JPH06157507A

JPH06157507A - アミド誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH06157507A
Application number: JP31241892A
Authority: JP
Inventors: Yukihiro Ohashi; 幸浩大橋; Akira Kawamata; 章川俣; Yukihiro Yada; 幸博矢田; Kazuhiko Higuchi; 和彦樋口; Kazue Tsukahara; 和枝塚原; Genji Imokawa; 玄爾芋川
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1992-11-20
Filing date: 1992-11-20
Publication date: 1994-06-03

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】角層のバリアー機能を本質的に改善（維持・
補強）する効果を有し、且つ皮膚外用剤に配合する場合
に、基剤に対する溶解性や酸化安定性が良好で、基剤に
安定・容易に配合可能な化合物の提供、及び、皮膚に適
用することにより、角層のバリアー機能を改善し、肌荒
れや炎症さらには老化を予防することのできる、上記化
合物を含有する皮膚外用剤の提供。【構成】本発明のアミド誘導体は、一般式（Ｉ）で表
わされるものである。また、本発明の皮膚外用剤は、該
アミド誘導体を含有するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なアミド誘導体、
及びそれを含有する皮膚外用剤、特に角層のバリアー機
能を根本的に改善（正常なバリアー機能の維持、バリア
ー機能の低下を回復させ補強する効果）し得る皮膚外用
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】表皮、
特に角層は、身体の最表層に存在する極薄の表皮由来成
分であり、生体外からの種々の刺激や侵入を防御するば
かりでなく、体内の成分や水分の損失、蒸散を防ぐ等の
働きを有している。このような角層の保護効果、即ちバ
リアー機能は、表皮生理機能の恒常性を司るのに重要で
ある。

【０００３】例えば、種々の内的外的原因により角層の
バリアー機能が低下すると、皮膚に炎症を生じたり、肌
荒れや老化を助長する等の様々なスキントラブルを起こ
す結果となる。そのため角層のバリアー機能の維持・補
強は、皮膚さらには個人の健全な日常生活を行う上にお
いても大変重要であることは言うまでもない。

【０００４】そこで、このような皮膚のトラブルの発生
を防止あるいは改善するため、種々の天然由来成分や化
学合成された成分を配合した皮膚外用剤が用いられてき
たが、これらの皮膚外用剤は、皮膚表面に被膜を形成さ
せることにより皮膚の保湿やバリアー機能を補う効果を
期待させようとするものが主であり、これらは、あくま
でも一時的に皮膚表面に被膜を形成させることにより皮
膚のバリアー機能を補填するにすぎず、本質的にバリア
ー機能を改善（維持・補強）させる効果は、充分には期
待できないものであった。

【０００５】そこで、本出願人は、先に、皮膚のバリア
ー機能を本質的に改善する効果を有する皮膚外用剤とし
て、下記〔化２〕で表わされるアミド誘導体を含有する
皮膚外用剤を提案した（特開平２−３０６９５２号公
報）。また、スコットらも、同様の構造を有するアミド
誘導体を含有する化粧品組成物を提案している（特開平
４−２２５９０７号公報）。これらのアミド誘導体は、
角層に作用して本質的に皮膚のバリアー機能を改善する
効果を有するものであるが、皮膚外用剤に配合する場合
には、基剤に対する溶解性や酸化安定性の点で、なお若
干の問題が残されていた。

【０００６】

【化２】

【０００７】従って、本発明の目的は、角層のバリアー
機能を本質的に改善（維持・補強）する効果を有し、且
つ皮膚外用剤に配合する場合に、基剤に対する溶解性や
酸化安定性が良好で、基剤に安定・容易に配合可能な化
合物、及び、皮膚に適用することにより、角層のバリア
ー機能を改善し、肌荒れや炎症さらには老化を予防する
ことのできる、上記化合物を含有する皮膚外用剤を提供
することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を重ねた結果、下記〔化３〕の一般式（Ｉ）（〔化１〕
の一般式（Ｉ）と同じ）で表わされる新規アミド誘導体
及び該アミド誘導体を含有する皮膚外用剤が上記目的を
達成するものであることを見出し本発明を完成するに至
った。

