JPH0586031A - 新規なピリジン誘導体およびそれらの合成法 - Google Patents

新規なピリジン誘導体およびそれらの合成法

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JPH0586031A
JPH0586031A JP3041860A JP4186091A JPH0586031A JP H0586031 A JPH0586031 A JP H0586031A JP 3041860 A JP3041860 A JP 3041860A JP 4186091 A JP4186091 A JP 4186091A JP H0586031 A JPH0586031 A JP H0586031A
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JP3041860A
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Charles W Murtiashaw
チヤールズ・ダブリユー・マーテイアシヨー
George J Quallich
ジヨージ・ジエイ・クアリツチ
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Pfizer Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アルドースレダクターゼ抑制薬として有用な
スピロ−ヘテロアゾロンの新規な製法およびそれに用い
る新規な中間体を提供する。 【構成】 新規な中間体ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩおよび
ＶＩＩＩを使用して、有用なアルドースレダクターゼ抑
制薬であるスピロ−ヘテロアゾロン化合物ＩＸを製造す
る。 ［式中、Ｒ3はＨまたはＣ１〜４アルキル、ＱはＣｌ，
Ｂｒ，ＦまたはＯＸ，ＸはＳＯ2Ｒ4，Ｒ4はＣ１〜４ア
ルキル、トリフルオロメチル等，Ｚは負の電荷、Ｈまた
は酸素保護基］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はスピロ−ヘテロアゾロン
の製法およびそれに用いる中間体に関する。これらの化
合物はアルドースレダクターゼ抑制薬として有用であ
る。
【０００２】
【従来の技術】ここに開示する方法によって製造される
スピロ−ヘテロアゾロンは、欧州特許出願第８８３０７
９８５．７号明細書（ファイザー社に譲渡）に示されて
いる。
【０００３】本発明は次式の化合物
【０００４】
【０００５】（式中、Ｂはヒドロキシ、クロロまたはブ
ロモである）に関するものである。
【０００６】また本発明は次式の化合物
【０００７】
【０００８】（式中、Ｒ3は水素または（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルである）に関するものである。
【０００９】また本発明は次式の化合物
【００１０】
【００１１】［式中、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであ
り；Ｑはクロロ、ブロモ、フルオロまたはＯＸであり、
ここでＸはＳＯ2Ｒ4であり、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、トリフルオロメチル、または所望により、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、クロロおよびニトロから別個に選ばれ
る置換基１−３個によって置換されたフェニルであり；
Ｚは負の電荷、水素または酸素保護基（たとえばシリル
含有基、たとえばｔ−ブチルジメチルシリル）である］
に関するものである。
【００１２】また本発明は次式の化合物の純粋な鏡像体
【００１３】
【００１４】（式中、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであ
る）に関するものである。
【００１５】また本発明は次式の化合物
【００１６】
【００１７】（式中、ＱおよびＲ3は上記に定めたもの
であり、Ｚは酸素保護基である）の製法において、次式
の化合物
【００１８】
【００１９】（式中、Ｗはブロモまたはヨードであり、
Ｑは上記に定めたものである）を金属リチウムまたはア
ルキルリチウム試薬と反応させることよりなる方法に関
するものである。
【００２０】また本発明は次式の化合物
【００２１】
【００２２】（式中、〃３〃と表示した炭素の立体化学
構造が絶対的な意味で純粋であるか、またはＲおよびＳ
形の１：１混合物であり、Ｒ3は水素または（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルである）の製法において、次式の化合物
【００２３】
【００２４】（式中、〃３〃と表示した炭素において式
ＶＩＩの目的化合物と同一の立体化学構造を有し、Ｒ3
は上記に定めたものであり、Ｑはクロロ、ブロモ、フル
オロまたはＯＸであり、ここでＸはＳＯ2Ｒ4であり、Ｒ
4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、トリフルオロメチル、また
は所望により、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、クロロおよびニ
トロから別個に選ばれる置換基１−３個によって置換さ
れたフェニルである）を塩基と反応させることよりなる
