CH528503A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés du xanthène - Google Patents
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Description
Procédé de préparation de nouveaux dérivés du xanthène
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés du xanthène et du thiaxanthène de formule (I):
EMI1.1
dans laquelle Xn représente le groupe:
EMI1.2
et Xj et X2 sont un atome d'oxygène ou de soufre;
les noyaux A et B peuvent contenir des substituants choisis parmi les radicaux halogéno, alcoyle, alcoxy et hydroxy;
R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy ou trialcoylsilyloxy;
R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoxycarbonyle;
R8 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle ou alcoxy;
;
R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoxycarbonyle;
ou R2 et R3 ensemble représentent un groupe -(CH2),ll- dans lequel m = 3 ou 4, et un des groupes -CH2- peut être remplacé par un groupe CO;
ou R8 et R4 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un noyau hétérocyclique ayant 5 à
7 membres, contenant facultativement un groupe hétéro
additionnel choisi parmi =NH, O, S ou =alcoyle
inférieur;
ainsi que des sels d'addition d'acide pharmaceutique
ment acceptables des composés de formule (I).
Lorsque R8 et R4 représentent chacun un groupe
alcoyle, alcoyle substitué ou alcényle, ou forment ensem
ble un noyau tel que défini ci-dessus, les composés de
formule (I) obtenus selon le présent procédé peuvent
être utilisés pour la préparation de sels quaternaires pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Les restes d'acide présents dans les sels d'addition
d'acides et les sels quaternaires mentionnés ci-dessus peuvent être choisis parmi tous les restes d'acides usuels qui donnent des sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple ceux des hydracides halogénés et de l'acide toluènesulfonique.
L'expression alcoyle substitué inclut des radicaux alcoyle contenant des substituants tels que hydroxy, halogéno, amino, alcanoylamino, alcoxycarbonylamino, alcoylamino, alcanoyl(alcoyle)amino, alcoxycarbonyl (alcoyle)amino, dialcoylamino, aryle, aryloxy, alcoxy, acyloxy et carboxy (sous forme d'acide libre, de sel ou d'ester).
Alcanoyle et alcoxycarbonyle indiquent de préférence des groupes de ce genre contenant jusqu'à 8 atomes de carbone.
Acyle indique le reste acyle d'un acide carboxylique; ces acides incluent des acides carboxyliques aliphatiques ayant de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, des acides carboxyliques aromatiques, des acides carboxyliques hétérocycliques, des acides carboniques, des acides N-alcoylcarbamiques, des acides N,N-dialcoylcarbamiques, I'acide N-phénylcarbamique, l'acide N,Ntétraméthylènecarbamique, l'acide N,N-pentaméthylènecarbamique, l'acide N,N-3 -oxapentaméthylènecarbami que et l'acide N,N-3-thiapentaméthylènecarbamique.
Alcoyle utilisé ci-dessus indique de préférence un groupe alcoyle inférieur ayant jusqu'à 7 atomes de carbone.
Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) comprend la réaction d'un composé de formule (VI):
EMI2.1
avec un hydrazine de formule (IV): R2NH - NR8R4 (W)
Dans la formule (vu), X est un radical halogéno ou un groupe N3, NCX1 ou -X1-acyle.
On a trouvé que les composés de formule (I) sont des agents antisécrétoires, ayant une activité spécifique contre la sécrétion gastrique et sans activité anticholinergique. En particulier, les composés diminuent ou inhibent la sécrétion de l'acide gastrique chez les animaux; ils sont donc utiles pour diminuer ou inhiber la sécrétion gastrique (particulièrement la sécrétion de l'acide gastrique) et pour le traitement des ulcérations peptiques (l'expression ulcération peptique est utilisée dans le sens large, comme il est coutumier dans le métier, pour inclure l'ulcération gastrique et l'ulcération duodénale).
