JP2001524547A - Ｋｙｎ−ｏｈ阻害剤としての１，３，４−チアジアゾール誘導体 - Google Patents

Ｋｙｎ−ｏｈ阻害剤としての１，３，４−チアジアゾール誘導体

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JP2001524547A
JP2001524547A JP2000523201A JP2000523201A JP2001524547A JP 2001524547 A JP2001524547 A JP 2001524547A JP 2000523201 A JP2000523201 A JP 2000523201A JP 2000523201 A JP2000523201 A JP 2000523201A JP 2001524547 A JP2001524547 A JP 2001524547A
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alkyl
thiadiazole
amino
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ペバレツロ，パオロ
アミーチ，ラフアエラ
ビツラ，マヌエラ
トーマ，サルバトーレ
バラジ，マリオ
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フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
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Abstract

(57)【要約】 【化１】 式（Ｉ）［式中：ｍは、０または１であり；Ｑは、Ｃ６〜Ｃ１４芳香環系、あるいは、酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する任意に置換されている飽和または不飽和複素単環式環または複素二環式環であり；Ｘは、酸素または硫黄であり；Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり；ｐは、０または１であり；Ｒは、ＣＣｌ３、ＣＦ３、基Ｎ（Ｒ７Ｒ８）［Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８は、それらに結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ ５〜Ｃ７複素環式環を形成する］であり、あるいはＲは、任意に置換されているフェニル環またはナフチル環であり；Ｒ１は、水素、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）［ｎは１〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらに結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環を形成する］であり、あるいはＲ１は、式（Ａ）［式中、Ｘ、Ｙ、ｐおよびＲは独立に、前記に定義した通りである］で示される基である］で示される化合物、および医薬的に許容されるそれの塩が、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規１，３，４−チアジアゾール化合物、それらの製造法、それら
を含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 本発明の化合物は、キヌレニンの代謝経路の一部を構成する酵素であるキヌレ
ニン−３−ヒドロキシラーゼ（ＫＹＮ−ＯＨ）の阻害剤として作用する。
【０００３】 図１に示されるように、キヌレニン経路によって、トリプトファン代謝が、一
方において、３−ヒドロキシ−キヌレニン（３−ＯＨ−ＫＹＮ）およびキノリン
酸（ＱＵＩＮ）、他方において、キヌレン酸（ＫＹＮＡ）を生成することが既知
である。
【０００４】 ＫＹＮＡは神経保護特性を有し（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １９９０， １０
， ２９６５−２９７３）、一方、ＱＵＩＮは、種々の神経学的障害の病因に関
係する強力な神経毒である（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． １９８４， ３５，１９−３
２；Ｎａｔｕｒｅ， １９８６， ３２１，１６８−１７１；Ｓｃｉｅｎｃｅ，
１９８３， ２１９， ３１６−３１８）。
【０００５】 ＱＵＩＮの増加した濃度が、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む多くの
感染症および炎症性疾患に伴う神経学的障害に関与することも示されている（Ａ
ｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． １９９１， ２９， ２０２−２０９）。
【０００６】 ３−ＯＨ−ＫＹＮおよびＱＵＩＮの産生を封鎖し、ＫＹＮＡの産生を増加させ
て、ＫＹＮＡ／ＱＵＩＮバランスを変化させる主要な方法の１つは、キヌレニン
（ＫＹＮ）経路の主要酵素の阻害であり、主要酵素の中でキヌレニン−３−ヒド
ロキシラーゼ（ＫＹＮ−ＯＨ）が特に重要である。
【０００７】 従って、この酵素を阻害し得る化合物が、治療に必要とされている。本発明の
化合物はそのような要求を満たすものである。
【０００８】 従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１０】 ［式中： ｍは、０または１であり； Ｑは、Ｃ６〜Ｃ１４芳香環系、あるいは、酸素、硫黄および窒素から選択され
る１個または２個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和複素単環式環または複
素二環式環であり、該芳香環または複素環式環は、非置換であるか、またはハロ
ゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニト
ロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル
オキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １ 〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである］、および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およ
びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ４およびＲ５は、
それらに結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素
環式環を形成する］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； ｐは、０または１であり； Ｒは、ＣＣｌ３、ＣＦ３、基Ｎ（Ｒ７Ｒ８）［Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立
に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８は、それら
に結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環
を形成する］であり、あるいはＲは、フェニル環またはナフチル環であり、その
ような複素環式環、フェニル環またはナフチル環は、非置換であるか、またはハ
ロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニ
トロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイ
ルオキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に定義した
通りである］および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記に定義し
た通りである］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｒ１は、水素、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）［
ｎは１〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらに結合
している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環を形成
する］であり、あるいはＲ１は、式：
【００１０】
【化１１】 ［式中、Ｘ、Ｙ、ｐおよびＲは独立に、前記に定義した通りである］ で示される基である］ で示される１，３，４−チアジアゾール化合物または医薬的に許容されるそれら
の塩の、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として使用される薬剤の
製造における使用を提供する。
【００１１】 本発明の他の目的は、活性治療物質、特にキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ
酵素阻害剤として使用される、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１２】 ［式中： ｍは、０または１であり； Ｑは、Ｃ６〜Ｃ１４芳香環系、あるいは、酸素、硫黄および窒素から選択され
る１個または２個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和複素単環式環または複
素二環式環であり、該芳香環または複素環式環は、非置換であるか、またはハロ
ゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニト
ロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル
オキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １ 〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである］、および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およ
びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ４およびＲ５は、
それらに結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素
環式環を形成する］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； ｐは、０または１であり； Ｒは、ＣＣｌ３、ＣＦ３、基Ｎ（Ｒ７Ｒ８）［Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立
に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８は、それら
に結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環
を形成する］であり、あるいはＲは、フェニル環またはナフチル環であり、その
ような複素環式環、フェニル環またはナフチル環は、非置換であるか、またはハ
ロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニ
トロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイ
ルオキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に定義した
通りである］および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記に定義し
た通りである］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｒ１は、水素、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）［
ｎは１〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらに結合
している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環を形成
する］であり、あるいはＲ１は、式：
【００１３】