【０００９】

【化３】

【００１０】即ち、本発明は、上記〔化３〕の一般式
（Ｉ）で表わされるアミド誘導体及びそれを含有する皮
膚外用剤を提供するものである。

【００１１】以下、先ず本発明のアミド誘導体について
詳述する。

【００１２】前記〔化３〕の一般式（Ｉ）で表わされる
本発明のアミド誘導体において、一般式（Ｉ）中のＲ¹
で示される炭化水素基の具体例としては、デシル、ドデ
シル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ド
コシル、ドトリアコンチル、メチル分岐イソステアリ
ル、２−エチルヘキシル、２−ヘプチルウンデシル、９
−オクタデセニル、コレステリル等の炭化水素基が挙げ
られる。また、Ｒ²で示される炭化水素基の具体例とし
ては、トリメチレン、テトラメチレン、オクタメチレ
ン、デカメチレン、ウンデカメチレン、テトラデカメチ
レン、ペンタデカメチレン、ノナコンタメチレン、オク
タン−１，３−ジイル、デカン−１，３−ジイル、ヘプ
タデカン−１，１１−ジイル、８−ヘプタデセン−１，
１１−ジイル等の炭化水素基が挙げられる。

【００１３】また、Ｒ³で示される基が含有する下記
〔化４〕で表わされる基においてＲ⁴及びＲ⁵で示され
る炭化水素基としては、炭素数１〜８のものが好まし
く、下記〔化４〕で表わされる基の具体例としては、下
記〔化５〕に示すものが挙げられる。

【００１４】

【化４】

【００１５】

【化５】

【００１６】また、Ｒ³で示される基は、主鎖の炭素・
炭素結合が上記〔化４〕で表される基で置換されている
直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基
が好ましく、より好ましくは、Ｒ⁴及びＲ⁵の炭素数を
除いた炭素数が３〜４０のものである。Ｒ³で示される
基において、上記〔化４〕で表される基は連続して存在
していてもよく、間に炭化水素基を挟んで存在していて
もよい。上記〔化４〕で表される基を含有するＲ³で示
される基の具体例としては、下記〔化６〕に示すものが
挙げられる。

【００１７】

【化６】

【００１８】本発明のアミド誘導体は、その製造法が特
に限定されるものではなく、例えば、特開平２−３０６
９５２号公報に記載の方法に準じて、下記（１）及び
（２）の方法により製造することができる。

【００１９】（１）前記〔化３〕の一般式（Ｉ）におい
て、Ｘ＝−ＣＯ−であるアミド誘導体（Ｉ−Ａ）の製造
方法：下記〔化７〕及び〔化８〕に示す反応式に従って、グリ
シジルエーテル及びエタノールアミンから得られるアミ
ン誘導体(II)と、テトラヒドロピラニル基、エトキシエ
チル基等のエーテル系保護基Ｒ⁷でヒドロキシ基を保護
されたヒドロキシ脂肪酸エステル（III)とを塩基触媒の
存在下で反応させ、アミド誘導体(IV)とし、次いでアミ
ド誘導体(IV)の２つのヒドロキシ基をアセチル基又はte
rt−ブチルジフェニルシリル基（保護基Ｒ⁸)で保護した
後、保護基Ｒ⁷を酸触媒の存在下でアルコールを作用さ
せて脱保護してアミド誘導体（VI）とし、次いでカルボ
ン酸(VII) を適当な脱水剤（例えば、下記〔化９〕に示
す脱水剤）の存在下に作用させるか、又は酸クロリド(V
III)に誘導後、塩基とともに作用させて、アミド誘導体
（IX）とし、最後に保護基Ｒ⁸を脱保護（Ｒ⁸がアセチ
ル基の場合は、低級アルコール中Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂Ｃ
Ｏ₃等の塩基を用い、またＲ⁸がtert−ブチルジフェニ
ルシリル基の場合は、フッ化テトラブチルアンモニウム
等のフッ素イオンを用いる）して、アミド誘導体（Ｉ−
Ａ）を得る。