Les taux de dosage des composés de formule (I) varient suivant les valeurs de Rut 4 mais normalement ils sont compris entre 1/3 et 60mg de composé de formule (I) par kg du corps du sujet, administrés de préférence quotidiennement; dans les cas des composés les plus actifs, des doses de 0,5-8 mg/kg sont acceptables.
On a démontré l'activité antisécrétoire des composés chez le rat stimulé, ayant le pylore ligaturé, et cette activité s'est montrée meilleure pour les composés de formule (I) dans laquelle XX et X2 sont des atomes d'oxygène que pour les composés analogues dans lesquels X1 et X2 sont des atomes de soufre; la substitution dans les noyaux A et B diminue en général l'activité.
On peut administrer les composés de formule (I) par voie orale, rectale ou parentérale, de préférence orale, la dose optimum variant suivant l'activité des composés. Une dose orale préférée est de l'ordre de 25 mg à 4 g par jour, de préférence de 35 mg à 600 mg par jour, facultativement en plusieurs doses.
Des exemples des composés ayant différentes valeurs pour R¯4 sont les suivants: 1,1 -diméthyl-4- (9-xanthényl)semicarbazide
1,1 -pentaméthylène4- (9-xanthényl)semicarbazide 2-méthyl- 1,1 -pentaméthylène-4- (9-xanthényl)semi-
carbazide 1,1-tétraméthylène-4-(9-xanthényl)semicarbazide
1,1 -hexaméthylène-4- (9-xanthényl)semi-carbazide
1,1 -diéthyl-4- (9-xanthényl)semicarbazide
1,1 -diméthyl-4- (9-xanthényl)thiosemicarbazide
4-hydroxy-4-(9 -xanthényl)semicarbazide 4-(l -chlorn-9-xanthényl) - 1,1 - diméthylsemicarbazide
1,1 -diméthyl-4-( 1-méthyl-9-xanthényl)semicarbazide
1,1 ,44riméthyl-4- (9-xanthényl)semicarbazide
4-méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide
4-méthoxy-4- (9-xanthényl)semicarbazide 4-isopropoxy-4-
(9-xanthényl)semicarbazide
4-isopropoxy- 1,1-diméthyl-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide
4-(9-xanthényl)semicarbazide
2-méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-(9-thiaxanthényl)semicarbazide 4-hydroxy- 1, 1-diméthyl-4-(9-xanthényl)semi
carbazide 4-hydroxy- 1,1 -diméthyl-4-(9-thiaxanthényl)semi
carbazide 1 -acétyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-acétoxy-1,1-diméthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 1,1 - diméthyl-4-propionyloxy-4- (9 -xanthényl)semi-
carbazide 4-isobutyryloxy-1,1-diméthyl-4-(9-xanthényl)semi
carbazide 4-butyryloxy 1,1 -diméthyl-4-(9-xanthényl) semi-
carbazide 4-hexanoyloxy- 1,1 -diînéthyl-4- (9-xanthényl)semî-
carbazide 1 -éthoxycarbonyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 1,2-diméthyl-4-
(9-xanthényl)semicarbazide 1 -isopropyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 1,1,2-triméthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide iodure de N-triméthylammonio-N'-9-xanthénylurée 1,1-diéthyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-hydroxy- 1,1 -dipropyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-hydroxy- 1,1 -pentaméthylène-4- (9-xanthényl)semi
carbazide 4-hydroxy- 1, l,2-triméthyl-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide 4-hydroxy- 1,1 -tétraméthylène-4- (9-xanthényl)semi-
carbazide 4-benzyloxy- 1,1 -diméthyl-4- (9-xanthényl)semi-
carb azide 4-hydroxy-2-méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-hydroxy-1,2-diméthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 2-éthyl-4-hydroxy-4- (9-xanthényl)semicarbazide 1,2- diéthyl-4-hydroxy-4-
(9-xanthényl)semicarbazide 4-hydroxy-1, 1-diméthyl-2-propyl-4-(9-xanthényl)
semicarbazide 4-hydroxy- 1,2-dipropyl.4-(9-xanthényl)semicarbazide 1,1 - dibutyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-hydroxy- 1,1 -(3-oxapentaméthylène)-4-(9-xanthényl)-