【化１３】 ［式中、Ｘ、Ｙ、ｐおよびＲは独立に、前記に定義した通りである］ で示される基である］ で示される１，３，４−チアジアゾール化合物または医薬的に許容されるそれら
の塩を提供することである。
【００１４】 本発明はさらに、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１４】 ［式中： ｍは、０または１であり； Ｑは、Ｃ６〜Ｃ１４芳香環系、あるいは、酸素、硫黄および窒素から選択され
る１個または２個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和複素単環式環または複
素二環式環であり、該芳香環または複素環式環は、非置換であるか、またはハロ
ゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニト
ロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル
オキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １ 〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである］、および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およ
びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ４およびＲ５は、
それらに結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素
環式環を形成する］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； ｐは、０または１であり； Ｒは、ＣＣｌ３、ＣＦ３、基Ｎ（Ｒ７Ｒ８）［Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立
に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８は、それら
に結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環
を形成する］であり、あるいはＲは、フェニル環またはナフチル環であり、その
ような複素環式環、フェニル環またはナフチル環は、非置換であるか、またはハ
ロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニ
トロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイ
ルオキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に定義した
通りである］および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記に定義し
た通りである］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｒ１は、水素、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）［
ｎは１〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらに結合
している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環を形成
する］であり、あるいはＲ１は、式：
【００１６】
【化１５】 ［式中、Ｘ、Ｙ、ｐおよびＲは独立に、前記に定義した通りである］ で示される基である］ で示される１，３，４−チアジアゾール化合物または医薬的に許容されるそれら
の塩の治療的に有効な量を投与することを含んで成る、キヌレニン−３−ヒドロ
キシラーゼ阻害剤を必要とするヒトを含む哺乳動物を治療する方法も提供する。
【００１７】 本発明の目的はさらに、式（Ｉ）：
【００１８】
【化１６】 ［式中： ｍは、０または１であり； Ｑは、Ｃ６〜Ｃ１４芳香環系、あるいは、酸素、硫黄および窒素から選択され
る１個または２個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和複素単環式環または複
素二環式環であり、該芳香環または複素環式環は、非置換であるか、またはハロ
ゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニト
ロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル
オキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １ 〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである］、および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およ
びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ４およびＲ５は、
それらに結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素
環式環を形成する］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； ｐは、０または１であり； Ｒは、ＣＣｌ３、ＣＦ３、基Ｎ（Ｒ７Ｒ８）［Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立
に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８は、それら
に結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環
を形成する］であり、あるいはＲは、フェニル環またはナフチル環であり、その
ような複素環式環、フェニル環またはナフチル環は、非置換であるか、またはハ
ロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニ
トロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイ
ルオキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に定義した
通りである］および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記に定義し
た通りである］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｒ１は、水素、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）［
ｎは１〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらに結合
している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環を形成
する］であり、あるいはＲ１は、式：
【００１９】
【化１７】 ［式中、Ｘ、Ｙ、ｐおよびＲは独立に、前記に定義した通りである］ で示される基である］ で示される新規１，３，４−チアジアゾール化合物または医薬的に許容されるそ
れらの塩を提供することである。
【００２０】 本発明は、本発明の化合物の全ての可能な異性体、立体異性体および光学異性
体ならびにそれらの混合物、ならびに代謝物質および医薬的に許容される生体先
駆物質（プロドラッグとしても既知）を包含する。
【００２１】 アルキル基、アルカノイルオキシ基、アルコキシ基およびアルカノイルアミノ
基は、分岐鎖または直鎖である。
【００２２】 Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の一般的な例は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ
−ブチルである。
【００２３】 Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基の一般的な例は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、例えば、
メトキシまたはエトキシである。
【００２４】 Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノの一般的な例は、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル基、
例えば、アセチルアミノまたはプロピオニルアミノである。
【００２５】 Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルオキシの一般的な例は、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル基、
例えば、アセトキシまたはプロピオニルオキシである。
【００２６】 ＱがＣ６〜Ｃ１４芳香環系である場合に、それはフェニルまたはナフチルであ
るのが好ましく；Ｑが前記に定義される飽和または不飽和複素単環式または複素
二環式環である場合に、それはピリジン、イミダゾール、ピロリジン、モルホリ
ン、ピペリジン、ピペラジン、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン、シクロ
ヘプチルアミンおよび１，２，５，６−テトラヒドロピリジンから選択され、当
分野で既知であるように、炭素原子または窒素原子を介して［１，３，４］チア
ジアゾール（アルキル）成分に結合しているのが好ましい。
【００２７】 Ｒ４およびＲ５、またはＲ７およびＲ８、またはＲ９およびＲ１０が、それぞ
れ、それらに結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ ７ 複素式環を形成する場合に、該環は、ピリジン、イミダゾール、ピロリジン、
モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘプチルアミン、および１，２，
５，６−テトラヒドロピリジンから選択されるのが好ましい。
【００２８】 ハロゲン原子は、フッ素、臭素、塩素または沃素であり、特に塩素またはフッ
素である。
【００２９】 本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、無機塩基、例えば、ナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびアルミニウム水酸化物、または有機塩基、例えば、
リジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミン、メチル
ベンジルアミン、ジ−（２−エチル−ヘキシル）−アミン、ピペリジン、Ｎ−エ
チルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチル−モルホリ
ン、β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−βーフェネチルアミン、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよび他の許容される有機アミンとの塩基付加塩、
ならびに、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸、および有機酸、例え
ば、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸およびイセチオン酸との塩を包含する。
【００３０】 式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中： ｍは、０または１であり； Ｘ、Ｙおよびｐは前記に定義した通りであり； Ｑは、フェニル、ナフチル、ピルジル、イミダゾリル、ピロリジニル、モルホ
リニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル
、シクロヘプチルアミノまたは１，２，５，６−テトラヒドロピリジル環を表し
、該環は、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ４アルコキシ、ニトロ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれ
ぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである］、および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）
［Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＳＯ２Ｒ ６ であり、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ４およ
びＲ５は、それらに結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５ 〜Ｃ７複素環式環を形成する］から独立に選択される１個または２個の置換基で
置換され； Ｒは、ＣＣｌ３、ＣＦ３、基Ｎ（Ｒ７Ｒ８）［Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立
に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＲ７およびＲ８は、それらに
結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環を
形成する］であり、あるいはＲは、フェニル環またはナフチル環であり、該複素
環式環、フェニル環またはナフチル環は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ
Ｆ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ニトロ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に定義した通りである］、および基Ｎ（
Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記に定義した通りである］から独立に
選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｒ１は、水素、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）［
ｎは２〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ ４ アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらに結合
している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環を形成
する］；あるいはＲ１は、式：
【００３１】
【化１８】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒおよびｐは、前記に定義した通りである］ で示される基である； 化合物および医薬的に許容されるそれらの塩である。
【００３２】 式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、下記の化合物である： ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（４−フルオロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（３−ピリジル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（４−ピリジル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（２−ピリジル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（モルホリン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（ピロリジン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−［４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル］−［１，３，４］チアジアゾ
ール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−［４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−１−イル）−フェニル
］−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（４−スルファモイル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾー
ル； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（イミダゾル−１−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（イミダゾル−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−［１，３，４］チ
アジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカ
ルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール、ホスフ
ェート； ２−［Ｎ−（フェニルオキシカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，
３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，
３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（４−ピリジルオキシカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［
１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（フェニルオキシチオカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［
１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（ベンジルオキシチオカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［
１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（４−ピリジルオキシチオカルボニル）−アミノ］−５−フェニル
−［１，３，４］チアジアゾール； １−フェニル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル
）−ウレア； ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ナフチルオキシチオカルボニル）−アミノ］−５−
（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール； １−フェニル−３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］チアジアゾル
−２−イル）−ウレア； １−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル）−３−（２，
２，２−トリクロロエチル）−ウレア； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシカルボニル）−アミノ］
−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール；および 医薬的に許容されるそれらの塩。
【００３３】 本発明化合物およびそれらの塩は、例えば、 ａ） 式（ＩＩ）：
【００３４】
【化１９】 ［式中、Ｑおよびｍは前記に定義した通りである］ で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００３５】
【化２０】 ［式中、ｐ、Ｘ、ＹおよびＲは前記に定義した通りであり、Ｗは脱離基である］
で示される化合物と反応させて、Ｒ１が水素または式：
【００３６】
【化２１】 ［式中、ｐ、Ｘ、ＹおよびＲは前記に定義した通りである］ で示される基である式（Ｉ）の化合物を得るか；または ｂ） 式（Ｉ）：
【００３７】
【化２２】 ［式中、ｍおよびＱは前記に定義した通りである］ で示される化合物を、式（ＩＶ）： ＨＹ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ （ＩＶ） ［式中、ｐ、ＹおよびＲは前記に定義した通りである］ で示される化合物と反応させて、Ｘが酸素であり、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の
化合物を得るか；または ｃ） 式（Ｖ）：
【００３８】
【化２３】 ［式中、ｍおよびＱは前記に定義した通りである］ で示される化合物を、式（ＩＶ）： ＨＹ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ （ＩＶ） ［式中、ｐ、ＹおよびＲは前記に定義した通りである］ で示される化合物と反応させて、Ｘが酸素であり、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の
化合物を得るか；または ｄ） 式（ＶＩ）：
【００３９】
【化２４】 ［式中、ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、ｐおよびＲは前記に定義した通りである］ で示される化合物を水素添加分解して、Ｒ１がＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２である式（Ｉ
）の化合物を得るか；または ｅ） Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩ）： Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０） （ＶＩＩ） ［式中、ｎ、Ｒ９およびＲ１０は前記に定義した通りであり、Ｚは脱離基である
］ で示される化合物と反応させて、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）であ
る式（Ｉ）の化合物を得；および、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）
の他の化合物に変換し、および／または、所望であれば、式（Ｉ）の化合物をそ
れの塩に変換し、および／または、所望であれば、式（Ｉ）の化合物の塩を式（
Ｉ）の遊離化合物に変換し、および／または、所望であれば、式（Ｉ）の化合物
の異性体の混合物を単一の異性体に分離する； ことを含んで成る方法によって得られる。
【００４０】 前記変法ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）およびｅ）は、当分野において公知の方法に
よって行うことができる類似法である。
【００４１】 脱離基Ｗは、一般的な脱離基であり、一般にＣｌまたはＯＣＣｌ３である。
【００４２】 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えば、トリエチル
アミン、炭酸カリウムのような塩基の存在において、ジクロロメタン、アセトン
、ジオキサン、アセトニトリル、トルエンのような好適な溶媒中で、約−２０℃
〜還流温度において行うことができる。当分野において既知であるように、種々
の反応条件が、Ｒ１が水素または基ＣＸ−Ｙ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒである式（Ｉ）
の化合物に導く。
【００４３】 方法ｂ）に定義されるような式（Ｉ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物との反
応は、例えば、トルエンまたはジクロロメタンのような好適な溶媒中で、約−２
０℃〜還流温度において行うことができる。
【００４４】 式（Ｖ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は、例えば、トルエン、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテルのような好適な溶媒中で、約−２
０℃〜還流温度において行うことができる。
【００４５】 式（ＶＩ）の化合物の水素添加分解は、例えば、触媒量のＰｄ／Ｃ（５％また
は１０％）およびシクロヘキサン、１，４−シクロヘキサジエンまたは蟻酸の存
在において、溶媒を使用せずに、またはメタノールのような有機溶媒中で、室温
〜還流温度において行うことができる。
【００４６】 脱離基Ｚは一般的な脱離基であり、一般に、ハロゲンまたはメシルまたはトシ
ル基である。