【００２０】

【化７】

【００２１】

【化８】

【００２２】

【化９】

【００２３】また、ここで用いるＲ³で示される炭化水
素基を含有するカルボン酸(VII) 及び酸クロリド(VIII)
は、対応する不飽和脂肪酸エステル（Ｘ−Ａ）、エポキ
シ脂肪酸エステル（Ｘ−Ｂ）、ポリヒドロキシ脂肪酸エ
ステル（Ｘ−Ｃ）より製造できる。例えば、不飽和脂肪
酸エステルが下記〔化１０〕中の式（Ｘ−Ａ）で示され
るものである場合は、下記〔化１０〕に示す官能基変換
を行うことにより製造できる。

【００２４】

【化１０】

【００２５】即ち、カルボン酸(VII) は、市販のエポキ
シ脂肪酸エステル（Ｘ−Ｂ）又はポリヒドロキシ脂肪酸
エステル（Ｘ−Ｃ）、あるいは不飽和脂肪酸エステル
（Ｘ−Ａ）から過酸、金属酸化物触媒等を用いて合成し
たエポキシ脂肪酸エステル（Ｘ−Ｂ）又はポリヒドロキ
シ脂肪酸エステル（Ｘ−Ｃ）を、酸触媒の存在下にケト
ン又はアルデヒド(XI)と反応させ、これをアルコール
中、塩基を作用させて加水分解を行うことにより製造で
きる。また、カルボン酸クロリド(VIII)は、カルボン酸
(VII) にチオニルクロリド等を作用させることにより製
造できる。

【００２６】（２）前記〔化３〕の一般式（Ｉ）におい
て、Ｘ＝−ＣＨ₂−であるアミド誘導体（Ｉ−Ｂ）の製
造方法：下記〔化１１〕に示す反応式に従って、上記（１）の方
法で用いられるカルボン酸エステル(XII) 又はカルボン
酸(VII）をリチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤を
用いてアルコール(XIII)とした後、p −トルエンスルホ
ニルクロリドを作用させて、スルホン酸エステル(XIV)
とし、これに塩基の存在下、ヒドロキシ脂肪酸エステル
を反応させて、エーテル化脂肪酸エステル(XV)を合成
し、これに上記（１）の方法で用いられるアミン誘導体
（II）を塩基触媒の存在下に作用させて、アミド誘導体
（Ｉ−Ｂ）を得る。

【００２７】

【化１１】

【００２８】次に、上述の本発明のアミド誘導体を含有
する本発明の皮膚外用剤について説明する。

【００２９】本発明の皮膚外用剤は、従来の皮膚外用剤
の基剤に前記〔化３〕の一般式（Ｉ）で表わされる本発
明のアミド誘導体を含有させてなるもので、その使用形
態は、薬用皮膚外用剤及び化粧料に大別される。

【００３０】薬用皮膚外用剤としては、例えば、薬効成
分を含有する各種軟膏剤を挙げることができる。軟膏剤
としては、油性基剤をベースとするもの、水中油型又は
油中水型の乳化系基剤をベースとするもののいずれであ
っても可能である。上記油性基剤としては、特に制限は
なく、例えば、植物油、動物油、合成油、脂肪酸、及び
天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。また、上
記薬効成分としては、特に制限はなく、例えば、鎮痛消
炎剤、鎮痒剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホル
モン剤等を必要に応じて適宜使用することができる。

【００３１】また、化粧料として使用する場合は、必須
成分である本発明のアミド誘導体の他に、化粧料成分と
して一般に使用されている油分、保湿剤、紫外線吸収
剤、美白剤、アルコール類、キレート剤、ｐＨ調整剤、
防腐剤、増粘剤、色素類、香料等を任意に組み合わせて
配合することができる。

【００３２】化粧料としては、種々の形態、例えば、油
中水型又は水中油型の乳化化粧料、クリーム、化粧乳
液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーション、皮
膚洗浄剤、ヘアートニック、整髪料、養毛剤、育毛剤等
の皮膚化粧料とすることができる。