semicarbazide 1 -acétyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)semicarbazide 2- P-carboxyéthyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)semi
carbazidelactame 4-hydroxy-2-méthyl- 1,1 -pentaméthylène-4-(9-xanth
ényl)semicarbazide 4-éthyl-4-(9 -xanthényl)semicarbazide 1 -éthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide l-éthyl-l-méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4- (9-xanthényl)thiosemicarbazide 4-méthyl-4-(9-xanthényl)thiosemicarbazide 4-hydroxy-4-(9-thiaxanthényl)semicarbazide 4-acétoxy- 1,1 -diméthyl-4-(9-thiaxanthényl)semi-
carbazide 1
-éthyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-acétoxy- 1 -acétyl- 1 -éthyl-4-l(9-xanthényl)semi-
carbazide 1,1 -diméthyl-4-pivaloyloxy-4- (9-xanthényl)semi-
carbazide 4-p-méthoxyphénylacétoxy- 1,1 -diméthyl-4-(9-xanth-
ényl)semicarbazide 4-méthoxyacétoxy- 1,1 -diméthyl-4- (9 -xanthényl)semi-
carbazide 4-éthoxalyloxy- 1,1 -diméthyl-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide 4-furoyloxy- 1,1 -diméthyl-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide 4-crotonyloxy- 1,1 -diméthyl-4- (9-xanthényl)semi-
carbazide
4-benzoyloxy- 1, l-diméthyl-4-(9-xanthényl)semi
carbazide
4-p-chlorobenzoyloxy- 1,1 -diméthyl-4-(9-xanthényl)-
semicarbazide
4-éthoxycarbonyloxy- 1,
l-diméthyl-4-(9-xanthényl)
semicarbazide 1, l-diméthyl-4-phénylcarbamyloxy4(9-xanthényl)
semicarbazide
4-allyl- 1, l-diméthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-cyclohexyl- 1,1 -diméthyl-4 (9-xanthényl)semi-
carbazide
1,1 -diméthyl-4-triméthylsilyloxy-4-(9-xanthényl)
semicarbazide 2-allyl-4- (9 -xanthényl)semicarbazide
2-allyl-4"méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide
2-cyclohexyl-4- (9-xanthényl)semicarbazide
2.cyclohexyl-4-méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide
2-éthoxycarbonyl-l 'I -diméthyl-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide
2-éthoxycarbonyl- 1 ,1,4-triméthyl-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide
1,1 -diallyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)semicarbazide
1 -cyclohexyl- 1 -méthyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)
semicarbazide
l-éthoxy- 1
-éthyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide
1 -éthyl- 1 -méthyl-4-hydroxy-4- (9-xanthényl)semi
carbazide
1 ,2-tétraméthylène-4-(9-xanthényl)semicarbazide
4-hydroxy- 1,2-tétraméthylène-4-(9-xanthényl)semi
carbazide
iodure de N'-hydroxy-N-triméthylammonio-N'-9
xanthénylurée
iodure de N'-acétoxy-N-triméthylammonio-N'-9-
xanthénylurée 4-(1-chloro-9-xanthényl)-4-hydroxy- 1,1 -diméthyl-
semicarbazide
4-(l -fluoro-9-xanthényl)-4-hydroxy- 1,1 -diméthyl
semicarbazide
4-(2-fluoro-9-xanthényl)-4-hydroxy- 1,
1-diméthyl-
semicarbazide 4-(l-chloro-9-xanthényl)semicarbazide
4-(l-fluoro-9-xanthényl)semicarbazide
4-(2-fluoro-9-xanthényl)semicarbazide
4-hydroxy- 1,1 -diméthyl-4-(l-méthyl-9-xanthényl)
semicarbazide 4-hydroxy-4-(1 -méthoxy-9-xanthényl)- 1,1 -diméthyl-
semicarbazide 4-hydroxy-4-(1 hydroxy-9-xanthényl)- 1,1 -diméthyl-
semicarbazide 4-(1 -méthyl-9-xanthényl)semicarbazide
4-(1-métholxy-9-xanthényl)semicarbazide
4-( i -hydroxy-9 -xanthényl)semicarbazide
4-3 -méthoxycarbonylpropionoxy- 1,1 -diméthyl-4-(9 -
xanthényl)semicarbazide
1,1 diméthyl-4-méthylthioacétoxy-4-(9-xanthényl)
semicarbazide 1,
1 -diméthyl-4-phénylacétoxy-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide 1,1-diméthyl-4-phénoxyacétoxy-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide.
