JPH06157485A - 抗炎症剤としての新規なイソオキサゾリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 〔式中、Ｒ_１はアルキル基又は−ＮＲ_３Ｒ_４，Ｒ_３及び
Ｒ_４は水素又はアルキル基、Ｍは水素又は薬剤学的に許
容される陽イオン、Ａはアルキレン、アルケニレン又は
アルキニレン基、Ａｒは置換又は非置換のフェニレン
基、ｎは０又は１、Ｙは水素又はアルキル基、Ｒ_２はア
ルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基
又はアリール基を示す〕で示される化合物又はその薬剤
学的に許容される塩。 【効果】 上記化合物はリポキシゲナーゼの作用を阻害
し、炎症性疾患、アレルギー疾患及び心臓血管疾患の治
療又は緩和に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なＮ−ヒドロキシ尿
素およびヒドロキサム酸誘導体に関するものである。本
発明の化合物は、リポキシゲナ−ゼ酵素の作用を抑制す
るものであり、哺乳動物（特にヒト）の炎症性疾患、ア
レルギ−および心臓血管疾患の治療または緩和に有用な
ものである。本発明はまた、そのような化合物よりなる
薬剤組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸はいくつかの生物学的に活
性な内因性代謝産物群の先駆物質であることが知られて
いる。アラキドン酸代謝の第一段階は、ホスホリパーゼ
Ａ２の作用により細胞膜リン脂質からアラキドン酸を放
出することである。つぎに、アラキドン酸はシクロオキ
シゲナーゼによって代謝されてプロスタサイクリンを含
むプロスタグランジンおよびトロンボキサンを生ずる
か、またはリポキシゲナーゼによって代謝されてヒドロ
ペルオキシ脂肪酸を経て、さらにロイコトリエンを生成
することになる。

【０００３】ロイコトリエンは極めて強力な物質であ
り、ナノモルからピコモルの濃度範囲において多様な生
物学的効果をもたらす。ＬＴＣ4 、ＬＴＤ4 およびＬＴ
Ｅ4 といったペプチド性ロイコトリエンは重要な気管支
および血管収縮剤であり、毛細血管透過性を増大させる
ことにより血漿漏出を引き起こすことも可能な物質であ
る。またＬＴＢ4 は炎症部位への白血球の流入を増大さ
せ、顆粒減少を起こさせる作用を持つ強力な走化性因子
である。ロイコトリエンの病理生理学的な役割はヒトの
様々な病状に関わっており、例えばその病状としては、
喘息、リウマチ性関節炎、痛風、乾癬、成人性呼吸困難
症、炎症性腸疾患（クローン病等）、エンドトキシンシ
ョックおよび虚血性心筋障害が挙げられる。そのため、
リポキシゲナーゼの作用を阻害する薬物は、急性および
慢性の炎症性疾患の治療に関して、非常に有効な治療法
を提供するものとして期待されている。

【０００４】本発明の目的とする化合物と類似の化学構
造を有する化合物は、欧州特許出願公開第０４５９７４
８Ａ２号、国際公開番号ＷＯ８９／０４２９９（ＰＣＴ
出願（米国）８８−０４０４８号）、日本特許出願平３
−１２８７１号および日本特許出願平３−１６３２５号
に開示されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、リポキシゲ
ナーゼの作用を阻害する化合物を提供することを目的と
するもので、本発明者らはかかる目的を達成するために
広範囲にわたって調査、研究を行なった結果、以下に詳
細に開示するような一連の化合物の合成に成功した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の化学式
で示されるような、新規なＮ−ヒドロキシ尿素およびヒ
ドロキサム酸誘導体またはその薬剤学的に許容される塩
を提供する。

【０００７】

【化４】

【０００８】〔式中、Ｒ1 は炭素数が１ないし４のアル
キル基または−ＮＲ3 Ｒ4 であり；Ｒ3 およびＲ4 はそ
れぞれ独立に水素または炭素数が１ないし４のアルキル
基であり；Ｍは水素または薬剤学的に許容される陽イオ
ンであり；Ａは炭素数が１ないし６のアルキレン基、炭
素数が２ないし６のアルケニレン基または炭素数が２な
いし６のアルキニレン基であり；Ａｒはフェニレン基ま
たはモノ−、ジ−またはトリ−置換フェニレン基であ
り、その置換基は、それぞれ独立にハロゲン、炭素数が
１ないし４のアルキル基または炭素数が１ないし４のア
ルコキシ基であり；ｎは０または１であり；Ｙは水素ま
たは炭素数が１ないし４のアルキル基であり；Ｒ2 は炭
素数が１ないし１０のアルキル基、アルキル基部分の炭
素数が１ないし４のアリールアルキル基、アルケニル基
部分の炭素数が２ないし４のアリールアルケニル基また
はアリール基であり；前記アリール基ならびに前記アリ
ールアルキル基およびアリールアルケニル基中の各々の
アリール基部分は１ないし３個の置換基で置換されてい
てもよく、その置換基は、それぞれ独立にハロゲン、炭
素数が１ないし６のアルキル基、炭素数が１ないし６の
アルコキシ基、炭素数が１ないし４のハロゲン置換アル
キル基、炭素数が１ないし４のハロゲン置換アルコキシ
基、アルコキシ基部分の炭素数が１ないし４のアリール
アルコキシ基、フェノキシ基またはモノ−、ジ−または
トリ−置換フェノキシ基であり、その置換基は、それぞ
れ独立にハロゲン、炭素数が１ないし４のアルキル基、
炭素数が１ないし４のアルコキシ基または炭素数が１な
いし４のハロゲン置換アルキル基であり；置換基Ｙ、Ｒ
2 および結合基−（Ａｒ）n −Ａ−はイソオキサゾリン
環上の可能などの位置に結合していてもよい。〕

【０００９】なお、上記式中において「ハロゲン」と
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素由来のラジカルを
意味するものである。

【００１０】「アルキル」とは、一価の直鎖状炭化水素
または分枝鎖状炭化水素のラジカルを意味するもので、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。

【００１１】「アルコキシ」は−ＯＲ5 （Ｒ5 はアルキ
ル基）を表す用語として用いられており、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等
を包含するが、これらに限定されるものではない。