【００４７】 Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物と、式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、例
えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムまたはナトリウムのよ
うな塩基の存在において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、アセトニトリル、トルエンのような好適な溶媒中で、約−２０℃
〜還流温度において行うことができる。
【００４８】 式（Ｉ）の化合物の、式（Ｉ）の他の化合物への任意の変換も、既知の方法に
よって行うことができ、方法ｂ）およびｅ）はそのような変換の例である。さら
に、式（Ｉ）の化合物において、例えば、必要であれば、酢酸、ジオキサン、テ
トラヒドロフランのような有機補助溶媒を使用して、室温〜約１００℃の温度に
おいて、濃塩酸中において塩化第一錫で処理することによって、ニトロ基をアミ
ノ基に変換することができる。さらに、例えば、溶媒を使用せずに、またはジオ
キサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのような有機溶媒
中で、一般にピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在において、０
℃〜約１００℃の温度において、蟻酸または好適なＣ２〜Ｃ８アルカノイル無水
物と反応させることによって、アミノ基をホルミルアミノまたはＣ２〜Ｃ８アル
カノイルアミノ基に変換することができる。
【００４９】 式（Ｉ）の化合物の任意の塩化、塩の遊離化合物への変換および異性体混合物
の単一異性体への分離は、従来法によって行うことができる。
【００５０】 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩＩ）の中間化合物は
既知の化合物であるか、または既知の方法によって得ることができる。例えば、
窒素原子を介して、［１．３．４］チアジアゾール成分に結合している、ｍが０
でありＱが複素単環式環または複素二環式環である式（ＩＩ）の化合物は、例え
ば、式（ＶＩＩＩ）：
【００５１】
【化２５】 で示される化合物を、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウムのよ
うな塩基の存在において、エタノール、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフランのような
好適な溶媒中で、約０℃〜約１００℃の温度において、複素単環式または複素二
環式アミンと反応させることによって得ることができる。
【００５２】 ｍが０または１であり、Ｑがフェニル、ピリジル、ナフチルまたはイミダゾリ
ルである式（ＩＩ）の化合物は、 ｆ） 式（ＩＸ）： Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＮＮＨＣＳＮＨ２ （ＩＸ） で示される化合物を、エタノール、水またはメタノール、およびそれらの混合物
のような好適な溶媒中で、約０℃〜約１００℃の温度において、塩化第二鉄六水
化物と反応させるか；または ｇ） 式（Ｘ）： Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＮＨＮＨＣＳＮＨ２ （Ｘ） で示される化合物を、硫酸、ポリ燐酸、メタンスルホン酸のような酸の存在にお
いて、溶媒を使用せずに、またはトルエンのような有機溶媒中で、室温〜約１５
０℃の温度において環化するか；または ｈ） 式（ＸＩ）： Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ （ＸＩ） で示される化合物を、硫酸、ポリ燐酸、メタンスルホン酸のような酸の存在にお
いて、溶媒を使用せずに、室温〜約１５０℃の温度において、チオセミカルバジ
ドと反応させる； ことを含んで成る方法によって得ることができる。
【００５３】 方法ｂ）において定義される式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、ト
リエチルアミンのような塩基の存在において、ジクロロメタン、トルエンのよう
な好適な溶媒中で、約−２０℃〜還流温度において、トリクロロメチルカーボネ
ートまたはトリクロロメチルクロロホルメートと反応させることによって得るこ
とができる。
【００５４】 式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、ジクロロメタン、トルエンのよ
うな好適な溶媒中で、約−２０℃〜還流温度において、トリクロロメチルカーボ
ネートまたはトリクロロメチルクロロホルメートと反応させることによって製造
することができる。
【００５５】 式（ＶＩ）の化合物は、例えば、式（ＸＩＩ）：
【００５６】
【化２６】 ［式中、Ｑ、ｍ、Ｘ、Ｙ、ｐおよびＲは、前記に定義した通りである］ で示される化合物を、ベンゼンまたはトルエンのような好適な溶媒中で、室温〜
還流温度において、ジベンジル燐酸ナトリウムまたはジベンジル燐酸銀と反応さ
せることによって製造することができる。
【００５７】 式（ＸＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＸＩＩＩ）：
【００５８】
【化２７】 ［式中、Ｑ、ｍ、Ｘ、Ｙ、ｐおよびＲは、前記に定義した通りである］ で示される化合物を、ジクロロメタン、トルエンのような好適な溶媒中で、約０
℃〜還流温度において、塩化チオニルまたは三塩化燐と反応させることによって
製造することができる。
【００５９】 式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えば、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物を、
炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在において、テトラヒドロフ
ランまたは水のような好適な溶媒中で、室温〜還流温度において、ホルムアルデ
ヒドと反応させることによって得ることができる。
【００６０】 式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は、商業的に入手
可能であるか、または当分野で公知の方法によって製造することができる。
【００６１】 本発明の化合物およびそれの中間生成物に、前記に例示した反応を妨げる基が
存在する場合に、有機化学において公知の方法によって、反応が起こる前にそれ
らを保護し、反応の終了時に脱保護することができる場合もある。
【００６２】 薬理 本発明の化合物は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として活性
であり、従って、興奮性アミノ酸受容体および／または酸化性ストレスによって
媒介される神経伝達の過度の活性化による、ＱＵＩＮおよび／または３−ＯＨ−
ＫＹＮの錯乱産生（ｄｅｒａｎｇｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）に関係する神経
病理学的プロセスの予防および／または治療において有効である。
【００６３】 そのような神経病理学的プロセスの例は、例えば、ハンチントン舞踏病、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、オリーブ橋小脳皮質萎縮症、後天性免疫不全症
候群（ＡＩＤＳ）によって生じる症候群のような痴呆を包含する非アルツハイマ
ー痴呆、多梗塞性痴呆、大脳筋萎縮性側索硬化症、大脳虚血、大脳低酸素症、脊
髄および頭部損傷、ならびにテンカンを包含する神経変性病理である。
【００６４】 治療的に有効な量の本発明の化合物またはそれの塩を投与することを含んで成
る方法によって、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤を必要とするヒ
トまたは動物を治療することができる。そうすることによって、ヒトまたは動物
の状態を改善することができる。
【００６５】 例えば、「Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． （１９９２）， ２０
５， ２５７−２６２」に記載されている方法を少し改良して、下記に記載され
ている方法によって、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害における本
発明の化合物の有効性を、ラット肝臓ミトコンドリア抽出物において評価した。
【００６６】 キヌレニン３−ヒドロキシラーゼに関するアッセイは、ヒドロキシル化反応の
間の三重水素化水（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ ｗａｔｅｒ）の酵素合成に基づく。同
位体物質およびそれの代謝物質を活性炭によって選択的に吸着した後に、放射性
標識水を計量した。ラット肝臓ミトコンドリア抽出物を、このアッセイの酵素試
料として使用した。キヌレニン３−ヒドロキシラーゼ活性に関するアッセイを、
３７℃において３０分間で行った。合計容量３０μＬの反応混合物は、４４μｇ
の懸濁抽出物、１００ｍＭのトリス／Ｃｌ緩衝液ｐＨ８．１、１０ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、１００ｍＭ ＫＣｌ、０．８ｍＭ ＮＡＤＰＨ、０．０２５ｍＭ Ｌ−キヌ
レニン、０．３μＣｉ Ｌ−（３，５−３Ｈ）キヌレニン（１０Ｃｉ／ミリモル
）、および３μＬの種々の濃度の阻害剤溶液から成った。培養後、３００μＬの
７．５（Ｗ／ｖ）活性炭を添加することによって反応を停止し、７分間遠心分離
した。 上澄み液の７５μＬアリコートをオプティプレート（ｏｐｔｉｐｌａｔ
ｅ）に移し、２００μＬの液体シンチレーションを加えた。そのオプティプレー
トを渦巻かせ、放射能をシチレーション計数計で計数した。下記表１に示されて
いる得られた結果は、本発明の代表的化合物２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロ
ロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，３，４］チアジ
アゾール（内部記号ＰＮＵ−１５３８３３）の有効性を立証するものである。
【００６７】
【表１】 哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した投与レベルは、患者の年齢、体重、健
康状態、および投与経路に依存し、例えば、代表的な本発明の化合物ＰＮＵ１５
３８３３を経口投与する場合の投与量は、１日に１回〜５回の投与で約１０ｍｇ
〜約５００ｍｇである。
【００６８】 本発明の化合物は種々の投与形態において投与することができ、例えば、錠剤
、カプセル剤、糖またはフィルム被覆錠剤、液剤または懸濁剤の形態において経
口投与することができ；坐薬の形態において直腸投与することができ；非経口投
与、例えば筋肉投与、あるいは静脈および／または鞘および／または髄腔注射ま
たは注入によって投与することができる。
【００６９】 本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるそれの塩を、医薬的に
許容される賦形剤（担体または稀釈剤であってもよい）と組み合わせて含んで成
る医薬組成物も包含する。本発明化合物を含有する医薬組成物は一般に、下記の
従来法によって製造され、医薬的に適切な形態において投与される。
【００７０】 例えば、固体経口投与形態は、活性化合物と一緒に、稀釈剤、例えば、ラクト
ース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスター
チまたはポテトスターチ；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコ
ール；結合剤、例えば、澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン；離解剤（ｄｉｓａｇ
ｇｒｅｇａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、例えば、澱粉、アルギン酸、アルギン酸
塩、またはナトリウムスターチグリコレート；起泡混合物；着色剤；甘味剤；湿
潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；および一般
に医薬製剤に使用される非毒性の薬理学的不活性物質を含有する。
【００７１】 該医薬製剤は、既知の方法、例えば、混合、粒状化、錠剤化、糖被覆またはフ
ィルム被覆法によって製造することができる。