【００３３】本発明の皮膚外用剤における本発明のアミ
ド誘導体の配合量は、特に制限されないが、通常、乳化
型の皮膚外用剤の場合には、全組成の０．００１〜５０
重量％（以下、単に％で示す）が好ましく、スクワラン
等の液状炭化水素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合
には、全組成の０．０１〜５０％が好ましい。

【００３４】

【作用】前記〔化３〕の一般式（Ｉ）で表わされる本発
明のアミド誘導体を含有する本発明の皮膚外用剤の詳細
な作用機構は解明されていないが、皮膚外用剤として皮
膚に適用することにより、本発明のアミド誘導体が角層
間の脂質膜に浸透し、角層のバリアー機能を改善（維持
・補強）するものと推定される。

【００３５】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。

【００３６】実施例１アミド誘導体（Ｉ−Ａａ）〔前記〔化３〕の一般式
（Ｉ）において、Ｒ¹、Ｒ ²及びＲ³−Ｘが下記〔化１
２〕に示すものであるアミド誘導体〕の合成：

【００３７】

【化１２】

【００３８】１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−
３−ヘキサデシロキシ−２−プロパノール（II−ａ）の
合成：

【００３９】攪拌装置、滴下ロート、温度計、Ｎ₂導入
管及び蒸留装置を備えた３リットル５口フラスコに、エ
タノールアミン９１６．２ｇ（１５ｍｏｌ）及びエタノ
ール１８３ｇを仕込み、Ｎ₂雰囲気下で８０℃に加熱攪
拌しつつ、これにヘキサデシルグリシジルエーテル２９
８．６ｇ（１ｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。滴下終
了後、エタノール及び過剰のエタノールアミンを減圧下
に留去し、残渣をメタノールを用い再結晶することによ
り無色粉末の標記化合物（II−ａ）３３１．０ｇを得た
（収率９２．０％）。

【００４０】Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ヘキサデシ
ロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−１６−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ヘキサデカンアミ
ド（IV−ａ）の合成：

【００４１】攪拌装置及び滴下ロートを備えた１リット
ルフラスコに、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸メチル
１００．２６ｇ（０．３５ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスル
ホン酸０．６０ｇ（３．５ｍｏｌ）及びジクロロメタン
３５０mlを仕込み、０℃で攪拌しながらジヒドロピラン
３２．３９ｇ（０．３８５ｍｏｌ）を滴下した。滴下終
了後、室温で１時間攪拌して反応を完結させた。次い
で、反応混合物にＮａＨＣＯ₃０．５９ｇ（７ｍｍｏ
ｌ）を加えて中和し、濾過、溶媒留去して、１６−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）ヘキサデカン酸メチル
粗製物(III−ａ）を得た。

【００４２】次に、攪拌装置、滴下ロート、温度計及び
蒸留装置を備えた１リットルフラスコに上記で得られ
た化合物（II−ａ）１２５．９ｇ（０．３５ｍｏｌ）及
びＫＯＨ０．９８ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を仕込み、８
０℃／２０Torrの減圧下に加熱攪拌しつつ、上記で得ら
れた１６−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ヘキサ
デカン酸メチル粗製物(III−ａ）を２時間かけて滴下
し、生成してくるメタノールを留去した。滴下終了後、
更に同条件下で２時間攪拌し、得られた粗生成物をメタ
ノールより再結晶することにより、標記化合物（IV−
ａ）２１２．３ｇを得た（収率８６．９％）。

【００４３】Ｎ−（２−アセトキシ−３−ヘキサデシ
ロキシプロピル）−Ｎ−２−アセトキシエチル−１６−
ヒドロキシヘキサデカンアミド（VI−ａ）の合成：

【００４４】攪拌装置及び滴下ロートを備えた１リット
ルフラスコに、上記で得られた化合物（IV−ａ）１６
０．６ｇ（０．２３ｍｏｌ）、ピリジン９１．０ｇ
（１．１５ｍｏｌ）及びジクロロメタン４４０mlを仕込
み、０℃で攪拌下に塩化アセチル４５．１ｇ（０．５７
５ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下した。滴下終了後、
更に１時間反応を行い、反応を完結させた。次いで、こ
の反応混合物にメタノール７．４ｇ（０．２３ｍｏｌ）
を加えて過剰の塩化アセチルを反応させ、得られた混合
物を水、２Ｎ−塩酸及び食塩水で洗浄し、溶媒を留去
し、中間体（Ｖ−ａ）を得た。