【００１２】「アルケニル」は二重結合を持つ一価の直
鎖状炭化水素及び分枝鎖状炭化水素の基を表す用語とし
て用いられており、エテニル、１−及び２−プロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、１−及び２−ブテニ
ル等を包含するが、これらに限定されるものではない。

【００１３】「アルキレン」とは、二価の飽和直鎖状炭
化水素または飽和分枝鎖状炭化水素のラジカルを意味す
るもので、−ＣＨ2−，−ＣＨ（ＣＨ3）−，−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2−，−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−等が挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。

【００１４】「アルケニレン」とは、二重結合を持った
二価の直鎖状炭化水素または分枝鎖状炭化水素のラジカ
ルを意味するもので、−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨＣ
Ｈ2−，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ3）−等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。

【００１５】「アルキニレン」とは、三重結合を持った
二価の飽和直鎖状炭化水素または飽和分枝鎖状炭化水素
のラジカルを意味するもので、−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡ＣＣ
Ｈ2−，−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ3）−，−Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ2
−，−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2−等が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。

【００１６】「ハロゲン置換アルキル」とは、一つまた
は複数のハロゲンによって置換された上記アルキルラジ
カルを意味するもので、例えばクロロメチル、ブロモエ
チル、トリフルオロメチル等が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。

【００１７】「ハロゲン置換アルコキシ」とは、一つま
たは複数のハロゲンによって置換された上記アルコキシ
ラジカルを意味するもので、例えばクロロメトキシ、ブ
ロモエトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。

【００１８】「アリール」は芳香族基を表す用語として
用いられており、フェニル、ナフチル等を包含するが、
これらに限定されるものではない。

【００１９】「アリールアルキル」はアリール基を付加
したアルキルラジカルを表す用語として用いられてお
り、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチ
ルメチル等を包含するが、これらに限定されるものでは
ない。

【００２０】「アリールアルケニル」はアリール基を付
加したアルケニルラジカルを表す用語として用いられて
おり、フェニルエテニル、フェニルプロペニル、ナフチ
ルエテニル等を包含するが、これらに限定されるもので
はない。

【００２１】「アリールアルコキシ」はアリール基を付
加したアルコキシラジカルを表す用語として用いられて
おり、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプ
ロポキシ、ナフチルメトキシ等を包含するが、これらに
限定されるものではない。

【００２２】「薬剤学的に許容される陽イオン」とは、
無毒の陽イオンを意味しており、これには例えばナトリ
ウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシ
ウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、さらに
アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、エチルアン
モニウム、ジエチルアンモニウムおよびテトラエチルア
ンモニウム等の４級アンモニウム陽イオンやメチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン
等のアミン陽イオン等が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。

【００２３】本発明の好ましい化合物としては、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−〔５−｛３−（３−フェノキ
シフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリル｝〕
エチル尿素； Ｎ−１−〔３−｛３−（４−フルオロフェニル）−４，
５−ジヒドロイソオキサゾリン−５−イル｝フェニル〕
エチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｎ−〔４−〔３−〔３−（４−フルオロフェニル）−
４，５−ジヒドロイソオキサゾリン−５−イル｝フェニ
ル〕−３−ブチン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素等
が挙げられる。

【００２４】本発明の式Ｉで示される化合物はさまざま
な合成方法により製造することができる。以下に示す合
成スキームと記述において、Ｑは下記の式で示され、

【００２５】

【化５】

【００２６】Ｒ2 ，Ｙ，Ａｒおよびｎは前に請求項１の
化合物に関して定義した通りである。スキーム１と２に
おいてＲ1 はそれぞれＮＨ2 とメチルであるが、Ｒ1 が
前記に定義してあるような、式Ｉの他の化合物も同様に
して製造することができる。

【００２７】１実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物を
スキーム１に概略を示す反応段階にしたがって製造す
る：

【００２８】

【化６】

【００２９】この段階では、ヒドロキシルアミン（Ｉ
Ｉ）を通常、周囲温度から還流温度までの温度範囲内で
非反応性溶媒中でトリメチルシリルイソシアナート（Ｔ
ＭＳ−ＮＣＯ）によって処理する。この反応における好
ましい溶媒は、反応物質及び／又は生成物と反応しない
ような溶媒であり、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジオキサン、塩化メチレンまたはベンゼンであ
る。これに代わる方法は、例えばベンゼンまたはトルエ
ンのような非反応性溶媒中で（ＩＩ）を塩化水素ガスと
反応させ、続いてホスゲンで処理する方法がある。反応
温度は通常室温から溶媒の沸点までの範囲内の温度であ
る。中間体の塩化カルバモイルは単離せずに、アンモニ
ア水溶液とその場で反応させる。このようにして得られ
た式（ＩＩＩ）の生成物は常法によって単離した後、再
結晶またはクロマトグラフィーのような通常の方法によ
って精製される。

【００３０】他の実施態様では、式（Ｖ）をスキーム２
に概略を示す反応段階にしたがって製造する：

【００３１】

【化７】

【００３２】その第一段階においては、公知の標準的な
方法を用いてジアセチル化合物（ＩＶ）が製造される。
例えば、ヒドロキシルアミン（ＩＩ）を適当な塩基の存
在下、非反応性溶媒中で塩化アセチルまたは無水酢酸と
反応させる。好ましい塩基試薬はトリエチルアミンとピ
リジンであるが、水素化ナトリウムも用いることができ
る。好ましい非反応性溶媒は塩化メチレン、クロロホル
ム、ＴＨＦ、ベンゼンおよびトルエンである。この反応
は通常０℃から室温までの温度範囲において実施され
る。反応時間は一般に３０分から数時間までの範囲内で
ある。生成物は単離した後、再結晶またはクロマトグラ
フィーのような通常の手段によって精製することができ
る。