Les composés ci-dessus illustrent diverses valeurs de
A, B, Xj, X2 et Ri 4 en diverses associations, mais bien entendu ces valeurs ne se limitent pas aux associations citées; toutes les associations possibles sont couvertes par l'invention.
Le fragment acyle des exemples de composés acyloxy de la liste peut naturellement être remplacé par d'autres groupes acyle tels que définis plus haut. Des exemples de ces groupes acyle sont les suivants:
alcanoyle, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, octanoyle, stéaryle, pivaloyle, éthoxyalyle; alcanoyle substitué, par exemple phénylalcanoyle tel que phénylacétyle; phénylalcanoyle substitué contenant des substituants tels que halogéno, alcoyle, alcoxy, hydroxy, amino, alcoylamino, acylamino, dialcoylamino, ou nitro dans le noyau phényle; phénoxyalcanoyle tel que phénoxyacétyle; phenoxyalcanoyle substitué contenant des substituants tels que halobéno, alcoyle, alcoxy, hydroxy, amino, alcoylamino, acylamino, dialcoylamino ou nitro dans le noyau phényle; halogéno alcanoyle tel que bêta-chloropropionyle;
alcoxyalcanoyle tel que méthoxyacétyle; alcoylthioalcanoyle tel que méthylthioacétyle; dialcoylaminoalcanoyle tel que diéthylaminoacétyle; acylalcanoyle tel que acétoacétyle; cycloalcoyle alcanoyle tel que cyclohexylacétyle; carboxyalcanoyle tel que bêta-carboxypropionyle; carboxyalcénoyle tel que bêta-carboxypropionyle; carboxyalcénoyle tel que bêtacarboxyacryloyle, etc.;
et des groupes analogues sous forme d'esters ou de sels; des groupes alcanoylhétérocycliques tels que pyridineacétyle; alcénoyle, par exemple crotonyle;
cycloalcanoyle, par exemple cyclohexylcarbonyle; aroyle, par exemple benzoyle, naphtoyle, benzoyle substitué dont le noyau phényle contient des substituants tels que halogéno, alcoyle, alcoxy, hydroxy, amino, alcoylamino, acylamino, dialcoylamino, nitro ou carboxyle (et leurs esters et sels);
des restes d'acide carbonique par exempl,e alcoxycarbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle; alcoxycarbonyle substitué tel que 2-méthoxyéthoxycarbonyle, 2-phénoxyéthoxycarbonyle, 2 - chloro - éthoxycarbonyle, 2,2,2 - trichloro éthoxycarbonyle; alcényloxycarbonyle tel que allyloxycarbonyle; cycloalcoxycarbonyle tel que cyclohexyloxycarbonyle; aryloxycarbonyle tel que phénoxycarbonyle;
et des groupes analogues contenant des substituants halogéno, alcoyle, alcoxy, hydroxy, amino, alcoylamino, acylamino, dialcoylamino ou nitro dans le noyau phényle; aralcoxycarbonyle tel que 2-phényléthoxycarbonyle;
carbamoyle N-substitué, par exemple N-alcoylcarbamoyle tel que N-méthylcarbamoyle;
N,N-dialcoylcarbamoyle tel que N,N-diméthylcarbamoyle; N-phénylcarbamoyle; N,N-tétraméthylènecarbamoyle; N,N-pentaméthylènecarbamoyle; N,N-3 -oxapentaméthylènecarb- amoyle; N,N-3-thiapentaméthylènecarbamoyle;
carbonyle hétérocyclique, par exemple des groupes comprenant un radical carbonyle fixé à un noyau hétérocyclique ayant de 5 à 7 membres et contenant jusqu'à 2 atomes différents du carbone choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, tels que thiophène, tétrahydrothiophène, furanne, tétrahydrofuranne, pyridine, benzothiazole, benzofuranne, xanthène, pyrimidine.