【００７２】 経口投与のための液体分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であ
る。
【００７３】 シロップ剤は、サッカロース、あるいはサッカロースとグレセリンおよび／ま
たはマンニトールおよび／またはソルビトールのような担体を含有することがで
きる。
【００７４】 懸濁剤および乳剤は、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールのような
担体を含有することができる。
【００７５】 筋肉注射のための懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容さ
れる担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例え
ば、プロピレングリコール、および必要であれば、適切な量のリドカインヒドロ
クロリドを含有することができる。静脈注射または注入のための液剤は、例えば
滅菌水を担体として含有することができ、好ましくはそれらは滅菌水性等張塩水
の形態であるのが好ましく、または、それらはプロピレングリコールを担体とし
て含有することができる。
【００７６】 坐薬は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容される担体、例えば、カカオ脂、
ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活
性剤またはレシチンを含有することができる。
【００７７】 下記の実施例は、本発明を例示するものであって、限定するものではない。
【００７８】 実施例１ ２−アミノ−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾールの製造 約０℃において冷却した９６％硫酸（２５ｍＬ）中の安息香酸（１０．０ｇ、
８２ミリモル）の懸濁液に、チオセミカルバジド（７．４ｇ、８２ミリモル）を
、不活性雰囲気中で攪拌しながら添加した。次に、その反応混合物を攪拌しなが
ら約１００℃において８時間維持した。冷却後、このようにして得られた懸濁液
を氷水で稀釈し、次に、３０％アンモニア溶液でｐＨ１０に塩基性化した。濾過
によって分離される固形物を、中性になるまで水で洗浄し、風乾して、標記化合
物を薄黄色固形物（６ｇ、４３％）として得た。融点２１６℃〜２１８℃。
【００７９】 同様の方法で下記生成物を製造することができる： ２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール
：融点２２９℃〜２３１℃； ２−アミノ−５−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−［１，３，４］チアジア
ゾール；および ２−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，３，４］チアジア
ゾール：融点１６７℃〜１７０℃。
【００８０】 実施例２ ２−アミノ−５−（４−ピリジル）−［１，３，４］チアジアゾールの製造 塩化第二鉄六水化物（４．５ｇ、１７ミリモル）を、室温において、エタノー
ル（７５ｍＬ）中のピリジン−４−カルボキシアルデヒド−チオセミカルバゾン
（１．０ｇ、５ミリモル）の懸濁液に、攪拌しながら加えた。その反応混合物を
６時間還流させた。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶
解させ、水（８０ｍＬ）を加え、次に、その混合物をセライトパッドで濾過し、
濾液を３０％アンモニア溶液でｐＨ１０に塩基性化した。濾過によって分離した
固形物を水で洗浄し、風乾して、標記化合物を黄色固形物（０．５５ｇ、５５％
）として得た。融点２３６℃〜２３８℃。
【００８１】 同様の方法によって下記生成物を製造することができる： ２−アミノ−５−（３−ピリジル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−アミノ−５−（２−ピリジル）−［１，３，４］チアジアゾール：融点２
１６℃〜２２１℃； ２−アミノ−５−（４−メタンスルホニルアミノ）−［１，３，４］チアジア
ゾール； ２−アミノ−５−［４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル］−［１，３，
４］チアジアゾール：融点＞２５０℃； ２−アミノ−５−［４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−１−イ
ル）−フェニル］−［１，３，４］チアジアゾール； ２−アミノ−５−［４−メタンスルホニルアミノ−フェニル］−［１，３，４
］チアジアゾール；および ２−アミノ−５−（イミダゾル−１−イルメチル）−［１，３，４］チアジア
ゾール。
【００８２】 実施例３ ２−アミノ−５−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−［１ ，３，４］チアゾールの製造 ３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン（５．５ｇ；４４ミリモル）およびト
リエチルアミン（５．６２ｇ、４４ミリモル）を、無水エタノール（１５０ｍＬ
）中の２−アミノ−５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール（９．０ｇ、４
０ミリモル）の懸濁液に、磁気攪拌しながら室温において添加した。その反応混
合物を約６時間還流させ、少ない容量（５０ｍＬ）に濃縮し、濾過し、残渣を、
エタノール、氷冷水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、攪拌しながら１Ｎ ＮａＯＨ（３
１ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に中和した。得られた固形物を濾過
し、水で洗浄し、８０℃において真空乾燥して、標記化合物をベージュ色固形物
（５．０ｇ、４７％）として得た。融点２０４℃〜２０６℃。
【００８３】 同様の方法によって、下記生成物を製造することができる： ２−アミノ−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−［１，３，４］チ
アジアゾール； ２−アミノ−５−（モルホリン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール
；および ２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール
。
【００８４】 実施例４ ２−アミノ−５−（イミダゾル−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール の製造 水素化ナトリウム（０．１６ｇ、５０％ｗ／ｗ油中分散、３．３３ミリモル）
を、磁気攪拌しながら５℃において維持した乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ
）中のイミダゾール（０．２１ｇ、３．０６ミリモル）の懸濁液に、少量ずつ加
えた。室温で約１時間攪拌した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブ
ロモ−［１，３，４］チアジアゾール（０．５ｇ、２．７８ミリモル）の溶液を
滴下した。その反応混合物を８０℃において約４時間加熱し、５℃において冷却
し、氷／水（３０ｍＬ）に注ぎ、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、真空乾
燥して、標記化合物（０．２ｇ、４３％）を得、さらに精製せずに使用した。
【００８５】 実施例５ ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］− ５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾールの製造 磁気攪拌しながら不活性雰囲気中に維持したアセトン（２００ｍＬ）中の２−
アミノ−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール（６．０ｇ、３４ミリモ
ル）の懸濁液に、約−５℃において冷却しながら、トリエチルアミン（５．６５
ｍＬ、４４ミリモル）および２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート（
５．５９ｍＬ、４１ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温に温め、攪拌を
約６時間継続した。濾過した後、アセトンを真空下に除去し、残渣を、８０／２
０ シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけた。エタノールから結晶化して、標記化合物を無色固形物（５．
０ｇ、４７％）として得た。融点２４５℃〜２４６℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３（ｓ，広い，１Ｈ，ＮＨＣＯＯ）；７
．８５〜７．４５（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）：５．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ ＣＣｌ３）
。
【００８６】 同様の方法によって、下記生成物を製造することができる： ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（４−フルオロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール：融点＞２３０
℃； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール：融点２
９６℃〜２９８℃； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（３−ピリジル）−［１，３，４］チアジアゾール：融点２５０℃〜２６０
℃； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（４−ピリジル）−［１，３，４］チアジアゾール：融点２９４℃〜２９７
℃； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（２−ピリジル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（モルホリン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール：２０６℃〜２
０９℃； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール：
１９５℃〜２００℃； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（ピロリジン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール：２３９℃〜２
４２℃； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−［４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル］−［１，３，４］チアジアゾ
ール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−［４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−１−イル）−フェニル
］−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（４−スルファモイル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾー
ル； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（イミダゾル−１−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（イミダゾル−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−［１，３，４］チ
アジアゾール；および ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール。
【００８７】 実施例６ ２−［Ｎ−（フェニルオキシカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１， ３，４］チアジアゾールの製造 ５０ｍＬのジクロロメタン中の０．５ｇ（２．８ミリモル）の２−アミノ−５