【００３３】第２段階は適当な塩基による化合物（Ｉ
Ｖ）の選択的加水分解を伴うものである。この反応にお
ける好ましい塩基試薬としては、水酸化アンモニウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウ
ム等があり、それらはメタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコールまたは水等の溶媒中で用いられるが、
例えば、アルコール−水、ＴＨＦ−水等のような２成分
溶媒系を用いることもできる。反応温度は通常、−１０
℃から室温までの温度範囲において実施される。反応時
間は通常数分間から数時間までの範囲内に完了する。式
（Ｖ）の生成物は常法によって単離し、再結晶またはク
ロマトグラフィーのような通常の手段によって精製する
ことができる。

【００３４】前記ヒドロキシルアミン（ＩＩ）は相当す
るカルボニル化合物（すなわちケトンまたはアルデヒ
ド）から、標準的な合成方法によって容易に製造され
る。例えば、適当なカルボニル化合物をそのオキシムに
転化し、次に適当な還元剤によって必要なヒドロキシル
アミン（ＩＩ）に還元する〔例えば、ボルチら（Ｒ．
Ｆ．Ｂｏｃｈ ｅｔ ａｌ）による米国化学会誌、第９
３巻、第２８９７頁、１９７１年を参照せよ〕。好適な
還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび
ボラン錯体（例えば、ボラン−ピリジン、ボラン−トリ
エチルアミンおよびボラン−ジメチルスルフィド）等が
あるが、これらに限定されるものではなく、トリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）中のトリエチルシランも用いることが
できる。

【００３５】また、別の方法として、相当するアルコ−
ルを光延型反応条件下、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）ヒドロキシルアミンで処理し、その
後、Ｎ，Ｏ−保護中間体生成物の酸触媒加水分解（例え
ば、ＴＦＡを用いて）を行うことによってヒドロキシル
アミン（ＩＩ）を製造することができる〔日本特許（公
開）昭６４−４５３４４号を参照〕。

【００３６】また、この時、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンの代わりに、
Ｎ，Ｏ−ジアセチルヒドロキシルアミンを用いると式
（Ｖ）の化合物の便利な合成経路を提供する。

【００３７】また、前記ヒドロキシルアミン（ＩＩ）
は、適当なハライド化合物とＯ−保護ヒドロキシルアミ
ンとを反応させ、さらに続いて、それを脱保護すること
によって合成することも可能である〔ジャクソンら
（Ｗ．Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔａｌ）のジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３
１巻、第４９９頁、１９８８年を参照せよ〕。好適なＯ
−保護ヒドロキシルアミンとして、Ｏ−テトラヒドロピ
ラニル−、Ｏ−トリメチルシリル−およびＯ−ベンジル
ヒドロキシルアミンが挙げられるが、これらに限定され
るものではない。

【００３８】前記式のｎがｌで、炭素鎖Ａがアルキニレ
ンである場合、相当するヒドロキシルアミン（ＩＩ）は
適当なハロゲン化合物（例えば、ブロモ置換誘導体等）
もしくはトリフラート誘導体と、相当するＮ，Ｏ−保護
アルキニルヒドロキシルアミン〔例えば、Ｎ，Ｏ−ビス
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−ブチン
−２−イル）ヒドロキシルアミン等〕とを適当なパラジ
ウム触媒（例えば、Pd(PPh3)2Cl2等）の存在下でカップ
リング反応させ、続いて脱保護することによっても得ら
れる。

【００３９】上述された代表的な方法で得られたヒドロ
キシルアミン（ＩＩ）は常法に従って単離し、再結晶ま
たはクロマトグラフィーのような通常の手段によって精
製することができる。

【００４０】本発明の化合物のうちいくつかのものに関
しては、一つ以上の不斉中心を持っているため、それら
のジアステレオマーおよび光学異性体が存在し得る。本
発明は、ラセミ体およびその分割されたもの、さらに鏡
像異性体ならびにそれらの薬剤学的に許容される塩と同
様に、生じうるすべてのジアステレオマーをその範囲に
包含するものである。

【００４１】特に、前記化学式中の炭素鎖Ａが分岐した
ものである時、上述の合成方法から一対のジアステレオ
マー〔すなわち、シン（syn ）異性体およびアンチ（an
ti）異性体〕が生じることは当業者には明らかである。

【００４２】ここで用いられている用語「シン異性体」
および「アンチ異性体」は、有機合成化学協会誌（第５
０巻、第９号、第８０８−８２５頁、１９９２年）およ
びその他の記載にある命名法に従った。

【００４３】本発明の薬剤学的組成物は、活性成分とし
て請求項１の化合物またはその薬剤学的に許容される塩
から構成されているが、場合によって薬剤学的に許容さ
れる担体や他の非ステロイド性抗炎症剤を含有していて
もよい。

【００４４】下記の実施例１ないし２３に記載の化合物
のリポキシゲナーゼ酵素活性阻害効果は、炎症、第７
巻、１４５−１５０頁、１９８７年、「腹腔マクロファ
ージによるロイコトリエンの産生」に記載された方法に
より検定された。その結果、後述するように、それらの
化合物がリポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害する効力を
有することが実証された。

【００４５】この実験において、いくつかの好ましい化
合物は、リポキシゲナーゼ活性の阻害に関して、０．１
−３０μＭの範囲の低いＩＣ50値（５０％阻害濃度の
値）を示した。

【００４６】これらの化合物が、リポキシゲナーゼ活性
阻害能を持つということは、哺乳動物においてアラキド
ン酸から生ずる内因性代謝産物によって引き起こされる
症状の治療に有用であることを示す。このため、これら
の化合物は、アラキドン酸代謝産物の蓄積によって起こ
る、例えばアレルギー性気管支喘息、皮膚障害、慢性関
節リウマチ、変形性関節炎、血栓症のような疾患状態の
予防と治療に有用である。したがって、本発明の化合物
および薬剤学的に許容される塩は、ヒトを対象とした炎
症性疾患の治療または軽減に特に用いられる。

【００４７】上述した種々の疾患の治療のために、本発
明の化合物およびその薬剤学的に許容される塩は、単独
で、もしくは好ましくは標準的な薬剤学的に許容される
担体あるいは希釈剤と組み合わせてヒトを対象として投
与することができる。本発明の化合物は、経口投与、非
経口投与さらには吸入による投与を含めた通常用いられ
る投与経路により投与される。本発明の化合物を経口投
与する場合の投与量の範囲は、一回もしくは分割投与量
において、治療対象の体重１〓、１日当たり０．１−２
０〓、好ましくは０．１−１．０〓である。非経口投与
が好ましい場合の有効投与量は、体重１〓、１日当たり
０．１−１．０〓である。投与量は、個々の患者の年
齢、体重、反応、ならびに患者の症状の重症度および投
与すべき特定化合物の効力に応じて必然的に変化するも
のであり、場合によっては上記範囲外の投与量を用いる
ことが必要である。

【００４８】経口投与のためには、本発明の化合物もし
くはこれらの薬剤学的に許容される塩は、例えば錠剤、
粉剤、トローチ剤、シロップ剤もしくはカプセル剤とし
て、または水溶液もしくは懸濁として投与することがで
きる。経口用錠剤の場合に通常用いられる担体としては
ラクトースとコーンスターチとがある。さらに、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に添加
される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤としてはラ
クトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経口投
与用に水性の懸濁液が必要なときは、活性成分を乳化剤
および懸濁化剤とを組み合わせて用いる。必要ならば、
ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能である。筋
肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用いる場
合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。この場
合、溶液のｐＨは適度に調節され、緩衝剤で処理される
必要がある。静脈内投与用として用いる場合には、溶質
の総濃度を制御して、等張とする必要がある。

【００４９】

【実施例】以下、本発明の実施例を用いて説明する。な
お、本発明は、これらの実施例において細部にわたって
特定された事項に限定されるものではない。実施例で用
いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、
特に指示がないかぎり、２７０ＭＨｚにて測定されたも
のである。また、ピーク位置は、テトラメチルシランか
らダウンフィールドへ１００万分の１単位（ｐｐｍ）で
表現する。ピーク形状は次のように表す。ｓ：シングレ
ット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテ
ット、ｑｕｉｎｔ：クインテット、ｍ：マルチプレッ
ト、ｂｒ：ブロード。

【００５０】実施例１及び実施例２：Ｎ−１−〔５−
｛３−（４−ベンジルオキシフェニル）−４，５−ジヒ
ドロイソオキサゾリル｝〕エチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素
（二つのジアステレオマー）合成スキーム

【００５１】

【化８】

【００５２】４−ベンジルオキシベンズアルデヒド，１
の合成 化合物１はジオフレイ Ｃ．バード（T.Geoffrey C.Bir
d ）らの方法〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３４巻、第２１７６頁、１
９９１年〕に従って４−ヒドロキシベンズアルデヒドか
ら合成された。

【００５３】５−アセチル−３−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリン，２の
合成 化合物２は化合物１からデニス（Dennis P. Curran）お
よびジアンクム（Jiancum Zhang ）の方法〔ジャーナル
・オブ・ケミカルソサイエティ、パーキン トランズア
クション１（Journal of Chemical Society, Perkin Tr
ansaction 1 ）、第２１６３頁、１９９１年〕に従って
合成された。

【００５４】１−〔５−｛３−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリル｝〕−１
−ヒドロキシイミノエタン，３の合成 化合物２（7.80 g, 30 mmol ）のピリジン（50 ml ）溶
液に、塩酸ヒドロキシルアミン（3.20 g, 45 mmol ）を
加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、
残渣を酢酸エチル（100 ml）および水（50 ml ）で分液
した。有機層を６Ｎ−塩酸（50 ml ）、飽和重曹水（50
ml ）および食塩水（50 ml ）で順に洗浄し、さらにＭ
ｇＳＯ4 で乾燥した。さらに減圧濃縮することによっ
て、化合物３（6.0 g, 収率64% ）を黄色固体として得
た。

【００５５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．６３（ｍ，
２Ｈ），７．４１−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．０１−
６．９８（ｍ，２Ｈ），５．２４−５．１７（ｍ，１
Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝９．
５３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。

【００５６】Ｎ−１−〔５−｛３−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリル｝〕
エチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素，４および５の合成 オキシム３（5.50 g, 17 mmol ）の酢酸（25 ml ）溶液
に固体のＮａＣＮＢＨ3 （1.19 g, 17 mmol ）を加え、
２時間撹拌した後、氷冷飽和重曹水（100 ml）中に注意
深く注いだ。得られた混合溶液を酢酸エチル（3x100 m
l）で抽出後、集めた抽出液を水（100 ml）および食塩
水（100 ml）で洗浄し、さらにＭｇＳＯ4で乾燥した。
さらに減圧濃縮することによって１−〔５−｛３−（４
−ベンジルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオ
キサゾリル｝〕エチル−１−ヒドロキシルアミンの粗生
成物（5.50 g）を得た。

【００５７】得られたヒドロキシルアミンのＴＨＦ（50
ml ）溶液に、撹拌しながらＴＭＳ−ＮＣＯ（85%, 4.5
ml, 33 mmol）を加え、室温で１．５時間撹拌した。さ
らにメタノール（15 ml ）を加えて１０分間撹拌した
後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をメタノール／
ＴＨＦから再結晶することによって化合物４（1.1 g,収
率 17%）を無色固体として得た。

【００５８】母液を減圧濃縮して、得られた残渣をさら
にメタノール／ＴＨＦから再結晶することによって化合
物５（2.37 g, 収率38% ）を無色固体として得た。得ら
れた化合物の化学構造式および物理化学的特性は、以下
の通りである。

【００５９】化合物４（一方のジアステレオマー） 化学構造式：

【００６０】

【化９】

【００６１】融点：１９６．６−１９８．２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３００，３２００−３
０００，１６５０，１４５０，１２５０，１０００，９
２０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），
７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−
７．３３（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２
Ｈ），４．６６−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２９−
４．２４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１
Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．０３
（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．

【００６２】化合物５（他方のジアステレオマー） 化学構造式：

【００６３】

【化１０】

【００６４】融点：１８８．９−１９０．０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３８０，３１５０，２９００，１
６６０，１６１０，１４５０，１２５０，１０３０，９
４０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），
７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−
７．３３（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２
Ｈ），４．６２−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０１−
３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６
２，１７．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝
６．２３，１７．２２Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ
＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）．