L'exemple suivant illustre l'invention.
Exemple:
On additionne une solution de 1,95 g de chlorure de N-méthyl-N-9-xanthénylcarbamoyle dans 20 mi de toluène à une solution refroidie avec de la glace, de 0,9 g de N,N-diméthylhydrazine dans 10 ml d'éther sec.
Après avoir agité pendant 20 minutes à 00 C, on lave le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, le sèche et l'évapore. Après recristal lisation du résidu dans le benzène, on obtient le 1,1,4triméthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide qui fond à 1201230 C.
De manière analogue, en utilisant le chlorure de carbamoyle et l'hydrate d'hydrazine appropriés, on obtient les composés suivants:
4-méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide, point de fu
sion 146-1480 C (chloroforme/éther de pétrole,
p.e. 62-680 C) ;
4-méthoxy-4- (9 - xanthényl)semicarbazide, p.f. 141
1430 C (chloroforme/éther);
4-isopropoxy-4-(9-xanthényl)semicarbazide, point de
fusion 1340 C (cyclohexane);
4-isopropoxy- 1,1 -diméthyl-4-(9 -xanthényl)semicarb
azide, point de fusion 157,50 C (cyclohexane);
(préparé en utilisant la N,N-diméthylhydrazine au
lieu de l'hydrate d'hydrazine).
On prépare le chlorure de N-méthyl-N-9-xanthénylcarbamoyle par l'addition d'un mélange de 10g de Nméthyl-9-xanthénylamine, 7 ml de triéthylamine et 30ml de toluène sec à une solution à 10 oxo de phosgène dans 250 ml de toluène à environ - 170 C. Après l'avoir laissé reposer une nuit on évapore à sec le produit réactionnel à moins de 300 C, sous pression réduite. On fait bouillir le résidu avec de l'éther de pétrole (p.e. = 62-680 C), sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine, puis cristallise le filtrat pour obtenir le chlorure de N méthyl-N-9-xanthényl-carbamoyle qui fond à 94-950 C.
On prépare le chlorure de N-méthoxy-N-9-xanthényl-carbamoyle en additionnant un mélange de 7 g de N-méthoxy-N-9-xanthénylamine, 9 ml de triéthylamine et 10ml de toluène à une solution à 10 /o de phosgène dans 93 ml de toluène de - 150C à - 100 C.
On agite le mélange réactionnel à - 100 C pendant 15 minutes puis le laisse atteindre la température ordinaire au cours d'une heure. L'évaporation sous vide, après avoir séparé par filtration du chlorhydrate de triéthylamine, donne le chlorure de N-méthoxy-N-9-xanthénylcarbamoyle brut sous forme d'une huile jaune brun.
On utilise cette dernière dissoute dans le toluène.
On prépare le chlorure de N-isopropoxy-N-9-xanthénylcarbamoyle de manière analogue sous forme d'huile brune que l'on utilise dissoute dans le toluène.
On peut utiliser comme suit un composé obtenu par le procédé selon l'invention:
On chauffe au reflux pendant 7 heures un mélange de 259 mg de 1,1 -diméthyl-4- (9-xanthényl)semicarbazide, 0,1 ml d'iodure de sodium et 10ml d'acétone. Après refroidissement, on recristallise le précipité dans du nitrométhane pour obtenir l'iodure de N-triméthylammonio
N'-9-xanthénylurée qui fond à 1960 C.