【００４５】次に、上記で得られた中間体（Ｖ−ａ）を
攪拌装置を備えた１リットルフラスコに仕込み、ここに
メタノール３６８ｇ（０．１１５ｍｏｌ）及びパラトル
エンスルホン酸ピリジニウム１．１６ｇ（４．６ｍｍｏ
ｌ）を加えて４０℃で５時間攪拌した。反応終了後、Ｎ
ａＨＣＯ₃０．７６ｇ（９．２ｍｍｏｌ）を加えて中和
し、メタノールを留去後、残渣をクロロホルムに溶解さ
せ、食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルショートカラムクロマトグラフィーで精製して、標
記化合物（VI−ａ）１３１．０ｇを得た（収率８１．６
％）。

【００４６】９，１０：１２，１３−ビス（イソプロ
ピリデンジオキシ）オクタデカン酸(VII−ａ）の合成：

【００４７】攪拌装置を備えた２リットルフラスコに、
リノール酸メチル１４７．２ｇ（０．５ｍｏｌ）、メタ
クロロ過安息香酸２０３．２ｇ（１．１８ｍｏｌ）及び
ジクロロメタン５００mlを仕込み、室温で１８時間攪拌
を行った。反応終了後、析出しているメタクロロ安息香
酸を濾別し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒
を減圧留去し、残渣をアルミナショートカラムクロマト
グラフィーで精製し、中間体（Ｘ−Ｂ）を得た。

【００４８】次に、攪拌装置及び滴下ロートを備えた２
リットルフラスコに、アセトン１１６２ｇ（２０ｍｏ
ｌ）及び三フッ化ホウ素・エーテル錯体３．５５ｇ（２
５ｍｍｏｌ）を仕込み、室温で攪拌しながら上記で得ら
れた中間体（Ｘ−Ｂ）を３時間かけて滴下した。滴下終
了後、さらに１時間攪拌を行って反応を完結させた。次
いで、この反応混合物にＮａＨＣＯ₃を加えて中和後、
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製することにより、９，１０：１２，１３−ビス
（イソプロピリデンジオキシ）オクタデカン酸メチル(X
II−ａ）２０１．２ｇを得た（収率９０．９％）。

【００４９】次に、攪拌装置を備えた２リットルフラス
コに、上記で得られた化合物(XII−ａ）１４１．６ｇ
（０．３２ｍｏｌ）及びエタノール４００mlを仕込み、
ここに、ＫＯＨ３５．８ｇ（０．６４ｍｏｌ）を溶解し
た水４０ml及びエタノール４００mlからなる溶液を加
え、５０℃で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物
を塩酸で中和し、クロロホルムで抽出後、溶媒を減圧留
去し、残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより、標記化合物(VII−ａ）１３２．０ｇを得た
（収率９６．３％）。

【００５０】アミド誘導体（Ｉ−Ａａ）の合成：

【００５１】攪拌装置及び滴下ロートを備えた３００ml
フラスコに、上記で得られた化合物（VI−ａ）２２．
３４ｇ（３２ｍｍｏｌ）、上記で得られた化合物(VII
−ａ）１６．４６ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）、トリフェニ
ルホスフィン１１．７５ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）及びテ
トラヒドロフラン１００mlを仕込み、１５℃で攪拌しな
がらアゾジカルボン酸ジエチル６．６９ｇ（３８．４ｍ
ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下終了後、さらに
室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物より溶媒を
減圧下に留去し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、中間体（IX−ａ）を得た。

【００５２】次に、上記で得られた中間体（IX−ａ）を
攪拌装置を備えたフラスコに仕込み、メタノール２００
ml、エタノール４００ml及びＫ₂ＣＯ₃７．３９ｇ（５
３．５ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で３０分攪拌した。次
に、この反応混合物に水を加えて生成している塩を溶解
させた後、ジイソプロピルエーテルで抽出し、溶媒を減
圧留去後、残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
することにより、目的のアミド誘導体（Ｉ−Ａａ）２
３．２５ｇを得た（収率６９．３％）。