方法に関するものである。適切な塩基には水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサ
メチルジシラジド、および他の非求核性塩基が含まれ
る。
【００２５】また本発明は次式の化合物の純粋な鏡像体
またはラセミ混合物
【００２６】
【００２７】（式中、Ｒ3は上記に定めたものである）
の製法において、上記式ＶＩＩの化合物（式中、〃３〃
と表示した炭素において式ＶＩＩＩの目的化合物と同一
の絶対立体化学構造を有する）を適切な酸化剤、たとえ
ばピリジニウムクロロクロメート、ジョーンズ試薬また
は二酸化マンガンと反応させることよりなる方法に関す
るものである。
【００２８】また本発明は次式の化合物の純粋な鏡像体
【００２９】
【００３０】（式中、Ｒ3は上記に定めたものである）
の製法において、（ａ）次式の化合物
【００３１】
【００３２】（式中、〃３〃と表示した炭素において式
ＩＸの目的化合物と同一の絶対立体化学構造を有し、Ｒ
3は上記に定めたものである）を適切な酸化剤、たとえ
ばピリジニウムクロロクロメート、ジョーンズ試薬また
は二酸化マンガンと反応させて次式の化合物の純粋な鏡
像体
【００３３】
【００３４】（式中、〃３〃と表示した炭素において式
ＩＸの目的化合物と同一の絶対立体化学構造を有する）
となし、そして（ｂ）式ＶＩＩＩの化合物をアルカリ金
属シアン化物（たとえばシアン化ナトリウムまたはシア
ン化カリウム）および炭酸アンモニウムと縮合させるこ
とよりなる方法に関するものである。
【００３５】下記の反応式は本発明の新規な中間体の製
法を示すものである。これはこれらの方法および中間体
を欧州特許出願第８８３０７９８５．７号明細書に示さ
れるスピロ−ヘテロアゾロンの製造に使用する方法をも
示す。
【００３６】本発明の新規化合物は反応式中にＩＩ、Ｉ
Ｖ、Ｖ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩで表される一般式に含ま
れる。本発明の新規方法は反応式中の工程Ｃ、Ｅおよび
Ｆで表される。
【００３７】特に指示しない限り反応式および以下の考
察においてＲ3、Ｒ4、Ｗ、Ｘ、ＺおよびＱは前記に定め
たものである。
【００３８】
【００３９】反応式中の第１工程（Ａ）は、適宜な式Ｉ
の化合物（式中、Ｗはブロモまたはヨードである）を適
切なジアゾ化剤の存在下で水と反応させて式ＩＩおよび
ＩＩＩの化合物（式中、Ｗはブロモまたはヨードであ
る）を製造するものである。ジアゾ化剤の例は亜硝酸ｔ
−ブチル、硫酸／亜硝酸ナトリウム、および塩酸／亜硝
酸ナトリウムである。好ましいジアゾ化剤は塩酸／亜硝
酸ナトリウムである。この工程は一般に約−１０℃から
約５０℃の範囲、好ましくは約０℃の温度で行われる。
【００４０】次いで式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を工程
（Ｂ）で適宜な反応不活性の極性非プロトン溶剤の存在
下に適切な塩素化剤または臭素化剤と反応させる。適切
な塩素化剤はＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3およびＰＣｌ5であ
る。ＰＯＣｌ3が好ましい。適切な臭素化剤はＰＯＢｒ3
およびＰＢｒ3である。ＰＯＢｒ3が好ましい。適切な溶
剤にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドお
よびＮ−メチルピロリドンが含まれ、ジメチルホルムア
ミドが好ましい。一般にこの工程は約０−約１００℃の
範囲の温度で行われ、約７０℃が好ましい。工程（Ｂ）
により式ＩＶの化合物（式中、Ｗはブロモまたはヨード
である）が製造される。
【００４１】こうして製造された式ＩＶの化合物を次い
で工程（Ｃ）で反応不活性の極性非プロトン溶剤の存在
下に金属リチウムまたはアルキルリチウム試薬と反応さ
せて３−リチエート化（ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）ピリジン
となす。アルキルリチウムの適切なアルキル部分には
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルが含まれる。本発明の好ましい形
態においてはそれぞれアルキルリチウムのアルキル部分
はｎ−ブチルである。この反応は一般に約−１００℃か
ら約−２０℃の範囲の温度で行われる。好ましい温度は
−７８℃である。
【００４２】適切な溶剤にはジイソプロピルエーテル、
ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが含まれ、
ジイソプロピルエーテルおよびジエチルエーテルが好ま
しい。次いで次式の化合物
【００４３】
【００４４】（式中、Ｚは負の電荷、または酸素保護基
である）を３−リチエート化ピリジンに添加して、式Ｖ
の化合物（式中、Ｚは負の電荷、または酸素保護基であ
る）を製造する。適切な酸素保護基の例にはトリ置換シ
リル（たとえばｔ−ブチルメチルシリル）、テトラヒド
ロピラニル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチ
ル、メトキシメチルおよびベンジルが含まれる。工程
（Ｃ）は一般に約−１００℃から約−２０℃の範囲の温
度で行われ、約−７８℃が好ましい。
【００４５】次式の化合物においてＲ3が結合している
炭素はキラル中心である。
【００４６】
【００４７】工程（Ｃ）で生成した式Ｖの化合物はそれ
の由来するアルデヒドと同じ絶対立体配置をこのキラル
中心にもつ。反応式に示すように、この立体化学構造は