−フェニル−［１，３，４］チアジアゾールの懸濁液に、０．６ｍＬ（４．３ミ
リモル）のトリエチルアミンを加えた。温度を−１０℃に維持しながら、この混
合物に、７ｍＬのジクロロメタン中の０．４６ｍＬ（３．６ミリモル）のフェニ
ルクロロホルメートの溶液を滴下した。添加後、その反応混合物を−１０℃にお
いて２時間攪拌した。このようにして得られたジクロロメタン溶液を、５０ｍＬ
の０．５Ｎ ＨＣｌ、５０ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液、５０ｍＬのブラインで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発器で減圧下
に除去し、残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル ４０÷６０を溶離剤として使
用してシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．５
５ｇ（６６％）の標記化合物を得た。融点２１８℃（分解）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：１２．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）；７．２〜８．
０（ｍ，１０Ｈ，芳香族プロトン）。
【００８８】 同様の方法によって、適切なクロロホルメートまたはクロロチオノホルメート
（ｃｈｌｏｒｏｔｈｉｏｎｏｆｏｒｍａｔｅ）を使用して、下記生成物を製造す
ることができる： ２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，
３，４］チアジアゾール：融点２１０℃〜２１４℃； ２−［Ｎ−（フェニルオキシチオカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［
１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（１，１，１−トリクロロメチルオキシカルボニル）−アミノ］−
５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（ベンジルオキシチオカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［
１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（４−ピリジルオキシチオカルボニル）−アミノ］−５−フェニル
−［１，３，４］チアジアゾール；および ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ナフチルオキシチオカルボニル）−アミノ］−５−
（４−フルオロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール。
【００８９】 実施例７ １−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル）−３−（２， ２，２−トリクロロエチル）−ウレアの製造 乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−［Ｎ−（１，１，１−トリクロロメ
チルオキシカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾ
ール（２．５ｇ、７．４ミリモル）および２，２，２−トリクロロ−エチルアミ
ン（１．４３ｇ、９．６ミリモル）の混合物を、室温において１時間攪拌し、水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮した。残渣をメタノールでスラリ
ーにし、濾過し、４５℃において真空乾燥して、１．０ｇ（４０％）の標記化合
物を得た。
【００９０】 同様の方法によって、適切なアミンまたはアルコールを使用して、下記生成物
を製造することができる： １−フェニル−３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］チアジアゾル
−２−イル）−ウレア； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシカルボニル）−アミノ］
−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール； １−フェニル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル
）−ウレア；および ２−［Ｎ−（４−ピリジルオキシカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［
１，３，４］チアジアゾール。
【００９１】 実施例８ ２−［Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカ ルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾールの製造 水（２５ｍＬ）中の、１．０ｇの２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチル
オキシカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール
（２．８ミリモル）、４．３ｍＬのホルマリン（６０ミリモル、水中３７％ホル
ムアルデヒド）、０．０３４ｇの炭酸カリウム（０．２５２ミリモル）の懸濁液
を、室温において約１時間、および還流において約８時間攪拌した。その混合物
を濾過し、得られた固形物を３％水性ホルムアルデヒドで洗浄し、約２４時間に
わたって風乾して、０．７ｇ（６５％）の標記化合物を得、さらに精製せずに次
の段階に使用した。
【００９２】 実施例９ ２−［Ｎ−クロロメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボ ニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾールの製造 ５ｍＬのジクロロメタン中の２−［Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２，２，２
−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，３，
４］チアジアゾール（０．７ｇ、１．８２ミリモル）および０．１６ｍＬの三塩
化燐の溶液を、室温において２４時間攪拌し、３ｍＬのジクロロメタンで稀釈し
、水（５ｍＬ）で１回、および５％ｗ／ｖ炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１５ｍＬ
）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させて
、０．４４ｇ（６０％）の標記化合物を得、さらに精製せずに次の段階に使用し
た。
【００９３】 実施例１０ ２−［Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカ ルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾールジベンジ ルホスフェートエスエルの製造 トルエン（１０ｍＬ）中のジベンジル燐酸銀（０．４３ｇ、１．１２ミリモル
）および２−［Ｎ−クロロメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシ
カルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール（０．
４４ｇ、１．０９ミリモル）の懸濁液を、約２時間にわたって還流し、減圧下に
熱濾過し、５％炭酸カリウム水溶液（８ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残渣（０．３５ｇ）をさらに製造せずに次の
段階に使用した。
【００９４】 実施例１１ ２−［Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカ ルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾールホスフェ ートの製造 ２−［Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカ
ルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾールジベンジ
ルホスフェートエステル（０．３５ｇ、０．５５ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（
０．１７ｍｇ）、シクロヘキセン（８ｍＬ）、およびエタノール（１６ｍＬ）の
混合物を、約２．５時間にわたって攪拌しながら還流し、濾過し、濾液を減圧下
に蒸発させた。残渣をエタノールでスラリーにし、濾過し、４０℃において真空
乾燥して、標記化合物を無色固形物（０．１６ｇ、６５％）として得た。
【００９５】 実施例１２ 活性物質５０ｍｇを含有する、各０．２３ｇのカプセルを、下記のように製造
することができる： ５００カプセルの配合： ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−５
−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール ２５ｇ ラクトース ８０ｇ コーンスターチ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 各カプセルが０．２３ｇの重さの、２ピースの２個の硬質ゼラチンカプセルに
、この製剤を封入することができる。
【００９６】 実施例１３ ５０ｍｇ／ｍＬの筋肉注射 ５０ｇの２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−ア
ミノ］−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾールを、滅菌プロピレングリ
コール（１０００ｍＬ）に溶解させ、１〜５ｍＬのアンプルに密封することによ
って、医薬注射組成物を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 トリプトファン代謝におけるキヌレニン経路を示す図である。
【符号の説明】
ＩＤＯ インドールアミンオキシゲナーゼ ＫＹＮ キヌレニン ＫＹＮ−ＯＨ キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ ＫＹＮＡ キヌレン酸 ３−ＯＨＡＡ ３−ヒドロキシアントラニル酸 ＫＹＮａｓｅ キヌレニナーゼ ＱＵＩＮ キノリン酸 ３−ＨＡＯ ３−ヒドロキシアントリニル酸デオキシゲナーゼ ＫＡＴ キヌレニンアミノトランスフェラーゼ ３−ＯＨＫＹＮ ３−ヒドロキシ−キヌレニン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 25/00 25/00 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 417/06 417/06 417/10 417/10 417/12 417/12 285/12 Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ビツラ，マヌエラ イタリー国、イ−22040・ルラゴ・デルバ、 ビア・エツセ・ベルナルデイーノ、12 (72)発明者 トーマ，サルバトーレ イタリー国、イ−20146・ミラノ、ビアー レ・カテリーナ・ダ・フオルリ、５ (72)発明者 バラジ，マリオ イタリー国、イ−20146・ミラノ、ビア・ ジヤンベリーノ、80 Ｆターム(参考） 4C036 AD08 AD21 AD26 AD27 AD30 4C063 AA01 BB01 BB06 BB07 CC67 DD11 DD12 DD25 4C086 AA01 AA02 AA03 BC85 GA07 GA08 GA10 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA06 ZA15 ZA16 ZC20

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： ｍは、０または１であり； Ｑは、Ｃ６〜Ｃ１４芳香環系、あるいは、酸素、硫黄および窒素から選択され
    る１個または２個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和複素単環式環または複