【００６５】以下の実施例３、４、５、６、７、８、
９、１０、１１、１２、１３、１４、１５の化合物は実
施例１および２と同様の方法で合成された。また、実施
例３と４、実施例５と６、実施例７と８、実施例９と１
０および実施例１１と１２の各々の組は、一対のジアス
テレオマー（シン異性体とアンチ異性体）の関係にあ
る。

【００６６】実施例３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−｛５
−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾリ
ル）｝エチル尿素 化学構造式：

【００６７】

【化１１】

【００６８】融点：１５９．２−１６０．７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０，１６５０，１５８０，１
３６０，１１８０，９９０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），
７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，３
Ｈ），５．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１
Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１
０．６２，１６．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，
Ｊ＝７．３３，１７．２２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１
（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．

【００６９】実施例４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−｛５
−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾリ
ル）｝エチル尿素 化学構造式：

【００７０】

【化１２】

【００７１】融点：１６５．２−１６６．９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３４００，１６５０，１
４５０，１３６０，１１７０，９１０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：８．９２（ｓ，１Ｈ），
７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），５．５
３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０
６，１６．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），
３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６３，１６．８６Ｈｚ，１
Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１６．７９Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３
Ｈ）．

【００７２】実施例５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−〔５
−｛３−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒド
ロイソオキサゾリル｝〕エチル尿素 化学構造式：

【００７３】

【化１３】

【００７４】融点：１８３．７−１８５．０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３４００，３１５０，１
６６０，１４２０，１２６０，９００ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），
７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３
（ｔ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１
Ｈ），７．１７−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｂ
ｒ．ｓ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．００
（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６２，１
７．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．５
９，１７．２２Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．
２３Ｈｚ，３Ｈ）．

【００７５】実施例６：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−〔５
−｛３−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒド
ロイソオキサゾリル｝〕エチル尿素 化学構造式：

【００７６】

【化１４】

【００７７】融点：１６０．０−１６２．２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３５０，３１５０，２８５０，１
６６０，１５９０，１５１０，１３５０，１１６０，９
２０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１５（ｓ，０．３４
Ｈ），９．１１（ｓ，０．６６Ｈ），７．６６（ｍ，２
Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．
１９（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，４Ｈ），
６．３９（ｓ，０．６８Ｈ），６．２７（ｓ，１．３２
Ｈ），４．７３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２９
（ｍ，０．６６Ｈ），３．９９（ｍ，０．３４Ｈ），
３．４８−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１２
（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１
Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）．

【００７８】実施例７：Ｎ−１−〔５−｛３−（４−フ
ルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリ
ル｝〕エチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式：

【００７９】

【化１５】

【００８０】融点：１５９．６−１６０．９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３４００，３１００，２
８５０，１６５０，１５１０，１３５０，１２３０，９
２０，８４０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１０（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３２−
７．２５（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），
４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．４
３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６２，１７．２２Ｈｚ，１Ｈ），
３．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１７．２２Ｈｚ，１
Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）．

【００８１】実施例８：Ｎ−１−〔５−｛３−（４−フ
ルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリ
ル｝〕エチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式：

【００８２】

【化１６】

【００８３】融点：１５４．６−１５６．５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２５０，１６４０，１
５２０，１２４０，１０２０，９２０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），
７．２７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２５
（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｍ，
１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝
１０．６３，１７．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ
ｄ，Ｊ＝６．６０，１７．２２Ｈｚ，１Ｈ），１．１３
（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）．

【００８４】実施例９：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−〔５
−｛３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４，５
−ジヒドロイソオキサゾリル｝〕エチル尿素 化学構造式：

【００８５】

【化１７】

【００８６】融点：１６２．４−１６３．６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３５０，３１５０，２
８５０，１６３０，１４８０，１３２０，１１８０，１
１２０，１０７０，９２０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），
７．８８−７．７９（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｓ，２
Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），
３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６３，１７．２２Ｈｚ，１
Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．９６，１７．２２Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．

【００８７】実施例１０：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−
〔５−｛３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
４，５−ジヒドロイソオキサゾリル｝〕エチル尿素 化学構造式：

【００８８】

【化１８】

【００８９】融点：１４７．５−１４９．３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３３０，３２８０，１
６２０，１５８０，１３３０，１１７０，９１０ｃｍ-
1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１３（ｓ，１Ｈ），
７．８９−７．８０（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｓ，２
Ｈ），４．８１−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３４−
４．２８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６
２，１７．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２３
（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３
Ｈ）．

【００９０】実施例１１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−
〔５−｛３−（４−イソプロピルフェニル）−４，５−
ジヒドロイソオキサゾリル｝〕エチル尿素 化学構造式：

【００９１】

【化１９】

【００９２】融点：１４６．９−１４９．６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３５０，３３００，２
９５０，１６００，１５７０，１４５０，９００ｃｍ-
1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１５（ｓ，０．６６
Ｈ），９．１１（ｓ，０．３４Ｈ），７．５９−７．５
４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），
６．３９（ｓ，１．３２Ｈ），６．２８（ｓ，０．６８
Ｈ），４．６９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３１−
４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，１
Ｈ），３．４７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７−
２．８６（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１２（ｍ，７．
８Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１．２
Ｈ）．

【００９３】実施例１２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−
〔５−｛３−（４−イソプロピルフェニル）−４，５−
ジヒドロイソオキサゾリル｝〕エチル尿素 化学構造式：

【００９４】

【化２０】

【００９５】融点：１４５．４−１４６．９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３４００，３２５０，２
９５０，１６５０，１５８０，１４３０，９００ｃｍ-
1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１５（ｓ，０．３４
Ｈ），９．１１（ｓ，０．６６Ｈ），７．５９−７．５
４（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），
６．３９（ｓ，０．６８Ｈ），６．２８（ｓ，１．３２
Ｈ），４．７２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３３−
４．２５（ｍ，０．６６Ｈ），４．０２−３．９６
（ｍ，０．３４Ｈ），３．４７−３．３５（ｍ，１
Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７−
２．８６（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１２（ｍ，７
Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）．

【００９６】実施例１３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−
〔５−｛３−（２−ナフチル）−４，５−ジヒドロイソ
オキサゾリル｝〕エチル尿素 化学構造式：

【００９７】

【化２１】

【００９８】融点：１６５．３−１６６．６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０，３３５０，２８５０，１
６６０，１４６０，１１７０，８１０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），
８．１１−７．８７（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．５６
（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．
６４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ），
３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６３，１７．２２Ｈｚ，１
Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．
５９Ｈｚ，３Ｈ）．

【００９９】実施例１４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−
〔５−｛３−（３−フェノキシフェニル）−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾリル｝〕エチル尿素 化学構造式：

【０１００】

【化２２】

【０１０１】融点：１４６．４−１４７．４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３４００，３１５０，１
６６０，１５７０，１４４０，１２３０，８９０ｃｍ-
1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），
７．５０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．０５
（ｍ，５Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．
６１（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９６（ｍ，１Ｈ），
３．４８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ
＝６．６０，１７．２２Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，
Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）．

【０１０２】実施例１５：Ｎ−１−〔３−｛３−（４−
フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリ
ン−５−イル｝フェニル〕エチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式：

【０１０３】

【化２３】

【０１０４】融点：１８３．７−１８５．０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３２００，１６５０，１
５７０，１４５０，１２３０，９００ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），
７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２６
（ｍ，６Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｔ，
Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．
６０，１３．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝
１０．６３，１６．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．１６，１７．２２Ｈｚ，１Ｈ），１．４０
（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）．

【０１０５】実施例１６：Ｎ−〔５−｛３−ｔ−ブチル
−４，５−ジヒドロイソオキサゾリル）｝メチル−Ｎ−
ヒドロキシ尿素 合成スキーム

【０１０６】

【化２４】

【０１０７】３−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−
４，５−ジヒドロイソオキサゾリン，６の合成 化合物６はトリメチルアセトアルデヒドから化合物２と
同様の方法で合成された。

【０１０８】Ｎ，Ｏ−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−〔５−｛３−ｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソオ
キサゾリル｝〕メチルヒドロキシルアミン，７の合成 化合物６（10 g, 36 mmol ）、トリフェニルホスフィン
（11.3 g, 43 mmol ）およびＮ，Ｏ−ビス−ｔ−ブトキ
シカルボニルヒドロキシルアミン（10.1 g, 43mmol ）
の−４０℃に冷却したＴＨＦ溶液（100 ml）に、アゾジ
カルボン酸ジエチルエステル（7.1 ml, 43 mmol ）のＴ
ＨＦ溶液（10 ml ）を滴下した。その反応混合液を撹拌
下５時間かけて室温に反応温度を上げた後、溶媒を減圧
除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製するこ
とによって化合物７（14 g, 収率77% ）を得た。

【０１０９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：４．７７−４．
７２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，２Ｈ），
３．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．５２，１６．８５Ｈｚ，１
Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．９６，１６．８５Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９
Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。

【０１１０】Ｎ−｛５−（３−ｔ−ブチル−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾリル）｝メチルヒドロキシルアミ
ン，８の合成 化合物７（13.5 g, 26 mmol ）の塩化メチレン（100 m
l）溶液を０℃に冷却し、撹拌下ゆっくりとＴＦＡ（20
ml, 260 mmol ）を加えて、室温で２時間撹拌した。そ
の反応混合液を注意深く氷冷飽和重曹水（200 ml）に注
いだ後、水層を塩化メチレン（2x200 ml）で抽出した。
集めた抽出液を水（100 ml）および食塩水（100 ml）で
洗浄した後、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を減圧除去す
ることによって化合物８（4.4 g, 収率99% ）を淡黄色
固体として得た。

【０１１１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：４．８９−４．
８３（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．４５（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｄ
ｄ，Ｊ＝６．５９，１６．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．２０
（ｓ，９Ｈ）。

【０１１２】Ｎ−｛５−（３−ｔ−ブチル−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾリル）｝メチル−Ｎ−ヒドロキシ尿
素，９の合成 化合物８（5.0 g, 29 mmol）のＴＨＦ（20 ml ）溶液に
ＴＭＳ−ＮＣＯ（5.7ml, 43 mmol ）を加え、室温で
１．５時間撹拌した。さらにメタノール（10 ml）を加
えて１０分間撹拌し、溶媒を減圧除去した。得られた残
渣を酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶する
ことによって標題化合物９（2.7 g, 収率43% ）を無色
固体として得た。

【０１１３】得られた化合物の化学構造式および物理化
学的特性は、以下の通りである。化学構造式：

【０１１４】

【化２５】

【０１１５】融点：１０７．０−１０８．２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３２００，２９７０，１
６９０，１５９０，１４２０，１１８０，８８０ｃｍ-
1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），
６．３３（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．５９（ｍ，１
Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．２３，１３．９３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，１３．９
２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．８９，１
６．８５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．２
３，１６．８６Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）．

【０１１６】実施例１７：Ｎ−〔３−｛５−（４−フル
オロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリ
ル｝〕メチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素 この化合物は実施例１６の方法を用いて、５−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾリンから合成された。

【０１１７】得られた化合物の化学構造式および物理化
学的特性は、以下の通りである。 化学構造式：

【０１１８】

【化２６】

【０１１９】融点：１５１．０−１５２．５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，３２４０，１６７０，１
５１０，１２３０，１０９０，８３０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．５３（ｓ，１Ｈ），
７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝
９．１５Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．５
５（ｄｄ，Ｊ＝８．４３，１０．９９Ｈｚ，１Ｈ），
４．２８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９
９，１７．２２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝
８．４３，１７．４３Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１２０】実施例１８：Ｎ−〔４−｛３−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオ
キサゾリル｝〕メチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素 この化合物は実施例１６の方法を用いて、３−（４−フ
ルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル
−４，５−ジヒドロイソオキサゾリンから合成された。

【０１２１】得られた化合物の化学構造式および物理化
学的特性は、以下の通りである。 化学構造式：

【０１２２】

【化２７】

【０１２３】融点：１４９．２−１５０．９℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４４０，３２００，１６６０，１
５１０，１２４０，９４０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．５３（ｓ，１Ｈ），
７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２７
（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．
７６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），
３．４９−３．４６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝
６．３９Ｈｚ，３Ｈ）．

【０１２４】実施例１９：Ｎ−〔５−｛３−（４−フル
オロフェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロイソオ
キサゾリル｝〕メチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素 この化合物は実施例１６の方法を用いて、３−（４−フ
ルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル
−４，５−ジヒドロイソオキサゾリンから合成された。

【０１２５】得られた化合物の化学構造式および物理化
学的特性は、以下の通りである。 化学構造式：

【０１２６】

【化２８】

【０１２７】融点：１３５．４−１３７．１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３５０，３１５０，２
９００，１６５０，１５７０，１４５０，１２２０，９
００，８８０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．５６（ｓ，１Ｈ），
７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝
８．７９Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），４．５
４−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，
１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１３．９２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），１．１
９（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）．

【０１２８】実施例２０：Ｎ−〔５−｛３−（４−フル
オロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリ
ル｝〕メチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素 この化合物は実施例１６の方法を用いて、５−ヒドロキ
シメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロオキサゾリンから合成された。

【０１２９】得られた化合物の化学構造式および物理化
学的特性は、以下の通りである。 化学構造式：

【０１３０】

【化２９】

【０１３１】融点：１７１．５−１７２．５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０，３１５０，２９００，１
６５０，１５８０，１２５０，９４０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．５２（ｓ，１Ｈ），
７．４７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６
（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），４．９２−４．
８５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１
４．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６
３，１７．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３６
（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１６．
８５Ｈｚ，１Ｈ）．

【０１３２】実施例２１：Ｎ−〔４−〔３−｛３−（４
−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
リン−５−イル｝フェニル〕−３−ブチン−２−イル〕
−Ｎ−ヒドロキシ尿素 合成スキーム：

【０１３３】

【化３０】

【０１３４】５−（３−ブロモフェニル）−３−（４−
フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリ
ン，１０ トリエチルアミン（13 ml, 95 mmol）の乾燥ジエチルエ
ーテル溶液（30 ml ）を３−ブロモスチレン（19 g, 10
4 mmol）と４−フルオロベンズヒドロキシモイルクロリ
ド（15 g, 86 mmol ）のジエチルエーテル溶液（200 m
l）に０℃で加えた。反応混合液を撹拌下室温まで反応
温度を上昇させ、さらに１８時間撹拌した。不溶物を濾
去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル
（2x100 ml）で抽出した後、有機層を３Ｎ−塩酸（100
ml）、飽和重曹水（100 ml）続いて食塩水（100 ml）で
順に洗浄した。集めた抽出液をＭｇＳＯ4 で乾燥後、減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：７）で精製する
ことによって化合物１０（12 g, 収率43% ）を淡黄色固
体として得た。

【０１３５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．７０−７．
６５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４７−
７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，２
Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．０６，１０．９９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８
（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，１６．４９Ｈｚ，１Ｈ），
３．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１６．４９Ｈｚ，１
Ｈ）。

【０１３６】〔４−〔３−｛３−（４−フルオロフェニ
ル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリン−５−イル｝
フェニル〕−３−ブチン−２−イル〕ヒドロキシルアミ
ン，１１の合成 ５−（３−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロフェ
ニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリン（0.5 g,
1.5 mmol ）のトリエチルアミン（4 ml）溶液にビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（_）クロリド
（55 mg, 0.078 mmol ）およびＮ，Ｏ−ビス（ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｎ−（３−ブチン−２−イル）ヒド
ロキシルアミン（840 mg, 2.8 mmol）のトリエチルアミ
ン溶液（1 ml）を窒素雰囲気下で加え、７５℃で１．５
時間撹拌した。溶媒を除去後、得られた残渣を酢酸エチ
ル（3x10 ml ）で抽出し、有機層を１Ｎ−塩酸（10 ml
）、飽和重曹水（10 ml ）続いて食塩水（10 ml ）で
洗浄した。集めた抽出液をＭｇＳＯ4 で乾燥した後、減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：６）で精製する
ことによってＮ，Ｏ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）
−〔４−〔３−｛３−（４−フルオロフェニル）−４，
５−ジヒドロイソオキサゾリン−５−イル｝フェニル〕
−３−ブチン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシルアミンを
得た。前記の方法で得られた保護ヒドロキシルアミンの
塩化メチレン溶液（3 ml）を０℃に冷却し、ゆっくりと
ＴＦＡ（0.72ml, 9.3 mmol ）を滴下し、撹拌下２時間
かけて反応温度を室温まで上昇させた。その反応混合液
を氷冷飽和重曹水（20 ml ）に注ぎ、塩化メチレン（3x
15 ml）で抽出した。集めた抽出液を水（30 ml ）およ
び食塩水（30 ml ）で洗浄後、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。
溶媒を除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製すること
によって化合物１１（178mg, 収率69% ）をオレンジ色
固体として得た。

【０１３７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：７．７０−７．
６４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４１−
７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２
Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１０．９９Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７
６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，１６．４９Ｈｚ，１Ｈ），
３．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１６．８５Ｈｚ，１
Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝６．６７，３Ｈ）。

【０１３８】Ｎ−〔４−〔３−｛３−（４−フルオロフ
ェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリン−５−イ
ル｝フェニル〕−３−ブチン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロ
キシ尿素，１２の合成 〔４−〔３−｛３−（４−フルオロフェニル）−４，５
−ジヒドロイソオキサゾリン−５−イル｝フェニル〕−
３−ブチン−２−イル〕ヒドロキシルアミン（1.9 g,
5.8 mmol ）のＴＨＦ溶液（10 ml ）にＴＭＳ−ＮＣＯ
（1.1 ml, 8.8 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。
さらにメタノール（5 ml）を加えて１０分撹拌後、溶媒
を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）で精製するこ
とによって標題化合物１２の粗生成物を得た。さらにメ
タノール／ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから再結晶するこ
とにより標題化合物１２（1.5 g, 収率67% ）を無色固
体として得た。

【０１３９】得られた化合物の化学構造式および物理化
学的特性は、以下の通りである。 化学構造式：

【０１４０】

【化３１】

【０１４１】融点：１４６．０−１４７．３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３２００，１６６０，１
５２０，１２３０，１１６０，９００ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．３３（ｓ，１Ｈ），
７．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，８．８０Ｈｚ，２
Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．５３
（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４２，１０．
９９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝６．９６，１
３．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９
９，１７．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），
１．３６（ｄ，Ｊ＝６．９６，３Ｈ）。