(On a obtenu des analyses élémentaires satisfaisantes des composés préparés dans les exemples ci-dessus.
Les structures ont été confirmées par la spectroscopie infrarouge et, si nécessaire, par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. Dans de nombreux cas, les composés ont fondu avec décomposition aux températures décrites.)
REVENDICATION I
Procédé de préparation des composés de formule (I):
EMI4.1
dans laquelle Xn représente le groupe:
EMI4.2
formules dans lesquelles X, et X2 sont un atome d'oxygène ou de soufre;
les noyaux A et B peuvent contenir des substituants choisis parmi un groupe halogéno, alcoyle, alcoxy et hydroxy;
R, est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy ou trialcoylsilyloxy;
R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoxycarbonyle;
R8 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle ou alcoxy;
R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoxycarbonyle;
ou R2 et R8 ensemble représentent un groupe -(CH2)E- dans lequel m = 3 ou 4, et un des groupes -CH2- peut être remplacé par un groupe CO;
;
ou R8 et R4 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un noyau hétérocyclique ayant 5 à 7 membres, contenant facultativement un groupe additionnel choisi parmi NH, O, S ou =alcoyle inférieur;
ainsi que des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I);
caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule ors):
EMI4.3
dans laquelle X est un radical halogéno ou un groupe N3, NCX1 ou -X-acyle avec une hydrazine de formule (tu) :
: R2NH-NRsR4 (IV)
REVENDICATION II
Utilisation d'un composé de formule (I) préparé par le procédé selon la revendication I, dans lequel R8 et R4 représentent chacun un groupe alcoyle, alcoyle substitué ou alcényle, ou forment ensemble un noyau comme défini dans la revendication I, pour former un sel quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Claims (1)
- **ATTENTION** debut du champ CLMS peut contenir fin de DESC **. lisation du résidu dans le benzène, on obtient le 1,1,4triméthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide qui fond à 1201230 C.De manière analogue, en utilisant le chlorure de carbamoyle et l'hydrate d'hydrazine appropriés, on obtient les composés suivants: 4-méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide, point de fu sion 146-1480 C (chloroforme/éther de pétrole, p.e. 62-680 C) ; 4-méthoxy-4- (9 - xanthényl)semicarbazide, p.f. 141 1430 C (chloroforme/éther); 4-isopropoxy-4-(9-xanthényl)semicarbazide, point de fusion 1340 C (cyclohexane); 4-isopropoxy- 1,1 -diméthyl-4-(9 -xanthényl)semicarb azide, point de fusion 157,50 C (cyclohexane); (préparé en utilisant la N,N-diméthylhydrazine au lieu de l'hydrate d'hydrazine).On prépare le chlorure de N-méthyl-N-9-xanthénylcarbamoyle par l'addition d'un mélange de 10g de Nméthyl-9-xanthénylamine, 7 ml de triéthylamine et 30ml de toluène sec à une solution à 10 oxo de phosgène dans 250 ml de toluène à environ - 170 C. Après l'avoir laissé reposer une nuit on évapore à sec le produit réactionnel à moins de 300 C, sous pression réduite. On fait bouillir le résidu avec de l'éther de pétrole (p.e. = 62-680 C), sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine, puis cristallise le filtrat pour obtenir le chlorure de N méthyl-N-9-xanthényl-carbamoyle qui fond à 94-950 C.On prépare le chlorure de N-méthoxy-N-9-xanthényl-carbamoyle en additionnant un mélange de 7 g de N-méthoxy-N-9-xanthénylamine, 9 ml de triéthylamine et 10ml de toluène à une solution à 10 /o de phosgène dans 93 ml de toluène de - 150C à - 100 C.On agite le mélange réactionnel à - 100 C pendant 15 minutes puis le laisse atteindre la température ordinaire au cours d'une heure. L'évaporation sous vide, après avoir séparé par filtration du chlorhydrate de triéthylamine, donne le chlorure de N-méthoxy-N-9-xanthénylcarbamoyle brut sous forme d'une huile jaune brun.On utilise cette dernière dissoute dans le toluène.On prépare le chlorure de N-isopropoxy-N-9-xanthénylcarbamoyle de manière analogue sous forme d'huile brune que l'on utilise dissoute dans le toluène.On peut utiliser comme suit un composé obtenu par le procédé selon l'invention: On chauffe au reflux pendant 7 heures un mélange de 259 mg de 1,1 -diméthyl-4- (9-xanthényl)semicarbazide, 0,1 ml d'iodure de sodium et 10ml d'acétone. Après refroidissement, on recristallise le précipité dans du nitrométhane pour obtenir l'iodure de N-triméthylammonio N'-9-xanthénylurée qui fond à 1960 C.