Procédé de préparation de nouveaux dérivés du xanthène
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés du xanthène et du thiaxanthène de formule (I):
EMI1.1
dans laquelle Xn représente le groupe:
EMI1.2
et Xj et X2 sont un atome d'oxygène ou de soufre;
les noyaux A et B peuvent contenir des substituants choisis parmi les radicaux halogéno, alcoyle, alcoxy et hydroxy;
R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy ou trialcoylsilyloxy;
R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoxycarbonyle;
R8 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle ou alcoxy;
;
R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoxycarbonyle;
ou R2 et R3 ensemble représentent un groupe -(CH2),ll- dans lequel m = 3 ou 4, et un des groupes -CH2- peut être remplacé par un groupe CO;
ou R8 et R4 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un noyau hétérocyclique ayant 5 à
7 membres, contenant facultativement un groupe hétéro
additionnel choisi parmi =NH, O, S ou =alcoyle
inférieur;
ainsi que des sels d'addition d'acide pharmaceutique
ment acceptables des composés de formule (I).
Lorsque R8 et R4 représentent chacun un groupe
alcoyle, alcoyle substitué ou alcényle, ou forment ensem
ble un noyau tel que défini ci-dessus, les composés de
formule (I) obtenus selon le présent procédé peuvent
être utilisés pour la préparation de sels quaternaires pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Les restes d'acide présents dans les sels d'addition
d'acides et les sels quaternaires mentionnés ci-dessus peuvent être choisis parmi tous les restes d'acides usuels qui donnent des sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple ceux des hydracides halogénés et de l'acide toluènesulfonique.
L'expression alcoyle substitué inclut des radicaux alcoyle contenant des substituants tels que hydroxy, halogéno, amino, alcanoylamino, alcoxycarbonylamino, alcoylamino, alcanoyl(alcoyle)amino, alcoxycarbonyl (alcoyle)amino, dialcoylamino, aryle, aryloxy, alcoxy, acyloxy et carboxy (sous forme d'acide libre, de sel ou d'ester).
Alcanoyle et alcoxycarbonyle indiquent de préférence des groupes de ce genre contenant jusqu'à 8 atomes de carbone.
Acyle indique le reste acyle d'un acide carboxylique; ces acides incluent des acides carboxyliques aliphatiques ayant de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, des acides carboxyliques aromatiques, des acides carboxyliques hétérocycliques, des acides carboniques, des acides N-alcoylcarbamiques, des acides N,N-dialcoylcarbamiques, I'acide N-phénylcarbamique, l'acide N,Ntétraméthylènecarbamique, l'acide N,N-pentaméthylènecarbamique, l'acide N,N-3 -oxapentaméthylènecarbami que et l'acide N,N-3-thiapentaméthylènecarbamique.
Alcoyle utilisé ci-dessus indique de préférence un groupe alcoyle inférieur ayant jusqu'à 7 atomes de carbone.
Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) comprend la réaction d'un composé de formule (VI):
EMI2.1
avec un hydrazine de formule (IV): R2NH - NR8R4 (W)
Dans la formule (vu), X est un radical halogéno ou un groupe N3, NCX1 ou -X1-acyle.
On a trouvé que les composés de formule (I) sont des agents antisécrétoires, ayant une activité spécifique contre la sécrétion gastrique et sans activité anticholinergique. En particulier, les composés diminuent ou inhibent la sécrétion de l'acide gastrique chez les animaux; ils sont donc utiles pour diminuer ou inhiber la sécrétion gastrique (particulièrement la sécrétion de l'acide gastrique) et pour le traitement des ulcérations peptiques (l'expression ulcération peptique est utilisée dans le sens large, comme il est coutumier dans le métier, pour inclure l'ulcération gastrique et l'ulcération duodénale).
Les taux de dosage des composés de formule (I) varient suivant les valeurs de Rut 4 mais normalement ils sont compris entre 1/3 et 60mg de composé de formule (I) par kg du corps du sujet, administrés de préférence quotidiennement; dans les cas des composés les plus actifs, des doses de 0,5-8 mg/kg sont acceptables.
On a démontré l'activité antisécrétoire des composés chez le rat stimulé, ayant le pylore ligaturé, et cette activité s'est montrée meilleure pour les composés de formule (I) dans laquelle XX et X2 sont des atomes d'oxygène que pour les composés analogues dans lesquels X1 et X2 sont des atomes de soufre; la substitution dans les noyaux A et B diminue en général l'activité.
On peut administrer les composés de formule (I) par voie orale, rectale ou parentérale, de préférence orale, la dose optimum variant suivant l'activité des composés. Une dose orale préférée est de l'ordre de 25 mg à 4 g par jour, de préférence de 35 mg à 600 mg par jour, facultativement en plusieurs doses.