【０１４２】実施例２２：Ｎ−〔４−〔３−｛５−（４
−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾ
リン−３−イル｝フェニル〕−３−ブチン−２−イル〕
−Ｎ−ヒドロキシ尿素 この化合物は実施例２１の方法を用いて、４−フルオロ
スチレンから合成された。

【０１４３】得られた化合物の化学構造式および物理化
学的特性は、以下の通りである。 化学構造式：

【０１４４】

【化３２】

【０１４５】融点：１３１．６−１３３．４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３４５０，３２００，２
９００，１６６０，１５１０，１２５０，１１６０，８
９０ｃｍ-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．３７（ｓ，１Ｈ），
７．６９（ｓ，２Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，４
Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ），６．
５６（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，
１Ｈ），５．１８−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．８８
（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，１７．２１Ｈｚ，１Ｈ），
３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝
６．９６，３Ｈ）。

【０１４６】実施例２３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−
〔３−｛３−（３−フェノキシフェニル）−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾリン−５−イル｝フェニル〕−３−
ブチン−２−イル〕尿素 この化合物は実施例２１の方法を用いて合成された。得
られた化合物の化学構造式および物理化学的特性は、以
下の通りである。 化学構造式：

【０１４７】

【化３３】

【０１４８】ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，２９５０，
１５７０，１４９０，１４００，１２２０，９１０ｃｍ
-1。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．３５（ｓ，１Ｈ），
７．４８−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．２１−７．１８
（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．
５５（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４３，１
０．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．１２（ｍ，１
Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，１７．２２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．３
６（ｄ，Ｊ＝６．９６，３Ｈ）

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の化学式の化合物： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は炭素数が１ないし４のアルキル基または
   −ＮＲ3 Ｒ4 であり；Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ独立に
   水素または炭素数が１ないし４のアルキル基であり；Ｍ
   は水素または薬剤学的に許容される陽イオンであり；Ａ
   は炭素数が１ないし６のアルキレン基、炭素数が２ない
   し６のアルケニレン基または炭素数が２ないし６のアル
   キニレン基であり；Ａｒはフェニレン基またはモノ−、
   ジ−またはトリ−置換フェニレン基であり、その置換基
   は、それぞれ独立にハロゲン、炭素数が１ないし４のア
   ルキル基または炭素数が１ないし４のアルコキシ基であ
   り；ｎは０または１であり；Ｙは水素または炭素数が１
   ないし４のアルキル基であり；Ｒ2 は炭素数が１ないし
   １０のアルキル基、アルキル基部分の炭素数が１ないし
   ４のアリールアルキル基、アルケニル基部分の炭素数が
   ２ないし４のアリールアルケニル基またはアリール基で
   あり；前記アリール基ならびに前記アリールアルキル基
   およびアリールアルケニル基中の各々のアリール基部分
   は１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、その
   置換基は、それぞれ独立にハロゲン、炭素数が１ないし
   ６のアルキル基、炭素数が１ないし６のアルコキシ基、
   炭素数が１ないし４のハロゲン置換アルキル基、炭素数
   が１ないし４のハロゲン置換アルコキシ基、アルコキシ
   基部分の炭素数が１ないし４のアリールアルコキシ基、
   フェノキシ基またはモノ−、ジ−またはトリ−置換フェ
   ノキシ基であり、その置換基は、それぞれ独立にハロゲ
   ン、炭素数が１ないし４のアルキル基、炭素数が１ない
   し４のアルコキシ基または炭素数が１ないし４のハロゲ
   ン置換アルキル基であり；置換基Ｙ、Ｒ2 および結合基
   −（Ａｒ）n −Ａ−はイソオキサゾリン環上の可能など
   の位置に結合していてもよい。〕またはその薬剤学的に
   許容される塩。
2. 【請求項２】下記の化学式の化合物： 【化２】 （式中、各記号は請求項１と同じである。）
3. 【請求項３】 Ｒ2 が置換されていてもよいフェニル基
   であり、Ａが−ＣＨ2 −である請求項２に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 Ｒ2 が置換されていてもよいフェニル基
   であり、Ａが−ＣＨ（ＣＨ3 ）−である請求項２に記載
   の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ2 が置換されていてもよいフェノキシ
   フェニル基である請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ2 がフェノキシフェニル基である請求
   項４に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ2 がハロゲン置換フェニル基である請
   求項４に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ2 がアルキル置換フェニル基である請
   求項４に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ2 がハロゲン置換アルキル基で置換さ
   れたフェニルである請求項４に記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｒ2 がベンジルオキシフェニルである請
    求項４に記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ2 がナフチルである請求項４に記載の
    化合物。
12. 【請求項１２】下記の化学式の化合物： 【化３】 （式中、Ｐｈはフェニレン基をあらわし、他の記号は請
    求項１と同じである。）
13. 【請求項１３】Ｒ2 が置換されていてもよいフェニル基
    であり、Ａが−ＣＨ（ＣＨ3 ）−である請求項１２に記
    載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｒ2 がハロゲン置換フェニル基である請
    求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｒ2 が置換されていてもよいフェニル基
    であり、Ａが−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ3 ）−である請求項１
    ２に記載の化合物。
16. 【請求項１６】Ｒ2 がハロゲン置換フェニル基である請
    求項１５に記載の化合物。
17. 【請求項１７】Ｒ2 がフルオロフェニル基である請求項
    １６に記載の化合物。
18. 【請求項１８】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−〔５−｛３−
    （３−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオ
    キサゾリル｝〕エチル尿素
19. 【請求項１９】Ｎ−１−〔３−｛３−（４−フルオロフ
    ェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリン−５−イ
    ル｝フェニル〕エチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素
20. 【請求項２０】Ｎ−〔４−〔３−〔３−（４−フルオロ
    フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾリン−５−
    イル｝フェニル〕−３−ブチン−２−イル〕−Ｎ−ヒド
    ロキシ尿素
21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物の治療有効量
    と薬剤学的に許容される担体とからなるアレルギ−性ま
    たは炎症性疾患の治療用薬剤組成物。