【００５３】得られたアミド誘導体の融点、ＩＲ及び¹
Ｈ−ＮＭＲの測定結果は次の通りであった。

【００５４】融点；５０．４〜５２．１℃

【００５５】ＩＲ；３３０８，２９２０，２８５６，１
７３０，１６０８，１４６４，１４３８，１３７０，１
２２０，１１７２，１０９６，１０５８cm^-1

【００５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）；０．８
２〜０．９６（ｍ、６Ｈ）、１．１３〜１．８４（ｍ、
８８Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、
２．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０〜
４．２０（ｍ、１７Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ、２Ｈ）

【００５７】実施例２アミド誘導体（Ｉ−Ａｂ）〔前記〔化３〕の一般式
（Ｉ）において、Ｒ¹、Ｒ ²及びＲ³−Ｘが下記〔化１
３〕に示すものであるアミド誘導体〕の合成：

【００５８】

【化１３】

【００５９】実施例１において、１６−ヒドロキシヘキ
サデカン酸メチルの代わりに１５−ヒドロキシペンタデ
カン酸メチルを用いる以外は、実施例１と同様に反応を
行って、目的のアミド誘導体（Ｉ−Ａｂ）を得た。

【００６０】得られたアミド誘導体の融点、ＩＲ及び¹
Ｈ−ＮＭＲの測定結果は次の通りであった。

【００６１】融点；５５．８〜５８．０℃

【００６２】ＩＲ；３３１２，２９４８，２９０４，２
８５６，１７２８，１６１０，１４６４，１３７０，１
２１８，１１６８，１１０８，１０５４cm^-1

【００６３】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）；０．８
０〜１．１１（ｍ、６Ｈ）、１．１１〜１．９０（ｍ、
８６Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、
２．３９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１〜
４．２０（ｍ、１７Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ、２Ｈ）

【００６４】実施例３アミド誘導体（Ｉ−Ａｃ）〔前記〔化３〕の一般式
（Ｉ）において、Ｒ¹、Ｒ ²及びＲ³−Ｘが下記〔化１
４〕に示すものであるアミド誘導体〕の合成：

【００６５】

【化１４】

【００６６】実施例１において、リノール酸メチルの代
わりにオレイン酸メチルを用いる以外は、実施例１と同
様に反応を行って、目的のアミド誘導体（Ｉ−Ａｃ）を
得た。

【００６７】得られたアミド誘導体の融点、ＩＲ及び¹
Ｈ−ＮＭＲの測定結果は次の通りであった。

【００６８】融点；５７．８〜５９．２℃

【００６９】ＩＲ；３３４８，２９２０，２８５６，１
７３２，１６１２，１４６４，１４３６，１３６８，１
２４０，１１７８，１１０４，１０６０cm^-1

【００７０】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）；０．７
８〜１．００（ｍ、６Ｈ）、１．０８〜１．６９（ｍ、
８６Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、
２．３５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６〜
４．１８（ｍ、１５Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ、２Ｈ）

【００７１】実施例４アミド誘導体（Ｉ−Ｂａ）〔前記〔化３〕の一般式
（Ｉ）において、Ｒ¹、Ｒ ²及びＲ³−Ｘが下記〔化１
５〕に示すものであるアミド誘導体〕の合成：

【００７２】

【化１５】

【００７３】攪拌装置及び滴下ロートを備えた５００ml
フラスコに、ＬｉＡｌＨ₄２．２８ｇ（６０ｍｍｏｌ）
及びテトラヒドロフラン２００mlを仕込み、攪拌しなが
ら実施例１ので得られた９，１０：１２，１３−ビス
（イソプロピリデンジオキシ）オクタデカン酸(VII−
ａ）２１．４３ｇ（５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン５０ml溶液を２０分かけて滴下した。滴下終了後、さ
らに６０℃で３時間攪拌を行い、反応を完結させた。反
応混合物を冷却後、５％ＫＯＨ水溶液７mlを加えて過剰
のＬｉＡｌＨ₄を分解し、析出している塩を濾別した後
に、溶媒を減圧下に留去した。

【００７４】次いで、上記残査を攪拌装置を備えた２０
０mlフラスコに移し、ピリジン４０ml及びパラトルエン
スルホニルクロリド１４．３ｇ（７５ｍｍｏｌ）を０℃
で加え、０℃で３時間攪拌を行った。次いで、この反応
混合物にクロロホルムを加え、食塩水で洗浄後、溶媒を
減圧下に留去し、中間体(XIV−ａ）を得た。

【００７５】次に、攪拌装置を備えた１リットルフラス
コに、上記で得られた中間体(XIV−ａ）、１６−ヒドロ
キシヘキサデカン酸イソプロピル４７．２ｇ（１５０ｍ
ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２５０ml、ヘキサメチル
ホスホリルトリアミド５０ml及び水素化ナトリウム１０
ｇ（２５０ｍｍｏｌ）を仕込み、６０℃で３時間攪拌し
た。次いで、この反応混合物にメタノール２５０mlを加
え、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷
却後、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を加えて中和し、ジイソプロピ
ルエーテルで抽出した後、溶媒を減圧留去し、残査をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、中間体（XV−
ａ）を得た。

【００７６】次に、攪拌装置、滴下ロート及び蒸留装置
を備えた２００mlフラスコに、実施例１ので得られた
化合物（II−ａ）１６．５ｇ（４５．９ｍｍｏｌ）及び
上記で得られた中間体（XV−ａ）を仕込み、８０℃で加
熱攪拌しつつ２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶
液を加えた。次いで、この反応混合物を８０℃で２０To
rrまで減圧し、生成してくるメタノールを留去しつつ３
時間加熱・攪拌した。反応終了後、反応混合物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製することにより、目的の
アミド誘導体（Ｉ−Ｂａ）２０．６ｇを得た（収率４
０．８％）。

【００７７】得られたアミド誘導体の融点、ＩＲ及び¹
Ｈ−ＮＭＲの測定結果は次の通りであった。

【００７８】融点；５５．２〜５６．７℃

【００７９】ＩＲ；３３１２，２９２０，２８５２，１
６１８，１４６４，１３７２，１２９６，１１０４，１
０５０cm^-1

【００８０】¹Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃）；０．７
８〜１．００（ｍ、６Ｈ）、１．０８〜１．８５（ｍ、
９０Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、
３．１７〜４．２０（ｍ、１７Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ
＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）

【００８１】実施例５下記〔表１〕に示す本発明のアミド誘導体１０％及びス
クワラン９０％からなる本発明の皮膚外用剤（本発明
品）をそれぞれ調製し、これらの皮膚外用剤について下
記の試験方法により経皮水分蒸散量及び経皮吸収量を測
定評価した。また、比較としてスクワランのみからなる
皮膚外用剤（比較品）についても同様の試験評価を行っ
た。その結果を下記〔表１〕に示す。

【００８２】（試験方法）必須脂肪酸を含まない飼料の
みでウィスター(Wister)系雄性ラットを飼育し、必須脂
肪酸欠乏症の症状を有するラットを本試験に用いた。こ
れら必須脂肪酸欠乏症ラットの背部を丁寧に剃毛した
後、評価外用剤を１日１回３週間塗布した。なお、それ
ぞれの評価外用剤に対して１群５匹ずつを本試験に供し
た。３週間後、下記の項目について試験を行った。

【００８３】（１）経皮水分蒸散量温水で試験ラットの背部を洗浄後、１時間静置（室温２
３℃、湿度４５％）後、皮膚からの水分蒸散量をエバポ
リメーターにて測定した。バリアー機能が正常なラット
では、通常、経皮水分蒸散量の値は１０以下であるが、
必須脂肪酸欠乏症ラットでは、２０〜３０以上の高値を
示す。これは、角層のバリアー機能が低下しているため
に、経皮水分蒸散量が上昇したためと考えられている。
即ち、経皮水分蒸散量の値が高い程角層のバリアー機能
が低下し、肌荒れを起こしていることを示している。従
って、この経皮水分蒸散量の値を測定することにより、
本発明品の皮膚外用剤としての効果を検討することがで
きる。なお、測定値は平均値±標準偏差で示した。