    素二環式環であり、該芳香環または複素環式環は、非置換であるか、またはハロ
    ゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニト
    ロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル
    オキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １ 〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである］、および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およ
    びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＳＯ２Ｒ６であり、
    Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ４およびＲ５は、
    それらに結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素
    環式環を形成する］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； ｐは、０または１であり； Ｒは、ＣＣｌ３、ＣＦ３、基Ｎ（Ｒ７Ｒ８）［Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立
    に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８は、それら
    に結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環
    を形成する］であり、あるいはＲは、フェニル環またはナフチル環であり、その
    ような複素環式環、フェニル環またはナフチル環は、非置換であるか、またはハ
    ロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニ
    トロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイ
    ルオキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に定義した
    通りである］および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記に定義し
    た通りである］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｒ１は、水素、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）［
    ｎは１〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらに結合
    している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環を形成
    する］であり、あるいはＲ１は、式： 【化２】 ［式中、Ｘ、Ｙ、ｐおよびＲは独立に、前記に定義した通りである］ で示される基である］ で示される１，３，４−チアジアゾール化合物または医薬的に許容されるそれら
    の塩の、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として使用される薬剤の
    製造における使用。
  2. 【請求項２】 該薬剤が、神経変性病理の予防および／または治療に使用さ
    れる、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 該神経変性病理が、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病
    、パーキンソン病、オリーブ橋小脳皮質萎縮症、非アルツハイマー痴呆、多梗塞
    性痴呆、大脳筋萎縮性側索硬化症、大脳虚血、大脳低酸素症、脊髄または頭部損
    傷、およびテンカンから選択される、請求項２に記載の使用。
  4. 【請求項４】 活性治療物質として使用される、式（Ｉ）： 【化３】 ［式中： ｍは、０または１であり； Ｑは、Ｃ６〜Ｃ１４芳香環系、あるいは、酸素、硫黄および窒素から選択され
    る１個または２個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和複素単環式環または複
    素二環式環であり、該芳香環または複素環式環は、非置換であるか、またはハロ
    ゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニト
    ロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル
    オキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １ 〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである］、および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およ
    びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＳＯ２Ｒ６であり、
    Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ４およびＲ５は、
    それらに結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素
    環式環を形成する］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； ｐは、０または１であり； Ｒは、ＣＣｌ３、ＣＦ３、基Ｎ（Ｒ７Ｒ８）［Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立
    に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８は、それら
    に結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環
    を形成する］であり、あるいはＲは、フェニル環またはナフチル環であり、その
    ような複素環式環、フェニル環またはナフチル環は、非置換であるか、またはハ
    ロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニ
    トロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイ
    ルオキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に定義した
    通りである］および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記に定義し
    た通りである］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｒ１は、水素、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）［
    ｎは１〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらに結合
    している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環を形成
    する］であり、あるいはＲ１は、式： 【化４】 ［式中、Ｘ、Ｙ、ｐおよびＲは独立に、前記に定義した通りである］ で示される基である］ で示される１，３，４−チアジアゾール化合物または医薬的に許容されるそれら
    の塩。
  5. 【請求項５】 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として使用さ
    れる請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤を必要とするヒト
    を含む哺乳動物を治療する方法であって、該治療法が、式（Ｉ）： 【化５】 ［式中： ｍは、０または１であり； Ｑは、Ｃ６〜Ｃ１４芳香環系、あるいは、酸素、硫黄および窒素から選択され
    る１個または２個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和複素単環式環または複
    素二環式環であり、該芳香環または複素環式環は、非置換であるか、またはハロ
    ゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニト
    ロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル
    オキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １ 〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである］、および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およ
    びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＳＯ２Ｒ６であり、
    Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ４およびＲ５は、
    それらに結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素
    環式環を形成する］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； ｐは、０または１であり； Ｒは、ＣＣｌ３、ＣＦ３、基Ｎ（Ｒ７Ｒ８）［Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立
    に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８は、それら
    に結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環
    を形成する］であり、あるいはＲは、フェニル環またはナフチル環であり、その
    ような複素環式環、フェニル環またはナフチル環は、非置換であるか、またはハ
    ロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニ
    トロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイ
    ルオキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に定義した
    通りである］および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記に定義し
    た通りである］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｒ１は、水素、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）［
    ｎは１〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらに結合
    している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環を形成
    する］であり、あるいはＲ１は、式： 【化６】 ［式中、Ｘ、Ｙ、ｐおよびＲは独立に、前記に定義した通りである］ で示される基である］ で示される１，３，４−チアジアゾール化合物または医薬的に許容されるそれら
    の塩の治療的に有効な量を投与することを含んで成る治療法。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）： 【化７】 ［式中： ｍは、０または１であり； Ｑは、Ｃ６〜Ｃ１４芳香環系、あるいは、酸素、硫黄および窒素から選択され
    る１個または２個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和複素単環式環または複
    素二環式環であり、該芳香環または複素環式環は、非置換であるか、またはハロ
    ゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニト
    ロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル
    オキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、Ｃ １ 〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである］、および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およ
    びＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＳＯ２Ｒ６であり、
    Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ４およびＲ５は、
    それらに結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素
    環式環を形成する］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｘは、酸素または硫黄であり； Ｙは、酸素、硫黄またはＮＨであり； ｐは、０または１であり； Ｒは、ＣＣｌ３、ＣＦ３、基Ｎ（Ｒ７Ｒ８）［Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立
    に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８は、それら
    に結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環
    を形成する］であり、あるいはＲは、フェニル環またはナフチル環であり、その
    ような複素環式環、フェニル環またはナフチル環は、非置換であるか、またはハ
    ロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニ
    トロ、ホルミルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイ
    ルオキシ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に定義した
    通りである］および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記に定義し
    た通りである］から独立に選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｒ１は、水素、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）［
    ｎは１〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらに結合
    している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環を形成
    する］であり、あるいはＲ１は、式： 【化８】 ［式中、Ｘ、Ｙ、ｐおよびＲは独立に、前記に定義した通りである］ で示される基である］ で示される１，３，４−チアジアゾール化合物または医薬的に許容されるそれの
    塩。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ）において： ｍは、０または１であり； Ｘ、Ｙおよびｐは前記に定義した通りであり； Ｑは、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジニル、モルホ
    リニル、ピペリジニル、ピペラジニル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル
    、シクロヘプチルアミノまたは１，２，５，６−テトラヒドロピリジル環を表し
    、該環は、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ４アルコキシ、ニトロ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれ
    ぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである］、および基Ｎ（Ｒ４Ｒ５）
    ［Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＳＯ２Ｒ ６ であり、Ｒ６はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ４およ
    びＲ５は、それらに結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５ 〜Ｃ７複素環式環を形成する］から独立に選択される１個または２個の置換基で
    置換され； Ｒは、ＣＣｌ３、ＣＦ３、基Ｎ（Ｒ７Ｒ８）［Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立
    に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、またはＲ７およびＲ８は、それらに
    結合している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環を
    形成する］であり、あるいはＲは、フェニル環またはナフチル環であり、該複素
    環式環、フェニル環またはナフチル環は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ
    Ｆ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ニトロ、基ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ Ｒ３）［Ｒ２およびＲ３はそれぞれ前記に定義した通りである］、および基Ｎ（
    Ｒ４Ｒ５）［Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記に定義した通りである］から独立に
    選択される１個または２個の置換基で置換され； Ｒ１は、水素、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）［
    ｎは２〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ ４ アルキルまたはフェニルであり、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらに結合
    している窒素原子と一緒になって飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７複素環式環を形成
    する］；あるいはＲ１は、式： 【化９】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒおよびｐは、前記に定義した通りである］ で示される基である； 請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニ
    ル）−アミノ］−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−（４−フルオロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−（３−ピリジル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−（４−ピリジル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−（２−ピリジル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−（モルホリン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−（ピロリジン−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−［４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル］−［１，３，４］チアジアゾ
    ール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−［４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−１−イル）−フェニル
    ］−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−（４−スルファモイル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾー
    ル； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−（イミダゾル−１−イルメチル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−（イミダゾル−１−イル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）−［１，３，４］チ
    アジアゾール； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）−アミノ］−
    ５−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカ
    ルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾールホスフェ
    ート； ２−［Ｎ−（フェニルオキシカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，
    ３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［１，
    ３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（４−ピリジルオキシカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［
    １，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（フェニルオキシチオカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［
    １，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（ベンジルオキシチオカルボニル）−アミノ］−５−フェニル−［
    １，３，４］チアジアゾール； ２−［Ｎ−（４−ピリジルオキシチオカルボニル）−アミノ］−５−フェニル
    −［１，３，４］チアジアゾール； １−フェニル−３−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル
    ）−ウレア； ２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ナフチルオキシチオカルボニル）−アミノ］−５−
    （４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール； １−フェニル−３−（５−ピリジン−３−イル−［１，３，４］チアジアゾル
    −２−イル）−ウレア； １−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾル−２−イル）−３−（２，
    ２，２−トリクロロエチル）−ウレア； ２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシカルボニル）−アミノ］
    −５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール；および 医薬的に許容されるそれらの塩から選択される化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項７に記載の化合物、ならびに医薬的に許容される担
    体および／または稀釈剤を含んで成る医薬組成物。
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