテトラサイクリン塩酸塩、10〜20mg/kg の
ピロミド酸、25〜40mg/kg のスピラマイシンエンボネー
ト、50〜200mg/kgのスルファモノメトキシンまたはスル
ファモノメトキシンナトリウム塩、2.5 〜５mg/kg のオ
ルメトプリムと組み合わせた7.5 〜15mg/kg のスルファ
モノメトキシン、100 〜200mg/kgのスルフィソゾールま
たはスルフィソゾールナトリウム塩、50〜200mg/kgのス
ルファジメトキシンまたはスルファジメトキシンナトリ
ウム塩、10〜60mg/kg のチアムフェニコール、30〜40mg
/kg のテトラサイクリン塩酸塩の範囲を含んでもよい。
【００２７】好ましい飼料組成物は、0.5 〜1.5mg/kgの
化合物Ａと、５〜20mg/kg のアンピシリン、または25〜
50mg/kg のエリスロマイシン、または１〜30mg/kg のオ
キソリン酸、または40〜50mg/kg のオキシテトラサイク
リン塩酸塩、または50〜200mg/kgのスルファジメトキシ
ンまたはスルファジメトキシンナトリウム塩；または0.
5 〜1.5mg/kgの化合物Ｂと、５〜20mg/kg のアンピシリ
ン、または25〜50mg/kg のエリスロマイシン、または１
〜30mg/kg のオキソリン酸、または40〜50mg/kg のオキ
シテトラサイクリン塩酸塩、または50〜200mg/kgのスル
ファジメトキシンまたはスルファジメトキシンナトリウ
ム塩；または0.5 〜1.5mg/kgの化合物Ｃと、５〜20mg/k
g のアンピシリン、または25〜50mg/kg のエリスロマイ
シン、または１〜30mg/kg のオキソリン酸、または40〜
50mg/kg のオキシテトラサイクリン塩酸塩、または50〜
200mg/kgのスルファジメトキシンまたはスルファジメト
キシンナトリウム塩を含み得る。
【００２８】特に好ましい飼料組成物は、0.5 〜1.5mg/
kgの化合物Ａと、５〜20mg/kg のアンピシリンを含み得
る。活性物質が、必要により助剤物質、例えば、エキス
テンダー、例えば、大豆タンパク質、ラクトース、醸造
酵母及び石灰石；水の如き希釈剤；ベンジルアルコール
及びｎ−ブタノールの如き溶解助剤；ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの如き増粘剤；及びpH調節剤、例え
ば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、乳酸、塩酸、
酢酸及びプロピオン酸並びに更に別の添加剤、例えば、
ビタミン及び防腐剤と一緒に、普通の既知の適当な混合
技術により規定量で混入し得る動物飼料の型は、魚の種
だけでなく年齢に依存し、また生産ユニットの型及びサ
イズの両方に依存する。工業的に製造される飼料配合物
は、すり潰され、ペレットにされ、押出された形態であ
ってもよく、40〜54％の範囲のタンパク質、４〜11％の
脂肪、１〜３％の繊維及び８〜18％の灰分を含んでもよ
い。
【００２９】例えば、活性物質が混入し得るマス用の完
全飼料は、以下に特定されるような３mmのペレットから
なってもよい。成分 ： 粗タンパク質 44％ リシン 2.8％ 粗脂肪 8％ 粗繊維 2％ 粗灰分 9.5％完全飼料１kg当たりの添加剤 20000i.U. のビタミンＡ 2000i.U. のビタミンD3 100mg のビタミンＥ プロピオン酸、酸化防止剤BHT組成 ：魚粉、小麦ホワイトショート(white shorts)、ス
チーム処理された大豆、肉骨粉、羽毛粉水解産物(hydro
l.) 、部分脱ラクトースされた乾燥ホエー、血粉、ビー
ト糖みつ、ミネラル／添加剤プレミックス。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、 Ｒ1 は２位もしくは４位のヒドロキシ基または２位のア
    ミノ基を表し、 Ｒ2 は水素原子またはメチル基もしくはエチル基を表
    し、かつＲ3 はシクロヘキシル基またはヒドロキシ−シ
    クロヘキシル基を表す）のベンジルアミン誘導体、また
    はその生理学上許される酸付加塩と、有効量の抗菌活性
    の物質またはこのような物質の組み合わせを含むことを
    特徴とする魚の微生物感染症に対する増強された化学療
    法用組成物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の一般式Ｉのベンジルア
    ミン誘導体（式中、Ｒ2 及びＲ3 はそれらが結合されて
    いる窒素原子と一緒になってＮ−メチル−シクロヘキシ
    ルアミノ基、Ｎ−エチル−シクロヘキシルアミノ基、ト
    ランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ基また
    はシス−３−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ基を表
    す）、またはその生理学上許される酸付加塩と組み合わ
    せて、 テトラサイクリン、マクロリド、クロラムフェニコール
    もしくはβ−ラクタムの群の抗生物質、またはスルホン
    アミド、ニトロフランもしくはキノロンの群の合成の抗
    菌活性の物質、または作用物質と組み合わせたスルホン
    アミドから選ばれた一種以上の抗菌活性の物質を含む請
    求項１に記載の増強された化学療法用組成物。
  3. 【請求項３】Ｎ−メチルＮ−（２−アミノ−３，５−ジ
    ブロモ−ベンジル）−シクロヘキシルアミン、Ｎ−（２
    −アミノ−３，５−ジブロモ−ベンジル）−トランス−
    ４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミン、Ｎ−（３，５
    −ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−シス−３−
    ヒドロキシ−シクロヘキシルアミン及びＮ−（３，５−
    ジブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−トランス−４
    −ヒドロキシ−シクロヘキシルアミンから選ばれた一般
    式(I) のベンジルアミン化合物、またはその生理学上許
    される酸付加塩を含む請求項１または２に記載の増強さ
    れた化学療法用組成物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノ−３，５
    −ジブロモ−ベンジル）−シクロヘキシルアミン、また
    はその生理学上許される酸付加塩を含む請求項１〜３の
    いずれかに記載の増強された化学療法用組成物。
  5. 【請求項５】 抗菌活性の物質としてβ−ラクタム群の
    抗生物質を含む請求項１〜４のいずれかに記載の増強さ
    れた化学療法用組成物。
  6. 【請求項６】 β−ラクタム群の抗生物質としてアンピ
    シリンを含む請求項５に記載の増強された化学療法用組
    成物。
  7. 【請求項７】 飼料中に混入された請求項１〜６のいず
    れかに記載の一般式Ｉの化合物と、有効量の抗菌活性の
    物質またはその組み合わせ（両方とも、飼料中に混入さ
    れている）を含む請求項１〜６のいずれかに記載の魚の
    微生物感染症に対する増強された化学療法用組成物。
  8. 【請求項８】 魚の微生物感染症に対して抗菌活性の物
    質またはその組み合わせの活性を増強するための請求項
    １〜６のいずれかに記載の一般式Ｉのベンジルアミンの
    使用。
  9. 【請求項９】 請求項１〜６のいずれかに記載の一般式
    Ｉのベンジルアミン誘導体と、有効量の請求項１〜６の
    いずれかに記載の抗菌活性の物質またはこのような物質
    の組み合わせ（これは魚の消化管に吸収される）を含む
    魚用の飼料。
JP5224827A 1992-09-11 1993-09-10 魚の微生物感染症に対する化学療法用組成物 Pending JPH06165646A (ja)

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