反応工程全体を通して式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよび
ＩＸにおいて維持されるであろう。従って工程（Ｃ）で
用いたアルデヒドの立体化学構造に応じて化合物ＶＩＩ
ＩおよびＩＸの化合物のラセミ混合物または純粋な鏡像
体を上記反応式およびここに記載する方法により製造す
ることができる。
【００４８】次いで、Ｚが酸素保護基である式Ｖの化合
物を工程（Ｄ）において反応不活性溶剤の存在下に適切
なジシリル化剤と反応させて、Ｚが水素である式Ｖの化
合物（反応式においては式ＶＩと表す）となす。適切な
ジシリル化剤にはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オリド、フッ化水素酸およびフッ化セシウムが含まれ
る。好ましいジシリル化剤はテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフルオリドである。適切な溶剤の例はアセトニト
リル、メタノールおよびテトラヒドロフランであり、テ
トラヒドロフランが好ましい。工程（Ｄ）は一般に約−
２０℃から約５０℃の範囲の温度で行われ、約−５℃が
好ましい。
【００４９】Ｚが負の電荷である式Ｖの化合物は、Ｚが
水素である式Ｖの化合物（すなわち式ＶＩの化合物）を
適宜な塩基で脱プロトン処理することにより製造され
る。適宜な塩基の例は水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメ
チルジシリルアジドおよびカリウムヘキサメチルジシリ
ルアジドである。この反応に適した溶剤の例はテトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、イソプロピルエー
テルおよびジエチルエーテルである。
【００５０】次いで、Ｚが水素である式ＶＩの化合物を
工程（Ｅ）において反応不活性溶剤の存在下に適切な塩
基と反応させて、式ＶＩＩの化合物となす。適切な溶剤
にはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよ
び（Ｃ1−Ｃ4）アルコールが含まれる。ｔ−ブタノール
が好ましい。適切な塩基にはカリウムｔ−ブトキシド、
ＮａＨ、ｎ−ブチルリチウム、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水酸化ナトリウ
ム、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−
エンおよびカリウムヘキサメチルジシラジドが含まれ
る。カリウムｔ−ブトキシドが好ましい。工程（Ｅ）は
一般に約０−約１００℃の範囲、好ましくは約８３℃の
温度で行われる。
【００５１】次いで、式ＶＩＩの化合物を工程（Ｆ）に
おいて反応不活性溶剤（たとえばＣＨ2Ｃｌ2、アセトン
またはトルエン）の存在下に適切な酸化剤（たとえばピ
リジニウムクロロホルメート、ジョーンズ試薬または二
酸化マンガン）と反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得
る。この反応は一般に約−１０℃から約１００℃の範囲
の温度で行われ、約２５℃が好ましい。
【００５２】こうして製造された式ＶＩＩＩの化合物を
アルカリ金属シアン化物（たとえばシアン化ナトリウム
またはシアン化カリウム）および炭酸アンモニウムと反
応させて、式ＩＸのスピロ−イミダゾリジンジオン生成
物となす。工程（Ｇ）で表されるこの反応は一般に反応
不活性な極性溶剤の存在下に行われる。適切な溶剤には
環状エーテル、たとえばジオキサンおよびテトラヒドロ
フラン、低級アルキレングリコール、たとえばエチレン
グリコール、水混和性低級アルカノール、たとえばメタ
ノール、ならびにＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）低級アル
カノアミド、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが
含まれる。一般にこの反応は約２５−約１５０℃の範囲
の温度で行われる。反応終了後、目的生成物を常法によ
り、氷水で希釈しそして酸性化することにより単離す
る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに
精製することができる。
【００５３】式ＩＸのスピロ−イミダゾリジンジオン化
合物はアルドースレダクターゼ抑制薬であり、糖尿病性
対象の坐骨神経、網膜および水晶体におけるソルビトー
ル水準を低下させるのに有用である。これらの化合物の
例は下記のものである：（±）−シス−６´−クロロ−
２´，３´−ジヒドロ−２´−メチル−スピロ−［イミ
ダゾリジン−４，４´−４´Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］
ピリジン］−２，５−ジオン（ここでシスは２´−メチ
ルと４´−ＮＨがピラン環の同じ側にあることを意味す
る）、（±）−トランス−６´−クロロ−２´，３´−
ジヒドロ−２´−メチル−スピロ−［イミダゾリジン−
４，４´−４´Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−
２，５−ジオン（ここでトランスは２´−メチルと４´
−ＮＨがピラン環の反対側にあることを意味する）、
（±）−シス−６´−フルオロ−２´，３´−ジヒドロ
−２´−メチル−スピロ−［イミダゾリジン−４，４´
−４´Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−２，５−
ジオン、（±）−シス−６´−ブロモ−２´，３´−ジ
ヒドロ−２´−メチル−スピロ−［イミダゾリジン−
４，４´−４´Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−
２，５−ジオン、（４´Ｓ）（２´Ｒ）−６´−クロロ
−２´，３´−ジヒドロ−２´−メチル−スピロ−［イ
ミダゾリジン−４，４´−４´Ｈ−ピラノ［２，３−
ｂ］ピリジン］−２，５−ジオン、および（４´Ｓ）
（２´Ｒ）−６´−クロロ−２´，３´−ジヒドロ−２
´−メチル−スピロ−［イミダゾリジン−４，４´−４
´Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン］−２，５−ジオ
ン−８´−オキシド。
【００５４】特に指示しない限り、以上の反応の圧力は
決定的ではない。一般に反応圧力は約０．５−約３気
圧、好ましくは周囲圧力（すなわち１気圧）である。
【００５５】
【実施例】例１ ２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジン 酢酸ナトリウム（５７．１ｇ、０．６９６ｍｏｌ）およ
び２−アミノ−５−クロロピリジン（８９．５ｇ、０．
６９６ｍｏｌ）の酢酸（４００ｍＬ）懸濁液を、酢酸
（１５ｍＬ）中の臭素（３５．９ｍＬ、０．６９６ｍｏ
ｌ）の溶液で１．２５時間にわたって徐々に４３℃に加
温しながら処理した。次いで得られた橙色スラリーを１
５℃に冷却し、濾過して固体を得た。次いでこれを水に
溶解し、１ＮＮａＯＨで塩基性（ｐＨ８．５）となし、
酢酸エチル（５×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合
わせて１０％重亜硫酸ナトリウム（２×１５０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して１０
２．１ｇ（７０．７％）の黄色固体を得た。融点８３−
８５℃：ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３６８３，３５０４，３４
０１，２９８７，２４８２，２３９２，１６０８，１５
７１，１５４４，１４５５，１３８９，１３１６，１２
０７，１１２７，１０５７，１０２６，８９５，８８
１，６５０，６０７，２４９，２３６ｃｍ-1；1Ｈ Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．２０（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），
８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ１０４．０８，１２０．３３，１３
９．６２，１４５．２４，１５４．１０；Ｃ5Ｈ4Ｎ2Ｂ
ｒＣｌにつき計算された正確な質量＝２０５．９２４
６。高分解能質量スペクトル２０５．９２４６。
【００５６】例２ ３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−オン 水（８１５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１３０ｍＬ）中の２
−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジン（１００
ｇ、０．４８２ｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に、
水（２７２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３３．２６
ｇ、０．４８２ｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた懸
濁液を室温にまで昇温させ、１８時間撹拌し、この時点
で固体を濾過し、四塩化炭素（２×５０ｍＬ）で洗浄
し、真空オーブン内（４０℃）で乾燥させて７５．１ｇ
（７４．８％）の灰黄色固体を得た。融点１７０−１７
３℃：ＩＲ［鉱油（ヌジョール（Ｎｕｊｏｌ、商
標））］３１１１，３０４１，２９４７，２９１９，２
８５０，２７２２，１８１４，１６９６，１６６３，１
６４３，１５８５，１５２７，１４６２，１３７７，１
３０２，１２３４，１１７１，１１５３，１１２３，１
１０６，１０４０，１０３１，９１７，８９６，８７
６，８３９，７４７，７２６，６４４，６３５，５６
１，５３９，５２３，４１０，２５１，２３５，２２
５，２２０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ6−
ＤＭＳＯ）δ７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），
８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）１２．４１（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１０．８
８，１１５．３５，１３４．０８，１４２．６４，１５
７．５６；Ｃ5Ｈ3ＮＢｒＣｌＯにつき計算された正確な
質量＝２０６．９０８６。高分解能質量スペクトル２０
６．９０９３。
【００５７】例３ ３−ブロモ−２，５−ジクロロピリジン ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロピリ
ジン−２−オン（８４．３ｇ、０．４０４ｍｏｌ）の溶
液にＰＯＣｌ3（５６．５ｇ、０．６１ｍｏｌ）を滴下
ろうとから３時間にわたって室温で添加した。得られた
黒色溶液を次いで７０℃に加熱し、３日間撹拌した。室
温に冷却したのち溶液を１Ｌの氷／水に注入し、濾過
し、固体を真空オーブン内で乾燥させて８１．７６ｇ
（８９％）の目的とする３−ブロモ−２，５−ジクロロ
ピリジンを灰白色固体として得た。融点３９−４１℃：
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）３８６７，３６６３，２９８９，２
７３４，１８１２，１６０６，１５４７，１４００，１
３６６，１２３０，１１５５，１１２９，１０７４，１
０２７，８９４，６５８，５６３ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．２Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１２０．４３，１
３０．７４，１４１．４６，１４６．６４，１４８．９
９；Ｃ5Ｈ2ＮＢｒＣｌ2につき計算された正確な質量＝
２２４．８７４８。高分解能質量スペクトル２２４．８
７６４。
【００５８】例４ ３−［３（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヒ
ドロキシブチル］−２，５−ジクロロピリジン イソプロピルエーテル中の冷却されたｎ−ブチルリチウ
ム溶液（１．１８Ｍヘキサン溶液１２９．３ｍＬ、０．
１５３ｍｏｌ）に、イソプロピルエーテル（２２５ｍ
Ｌ）中の３−ブロモ−２，５−ジクロロピリジン（３
６．４５ｇ、０．１６１ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわ
たって添加した。得られた白色懸濁液を次いでイソプロ
ピルエーテル（１０６ｍＬ）中の３（Ｒ）−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシブチルアルデヒド（３４．１４ｇ、
０．１６９ｍｏｌ）の溶液で処理し、−７０℃でさらに
３０分間撹拌したのち室温にまで昇温させた。４８０ｍ
Ｌの水を添加したのち、２相混合物を分離し、有機層を
イソプロピルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。
有機層を合わせて水で１回洗浄し、脱色用カーボン［Ｇ
−６０ダルコ（ＤＡＲＣＯ、商標）］と共に加熱し、珪
藻土［セライト（Ｃｅｌｉｔｅ、商標）］により濾過
し、回転蒸発器で濃縮した。得られた混濁した黄色液体
を高真空下で８０℃に一夜加熱して、目的生成物（ジア
ステレオマー混合物）を黄褐色の油として得た（４０．
５２ｇ、７２％）：Ｒf ０．３６（ヘキサン中２５％
Ｅｔ2Ｏ）；1Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
０．１（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），１．１８
（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，
１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１
Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
【００５９】例５ ２，５−ジクロロ−３−［３（Ｒ）−ヒドロキシ−１−
ヒドロキシ−１−ブチル］ピリジン 例４の表題化合物（４０．３８ｇ、０．１１５ｍｍｏ
ｌ）の冷却した（５℃）ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
（１６１．５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の０．１Ｍテトラ
ブチルアンモニウムフルオリド溶液１１５．３ｍＬを添
加した。室温にまで昇温させ、２．５時間撹拌したの
ち、透明な暗色溶液を回転蒸発器で濃縮し、次いでさら
に高真空下に濃縮した。得られた油を水に溶解し、Ｅｔ
2Ｏ（エチルエーテル）（２×１５０ｍＬ）で抽出した
のち、有機抽出液を合わせて水で１回洗浄し、濃縮して
油となし、クロマトグラフィー処理（７０−２３０メッ
シュのシリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％Ｅｔ2Ｏ）し
て生成物を半固体として得た（１６．８ｇ、６１．７
％、ジアステレオマー混合物）：Ｒf ０．３５および
０．２２（ＣＨ2Ｃｌ2中の２５％Ｅｔ2Ｏ）；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３０（ｍ，６
Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），
２．４２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），４．１
０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３０
（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ），５．１８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），
８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２４
（ｍ，１Ｈ）。
【００６０】例６ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２
（Ｒ）−メチル−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン 例５の表題化合物（１６．４ｇ、０．０６９ｍｏｌ）お
よびｔ−ブチルアルコール（１１５ｍＬ）の混合物に２
３．３９ｇ（０．２０８ｍｏｌ）のカリウムｔ−ブトキ
シドを添加した。３時間加熱還流したのち、反応物を濃
縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、イソプロピルエーテ
ル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ
て水洗し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して透明な油を
得た。これをクロマトグラフィー処理（７０−２３０メ
ッシュのシリカゲル、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2）して１
０．８ｇ（７８％）の目的生成物をジアステレオマー混
合物として得た：Ｒf ０．３９（ＣＨ2Ｃｌ2中の２５
％Ｅｔ2Ｏ）；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3）δ１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．
４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７８（ｍ，２
Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ），３．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），
４．８０（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），７．６
４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。
【００６１】例７ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２（Ｒ）−メチル−４
−オキソ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン ＣＨ2Ｃｌ2（１０６ｍＬ）中の例６の表題化合物（１
０．５６ｇ、０．０５２９ｍｏｌ）および珪藻土［セラ
イト（商標）］（１４．２５ｇ）の懸濁液に、ピリジニ
ウムクロロクロメート（２８．５１ｇ，０．１３２ｍｏ
ｌ）を室温で添加した。２時間撹拌したのち、反応混合
物をシリカゲルのパッド（１００ｇ，２３０−４００メ
ッシュ）により濾過し、回転蒸発器で濃縮した。粗製の
白色固体をイソプロピルエーテルから再結晶して８．１
５ｇ（７８％）の純粋なアザクロマノンを得た。融点８
５−８７℃：［α］D＝＋７３．８°（ｃ＝１．０，メ
タノール），Ｒf ０．２８（ヘキサン中５０％Ｅｔ
2Ｏ）；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６７
（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ）；質量スペクトル１９７（Ｍ＋）；元素分
析：Ｃ9Ｈ8ＣｌＮＯ2として計算値：Ｃ，５４．７０；
Ｈ，４．０８ 実測値：Ｃ，５４．７４；Ｈ，４．１３例８ ２，３−ジブロモ−５−クロロピリジン ３−ブロモ−５−クロロピリジン（８．０ｇ、３８．４
ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に周囲
温度で溶解した。三臭化酸化リン（Ｖ）（１６．５ｇ、
５７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に７２時
間加熱した。冷却後、反応物を８００ｇの氷に注いだ。
真空濾過により生成物が暗色固体（６．８５ｇ）として
得られた。ヘキサンおよび脱色用カーボンを粗生成物に
添加し、内容物を加熱還流し、次いでセライトにより濾
過した。透明な無色の濾液を真空下にストリップして生
成物を白色固体（５．３ｇ，５１％）として得た。融点
３９．５−４３℃。1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８９
（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１
４６．９３，１４１．４５，１４１．０２，１３１．３
４，１２４．０１；元素分析：Ｃ5Ｈ2Ｂｒ2ＣｌＮとし
て計算値：Ｃ，２２．１３；Ｈ，０．７４；Ｎ，５．１
６；実測値：Ｃ，２１．９３；Ｈ，０．５３；Ｎ，４．
９０；ＩＲ（純品）３０６０，１５３８，１４０５，１
３７０，１１３５，１０３０，９０５ｃｍ-1；質量スペ
クトル（相対強度）２６９（Ｍ＋，６８），１９０（１
００），１１１（８３）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨージ・ジエイ・クアリツチ アメリカ合衆国コネチカツト州06359，ノ ース・ストニントン，ノリツジ−ウエスタ リー・ロード 349

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式の化合物 （式中、Ｂはヒドロキシ、ブロモまたはクロロであ
    る）。
  2. 【請求項２】 次式の化合物 （式中、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）。
  3. 【請求項３】 Ｒ3がメチルである、請求項２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 ３位における炭素の立体化学構造が絶対
    的な意味で純粋であり、ＲまたはＳ立体配置のいずれか
    である、請求項２または３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 次式の化合物 （式中、Ｒ3は水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであ
    り；Ｑはクロロ、ブロモ、フルオロまたはＯＸであり、
    ここでＸはＳＯ2Ｒ4であり、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル、トリフルオロメチル、または所望により、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル、クロロおよびニトロから別個に選ばれ
    る置換基１−３個によって置換されたフェニルであり；
    Ｚは負の電荷、水素または酸素保護基である）。
  6. 【請求項６】 Ｚがｔ−ブチルジメチルシリルである、
    請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｑがクロロであり、Ｒ3がメチルであ
    る、請求項５または６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ３位における炭素の立体化学構造が絶対
    的な意味で純粋であり、ＲまたはＳ立体配置のいずれか
    である、請求項５ないし７のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｚが水素である、請求項５ないし８のい
    ずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 次式の化合物 （式中、〃３〃と表示した炭素の立体化学構造が絶対的
    な意味で純粋であるか、またはＲおよびＳ形の１：１混
    合物であり、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）の製
    法において、次式の化合物 （式中、〃３〃と表示した炭素において式ＶＩＩの目的
    化合物と同一の立体化学構造を有し、Ｒ3は上記に定め
    たものであり、Ｑは請求項５に定めたものである）を塩
    基と反応させることよりなる方法。
  11. 【請求項１１】 Ｑがクロロであり、Ｒ3がメチルであ
    る、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 塩基がカリウム ｔ−ブトキシドであ
    る、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１０ないし１２のいずれかに記
    載の方法において、次式の化合物を （ａ）次式の化合物 （式中、Ｑは請求項１０に定めたものであり、Ｗはブロ
    モまたはヨードである）を金属リチウムまたはアルキル
    リチウムと反応させて３−リチエート化ピリジンとな
    し；（ｂ）３−リチエート化ピリジンを次式の化合物 （式中、Ｒ3は請求項５に定めたものであり、Ｚは酸素
    保護基である）と反応させ；そして（ｃ）工程（ｂ）で
    生成した化合物を酸素保護基の除去により式ＶＩの化合
    物に変換することにより得る方法。
  14. 【請求項１４】 酸素保護基がｔ−ブチルジメチルシリ
    ルである、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 酸素保護基が脱シリル化剤で処理する
    ことにより除去される、請求項１３または１４に記載の
    方法。
  16. 【請求項１６】 次式の化合物の純粋な鏡像体またはラ
    セミ混合物 （式中、Ｒ3は請求項１０に定めたものである）の製法
    において、次式の化合物 （式中、〃３〃と表示した炭素において式ＶＩＩＩの目
    的化合物と同一の絶対立体化学構造を有し、Ｒ3は上記
    に定めたものである）を適切な酸化剤、たとえばピリジ
    ニウムクロロクロメート、ジョーンズ試薬または二酸化
    マンガンと反応させることよりなる方法。
  17. 【請求項１７】 次式の化合物の純粋な鏡像体 （式中、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）。
  18. 【請求項１８】 次式の化合物の純粋な鏡像体 （式中、Ｒ3は請求項１７に定めたものである）の製法
    において、 （ａ）次式の化合物 （式中、〃３〃と表示した炭素において式ＩＸの目的化
    合物と同一の絶対立体化学構造を有し、Ｒ3は上記に定
    めたものである）を適切な酸化剤、たとえばピリジニウ
    ムクロロクロメート、ジョーンズ試薬または二酸化マン
    ガンと反応させて次式の化合物の純粋な鏡像体 （式中、〃３〃と表示した炭素において式ＩＸの目的化
    合物と同一の絶対立体化学構造を有し、Ｒ3は上記に定
    めたものである）となし、そして（ｂ）式ＶＩＩＩの化
    合物をアルカリ金属シアン化物および炭酸アンモニウム
    と縮合させることよりなる方法。
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