【００８４】（２）経皮吸収量３７℃の温水でラットの背部を洗浄後、背部皮膚を切取
り、経皮吸収用チャンバーに表皮側を上にして固定し
た。下部受器にはリン酸緩衝塩類溶液を満たし、表皮上
部には３７ＫＢｑの¹⁴Ｃ−サリチル酸を含むリン酸緩衝
塩類溶液１mlを加え静置した。２時間後、下部受器から
１mlのリン酸緩衝塩類溶液を抜取り、浸透してきた¹⁴Ｃ
−サリチル酸の放射活性量を測定することにより評価し
た。なお、正常なバリアー機能が維持されている健常ラ
ットでは本実験時間（２時間）では ¹⁴Ｃ−サリチル酸は
殆ど浸透しないが、バリアー機能障害を起こした必須脂
肪酸欠乏症ラットでは有意に¹⁴Ｃ−サリチル酸の浸透量
が増加する。測定値は、平均値±標準偏差で示した。

【００８５】

【表１】

【００８６】上記〔表１〕に示す結果から明らかな通
り、本発明のアミド誘導体を含有する本発明品はいずれ
も、スクワランのみを含有する比較品に比して有意に経
皮水分蒸散量及び経皮吸収量を抑制した。

【００８７】実施例６本発明のアミド誘導体を用いて下
記〔表２〕に示す組成の本発明の皮膚外用剤（乳化化粧
料）をそれぞれ調製し、肌荒れに対する改善効果を下記
の試験方法により評価した。また、比較として本発明の
アミド誘導体を含有しない皮膚外用剤（比較品）も調製
し同様に評価した。その結果を下記〔表３〕に示す。

【００８８】（試験方法）冬期に頬部に肌荒れを起こし
ている２０〜５０才代の健常な女性２０名を被験者と
し、各被験者の左右の頬に異なる皮膚外用剤を１日１回
ずつ３週間塗布する。塗布３週間目に以下の項目につい
て試験を行った。

【００８９】（１）経皮水分蒸散量３７℃の温水で洗顔後、室温２０℃／湿度４５％の恒温
室で１時間安静にした後、頬からの水分蒸散量をエバポ
リメーターにて測定した。即ち、この水分蒸散量の値が
高い程皮膚のバリアー機能が低下しており、肌荒れが生
じていることを示している。肌荒れが殆ど認められない
場合は水分蒸散量の値が１０以下であるが、ひどい肌荒
れであるところでは水分蒸散量の値が２〜４倍以上の高
値を示す。なお、測定値は平均値±標準偏差で示した。

【００９０】（２）肌荒れスコア肌荒れを観察し、下記評価基準に従って肉眼判定した。
なお、スコアは平均値±標準偏差で示した。

【００９１】（評価基準）肌荒れを認めない・・・・・・・０僅かに肌荒れを認める・・・・・１肌荒れを認める・・・・・・・・２ややひどい肌荒れを認める・・・３ひどい肌荒れを認める・・・・・４

【００９２】

【表２】

【００９３】

【表３】

【００９４】

【発明の効果】本発明のアミド誘導体は、角層のバリア
ー機能を本質的に改善（維持・補強）する効果を有し、
且つ皮膚外用剤に配合する場合に、基剤に対する溶解性
や酸化安定性が良好で、基剤に安定・容易に配合可能で
ある。また、本発明のアミド誘導体を含有する本発明の
皮膚外用剤は、皮膚に適用することにより、角層のバリ
アー機能を本質的に改善し、皮膚炎症や肌荒れ等の改善
・予防効果が期待できるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 317/32 (72)発明者塚原和枝栃木県宇都宮市平松町878−55 グリーンハウスＡ206 (72)発明者芋川玄爾栃木県宇都宮市氷室町1022−89

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記〔化１〕の一般式（Ｉ）で表わされ
るアミド誘導体。【化１】
【請求項２】請求項１記載のアミド誘導体を含有する
皮膚外用剤。