Des exemples des composés ayant différentes valeurs pour R¯4 sont les suivants: 1,1 -diméthyl-4- (9-xanthényl)semicarbazide
1,1 -pentaméthylène4- (9-xanthényl)semicarbazide 2-méthyl- 1,1 -pentaméthylène-4- (9-xanthényl)semi-
carbazide 1,1-tétraméthylène-4-(9-xanthényl)semicarbazide
1,1 -hexaméthylène-4- (9-xanthényl)semi-carbazide
1,1 -diéthyl-4- (9-xanthényl)semicarbazide
1,1 -diméthyl-4- (9-xanthényl)thiosemicarbazide
4-hydroxy-4-(9 -xanthényl)semicarbazide 4-(l -chlorn-9-xanthényl) - 1,1 - diméthylsemicarbazide
1,1 -diméthyl-4-( 1-méthyl-9-xanthényl)semicarbazide
1,1 ,44riméthyl-4- (9-xanthényl)semicarbazide
4-méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide
4-méthoxy-4- (9-xanthényl)semicarbazide 4-isopropoxy-4-
(9-xanthényl)semicarbazide
4-isopropoxy- 1,1-diméthyl-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide
4-(9-xanthényl)semicarbazide
2-méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-(9-thiaxanthényl)semicarbazide 4-hydroxy- 1, 1-diméthyl-4-(9-xanthényl)semi
carbazide 4-hydroxy- 1,1 -diméthyl-4-(9-thiaxanthényl)semi
carbazide 1 -acétyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-acétoxy-1,1-diméthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 1,1 - diméthyl-4-propionyloxy-4- (9 -xanthényl)semi-
carbazide 4-isobutyryloxy-1,1-diméthyl-4-(9-xanthényl)semi
carbazide 4-butyryloxy 1,1 -diméthyl-4-(9-xanthényl) semi-
carbazide 4-hexanoyloxy- 1,1 -diînéthyl-4- (9-xanthényl)semî-
carbazide 1 -éthoxycarbonyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 1,2-diméthyl-4-
(9-xanthényl)semicarbazide 1 -isopropyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 1,1,2-triméthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide iodure de N-triméthylammonio-N'-9-xanthénylurée 1,1-diéthyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-hydroxy- 1,1 -dipropyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-hydroxy- 1,1 -pentaméthylène-4- (9-xanthényl)semi
carbazide 4-hydroxy- 1, l,2-triméthyl-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide 4-hydroxy- 1,1 -tétraméthylène-4- (9-xanthényl)semi-
carbazide 4-benzyloxy- 1,1 -diméthyl-4- (9-xanthényl)semi-
carb azide 4-hydroxy-2-méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-hydroxy-1,2-diméthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 2-éthyl-4-hydroxy-4- (9-xanthényl)semicarbazide 1,2- diéthyl-4-hydroxy-4-
(9-xanthényl)semicarbazide 4-hydroxy-1, 1-diméthyl-2-propyl-4-(9-xanthényl)
semicarbazide 4-hydroxy- 1,2-dipropyl.4-(9-xanthényl)semicarbazide 1,1 - dibutyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-hydroxy- 1,1 -(3-oxapentaméthylène)-4-(9-xanthényl)-
semicarbazide 1 -acétyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)semicarbazide 2- P-carboxyéthyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)semi
carbazidelactame 4-hydroxy-2-méthyl- 1,1 -pentaméthylène-4-(9-xanth
ényl)semicarbazide 4-éthyl-4-(9 -xanthényl)semicarbazide 1 -éthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide l-éthyl-l-méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4- (9-xanthényl)thiosemicarbazide 4-méthyl-4-(9-xanthényl)thiosemicarbazide 4-hydroxy-4-(9-thiaxanthényl)semicarbazide 4-acétoxy- 1,1 -diméthyl-4-(9-thiaxanthényl)semi-
carbazide 1
-éthyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-acétoxy- 1 -acétyl- 1 -éthyl-4-l(9-xanthényl)semi-
carbazide 1,1 -diméthyl-4-pivaloyloxy-4- (9-xanthényl)semi-
carbazide 4-p-méthoxyphénylacétoxy- 1,1 -diméthyl-4-(9-xanth-
ényl)semicarbazide 4-méthoxyacétoxy- 1,1 -diméthyl-4- (9 -xanthényl)semi-
carbazide 4-éthoxalyloxy- 1,1 -diméthyl-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide 4-furoyloxy- 1,1 -diméthyl-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide 4-crotonyloxy- 1,1 -diméthyl-4- (9-xanthényl)semi-
carbazide
4-benzoyloxy- 1, l-diméthyl-4-(9-xanthényl)semi
carbazide
4-p-chlorobenzoyloxy- 1,1 -diméthyl-4-(9-xanthényl)-
semicarbazide
4-éthoxycarbonyloxy- 1,
l-diméthyl-4-(9-xanthényl)
semicarbazide 1, l-diméthyl-4-phénylcarbamyloxy4(9-xanthényl)
semicarbazide
4-allyl- 1, l-diméthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide 4-cyclohexyl- 1,1 -diméthyl-4 (9-xanthényl)semi-
carbazide
1,1 -diméthyl-4-triméthylsilyloxy-4-(9-xanthényl)
semicarbazide 2-allyl-4- (9 -xanthényl)semicarbazide
2-allyl-4"méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide
2-cyclohexyl-4- (9-xanthényl)semicarbazide
2.cyclohexyl-4-méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide
2-éthoxycarbonyl-l 'I -diméthyl-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide
2-éthoxycarbonyl- 1 ,1,4-triméthyl-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide
1,1 -diallyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)semicarbazide
1 -cyclohexyl- 1 -méthyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)
semicarbazide
l-éthoxy- 1
-éthyl-4-hydroxy-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide
1 -éthyl- 1 -méthyl-4-hydroxy-4- (9-xanthényl)semi
carbazide
1 ,2-tétraméthylène-4-(9-xanthényl)semicarbazide
4-hydroxy- 1,2-tétraméthylène-4-(9-xanthényl)semi
carbazide
iodure de N'-hydroxy-N-triméthylammonio-N'-9
xanthénylurée
iodure de N'-acétoxy-N-triméthylammonio-N'-9-
xanthénylurée 4-(1-chloro-9-xanthényl)-4-hydroxy- 1,1 -diméthyl-
semicarbazide
4-(l -fluoro-9-xanthényl)-4-hydroxy- 1,1 -diméthyl
semicarbazide
4-(2-fluoro-9-xanthényl)-4-hydroxy- 1,
1-diméthyl-
semicarbazide 4-(l-chloro-9-xanthényl)semicarbazide
4-(l-fluoro-9-xanthényl)semicarbazide
4-(2-fluoro-9-xanthényl)semicarbazide
4-hydroxy- 1,1 -diméthyl-4-(l-méthyl-9-xanthényl)
semicarbazide 4-hydroxy-4-(1 -méthoxy-9-xanthényl)- 1,1 -diméthyl-
semicarbazide 4-hydroxy-4-(1 hydroxy-9-xanthényl)- 1,1 -diméthyl-
semicarbazide 4-(1 -méthyl-9-xanthényl)semicarbazide
4-(1-métholxy-9-xanthényl)semicarbazide
4-( i -hydroxy-9 -xanthényl)semicarbazide
4-3 -méthoxycarbonylpropionoxy- 1,1 -diméthyl-4-(9 -
xanthényl)semicarbazide
1,1 diméthyl-4-méthylthioacétoxy-4-(9-xanthényl)
semicarbazide 1,
1 -diméthyl-4-phénylacétoxy-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide 1,1-diméthyl-4-phénoxyacétoxy-4-(9-xanthényl)semi-
carbazide.
Les composés ci-dessus illustrent diverses valeurs de
A, B, Xj, X2 et Ri 4 en diverses associations, mais bien entendu ces valeurs ne se limitent pas aux associations citées; toutes les associations possibles sont couvertes par l'invention.
Le fragment acyle des exemples de composés acyloxy de la liste peut naturellement être remplacé par d'autres groupes acyle tels que définis plus haut. Des exemples de ces groupes acyle sont les suivants:
alcanoyle, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, octanoyle, stéaryle, pivaloyle, éthoxyalyle; alcanoyle substitué, par exemple phénylalcanoyle tel que phénylacétyle; phénylalcanoyle substitué contenant des substituants tels que halogéno, alcoyle, alcoxy, hydroxy, amino, alcoylamino, acylamino, dialcoylamino, ou nitro dans le noyau phényle; phénoxyalcanoyle tel que phénoxyacétyle; phenoxyalcanoyle substitué contenant des substituants tels que halobéno, alcoyle, alcoxy, hydroxy, amino, alcoylamino, acylamino, dialcoylamino ou nitro dans le noyau phényle; halogéno alcanoyle tel que bêta-chloropropionyle;
alcoxyalcanoyle tel que méthoxyacétyle; alcoylthioalcanoyle tel que méthylthioacétyle; dialcoylaminoalcanoyle tel que diéthylaminoacétyle; acylalcanoyle tel que acétoacétyle; cycloalcoyle alcanoyle tel que cyclohexylacétyle; carboxyalcanoyle tel que bêta-carboxypropionyle; carboxyalcénoyle tel que bêta-carboxypropionyle; carboxyalcénoyle tel que bêtacarboxyacryloyle, etc.;
et des groupes analogues sous forme d'esters ou de sels; des groupes alcanoylhétérocycliques tels que pyridineacétyle; alcénoyle, par exemple crotonyle;
cycloalcanoyle, par exemple cyclohexylcarbonyle; aroyle, par exemple benzoyle, naphtoyle, benzoyle substitué dont le noyau phényle contient des substituants tels que halogéno, alcoyle, alcoxy, hydroxy, amino, alcoylamino, acylamino, dialcoylamino, nitro ou carboxyle (et leurs esters et sels);
des restes d'acide carbonique par exempl,e alcoxycarbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle; alcoxycarbonyle substitué tel que 2-méthoxyéthoxycarbonyle, 2-phénoxyéthoxycarbonyle, 2 - chloro - éthoxycarbonyle, 2,2,2 - trichloro éthoxycarbonyle; alcényloxycarbonyle tel que allyloxycarbonyle; cycloalcoxycarbonyle tel que cyclohexyloxycarbonyle; aryloxycarbonyle tel que phénoxycarbonyle;
et des groupes analogues contenant des substituants halogéno, alcoyle, alcoxy, hydroxy, amino, alcoylamino, acylamino, dialcoylamino ou nitro dans le noyau phényle; aralcoxycarbonyle tel que 2-phényléthoxycarbonyle;
carbamoyle N-substitué, par exemple N-alcoylcarbamoyle tel que N-méthylcarbamoyle;
N,N-dialcoylcarbamoyle tel que N,N-diméthylcarbamoyle; N-phénylcarbamoyle; N,N-tétraméthylènecarbamoyle; N,N-pentaméthylènecarbamoyle; N,N-3 -oxapentaméthylènecarb- amoyle; N,N-3-thiapentaméthylènecarbamoyle;
carbonyle hétérocyclique, par exemple des groupes comprenant un radical carbonyle fixé à un noyau hétérocyclique ayant de 5 à 7 membres et contenant jusqu'à 2 atomes différents du carbone choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, tels que thiophène, tétrahydrothiophène, furanne, tétrahydrofuranne, pyridine, benzothiazole, benzofuranne, xanthène, pyrimidine.
L'exemple suivant illustre l'invention.
Exemple:
On additionne une solution de 1,95 g de chlorure de N-méthyl-N-9-xanthénylcarbamoyle dans 20 mi de toluène à une solution refroidie avec de la glace, de 0,9 g de N,N-diméthylhydrazine dans 10 ml d'éther sec.
Après avoir agité pendant 20 minutes à 00 C, on lave le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, le sèche et l'évapore. Après recristal lisation du résidu dans le benzène, on obtient le 1,1,4triméthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide qui fond à 1201230 C.
De manière analogue, en utilisant le chlorure de carbamoyle et l'hydrate d'hydrazine appropriés, on obtient les composés suivants:
4-méthyl-4-(9-xanthényl)semicarbazide, point de fu
sion 146-1480 C (chloroforme/éther de pétrole,
p.e. 62-680 C) ;
4-méthoxy-4- (9 - xanthényl)semicarbazide, p.f. 141
1430 C (chloroforme/éther);
4-isopropoxy-4-(9-xanthényl)semicarbazide, point de
fusion 1340 C (cyclohexane);
4-isopropoxy- 1,1 -diméthyl-4-(9 -xanthényl)semicarb
azide, point de fusion 157,50 C (cyclohexane);
(préparé en utilisant la N,N-diméthylhydrazine au
lieu de l'hydrate d'hydrazine).
On prépare le chlorure de N-méthyl-N-9-xanthénylcarbamoyle par l'addition d'un mélange de 10g de Nméthyl-9-xanthénylamine, 7 ml de triéthylamine et 30ml de toluène sec à une solution à 10 oxo de phosgène dans 250 ml de toluène à environ - 170 C. Après l'avoir laissé reposer une nuit on évapore à sec le produit réactionnel à moins de 300 C, sous pression réduite. On fait bouillir le résidu avec de l'éther de pétrole (p.e. = 62-680 C), sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine, puis cristallise le filtrat pour obtenir le chlorure de N méthyl-N-9-xanthényl-carbamoyle qui fond à 94-950 C.
On prépare le chlorure de N-méthoxy-N-9-xanthényl-carbamoyle en additionnant un mélange de 7 g de N-méthoxy-N-9-xanthénylamine, 9 ml de triéthylamine et 10ml de toluène à une solution à 10 /o de phosgène dans 93 ml de toluène de - 150C à - 100 C.
On agite le mélange réactionnel à - 100 C pendant 15 minutes puis le laisse atteindre la température ordinaire au cours d'une heure. L'évaporation sous vide, après avoir séparé par filtration du chlorhydrate de triéthylamine, donne le chlorure de N-méthoxy-N-9-xanthénylcarbamoyle brut sous forme d'une huile jaune brun.
On utilise cette dernière dissoute dans le toluène.
On prépare le chlorure de N-isopropoxy-N-9-xanthénylcarbamoyle de manière analogue sous forme d'huile brune que l'on utilise dissoute dans le toluène.
On peut utiliser comme suit un composé obtenu par le procédé selon l'invention:
On chauffe au reflux pendant 7 heures un mélange de 259 mg de 1,1 -diméthyl-4- (9-xanthényl)semicarbazide, 0,1 ml d'iodure de sodium et 10ml d'acétone. Après refroidissement, on recristallise le précipité dans du nitrométhane pour obtenir l'iodure de N-triméthylammonio
N'-9-xanthénylurée qui fond à 1960 C.
(On a obtenu des analyses élémentaires satisfaisantes des composés préparés dans les exemples ci-dessus.
Les structures ont été confirmées par la spectroscopie infrarouge et, si nécessaire, par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. Dans de nombreux cas, les composés ont fondu avec décomposition aux températures décrites.)
REVENDICATION I
Procédé de préparation des composés de formule (I):
EMI4.1
dans laquelle Xn représente le groupe:
EMI4.2
formules dans lesquelles X, et X2 sont un atome d'oxygène ou de soufre;
les noyaux A et B peuvent contenir des substituants choisis parmi un groupe halogéno, alcoyle, alcoxy et hydroxy;
R, est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, hydroxy, alcoxy, acyloxy ou trialcoylsilyloxy;
R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoxycarbonyle;
R8 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle ou alcoxy;
R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, cycloalcoyle, alcanoyle ou alcoxycarbonyle;
ou R2 et R8 ensemble représentent un groupe -(CH2)E- dans lequel m = 3 ou 4, et un des groupes -CH2- peut être remplacé par un groupe CO;
;
ou R8 et R4 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un noyau hétérocyclique ayant 5 à 7 membres, contenant facultativement un groupe additionnel choisi parmi NH, O, S ou =alcoyle inférieur;
ainsi que des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I);
caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule ors):
EMI4.3
dans laquelle X est un radical halogéno ou un groupe N3, NCX1 ou -X-acyle avec une hydrazine de formule (tu) :
: R2NH-NRsR4 (IV)
REVENDICATION II
Utilisation d'un composé de formule (I) préparé par le procédé selon la revendication I, dans lequel R8 et R4 représentent chacun un groupe alcoyle, alcoyle substitué ou alcényle, ou forment ensemble un noyau comme défini dans la revendication I, pour former un sel quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Process for the preparation of new xanthene derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of novel xanthene and thiaxanthene derivatives of formula (I):
EMI1.1
in which Xn represents the group:
EMI1.2
and Xj and X2 are an oxygen or sulfur atom;
rings A and B may contain substituents chosen from halo, alkyl, alkoxy and hydroxy radicals;
R1 is a hydrogen atom, an alkyl, substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, hydroxy, alkoxy, acyloxy or trialkylsilyloxy group;
R2 is a hydrogen atom, an alkyl, substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkanoyl or alkoxycarbonyl group;
R8 is a hydrogen atom, an alkyl, substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl or alkoxy group;
;
R4 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkanoyl or alkoxycarbonyl;
or R2 and R3 together represent a group - (CH2), II- in which m = 3 or 4, and one of the groups -CH2- may be replaced by a group CO;
or R8 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring having 5 to
7 members, optionally containing a hetero group
additional chosen from = NH, O, S or = alkyl
inferior;
as well as pharmaceutical acid addition salts
generally acceptable compounds of formula (I).
When R8 and R4 each represent a group
alkyl, substituted alkyl or alkenyl, or together form
ble a nucleus as defined above, the compounds of
formula (I) obtained according to the present process can
be used for the preparation of pharmaceutically acceptable quaternary salts of these compounds.
Acid residues present in addition salts
of acids and the quaternary salts mentioned above can be chosen from all the usual acid residues which give pharmaceutically acceptable salts, for example those of halogenated hydracids and of toluenesulfonic acid.
The term substituted alkyl includes alkyl radicals containing substituents such as hydroxy, halo, amino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, alkylamino, alkanoyl (alkyl) amino, alkoxycarbonyl (alkyl) amino, dialkoylamino, aryl, aryloxy, alkoxy and alkoxy (acoxy), as free acid, salt or ester).
Alkanoyl and alkoxycarbonyl preferably indicate such groups containing up to 8 carbon atoms.
Acyl indicates the acyl residue of a carboxylic acid; these acids include aliphatic carboxylic acids preferably having 1 to 8 carbon atoms, aromatic carboxylic acids, heterocyclic carboxylic acids, carbonic acids, N-alkylcarbamic acids, N, N-dialkylcarbamic acids, N acid. -phenylcarbamic acid, N, Ntetramethylenecarbamic acid, N, N-pentamethylenecarbamic acid, N, N-3 -oxapentamethylenecarbamic acid and N, N-3-thiapentamethylenecarbamic acid.
Alkyl used above preferably indicates a lower alkyl group having up to 7 carbon atoms.
The process according to the invention for the preparation of the compounds of formula (I) comprises the reaction of a compound of formula (VI):
EMI2.1
with a hydrazine of formula (IV): R2NH - NR8R4 (W)
In formula (seen), X is a halo radical or an N3, NCX1 or -X1-acyl group.
The compounds of formula (I) have been found to be antisecretory agents, having specific activity against gastric secretion and without anticholinergic activity. In particular, the compounds decrease or inhibit the secretion of gastric acid in animals; they are therefore useful for reducing or inhibiting gastric secretion (particularly the secretion of gastric acid) and for the treatment of peptic ulcerations (the expression peptic ulceration is used in the broad sense, as is customary in the art, for include gastric ulceration and duodenal ulceration).
The dosage rates of the compounds of formula (I) vary according to the values of Rut 4 but normally they are between 1/3 and 60 mg of compound of formula (I) per kg of the subject's body, preferably administered daily; in the case of the more active compounds, doses of 0.5-8 mg / kg are acceptable.
The antisecretory activity of the compounds was demonstrated in the stimulated rat, having the pylorus ligated, and this activity was shown to be better for the compounds of formula (I) in which XX and X2 are oxygen atoms than for the compounds. analogs in which X1 and X2 are sulfur atoms; substitution in rings A and B generally decreases activity.
The compounds of formula (I) can be administered orally, rectally or parenterally, preferably orally, the optimum dose varying according to the activity of the compounds. A preferred oral dose is in the range of 25 mg to 4 g per day, preferably 35 mg to 600 mg per day, optionally in several doses.
Examples of compounds with different values for R¯4 are: 1,1 -dimethyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide
1,1 -pentamethylene4- (9-xanthenyl) semicarbazide 2-methyl- 1,1 -pentamethylene-4- (9-xanthenyl) semi-
carbazide 1,1-tetramethylene-4- (9-xanthenyl) semicarbazide
1,1 -hexamethylene-4- (9-xanthenyl) semi-carbazide
1,1 -diethyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide
1,1 -dimethyl-4- (9-xanthenyl) thiosemicarbazide
4-hydroxy-4- (9 -xanthenyl) semicarbazide 4- (1 -chlorn-9-xanthenyl) - 1,1 - dimethylsemicarbazide
1,1 -dimethyl-4- (1-methyl-9-xanthenyl) semicarbazide
1,1,44rimethyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide
4-methyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide
4-methoxy-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 4-isopropoxy-4-
(9-xanthenyl) semicarbazide
4-isopropoxy- 1,1-dimethyl-4- (9-xanthenyl) semi-
carbazide
4- (9-xanthenyl) semicarbazide
2-methyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 4- (9-thiaxanthenyl) semicarbazide 4-hydroxy- 1, 1-dimethyl-4- (9-xanthenyl) semi
carbazide 4-hydroxy- 1,1 -dimethyl-4- (9-thiaxanthenyl) semi
carbazide 1 -acetyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 4-acetoxy-1,1-dimethyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 1,1 - dimethyl-4-propionyloxy-4- (9 -xanthenyl) semi-
4-isobutyryloxy-1,1-dimethyl-4- (9-xanthenyl) carbazide semi
carbazide 4-Butyryloxy 1,1 -dimethyl-4- (9-xanthenyl) semi-
carbazide 4-hexanoyloxy- 1,1-diînethyl-4- (9-xanthenyl) semî-
carbazide 1 -ethoxycarbonyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 1,2-dimethyl-4-
(9-xanthenyl) semicarbazide 1 -isopropyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 1,1,2-trimethyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide N-trimethylammonio-N'-9-xanthenylurea 1,1- diethyl-4-hydroxy-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 4-hydroxy- 1,1 -dipropyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 4-hydroxy- 1,1 -pentamethylene-4- (9-xanthenyl) semi
carbazide 4-hydroxy- 1,1,2-trimethyl-4- (9-xanthenyl) semi-
carbazide 4-hydroxy- 1,1 -tetramethylene-4- (9-xanthenyl) semi-
carbazide 4-Benzyloxy- 1,1 -dimethyl-4- (9-xanthenyl) semi-
carb azide 4-hydroxy-2-methyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 4-hydroxy-1,2-dimethyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 2-ethyl-4-hydroxy-4- (9-xanthenyl) ) semicarbazide 1,2-diethyl-4-hydroxy-4-
(9-xanthenyl) semicarbazide 4-hydroxy-1, 1-dimethyl-2-propyl-4- (9-xanthenyl)
semicarbazide 4-hydroxy- 1,2-dipropyl. 4- (9-xanthenyl) semicarbazide 1,1 - dibutyl-4-hydroxy-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 4-hydroxy- 1,1 - (3-oxapentamethylene) -4- (9-xanthenyl) -
semicarbazide 1 -acetyl-4-hydroxy-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 2- P-carboxyethyl-4-hydroxy-4- (9-xanthenyl) semi
carbazidelactam 4-hydroxy-2-methyl- 1,1 -pentamethylene-4- (9-xanth
enyl) semicarbazide 4-ethyl-4- (9 -xanthenyl) semicarbazide 1 -ethyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide l-ethyl-1-methyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 4- (9-xanthenyl) thiosemicarbazide 4-methyl-4- (9-xanthenyl) thiosemicarbazide 4-hydroxy-4- (9-thiaxanthenyl) semicarbazide 4-acetoxy- 1,1 -dimethyl-4- (9-thiaxanthenyl) semi-
carbazide 1
-ethyl-4-hydroxy-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 4-acetoxy- 1 -acetyl- 1 -ethyl-4-l (9-xanthenyl) semi-
carbazide 1,1 -dimethyl-4-pivaloyloxy-4- (9-xanthenyl) semi-
carbazide 4-p-methoxyphenylacetoxy- 1,1 -dimethyl-4- (9-xanth-
enyl) semicarbazide 4-methoxyacetoxy- 1,1 -dimethyl-4- (9 -xanthenyl) semi-
carbazide 4-ethoxalyloxy- 1,1 -dimethyl-4- (9-xanthenyl) semi-
carbazide 4-furoyloxy- 1,1 -dimethyl-4- (9-xanthenyl) semi-
carbazide 4-crotonyloxy- 1,1 -dimethyl-4- (9-xanthenyl) semi-
carbazide
4-benzoyloxy- 1,1-dimethyl-4- (9-xanthenyl) semi
carbazide
4-p-Chlorobenzoyloxy- 1,1 -dimethyl-4- (9-xanthenyl) -
semicarbazide
4-ethoxycarbonyloxy- 1,
1-dimethyl-4- (9-xanthenyl)
semicarbazide 1,1-dimethyl-4-phenylcarbamyloxy4 (9-xanthenyl)
semicarbazide
4-allyl- 1,1-dimethyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide 4-cyclohexyl- 1,1 -dimethyl-4 (9-xanthenyl) semi-
carbazide
1,1 -dimethyl-4-trimethylsilyloxy-4- (9-xanthenyl)
semicarbazide 2-allyl-4- (9 -xanthenyl) semicarbazide
2-allyl-4 "methyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide
2-cyclohexyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide
2.cyclohexyl-4-methyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide
2-ethoxycarbonyl-1 -dimethyl-4- (9-xanthenyl) semi-
carbazide
2-ethoxycarbonyl- 1, 1,4-trimethyl-4- (9-xanthenyl) semi-
carbazide
1,1 -diallyl-4-hydroxy-4- (9-xanthenyl) semicarbazide
1 -cyclohexyl- 1 -methyl-4-hydroxy-4- (9-xanthenyl)
semicarbazide
l-ethoxy- 1
-ethyl-4-hydroxy-4- (9-xanthenyl) semi-
carbazide
1 -ethyl- 1 -methyl-4-hydroxy-4- (9-xanthenyl) semi
carbazide
1, 2-tetramethylene-4- (9-xanthenyl) semicarbazide
4-hydroxy- 1,2-tetramethylene-4- (9-xanthenyl) semi
carbazide
N'-hydroxy-N-trimethylammonio-N'-9 iodide
xanthenylurea
N'-Acetoxy-N-trimethylammonio-N'-9- iodide
xanthenylurea 4- (1-chloro-9-xanthenyl) -4-hydroxy- 1,1 -dimethyl-
semicarbazide
4- (1 -fluoro-9-xanthenyl) -4-hydroxy-1,1 -dimethyl
semicarbazide
4- (2-fluoro-9-xanthenyl) -4-hydroxy- 1,
1-dimethyl-
semicarbazide 4- (1-chloro-9-xanthenyl) semicarbazide
4- (1-fluoro-9-xanthenyl) semicarbazide
4- (2-fluoro-9-xanthenyl) semicarbazide
4-hydroxy- 1,1 -dimethyl-4- (1-methyl-9-xanthenyl)
semicarbazide 4-hydroxy-4- (1 -methoxy-9-xanthenyl) - 1,1 -dimethyl-
semicarbazide 4-hydroxy-4- (1 hydroxy-9-xanthenyl) - 1,1 -dimethyl-
semicarbazide 4- (1 -methyl-9-xanthenyl) semicarbazide
4- (1-metholxy-9-xanthenyl) semicarbazide
4- (i -hydroxy-9 -xanthenyl) semicarbazide
4-3 -methoxycarbonylpropionoxy- 1,1 -dimethyl-4- (9 -
xanthenyl) semicarbazide
1,1 dimethyl-4-methylthioacetoxy-4- (9-xanthenyl)
semicarbazide 1,
1 -dimethyl-4-phenylacetoxy-4- (9-xanthenyl) semi-
carbazide 1,1-dimethyl-4-phenoxyacetoxy-4- (9-xanthenyl) semi-
carbazide.
The above compounds illustrate various values of
A, B, Xj, X2 and Ri 4 in various associations, but of course these values are not limited to the associations mentioned; all possible associations are covered by the invention.
The acyl moiety of the examples of acyloxy compounds from the list can naturally be replaced by other acyl groups as defined above. Examples of such acyl groups are as follows:
alkanoyl, for example acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, octanoyl, stearyl, pivaloyl, ethoxyalyl; substituted alkanoyl, for example phenylalkanoyl such as phenylacetyl; substituted phenylalkanoyl containing substituents such as halo, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, acylamino, dialkoylamino, or nitro in the phenyl ring; phenoxyalkanoyl such as phenoxyacetyl; substituted phenoxyalkanoyl containing substituents such as halobeno, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, alkylamino, acylamino, dialkoylamino or nitro in the phenyl ring; halo alkanoyl such as beta-chloropropionyl;
alkoxyalkanoyl such as methoxyacetyl; alkylthioalkanoyl such as methylthioacetyl; dialkylaminoalkanoyl such as diethylaminoacetyl; acylalkanoyl such as acetoacetyl; cycloalkyl alkanoyl such as cyclohexylacetyl; carboxyalkanoyl such as beta-carboxypropionyl; carboxyalkenoyl such as beta-carboxypropionyl; carboxyalkenoyl such as beta-carboxyacryloyl, etc .;
and analogous groups in the form of esters or salts; alkanoylheterocyclic groups such as pyridineacetyl; alkenoyl, for example crotonyl;
cycloalkanoyl, for example cyclohexylcarbonyl; aroyl, for example benzoyl, naphthoyl, substituted benzoyl the phenyl ring of which contains substituents such as halo, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, alkyllamino, acylamino, dialkoylamino, nitro or carboxyl (and their esters and salts);
carbonic acid residues, for example, alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl; substituted alkoxycarbonyl such as 2-methoxyethoxycarbonyl, 2-phenoxyethoxycarbonyl, 2 - chloro - ethoxycarbonyl, 2,2,2 - trichloroethoxycarbonyl; alkenyloxycarbonyl such as allyloxycarbonyl; cycloalkoxycarbonyl such as cyclohexyloxycarbonyl; aryloxycarbonyl such as phenoxycarbonyl;
and analogous groups containing halo, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, alkyllamino, acylamino, dialkoylamino or nitro substituents in the phenyl ring; aralkoxycarbonyl such as 2-phenylethoxycarbonyl;
N-substituted carbamoyl, for example N-alkylcarbamoyl such as N-methylcarbamoyl;
N, N-dialkoylcarbamoyl such as N, N-dimethylcarbamoyl; N-phenylcarbamoyl; N, N-tetramethylenecarbamoyl; N, N-pentamethylenecarbamoyl; N, N-3 -oxapentamethylenecarb-amoyl; N, N-3-thiapentamethylenecarbamoyl;
heterocyclic carbonyl, for example groups comprising a carbonyl radical attached to a heterocyclic ring having 5 to 7 members and containing up to 2 different carbon atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, such as thiophene, tetrahydrothiophene , furan, tetrahydrofuran, pyridine, benzothiazole, benzofuran, xanthene, pyrimidine.
The following example illustrates the invention.
Example:
A solution of 1.95 g of N-methyl-N-9-xanthenylcarbamoyl chloride in 20 ml of toluene is added to a solution, cooled with ice, of 0.9 g of N, N-dimethylhydrazine in 10 ml of 'dry ether.
After stirring for 20 minutes at 00 C, the reaction mixture is washed with aqueous sodium bicarbonate and water, dried and evaporated. After recrystallization of the residue from benzene, 1,1,4trimethyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide is obtained which melts at 1201230 C.
Analogously, using the appropriate carbamoyl chloride and hydrazine hydrate, the following compounds are obtained:
4-methyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide, fu point
sion 146-1480 C (chloroform / petroleum ether,
e.g. 62-680 C);
4-methoxy-4- (9 - xanthenyl) semicarbazide, m.p. 141
1430 C (chloroform / ether);
4-isopropoxy-4- (9-xanthenyl) semicarbazide, point
fusion 1340 C (cyclohexane);
4-isopropoxy- 1,1 -dimethyl-4- (9 -xanthenyl) semicarb
azide, mp 157.50 C (cyclohexane);
(prepared using N, N-dimethylhydrazine in
instead of hydrazine hydrate).
N-methyl-N-9-xanthenylcarbamoyl chloride is prepared by adding a mixture of 10 g of N-methyl-9-xanthenylamine, 7 ml of triethylamine and 30 ml of dry toluene to a 10 oxo solution of phosgene in 250 ml of toluene at approximately −170 C. After having left it to stand overnight, the reaction product is evaporated to dryness at less than 300 C. under reduced pressure. The residue is boiled with petroleum ether (bp = 62-680 C), the triethylamine hydrochloride is separated by filtration, then the filtrate is crystallized to obtain the N methyl-N-9-xanthenyl-carbamoyl chloride which melts. at 94-950 C.
N-methoxy-N-9-xanthenyl-carbamoyl chloride is prepared by adding a mixture of 7 g of N-methoxy-N-9-xanthenylamine, 9 ml of triethylamine and 10 ml of toluene to a 10 / o solution of phosgene in 93 ml of toluene from - 150C to - 100 C.
The reaction mixture is stirred at -100 ° C. for 15 minutes and then allowed to reach room temperature over the course of one hour. Evaporation in vacuo, after filtering off triethylamine hydrochloride, gives the crude N-methoxy-N-9-xanthenylcarbamoyl chloride as a yellow-brown oil.
The latter is used dissolved in toluene.
N-isopropoxy-N-9-xanthenylcarbamoyl chloride is prepared analogously as a brown oil which is used dissolved in toluene.
A compound obtained by the process according to the invention can be used as follows:
A mixture of 259 mg of 1,1 -dimethyl-4- (9-xanthenyl) semicarbazide, 0.1 ml of sodium iodide and 10 ml of acetone is refluxed for 7 hours. After cooling, the precipitate is recrystallized from nitromethane to obtain N-trimethylammonio iodide.
N'-9-xanthenylurea which melts at 1960 C.
(Satisfactory elemental analyzes of the compounds prepared in the above examples were obtained.
The structures were confirmed by infrared spectroscopy and, if necessary, by nuclear magnetic resonance spectroscopy. In many cases the compounds melted with decomposition at the temperatures described.)
CLAIM I
Process for preparing the compounds of formula (I):
EMI4.1
in which Xn represents the group:
EMI4.2
formulas in which X, and X2 are an oxygen or sulfur atom;
rings A and B may contain substituents selected from a halo, alkyl, alkoxy and hydroxy group;
R, is a hydrogen atom, an alkyl, substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, hydroxy, alkoxy, acyloxy or trialkylsilyloxy group;
R2 is a hydrogen atom, an alkyl, substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkanoyl or alkoxycarbonyl group;
R8 is a hydrogen atom, an alkyl, substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl or alkoxy group;
R4 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, alkanoyl or alkoxycarbonyl;
or R2 and R8 together represent a group - (CH2) E- in which m = 3 or 4, and one of the groups -CH2- may be replaced by a group CO;
;
or R8 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring having 5 to 7 members, optionally containing an additional group selected from NH, O, S or = lower alkyl;
as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula (I);
characterized in that a compound of formula ors) is reacted:
EMI4.3
in which X is a halo radical or an N3, NCX1 or -X-acyl group with a hydrazine of formula (tu):
: R2NH-NRsR4 (IV)
CLAIM II
Use of a compound of formula (I) prepared by the process according to claim I, wherein R8 and R4 each represent an alkyl, substituted alkyl or alkenyl group, or together form a ring as defined in claim I, to form a a pharmaceutically acceptable quaternary salt of this compound.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.