JP2001524551A - チオフェン−スルホンアミド組成物 - Google Patents

チオフェン−スルホンアミド組成物

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JP2001524551A JP2000523208A JP2000523208A JP2001524551A JP 2001524551 A JP2001524551 A JP 2001524551A JP 2000523208 A JP2000523208 A JP 2000523208A JP 2000523208 A JP2000523208 A JP 2000523208A JP 2001524551 A JP2001524551 A JP 2001524551A
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バラジ，マリオ
エイデンペルゲル，フランコ
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スペチヤーレ，カルメラ
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フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
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Abstract

(57)【要約】 ＸがＯ又はＳであり；同じであるか、又は異なるＲ、Ｒ１及びＲ２の各々が、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル、又は酸素、イオウ及び窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む不飽和５原子ヘテロ単環式環であり、ここで、該ヘテロ単環式環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されており；Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはフェニル環もしくはフェニル部分が非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニルもしくはベンジル基であり；同じであるか、又は異なるＲ４及びＲ５の各々が、独立に、水素又は非置換の、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル環であるか；又はＲ４及びＲ５が一緒になって非置換の、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているＣ６−Ｃ１４芳香族環系を形成する式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害活性を有する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は新規チオフェン−スルホンアミド、それらの調製方法、それらを含む
医薬組成物及び治療におけるそれらの使用に関する。本発明の化合物は、キヌレ
ニンの代謝経路の一部を形成する酵素であるキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ
（ＫＹＮ−ＯＨ）の阻害剤として作用する。
【０００２】 図１に示されるように（図１の凡例は本明細書の実験の部の最終頁に見出され
る）、キヌレニン経路を通して、トリプトファンの代謝が一方で３−ヒドロキシ
−キヌレニン（３−ＯＨ−ＫＹＮ）及びキノリン酸（ＱＵＩＮ）の形成を生じ、
他方でキヌレン酸（ＫＹＮＡ）の形成を生じることが公知である。ＫＹＮＡには
神経保護特性があり（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９０，１０，２９６５−２９
７３）、これに対してＱＵＩＮは比較的強力な神経毒であってハンチントン病及
び癲癇を含む様々な神経性疾患の病因に関係付けられている（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ
．１９８４，３５，１９−３２；Ｎａｔｕｒｅ，１９８６，３２１，１６８−１
７１；Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８３，２１９，３１６−３１８）。
【０００３】 ＱＵＩＮの濃度の増加も、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む多くの感
染性及び炎症性疾患を伴う神経性疾患の原因として示されている（Ａｎｎ．Ｎｅ
ｕｒｏｌ．１９９１，２９，２０２−２０９）。ＫＹＮＡ／ＱＵＩＮバランスを
変え、３−ＯＨ−ＫＹＮ及びＱＵＩＮの産生を遮断し、かつＫＹＮＡの産生を増
加させることを目的とする主な方策の１つは、キヌレニン（ＫＹＮ）経路の鍵酵
素の阻害を必要とし、とりわけＫＹＮ−ＯＨが第１に重要なものである。したが
って、治療の上で、この酵素を阻害することが可能な化合物の必要性が存在する
。本発明の化合物はそのような必要性を満たす。
【０００４】 したがって、本発明は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として
用いるための医薬の製造における式（Ｉ）のチオフェン−スルホンアミド化合物
又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用：
【０００５】
【化５】 （ここで、 ＸはＯ又はＳであり； 同じであるか、又は異なるＲ、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、水素、ハロゲン
、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ １ −Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホ
ルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル、又は酸素、イオウ及び窒素
から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む不飽和５原子ヘテロ単環式環
であり、ここで、該ヘテロ単環式環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミ
ノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個
の置換基で置換されており； Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはフェニル環もしくはフェニル部分が
非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ １ −Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択さ
れる１もしくは２個の置換基で置換されているフェニルもしくはベンジル基であ
り； 同じであるか、又は異なるＲ４及びＲ５の各々は、独立に、水素又は非置換の、
もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニ
ル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカ
ノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立
に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル環であるか；又
はＲ４及びＲ５は一緒になって非置換の、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ １ −Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個の置換基
で置換されているＣ６−Ｃ１４芳香族環系を形成する）に関する。
【０００６】 また、本発明は、医薬として、特にはキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害
剤として用いるための式（Ｉ）のチオフェン−スルホンアミド化合物又はそれら
の薬学的に許容し得る塩を提供する：
【０００７】
【化６】 （ここで、 ＸはＯ又はＳであり； 同じであるか、又は異なるＲ、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、水素、ハロゲン
、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ １ −Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホ
ルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル、又は酸素、イオウ及び窒素
から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む不飽和５原子ヘテロ単環式環
であり、ここで、該ヘテロ単環式環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミ
ノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個
の置換基で置換されており； Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはフェニル環もしくはフェニル部分が
非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ １ −Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択さ
れる１もしくは２個の置換基で置換されているフェニルもしくはベンジル基であ
り； 同じであるか、又は異なるＲ４及びＲ５の各々は、独立に、水素又は非置換の、
もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニ
ル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカ
ノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立
に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル環であるか；又
はＲ４及びＲ５は一緒になって非置換の、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ １ −Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個の置換基
で置換されているＣ６−Ｃ１４芳香族環系を形成する）。
【０００８】 また、本発明は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤を必要とする
、ヒトを含む哺乳動物の治療方法をも提供し、そのような方法は治療上有効な量
の式（Ｉ）のチオフェン−スルホンアミド化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る塩をそれらに投与することを包含する：
【０００９】
【化７】 （ここで、 ＸはＯ又はＳであり； 同じであるか、又は異なるＲ、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、水素、ハロゲン
、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ １ −Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホ
ルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル、又は酸素、イオウ及び窒素
から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む不飽和５原子ヘテロ単環式環
であり、ここで、該ヘテロ単環式環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミ
ノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個
の置換基で置換されており； Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはフェニル環もしくはフェニル部分が
非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ １ −Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択さ
れる１もしくは２個の置換基で置換されているフェニルもしくはベンジル基であ
り； 同じであるか、又は異なるＲ４及びＲ５の各々は、独立に、水素又は非置換の、
もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニ
ル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカ
ノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立
に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル環であるか；又
はＲ４及びＲ５は一緒になって非置換の、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ １ −Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個の置換基
で置換されているＣ６−Ｃ１４芳香族環系を形成する）。
【００１０】 また、本発明は、式（Ｉ）の新規チオフェン−スルホンアミド化合物及びそれ
らの薬学的に許容し得る塩をも提供する：
【００１１】
【化８】 （ここで、 ＸはＯ又はＳであり； 同じであるか、又は異なるＲ、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、水素、ハロゲン
、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ １ −Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホ
ルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル、又は酸素、イオウ及び窒素
から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む不飽和５原子ヘテロ単環式環
であり、ここで、該ヘテロ単環式環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキ
シ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミ
ノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個
の置換基で置換されており； Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはフェニル環もしくはフェニル部分が
非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ １ −Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択さ
れる１もしくは２個の置換基で置換されているフェニルもしくはベンジル基であ
り； 同じであるか、又は異なるＲ４及びＲ５の各々は、独立に、水素又は非置換の、
もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニ
ル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカ
ノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立
に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル環であるか；又
はＲ４及びＲ５は一緒になって非置換の、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ １ −Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個の置換基
で置換されているＣ６−Ｃ１４芳香族環系を形成する）。
【００１２】 本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の全ての可能性のある異性体、立
体異性体、光学異性体及びそれらの混合物、並びに代謝物及び代謝前駆体（すな
わち、生体前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ））を含む。
【００１３】 本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩の例は、無機塩基、例えば、水酸化ナ
トリウム、カリウムとのものに加えて、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、及び有機酸、例えば、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸
、メタンスルホン酸及びエタンスルホン酸との塩である。
【００１４】 上述のように、本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得
る生体前駆体（別名プロドラッグ）、すなわち、式（Ｉ）とは異なるが、それに
もかかわらずヒトに投与することでイン・ビボで式（Ｉ）の化合物に直接又は間
接的に変換される化合物をも含む。
【００１５】 アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ及びアルコキシ−カルボニル基は
分岐鎖基であっても直鎖基であってもよい。
【００１６】 Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基である。Ｃ１−Ｃ ４ アルキル基の代表的な例にはメチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−
、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００１７】 Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基である。Ｃ１ −Ｃ４アルコキシ基の代表的な例にはメトキシ及びエトキシが含まれる。
【００１８】 Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ基は、好ましくはアセチルアミノ又はプロピオ
ニルアミノ基である。
【００１９】 Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ−
カルボニル基であり、典型的にはＣ１−Ｃ２のものである。
【００２０】 ハロゲンはフッ素、臭素、塩素又はヨウ素であり、特には塩素、臭素又はフッ
素である。
【００２１】 不飽和５原子へテロ単環式環としてのＲ、Ｒ１及びＲ２の好ましい例には、ピ
ロール、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イ
ミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，
４−オキサジアゾール及び１，３，４−チアジアゾール環が含まれる。
【００２２】 Ｒ４及びＲ５が一緒になってＣ６−Ｃ１４芳香族環系を形成する場合にはフェ
ニル又はナフタレン環系が好ましく、したがって、それらはオキサゾール又はチ
アゾール部分と縮合する。
【００２３】 式（Ｉ）の好ましい化合物は、 ＸがＯ又はＳであり； 同じであるか、又は異なるＲ、Ｒ１及びＲ２の各々が、独立に、水素、ハロゲン
、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ １ −Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、ホ
ルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニル、又はピロール、フラン、オ
キサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２
，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾー
ル及び１，３，４−チアジアゾール環であり； Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはフェニル部分もしくはフェニル環が
非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ １ −Ｃ４アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ ４ アルカノイルアミノ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニルから独立に選択さ
れる１もしくは２個の置換基で置換されているベンジルもしくはフェニル基であ
り； 同じであるか、又は異なるＲ４及びＲ５の各々が、独立に、水素又はフェニルで
あり、ここでフェニル環は非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ４アルキル
、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ及び
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個の置換
基で置換され；又はＲ４及びＲ５が一緒になって非置換の、もしくはハロゲン、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１ −Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、ホル
ミルアミノ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もし
くは２個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチル環を形成するもの
及びそれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００２４】 好ましい式（Ｉ）の化合物の例は以下のものである： ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベン
ゾキサゾル−２−イル）−アミド； ５−オキサゾル−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベンゾ
キサゾル−２−イル）−アミド； ５−チアゾル−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベンゾキ
サゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（ベンゾキサゾル−
２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベン
ゾチアゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（ベンゾチアゾル−
２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（オキサゾル−２−
イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（チアゾル−２−イ
ル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（４−フェニル−オ
キサゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−フェニル−オ
キサゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（４−フェニル−チ
アゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−フェニル−チ
アゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ
−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ
−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベンゾキサゾル−２−イル）−アミ
ド； チオフェン−２−スルホン酸（ベンゾキサゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベンゾチアゾル−２−イル）−アミ
ド； チオフェン−２−スルホン酸（ベンゾチアゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（オキサゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（チアゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（４−フェニル−オキサゾル−２−イル）−アミド
； チオフェン−２−スルホン酸（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−アミド
； チオフェン−２−スルホン酸（４−フェニル−チアゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（５−フェニル−チアゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾル−２
−イル］−アミド； チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾル−２−
イル］−アミド； ４，５−ジメトキシ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニ
ル）−オキサゾル−２−イル］−アミド； ４，５−ジメトキシ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニ
ル）−チアゾル−２−イル］−アミド； ４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニル）−オ
キサゾル−２−イル］−アミド； ４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニル）−チ
アゾル−２−イル］−アミド； ４，５−ジメトキシ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−フルオロ−５−
トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−アミド； ４，５−ジメトキシ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−フルオロ−５−
トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミド； ４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−フルオロ−５−トリフル
オロメチル−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−アミド； ４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−フルオロ−５−トリフル
オロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベン
ゾキサゾル−２−イル）−フェニルアミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（５−ク
ロロ−ベンゾキサゾル−２−イル）−アミド； 及びそれらの薬学的に許容し得る塩。
【００２５】 式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、例えば、以下を含む方法によって得るこ
とができる： Ａ）式（ＩＩ）の化合物
【００２６】
【化９】 （ここで、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は上に定義される通りであり、Ｙは脱離基である
） を式（ＩＩＩ）の化合物
【００２７】
【化１０】 （ここで、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上に示される通りである） と反応させ；又は
【００２８】 Ｂ）Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物をＲ３が水素を除いて上に定義される通
りである式（Ｉ）の別の化合物に変換し；又は、所望であれば、式（Ｉ）の化合
物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、及び／又は、所望であれば、式（Ｉ）の化
合物をそれらの塩に変換し、及び／又は、所望であれば、式（Ｉ）の化合物の塩
を式（Ｉ）の遊離化合物に変換し、及び／又は、所望であれば、式（Ｉ）の化合
物の異性体の混合物を単一の異性体に分離する。
【００２９】 式（Ｉ）の化合物は公知の方法で式（Ｉ）の別の化合物に変換することができ
る。例えば、式（Ｉ）の化合物において、濃塩酸中、ジオキサン、テトラヒドロ
フランのような有機共溶媒を用いて、室温ないし約１００℃の範囲で変化する温
度で、塩化スズで処理することによってニトロ基をアミノ基に変換することがで
きる。さらに、例えば、アミノ基をホルミルアミノ又はＣ２−Ｃ４アルカノイル
アミノ基に、例えば、いかなる溶媒もなしに、又はジオキサン、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、通常はトリエチルアミンのよ
うな塩基の存在下において、０℃ないし約１００℃の範囲で変化する温度で、ギ
酸又は適切なＣ２−Ｃ４アルカノイル無水物と反応させることによって変換する
ことができる。
【００３０】 式（ＩＩ）の化合物においては、脱離基としてのＹは良好な脱離基、例えばハ
ロゲン原子、典型的には塩素、ヨウ素、又は臭素、特には塩素である。
【００３１】 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えば、トリエチル
アミン又はピリジンのような塩基の存在下において、トルエン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンのような不活性溶媒
中、０℃ないし約１００℃の範囲で変化する温度で行うことができる。また、こ
の反応は、塩基及び溶媒なしに、１００℃ないし約２００℃の範囲で変化する温
度で行うこともできる。
【００３２】 Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物のＲ３が水素原子を除いて上に定義される
通りである式（Ｉ）の別の化合物への変換は、例えば、水素化ナトリウム、カリ
ウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウムのような塩基の存在下において、１，２−ジ
メトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトンのような溶媒中
、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような相間移動触媒の存在下におい
ては約０℃ないし１００℃の範囲の温度で、又は、青銅及び塩基、例えば、炭酸
カリウムの存在下においては１００℃ないし約２００℃の範囲の温度で行うこと
ができる。
【００３３】 中間化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）は商業的に入手可能であるか、又は公知の
方法によって得ることができる。
【００３４】 薬理学 本発明の化合物はキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として活性で
あり、したがって、興奮性アミノ酸受容体及び／又は酸化ストレスが介在する神
経伝達の過剰活性化によるキノリン酸及び／又は３−ヒドロキシキヌレニンの乱
れた産生に関連する神経病理学的プロセスの予防及び／又は治療において有用で
ある。このような神経病理学的プロセスの例は、例えば、ハンチントン舞踏病、
アルツハイマー病、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮症、非アルツハイマー
痴呆（後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）によって引き起こされる痴呆様症候群
を含む）、脳血管性痴呆、脳萎縮性側索硬化症、脳虚血、脳低酸素症、脊髄及び
頭部の外傷並びに癲癇を含む神経変性性の病理である。
【００３５】 したがって、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤を必要とするヒト
又は動物を、治療上有効な量の本発明の化合物又はそれらの塩をそれらに投与す
ることを包含する方法によって治療することができる。それにより、そのヒト又
は動物の状態を改善することができる。
【００３６】 酵素キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの阻害における本発明の化合物の効力
は、例えば、以下に報告される方法に従ってラット肝臓ミトコンドリア抽出物に
おいて評価されており、これは「分析生化学（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．）（１９９２），２０５，２５７−２６２」に記載される手順に従い、
僅かな修正を施したものである。
【００３７】 このキヌレニン３−ヒドロキシラーゼのアッセイは水酸化反応の間のトリチウ
ム化水の酵素合成に基づくものである。放射標識された水を活性炭での同位体基
質及びその代謝物の選択的吸着に従って定量した。
【００３８】 ラット肝臓ミトコンドリア抽出物をこのアッセイの酵素調製品として用いた。
【００３９】 キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ活性のアッセイを３７℃で３０分間行った。
総容積３０μｌの反応混合物が４４ｇの懸濁抽出物、１００ｍＭトリス／Ｃｌ− バッファｐＨ８．１、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＫＣｌ、０．８ｍＭ
ＮＡＤＰＨ、０．０２５ｍＭ Ｌ−キヌレニン、０．３μＣｉ Ｌ−（３，５− ３ Ｈ）キヌレニン（１０Ｃｉ／ミリモル）及び３μｌの異なる濃度の阻害剤溶液
で構成された。インキュベーションの後、３００μｌの７．５（Ｗ／ｖ）活性炭
を添加することによって反応を停止させ、７分間遠心した。
【００４０】 上清の７５μｌアリコートをオプティプレート（ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）に移し
、２００μｌの液体シンチレーションを添加した。これらのオプティプレートを
渦攪拌し、シンチレーションカウンタで放射能をカウントした。下記表１に報告
されている、得られた結果は、本発明の代表的な化合物：５−イソキサゾル−３
−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベンゾキサゾル−２−イル
）−アミド（内部コードＰＮＵ１９１３８６）の効力を示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】 哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適する投与量レベルは患者の年齢、体重、
状態及び投与経路に依存し、例えば、例として本発明の代表的な化合物の１つで
あるＰＮＵ１９１３８６の経口投与に適合する投与量は１日１〜５回の用量当た
り約１０〜約５００ｍｇの範囲であってもよい。
【００４３】 本発明の化合物は様々な投与形態で投与することができ、例えば、錠剤、カプ
セル、糖衣もしくはフィルムコート錠、溶液又は懸濁液の形態で経口により；座
剤の形態で直腸から；非経口的に、例えば、筋肉内に、もしくは静脈内及び／又
はくも膜下腔内及び／又は脊髄内注射もしくは注入によって投与することができ
る。
【００４４】 本発明は、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を薬学的に許容
し得る賦形剤（これは担体又は希釈剤であり得る）と共に含む医薬組成物をも含
む。
【００４５】 本発明の化合物を含む医薬組成物は、普通、通常の方法に従って調製し、薬学
的に適切な形態で投与する。
【００４６】 例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、
デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ又は
ポテトスターチ、潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウムもしくはカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合
剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；脱分離剤（ｄｅｓｅｇｒｅｇａ
ｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又は
ナトリウムデンプングリコラート；発泡性混合物；染料；甘味料；湿潤剤、例え
ば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；及び、一般には、医薬
処方において用いられる非毒性で薬理学的に不活性の物質を含んでもよい。
【００４７】 前記医薬調製品は公知の方法で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティ
ング、又はフィルムコーティングプロセスにより製造することができる。
【００４８】 経口投与用の分散液は、例えば、シロップ、乳濁液及び懸濁液であってもよい
。
【００４９】 シロップは、担体として、例えば、サッカロース、又はグリセリン及び／又は
マンニトール及び／又はソルビトールを伴うサッカロースを含んでもよい。
【００５０】 懸濁液及び乳濁液は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナト
リウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリ
ビニルアルコールを含んでもよい。
【００５１】 筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容し得る担
体、例えば、無菌の水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、
プロピレングリコール、及び、所望であれば、適切な量の塩酸リドカインを含ん
でもよい。静脈注射又は注入用の溶液は、担体として、例えば、無菌の水を含む
ことができ、又は、好ましくは、それらは無菌の等張生理食塩水の形態であって
もよく、又はポリエチレングリコールを担体として含んでいてもよい。
【００５２】 座剤は、活性化合物と共に、薬学的に許容し得る担体、例えば、カカオ脂、ポ
リエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性
剤又はレシチンを含んでもよい。
【００５３】 以下の例は本発明を説明はするが、それを限定するものではない。
【００５４】 実施例１ ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベ ンゾキサゾル−２−イル）−アミドの調製； 塩化５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホニル（０．５ｇ；
０．００２０モル）を２−アミノ−５−クロロベンゾキサゾール（０．３４ｇ；
０．００２０モル）と１４０−１５０℃で３０反応させた。その反応物を冷却し
た後、水で反応を停止させて酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウ
ムの水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に乾燥
するまで蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液として酢酸エチル：シクロヘキサン １：２）で精製し、所望の生成物０
．３ｇを灰色の固体として得た（ｍ．ｐ．２０９−２１１℃）。Ｃ１４Ｈ８Ｃｌ
Ｎ３Ｏ４Ｓ２；要求値：Ｃ＝４４．０４；Ｈ＝２．１１；Ｎ＝１１．０１；実測
値：Ｃ＝４３．８５；Ｈ＝２．２８；Ｎ＝１０．６５。
【００５５】 同様にして、以下の生成物を調製することができる： ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（ベンゾキサゾル−
２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベン
ゾチアゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（ベンゾチアゾル−
２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（オキサゾル−２−
イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（チアゾル−２−イ
ル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（４−フェニル−オ
キサゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−フェニル−オ
キサゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（４−フェニル−チ
アゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−フェニル−チ
アゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ
−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ
−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベンゾキサゾル−２−イル）−アミ
ド； チオフェン−２−スルホン酸（ベンゾキサゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベンゾチアゾル−２−イル）−アミ
ド； チオフェン−２−スルホン酸（ベンゾチアゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（オキサゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（チアゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（４−フェニル−オキサゾル−２−イル）−アミド
； チオフェン−２−スルホン酸（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−アミド
； チオフェン−２−スルホン酸（４−フェニル−チアゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（５−フェニル−チアゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾル−２
−イル］−アミド； チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾル−２−
イル］−アミド； ４，５−ジメトキシ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニ
ル）−オキサゾル−２−イル］−アミド； ４，５−ジメトキシ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニ
ル）−チアゾル−２−イル］−アミド； ４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニル）−オ
キサゾル−２−イル］−アミド； ４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニル）−チ
アゾル−２−イル］−アミド； ４，５−ジメトキシ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−フルオロ−５−
トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−アミド； ４，５−ジメトキシ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−フルオロ−５−
トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミド； ４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−フルオロ−５−トリフル
オロメチル−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−アミド； ４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−フルオロ−５−トリフル
オロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミド； ５−オキサゾル−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベンゾ
キサゾル−２−イル）−アミド； ５−チアゾル−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベンゾキ
サゾル−２−イル）−アミド。
【００５６】 実施例２ ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベ ンゾキサゾル−２−イル）−フェニルアミドの調製； ブロモベンゼン（０．７２ｇ；０．００４６モル）、及び５−イソキサゾル−
３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベンゾキサゾル−２−イ
ル）−アミド（１．１ｇ；０．００２９モル）、青銅（０．４５ｇ）及び炭酸カ
リウム（０．１５ｇ）を還流温度で１２時間加熱した。冷却したその混合物に水
を添加し、水蒸気蒸留により過剰のブロモベンゼンを除去した。冷却したその残
滓を水と共に磨砕し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過後に乾燥するまで蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル：シクロヘキサン １：３）で精
製し、所望の生成物０．３ｇを灰色の固体として得た。Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ ４ Ｓ２；要求値：Ｃ＝５２．４６；Ｈ＝２．６４；Ｎ＝９．１８；実測値：Ｃ＝
５２．０８；Ｈ＝２．８５；Ｎ＝８．８９。
【００５７】 同様にして、以下の生成物を調製することができる： ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（ベンゾキサゾル−
２−イル）−フェニルアミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベン
ゾチアゾル−２−イル）−フェニルアミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（ベンゾチアゾル−
２−イル）−フェニルアミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（オキサゾル−２−
イル）−フェニルアミド；及び ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（チアゾル−２−イ
ル）−フェニルアミド。
【００５８】 実施例３ ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（５− クロロ−ベンゾキサゾル−２−イル）−アミドの調製； アセトン２０ｍｌ中の５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホ
ン酸（５−クロロ−ベンゾキサゾル−２−イル）−アミド（２．２ｇ；０．００
５８モル）の溶液に炭酸カリウム（２．４９ｇ：０．０１８モル）、触媒性ヨウ
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム及び臭化ベンジル（１．２ｇ：０．００７モ
ル）を添加した。
【００５９】 この混合物を、窒素の下、２５℃で２４時間攪拌した。
【００６０】 その混合物を１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過後に乾燥するまで蒸発させた。その粗製生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル：シクロヘキサン
１：３）で精製し、所望の生成物１．５ｇを灰色の固体として得た。Ｃ２１Ｈ１ ４ ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２．要求値：Ｃ＝５３．４５；Ｈ＝２．９９；Ｎ＝８．９０；
実測値：Ｃ＝５３．０８；Ｈ＝３．２０；Ｎ＝８．６２。
【００６１】 同様にして、以下の生成物を調製することができる： ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（ベンゾ
キサゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（（５−
クロロ−ベンゾチアゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（（ベン
ゾチアゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（（オキ
サゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（（チア
ゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸エチル−（ベンゾキ
サゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸エチル−（（５−ク
ロロ−ベンゾチアゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸エチル−（（ベンゾ
チアゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸エチル−（（オキサ
ゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸エチル−（（チアゾ
ル−２−イル）−アミド；及び ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸エチル−（５−クロ
ロ−ベンゾキサゾル−２−イル）−アミド。
【００６２】 実施例４ 各々重量０．２３ｇであり、かつ５０ｍｇの活性物質を含むカプセルは以下の
ように調製することができる： ５００カプセルの組成： ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベン
ゾキサゾル−２−イル）−アミド ２５ｇ ラクトース ８０ｇ コーンスターチ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ この処方は、各々２ピースで各々重量０．２３ｇの２つの硬質ゼラチンカプセ
ルに封入することができる。
【００６３】 実施例５ ５０ｍｇ／ｍＬの筋肉内注射 ５０ｇの５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−ク
ロロ−ベンゾキサゾル−２−イル）−アミドを無菌のプロピレングリコール（１
０００ｍＬ）に溶解して１−５アンプルに封入することで医薬注射用組成物を調
製することができる。
【００６４】 図１の凡例 ＩＤＯ＝インドールアミンオキシゲナーゼ； ＫＹＮ＝キヌレニン； ＫＹＮ−ＯＨ＝キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ； ＫＹＮＡ＝キヌレン酸； ３−ＯＨＡＡ＝３−ヒドロキシアントラニル酸； ＫＹＮａｓｅ＝キヌレニナーゼ； ＱＵＩＮ＝キノリン酸； ３−ＨＡＯ＝３−ヒドロキシアントラニル酸デオキシゲナーゼ； ＫＡＴ＝キヌレニンアミノトランスフェラーゼ； ３−ＯＨ−ＫＹＮ＝３−ヒドロキシ−キヌレニン。
【図面の簡単な説明】
【図１】 キヌレニンを経由するトリプトファンの代謝経路である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 417/12 417/12 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 エイデンペルゲル，フランコ イタリー国、イ−20015・パラビアーゴ、 ビア・ブツカリ、２ (72)発明者 トーマ，サルバトーレ イタリー国、イ−20146・ミラノ、ビアー レ・カテリーナ・ダ・フオルリ、５ (72)発明者 スペチヤーレ，カルメラ イタリー国、イ−20014・ナルビアーノ、 ビア・ジヨバンニ・ビジエシモ・テルツ オ、21 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB07 CC92 DD52 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC69 BC70 BC82 BC84 GA04 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA15 ZA16 ZA36 ZC20 【要約の続き】

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として用いる
    ための医薬の製造における式（Ｉ）のチオフェン−スルホンアミド又はそれらの
    薬学的に許容し得る塩である化合物の使用： 【化１】 （ここで、 ＸはＯ又はＳであり； 同じであるか、又は異なるＲ、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、水素、ハロゲン
    、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ １ −Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホ
    ルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル、又は酸素、イオウ及び窒素
    から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む不飽和５原子ヘテロ単環式環
    であり、ここで、該ヘテロ単環式環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキ
    シ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミ
    ノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個
    の置換基で置換されており； Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはフェニル環もしくはフェニル部分が
    非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ １ −Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択さ
    れる１もしくは２個の置換基で置換されているフェニルもしくはベンジル基であ
    り； 同じであるか、又は異なるＲ４及びＲ５の各々は、独立に、水素又は非置換の、
    もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニ
    ル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカ
    ノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立
    に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル環であるか；又
    はＲ４及びＲ５は一緒になって非置換の、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリ
    フルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ １ −Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個の置換基
    で置換されているＣ６−Ｃ１４芳香族環系を形成する）。
  2. 【請求項２】 医薬が神経変性性病理の予防及び／又は治療において用いる
    ためのものである請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 神経変性性病理がハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、
    パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮症、非アルツハイマー痴呆、脳血管性痴呆
    、脳萎縮性側索硬化症、脳虚血、脳低酸素症、脊髄もしくは頭部の外傷及び癲癇
    から選択される、請求項２記載の使用。
  4. 【請求項４】 活性治療物質として用いるための式（Ｉ）のチオフェン−ス
    ルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩である化合物： 【化２】 （ここで、 ＸはＯ又はＳであり； 同じであるか、又は異なるＲ、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、水素、ハロゲン
    、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ １ −Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホ
    ルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル、又は酸素、イオウ及び窒素
    から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む不飽和５原子ヘテロ単環式環
    であり、ここで、該ヘテロ単環式環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキ
    シ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミ
    ノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個
    の置換基で置換されており； Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはフェニル環もしくはフェニル部分が
    非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ １ −Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択さ
    れる１もしくは２個の置換基で置換されているフェニルもしくはベンジル基であ
    り； 同じであるか、又は異なるＲ４及びＲ５の各々は、独立に、水素又は非置換の、
    もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニ
    ル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカ
    ノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立
    に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル環であるか；又
    はＲ４及びＲ５は一緒になって非置換の、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリ
    フルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ １ −Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個の置換基
    で置換されているＣ６−Ｃ１４芳香族環系を形成する）。
  5. 【請求項５】 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として用いるため
    の請求項４に請求される化合物。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ）のチオフェン−スルホンアミド又はそれらの薬学的
    に許容し得る塩である化合物： 【化３】 （ここで、 ＸはＯ又はＳであり； 同じであるか、又は異なるＲ、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、水素、ハロゲン
    、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ １ −Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホ
    ルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル、又は酸素、イオウ及び窒素
    から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む不飽和５原子ヘテロ単環式環
    であり、ここで、該ヘテロ単環式環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキ
    シ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミ
    ノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個
    の置換基で置換されており； Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはフェニル環もしくはフェニル部分が
    非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ １ −Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択さ
    れる１もしくは２個の置換基で置換されているフェニルもしくはベンジル基であ
    り； 同じであるか、又は異なるＲ４及びＲ５の各々は、独立に、水素又は非置換の、
    もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニ
    ル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカ
    ノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立
    に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル環であるか；又
    はＲ４及びＲ５は一緒になって非置換の、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリ
    フルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ １ −Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個の置換基
    で置換されているＣ６−Ｃ１４芳香族環系を形成する）。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）において、 ＸがＯ又はＳであり； 同じであるか、又は異なるＲ、Ｒ１及びＲ２の各々が、独立に、水素、ハロゲン
    、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ １ −Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、ホ
    ルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニル、又はピロール、フラン、オ
    キサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２
    ，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジアゾー
    ル及び１，３，４−チアジアゾール環であり； Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、あるいはフェニル部分もしくはフェニル環が
    非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ １ −Ｃ４アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ ４ アルカノイルアミノ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニルから独立に選択さ
    れる１もしくは２個の置換基で置換されているベンジルもしくはフェニル基であ
    り； 同じであるか、又は異なるＲ４及びＲ５の各々が、独立に、水素又はフェニルで
    あり、ここでフェニル環は非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、ト
    リフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ４アルキル
    、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ及び
    Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個の置換
    基で置換され；又はＲ４及びＲ５が一緒になって非置換の、もしくはハロゲン、
    ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１ −Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルアミノ、ホル
    ミルアミノ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もし
    くは２個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチル環を形成する； 請求項６記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩。
  8. 【請求項８】 ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸
    （５−クロロ−ベンゾキサゾル−２−イル）−アミド； ５−オキサゾル−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベンゾ
    キサゾル−２−イル）−アミド； ５−チアゾル−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベンゾキ
    サゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（ベンゾキサゾル−
    ２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベン
    ゾチアゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（ベンゾチアゾル−
    ２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（オキサゾル−２−
    イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（チアゾル−２−イ
    ル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（４−フェニル−オ
    キサゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−フェニル−オ
    キサゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（４−フェニル−チ
    アゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−フェニル−チ
    アゾル−２−イル）−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ
    −フェニル）−オキサゾル−２−イル］−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ
    −フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベンゾキサゾル−２−イル）−アミ
    ド； チオフェン−２−スルホン酸（ベンゾキサゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベンゾチアゾル−２−イル）−アミ
    ド； チオフェン−２−スルホン酸（ベンゾチアゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（オキサゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（チアゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（４−フェニル−オキサゾル−２−イル）−アミド
    ； チオフェン−２−スルホン酸（５−フェニル−オキサゾル−２−イル）−アミド
    ； チオフェン−２−スルホン酸（４−フェニル−チアゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸（５−フェニル−チアゾル−２−イル）−アミド； チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニル）−オキサゾル−２
    −イル］−アミド； チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾル−２−
    イル］−アミド； ４，５−ジメトキシ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニ
    ル）−オキサゾル−２−イル］−アミド； ４，５−ジメトキシ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニ
    ル）−チアゾル−２−イル］−アミド； ４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニル）−オ
    キサゾル−２−イル］−アミド； ４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−ニトロ−フェニル）−チ
    アゾル−２−イル］−アミド； ４，５−ジメトキシ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−フルオロ−５−
    トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−アミド； ４，５−ジメトキシ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−フルオロ−５−
    トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミド； ４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−フルオロ−５−トリフル
    オロメチル−フェニル）−オキサゾル−２−イル］−アミド； ４−アミノ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（２−フルオロ−５−トリフル
    オロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−アミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸（５−クロロ−ベン
    ゾキサゾル−２−イル）−フェニルアミド； ５−イソキサゾル−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（５−ク
    ロロ−ベンゾキサゾル−２−イル）−アミド； 及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される化合物。
  9. 【請求項９】 請求項６において定義される化合物、及び薬学的に許容し得
    る担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤を必要とす
    る、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、治療上有効な量の、式（Ｉ）のチ
    オフェン−スルホンアミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩である化合物をそ
    れらに投与することを包含する方法： 【化４】 （ここで、 ＸはＯ又はＳであり； 同じであるか、又は異なるＲ、Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、水素、ハロゲン
    、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ １ −Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホ
    ルミルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル、又は酸素、イオウ及び窒素
    から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む不飽和５原子ヘテロ単環式環
    であり、ここで、該ヘテロ単環式環は非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキ
    シ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミ
    ノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個
    の置換基で置換されており； Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいはフェニル環もしくはフェニル部分が
    非置換であるか、又はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ １ −Ｃ６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ホルミルアミノ、Ｃ２−Ｃ ６ アルカノイルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択さ
    れる１もしくは２個の置換基で置換されているフェニルもしくはベンジル基であ
    り； 同じであるか、又は異なるＲ４及びＲ５の各々は、独立に、水素又は非置換の、
    もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニ
    ル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカ
    ノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立
    に選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル環であるか；又
    はＲ４及びＲ５は一緒になって非置換の、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、トリ
    フルオロメチル、ニトロ、アミノ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルアミノ、ホルミルアミノ及びＣ １ −Ｃ６アルコキシ−カルボニルから独立に選択される１もしくは２個の置換基
    で置換されているＣ６−Ｃ１４芳香族環系を形成する）。
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