(On a obtenu des analyses élémentaires satisfaisantes des composés préparés dans les exemples ci-dessus.Les structures ont été confirmées par la spectroscopie infrarouge et, si nécessaire, par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. Dans de nombreux cas, les composés ont fondu avec décomposition aux températures décrites.) REVENDICATION I Procédé de préparation des composés de formule (I): EMI4.1 dans laquelle Xn représente le groupe: EMI4.2 formules dans lesquelles X, et X2 sont un atome d'oxygène ou de soufre;les noyaux A et B peuvent contenir des substituants choisis parmi un groupe halogéno, alcoyle, alcoxy et hydroxy; R, est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy ou trialcoylsilyloxy; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoxycarbonyle; R8 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle ou alcoxy; R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoxycarbonyle; ou R2 et R8 ensemble représentent un groupe -(CH2)E- dans lequel m = 3 ou 4, et un des groupes -CH2- peut être remplacé par un groupe CO;; ou R8 et R4 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un noyau hétérocyclique ayant 5 à 7 membres, contenant facultativement un groupe additionnel choisi parmi NH, O, S ou =alcoyle inférieur; ainsi que des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I); caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule ors): EMI4.3 dans laquelle X est un radical halogéno ou un groupe N3, NCX1 ou -X-acyle avec une hydrazine de formule (tu) :: R2NH-NRsR4 (IV) REVENDICATION II Utilisation d'un composé de formule (I) préparé par le procédé selon la revendication I, dans lequel R8 et R4 représentent chacun un groupe alcoyle, alcoyle substitué ou alcényle, ou forment ensemble un noyau comme défini dans la revendication I, pour former un sel quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4608568A GB1253521A (en) | 1968-09-27 | 1968-09-27 | Novel xanthen and thiaxanthen derivatives and the preparation thereof |
| CH1450769A CH520675A (fr) | 1968-09-27 | 1969-09-25 | Procédé de préparation de nouveaux dérivés du xanthène |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH528503A true CH528503A (fr) | 1972-09-30 |
Family
ID=25714597
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1733771A CH528503A (fr) | 1968-09-27 | 1969-09-25 | Procédé de préparation de nouveaux dérivés du xanthène |
| CH1733871A CH529748A (fr) | 1968-09-27 | 1969-09-25 | Procédé de préparation de nouveaux dérivés du xanthène |
| CH1733971A CH528504A (fr) | 1968-09-27 | 1969-09-25 | Procédé de préparation de nouveaux dérivés du xanthène |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1733871A CH529748A (fr) | 1968-09-27 | 1969-09-25 | Procédé de préparation de nouveaux dérivés du xanthène |
| CH1733971A CH528504A (fr) | 1968-09-27 | 1969-09-25 | Procédé de préparation de nouveaux dérivés du xanthène |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (3) | CH528503A (fr) |
-
1969
- 1969-09-25 CH CH1733771A patent/CH528503A/fr not_active IP Right Cessation
- 1969-09-25 CH CH1733871A patent/CH529748A/fr not_active IP Right Cessation
- 1969-09-25 CH CH1733971A patent/CH528504A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH529748A (fr) | 1972-10-31 |
| CH528504A (fr) | 1972-09-30 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |