JPH0585543B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアルキル鎖の最後から２番目の炭素の
ところで分枝鎖化されているアルキル基を含有し
ている新規な尿素類に関するものである。本発明
はさらにこれらの尿素類の化学的合成、これらの
尿素類を含有している製薬学的組成物類、および
アテローム性動脈硬化症の治療におけるこれらの
尿素類の使用に関するものである。 本発明の新規な尿素類は、下記の式： 【式】 ［式中、 Ａは４−（トリフルオルメチル）フエニル、４
−クロロ−２−メチルフエニル、４−クロロ−
２，５−ジメチルフエニル、４−クロロ−２，６
−ジメチルフエニル、２，４−ジフルオロフエニ
ル、２，４，６−トリクロロフエニル、または
２，４，６−トリフルオロフエニルであり、 ｎは１〜５の正の整数であり、 R¹およびR²は互いに独立しており、そして水
素または（C₁−C₄）アルキルであり、そして Ｚは水素、（C₁−C₅）アルコキシ、ハロまたは
基【式】であり、 ここでｍは０〜５の整数であり、 R³およびR⁴は互いに独立しており、そして水
素または（C₁−C₄）アルキルであり、 但し条件としてR¹、R²、R³およびR⁴の全てが
水素であることはできない］ により表わされる。 本発明の好適な化合物類は下記の尿素類であ
る： １−（３，３−ジメチルブチル）−１−［［４−（ｎ
−ブチル）フエニル］メチル］−３−（４−クロロ
−２，６−ジメチルフエニル）尿素、 １−（３，３−ジメチルブチル）−１−［［４−（２，
２−ジメチルプロピル）フエニル］メチル］−３
−（４−クロロ−２，６−ジメチルフエニル）尿
素、 １−（３，３−ジメチルブチル）−１−［［４−（ｎ
−ブチル）フエニル］メチル］−３−（２，４，６
トリフルオロフエニル）尿素、 １−［４−（２，２−ジメチルプロピル）フエニ
ル］メチル］−１（ｎ−ヘプチル）−３−（２，４−
ジフルオロフエニル）尿素、 １−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フエニ
ル］メチル］−１−（ｎ−ヘプチル）−３−（４−ク
ロロ−２，６−ジメチルフエニル）尿素、 １−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フエニ
ル］メチル］−１−（ｎ−ヘプチル）−３−（２，
４，６−トリフルオロフエニル）尿素、 １−［［４−（ｎ−ブチル）フエニル］メチル］−１
−（３，３−ジメチルブチル）−３−（４−クロロ
−２，６−ジメチルフエニル）尿素。 本発明は、哺乳動物類（人を含む；以下同じ）
に有効量の上記で定義されている如き化合物を投
与することからなる、哺乳動物類のアテローム性
動脈硬化症の治療、哺乳動物類の動脈壁のコレス
テロール含有量の減少、哺乳動物類の過脂肪血症
の治療および哺乳動物類のアテローム性動脈硬化
症病変進行の抑制方法にも関するものである。 本発明の化合物類は、式： Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ［式中、 Ａは上記で定義されているとおりである］ の化合物を式： 【式】 ［式中、 ｎ、R¹、R²およびＺは上記で定義されている
とおりである］ の第二級アミンと反応させることにより製造され
る。 本発明の化合物類の第二の製造方法は、式 【式】 ［式中、 Ａは上記で定義されているとおりであり、そし
て Ｂはハロゲン、（C₁−C₄）アルコキシ、（C₁−
C₄）アルキルチオ、フエノキシ、４−クロロフ
エノキシおよび４−ニトロフエノキシからなる群
から選択される］ の化合物を式： 【式】 ［式中、 ｎ、R¹、R²およびＺは上記で定義されている
とおりである］ の第二級アミンと反応させることからなつてい
る。 本発明の新規な尿素類の多くは、アリールイソ
シアネート類を第二級アミン類と反応させること
により製造される。これらの反応は例えばヘキサ
ン、ジエチルエーテル、トルエン、テトラヒドロ
フランなどの如き非プロトン性溶媒中で室温から
使用する溶媒の沸点までの温度において実施され
る。尿素類は濾過によりまたは溶媒の蒸発により
単離され、そしてそれらは再結晶化、吸収クロマ
トグラフイまたは減圧下での蒸留により精製する
こともできる。この方法の一例は、３−（２，４
−ジフルオロフエニル）−１−［［４−（２，２−ジ
メチルプロピル）フエニル］メチル］−１−（ｎ−
ヘプチル）尿素を生成するための２，４−ジフル
オロフエニルイソシアネートと４−（２，２−ジ
メチルプロピル）−Ｎ−（ｎ−ヘプチル）−ベンゼ
ンメタナミンとの反応である。 本発明の新規な尿素類のあるものは、アリール
アミン類を例えばホスゲンまたはクロロ蟻酸フエ
ニルの如き炭酸の活性化された誘導体類と反応さ
せて例えばアリールカルバミルクロライドの如き
中間生成物を生成することにより製造される。こ
の中間生成物の製造は例えばトルエンまたはヘキ
サンの如き非プロトン性溶媒中で室温から使用す
る溶媒の沸点までの温度において例えばＮ，Ｎ−
ジメチルアニリンの如き塩基の存在下で実施され
る。 次に中間生成物を例えばトルエンの如き非プロ
トン性溶媒中で室温から使用する溶媒の沸点まで
の温度において第二級アミンと反応させる。この
方法の一例は、中間生成物としての（４−クロロ
−２，６−ジメチルフエニル）カルバミン酸フエ
ニルを生成するための４−クロロ−２，６−ジメ
チルベンゼンアミンとクロロ蟻酸フエニルとの反
応である。この中間生成物を次に例えば４−（２，
２−ジメチルプロピル）−Ｎ−（ｎ−ヘプチル）ベ
ンゼンメタナミンの如き第二級アミンと反応させ
て尿素、この場合には３−（４−クロロ−２，６
−ジメチルフエニル）−１−［［４−（２，２−ジメ
チルプロピル）フエニル］メチル］−１−（ｎ−ヘ
プチル）尿素、を生成する。 本発明の尿素類は結晶性固体または蒸留可能な
液状体で得られる。それらははつきりした融点ま
たは沸点および特有のスペクトルにより特徴づけ
られている。それらは有機溶媒類中にはかなり可
溶性であるが、一般に水中にはそれより可溶性で
ない。 本発明の化合物類の性質および用途を下記の
個々の表を用いて説明する。 抗アテローム性動脈硬化症剤としてのそれらの
効果的使用に関係のある２種の生物学的活性に関
して本発明の化合物類を評価した。化合物類をそ
れらが酵素脂肪アシルCoA：コレステロールア
シルトランスフエラーゼ（ACAT）を抑制する
能力に関して試験管内で試験し、そしてそれらが
ネズミ中で脂質吸収を抑制する能力により測定さ
れる過脂肪血症活性に関して生体内で試験した。
化合物類はそれらがACATを抑制する能力に関
しては下記の工程に従い試験した。 ネズミの副腎をPH7.4の0.2M一塩基性燐酸カリ
ウム緩衝液中で均質化し、そして５℃において15
分間にわたつて1000倍の重力で遠心した。顆粒部
分を含有している上澄み液はコレステロール−エ
ステル化酵素である脂肪アシルCoA：コレステ
ロールアシルトランスフエラーゼ（ACAT）の
原料として働く。50部の副腎上澄み液、10部のア
ルブミン（BSA）（50mg／ml）、３部の試験化合
物および500部の緩衝剤からなる混合物を37℃で
10分間予備培養した。20部の¹⁴C−パルミトイル
CoA（最終濃度20μM）で処理した後に混合物を
37℃で10分間培養した。試験化合物を省いた対照
用混合物を製造し、そして同じ方法で処理した。
培養混合物からの脂質を有機溶媒中で抽出し、そ
して薄層クロマトグラフイにより分離した。コレ
ステロールエステル部分をシンチレーシヨン計中
で数えた。この工程はハシモト他のLife
Science、12（部）、１−12（1973）により記さ
れているものの変法であつた。各化合物の種々の
濃度におけるこの試験の結果を次に該化合物に関
するIC₅₀を得るために使用した。IC₅₀は、酵素の
50％抑制を生じる化合物の濃度であると定義され
ている。これらの試験の結果を表に示す。 【表】 【表】 【表】 150−170gの体重の雄のスプラフ−ドウリイ・
ネズミに１％コレステロール：0.5％コリン酸の
飼料を２週間にわたつて与えることにより、コレ
ステロール吸収の抑制を測定した。この飼料には
試験しようとする化合物類も飼料の0.03％の投与
量で含まれていた。対照用のネズミには該化合物
を含まない同じ飼料を与えた。試験の終了時に、
ネズミを断頭により殺した。血液を集め、４℃で
1.5Kg倍の重力において10分間遠心し、そして次
に血清をコレステロールおよびトリグリセリド類
に関してCentrifichem 400分析器上でP.トリンダ
ー（Trinder）のAnalyst，77，321（1952）の方
法により酵素学的に分析した。肝臓を除去し、大
葉から0.4gの試料を採取し、そしてこの試料をエ
タノール中の25％飽和水酸化カリウムを使用して
鹸化させた。生成した中性ステロール類を石油エ
ーテルで抽出し、そして抽出物をコレステロール
に関して分析した。血清コレステロールまたは肝
臓コレステロールを対照用ネズミに対する値まで
下げることによりコレステロール吸収の抑制にお
ける該化合物の効果を測定した。 コレステロール吸収の統計学的に意味のある抑
制を生じる化合物類は活性であるとみなされる。
肝臓ステロール（LS）および血清ステロール
（SS）値は対照用の値の百分率として表わされて
いる。本発明の代表的な化合物類に対するこの試
験の結果を表に示す。 【表】 【表】 化合物類を上記の用途のために使用するときに
は、それらを１種以上の製薬学的に許容可能な担
体類、例えば溶媒類、希釈剤類など、と一緒にす
ることができ、そしてそれらは例えば錠剤類、カ
プセル類、分散可能な粉末類、顆粒類、または例
えば約0.5〜５％の懸濁剤を含有している懸濁液
類、例えば約10〜50％の砂糖を含有しているシロ
ツプ類、および例えば約20〜50％のエタノールを
含有しているエリキシルなどの如き形状で経口的
に、または約0.5〜５％の懸濁剤を等張性媒体中
に含有している殺菌性注射溶液類もしくは懸濁液
類の形状で非経口的に、投与できる。これらの製
薬学的調合物類は例えば約0.5〜約90％の活性成
分を一般的には５〜60重量％の間の担体と組み合
わせて含有できる。 使用される活性成分の抗アテローム性動脈硬化
症有効投与量は、特定の使用される化合物、投与
形態、および治療しようとする症状の重さに依存
して変えることができる。しかしながら、一般に
本発明の化合物類は約2mg〜約500mg／Kgの動物
体重の１日の投与量で、好適には１日に２〜４回
に分割されてまたは持続放出形で、投与されると
きに、満足のいく結果が得られる。大多数の哺乳
動物類に対しては１日の合計投与量は約100mg〜
約5000mg、好適には約100mg〜2000mg、であ
る。内科使用のために適している投与形は、固体
もしくは液体の製薬学的に許容可能な担体とよく
混合されている約25〜500mgの活性化合物からな
つている。この投与処方は、最適な治療反応を与
えるように調節できる。例えば１日に５，６回の
分割投与で投与することもでき、または投与量を
治療状態の状況により指定されて比例して減少さ
せることもできる。決定的な実際上の利点は、こ
れらの活性化合物類を経口的に並びに必要なら静
脈内、筋肉内または皮下方法により投与できると
いうことである。固体担体類には、澱粉、乳糖、
燐酸二カルシウム、微結晶性セルロース、庶糖お
よびカオリンが包含され、一方液体担体類には殺
菌性の水、ポリエチレングリコール類、非イオン
性界面活性剤類、並びに食用油類、例えばトウモ
ロコシ油、南京豆油、およびゴマ油類、が包含さ
れ、それらは活性成分の性質および希望する特定
の投与形に適合するものである。製薬学的な組成
物類の製造において一般的に使用されている佐薬
類、例えば香料剤、着色剤、防腐剤、並びに酸化
防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、
BHT、およびBHA、を有利に含有することがで
きる。 製造および投与の容易さの観点から好適な製薬
学的組成物は、固体の組成物、特に錠剤および硬
質−充填もしくは液体−充填カプセル、である。
該化合物の経口的投与が好適である。 これらの活性化合物類は非経口的にまたは腹腔
内にも投与できる。遊離塩基状のこれらの活性化
合物および製薬学的に許容可能な塩の溶液または
懸濁液は、例えばヒドロキシプロピルセルロース
の如き界面活性剤が適当に混合されている水中で
製造できる。分散液はグリセロール、液体ポリエ
チレングリコールおよび油中のこれらの混合物中
でも製造できる。一般的な貯蔵および使用条件下
では、これらの調合物類は微生物類の成長を防止
するための防腐剤を含有している。 注射使用のために適している製薬学的形状に
は、殺菌性の水溶液もしくは水性懸濁液およびそ
の場で殺菌性の注射溶液もしくは分散液を製造す
るための殺菌性粉末が包含される。全ての場合、
該形状は殺菌性でなければならず、そして容易に
注射できる程度の流体でなければならない。それ
は製造および貯蔵条件下で安定でなければなら
ず、そして例えばバクテリアおよび真菌・カビ
（fungi）の如き微生物の汚染作用に対して防腐さ
れてなければならない。担体は、例えば水、エタ
ノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロ
ピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコ
ール）、それらの適当な混合物、並びに植物性油
を含有している溶媒または分散媒体であることが
できる。 本発明の化合物類の製造および性質を下記の
個々の実施例と共にさらに詳しく記す。 実施例 １ ３−（２，４−ジフルオロフエニル）−１−［［４
−（２，２−ジメチルプロピル）フエニル］メ
チル］−１−（ｎ−ヘプチル）尿素 6.73gの４−（ネオペンチル）安息香酸および
13.0mlの塩化チオニルの40mlのジクロロメタン
中溶液を４時間加熱還流した。反応混合物を冷却
し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジ
クロロメタン中に溶解させ、そして再び蒸発させ
た。この段階を２回繰り返すと、４−（ネオペン
チル）ベンゾイルクロライドが褐色の油状で得ら
れた。 前記の生成物を40mlのジクロロメタン中に溶
解させ、そして4.04gのｎ−ヘプチルアミンおよ
び9.8mlのトリエチルアミンの60mlのジクロロメ
タン中冷溶液に攪拌しながら加えた。生成した混
合物を室温で16時間攪拌した。混合物を水で希釈
し、そして二層を分離した。有機層を30mlずつ
の３Ｎ塩酸で連続して２回洗浄した。溶液を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。
濾液を真空中で蒸発させて13.0gの灰色の固体を
生成した。この固体を予備高圧液体クロマトグラ
フイによりシリカゲル上で溶離剤として酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：９）を使用して精製した。
５，６留分を一緒にし、そして真空中で蒸発させ
て、8.0gの４−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ
−（ｎ−ヘプチル）ベンズアミドをベージユ色の
固体、融点58−60℃、状で生成した。 7.5g（0.026モル）の前記のアミドおよび20ml
（0.052モル）のVitride Ｔ［ジヒドロビス（２−
メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（トル
エン中70％溶液）］の80mlのトルエン中混合物を
４時間還流し、次に室温に冷却した。40mlの2.5
Ｎ水酸化ナトリウムを攪拌しながら30分間滴々添
加することにより、錯体を分解させた。有機層を
分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして濾過した。濾液を真空中で蒸
発乾固して、黄色の油を生成した。クーゲルロア
（Kugelrohr）蒸留（125℃／0.15mm水銀）で、
6.45g（90％）の４−（２，２−ジメチルプロピル）
−Ｎ−（ｎ−ヘプチル）ベンゼンメタナミンを無
色の液体状で与えた。 1.10g（0.004モル）の前記のアミンの15mlのヘ
キサン中溶液に0.62g（0.004モル）の２，４−ジ
フルオロフエニル−イソシアネートの15mlのヘ
キサン中溶液を攪拌しながら添加した。生成した
混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空中で
蒸発させて無色の油を生成した。クーゲルロア蒸
留（140−155℃／0.15mm水銀）で、1.44g（84％）
の希望する生成物を無色の液体状で与えた。 実施例 ２ ３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフエニル）
−１−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フ
エニル］メチル］−１−（ｎ−ヘプチル）尿素 氷浴中で５℃に冷却されている300g（2.48モル）
の２，６−ジメチルアニリン、2.4リツトルのジ
クロロメタンおよび24mlのエタノールの混合物
に、反応混合物温度を４−11℃に保ちながら、無
水塩化水素気体を１時間にわたつて加えた。温度
を５−10℃に保ちながら塩素気体を混合物中に通
し、その間に約217gの塩素が加えられた。反応
混合物を薄層クロマトグラフイにより溶媒系とし
て10：１酢酸エチル：ヘキサンを使用して５，６
回試験した。反応の完了時に、混合物にアルゴン
気体を流し、次に室温で16時間放置した。 混合物を２℃に冷却し、そして濾過した。沈澱
を250mlのジクロロメタンで、次に1.5リツトルの
エーテルで洗浄し、そして空気乾燥して371gの
４−クロロ−２，６−ジメチルベンゼンアミン一
塩酸塩を生成した。 氷浴中で12−17℃に保たれている371g（1.93モ
ル）の前記の一塩酸塩の1.5リツトルのジエチル
エーテル中懸濁液に、１リツトルの２Ｍ酢酸ナト
リウム溶液を２−３分間にわたつて激しく攪拌し
ながら加えた。混合物を10分間攪拌し、次に放置
して２層に分離させた。有機層を１リツトルの
水、飽和炭酸水素ナトリウム、および再び水で連
続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして濾過した。蒸発させると、
288gの固体を与えた。この固体を800mlの石油エ
ーテルから再結晶化させて、229gの４−クロロ
−２，６−ジメチルベンゼンアミンを無色の固
体、融点47−50℃、状で与えた。 2.47g（0.0163モル）の上記のアミンおよび
2.4ml（0.0189モル）のＮ，Ｎ−ジメチル−アニリ
ンの80mlのトルエン中冷溶液に、2.56g（0.0163モ
ル）のクロロ蟻酸フエニルの20mlのトルエン中
溶液を滴々添加した。生成した混合物を室温で90
分間攪拌し、次に水で希釈した。有機層を分離
し、そして40mlの３Ｎ塩酸で２回、次に食塩水
で洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして濾過した。濾液を真空中で蒸発
させて白色の固体を生成した。固体を酢酸エチ
ル：ヘキサンから再結晶化させて、3.8gの（４−
クロロ−２，６−ジメチルフエニル）カルバミン
酸フエニルを白色の固体、融点158−160℃、状で
生成した。 1.11g（0.004モル）の前記のカルバミン酸塩、
1.10g（0.004モル）の４−（２，２−ジメチル−プ
ロピル）−Ｎ−（ｎ−ヘプチル）ベンゼンメタナミ
ン（実施例１で製造された）および30mlのトル
エンの混合物を２時間還流させた。溶液を冷却
し、30mlずつの１Ｎ水酸化ナトリウムで２回洗
浄し、次に食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を
真空中で蒸発させて油を生成した。クーゲルロア
蒸留（145−155℃／0.15mm水銀）で、1.47gの無
色の油を与え、それは放置すると固化してこの実
施例の生成物を白色固体、融点111−113℃、状で
生成した。 実施例 ３ １−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フエ
ニル］メチル］−１−（ｎ−ヘプチル）−３−
（２，４，６−トリフルオロフエニル）尿素 5.3g（0.0359モル）の２，４，６−トリフルオ
ロアニリンおよび5.6ml（5.4g，0.044モル）のＮ，
Ｎ−ジメチルアニリンの70mlのトルエン中冷溶
液に、5.63g（0.0359モル）のクロロ蟻酸フエニル
の20mlのトルエン中溶液を滴々添加した。生成
した混合物を室温で16時間攪拌すると、沈澱が生
じた。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。
有機層を分離し、50mlずつの３Ｎ塩酸で２回そ
して次に50mlずつの食塩水で２回洗浄した。溶
液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾
過した。濾液を真空中で蒸発させて固体を生成し
た。固体をヘキサンを用いて研和し、濾過により
集め、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥して、
8.38g（96％）の（２，４，６−トリフルオロフエ
ニル）カルバミン酸フエニルを白色固体、融点
127−128℃、状で生成した。 0.97g（0.004モル）の前記のカルバミン酸塩、
1.10g（0.004モル）の４−（２，２−ジメチル−プ
ロピル）−Ｎ−（ｎ−ヘプチル）ベンゼンメタナミ
ン（実施例１で製造された）および40mlのトル
エンの混合物を２時間還流させた。生成した溶液
を冷却し、30mlずつの１Ｎ水酸化ナトリウムで
２回、次に食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発さ
せて、淡黄色の油を与えた。クーゲルロア蒸留
（140−150℃／0.08mm水銀）で、1.5gの無色の油
を与えた。900ml部分のこの油を再蒸留して
（140−150℃／0.160mm水銀）、500mgの実施例の
生成物を無色の油状で生成した。 表中に示されている尿素類は実施例１−３中
に記されている方法を使用して製造された。 【表】 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 【式】 ［式中、 Ａは４−（トリフルオルメチル）フエニル、４
   −クロロ−２−メチルフエニル、４−クロロ−
   ２，５−ジメチルフエニル、４−クロロ−２，６
   −ジメチルフエニル、２，４−ジフルオロフエニ
   ル、２，４，６−トリクロロフエニル、または
   ２，４，６−トリフルオロフエニルであり、 ｎは１〜５の正の整数であり、 R¹およびR²は互いに独立しており、そして水
   素または（C₁−C₄）アルキルであり、そして Ｚは水素、（C₁−C₅）アルコキシ、ハロまたは
   基【式】であり、 ここでｍは０〜５の整数であり、 R³およびR⁴は互いに独立しており、そして水
   素または（C₁−C₄）アルキルであり、但し条件
   としてR¹、R²、R³およびR⁴の全てが水素である
   ことはできない］ の化合物。 ２ 化合物が１−（３，３−ジメチルブチル）−１
   −［［４−（ｎ−ブチル）フエニル］メチル］−３−
   （４−クロロ−２，６−ジメチルフエニル）尿素、
   １−（３，３−ジメチルブチル）−１−［［４−（２，
   ２−ジメチルプロピル）フエニル］メチル］−３
   −（４−クロロ−２，６−ジメチルフエニル）尿
   素、１−（３，３−ジメチルブチル）−１−［［４−
   （ｎ−ブチル）フエニル］メチル］−３−（２，４，
   ６トリフルオロフエニル）尿素、１−［４−（２，
   ２−ジメチルプロピル）フエニル］メチル］−１
   （ｎ−ヘプチル）−３−（２，４−ジフルオロフエ
   ニル）尿素、１−［［４−（２，２−ジメチルプロ
   ピル）フエニル］メチル］−１−（ｎ−ヘプチル）
   −３−（４−クロロ−２，６−ジメチルフエニル）
   尿素、１−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）
   フエニル］メチル］−１−（ｎ−ヘプチル）−３−
   （２，４，６−トリフルオロフエニル）尿素また
   は１−［［４−（ｎ−ブチル）フエニル］メチル］−
   １−（３，３−ジメチルブチル）−３−（４−クロ
   ロ−２，６−ジメチルフエニル）尿素である、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 有効量の、式： 【式】 ［式中、 Ａは４−（トリフルオルメチル）フエニル、４
   −クロロ−２−メチルフエニル、４−クロロ−
   ２，５−ジメチルフエニル、４−クロロ−２，６
   −ジメチルフエニル、２，４−ジフルオロフエニ
   ル、２，４，６−トリクロロフエニル、または
   ２，４，６−トリフルオロフエニルであり、 ｎは１〜５の正の整数であり、 R¹およびR²は互いに独立しており、そして水
   素または（C₁−C₄）アルキルであり、そして Ｚは水素、（C₁−C₅）アルコキシ、ハロまたは
   基【式】であり、 ここでｍは０〜５の整数であり、 R³およびR⁴は互いに独立しており、そして水
   素または（C₁−C₄）アルキルであり、但し条件
   としてR¹、R²、R³およびR⁴の全てが水素である
   ことはできない］ の化合物および非毒性の製薬学的に許容可能な担
   体を含有してなることを特徴とする、人を含む哺
   乳動物類のアテローム性動脈硬化症の治療用に適
   している製薬学的組成物。 ４ コレステロールを減少させる量の、式： 【式】 ［式中、 Ａは４−（トリフルオルメチル）フエニル、４
   −クロロ−２−メチルフエニル、４−クロロ−
   ２，５−ジメチルフエニル、４−クロロ−２，６
   −ジメチルフエニル、２，４−ジフルオロフエニ
   ル、２，４，６−トリクロロフエニル、または
   ２，４，６−トリフルオロフエニルであり、 ｎは１〜５の正の整数であり、 R¹およびR²は互いに独立しており、そして水
   素または（C₁−C₄）アルキルであり、そして Ｚは水素、（C₁−C₅）アルコキシ、ハロまたは
   基【式】であり、 ここでｍは０〜５の整数であり、 R³およびR⁴は互いに独立しており、そして水
   素または（C₁−C₄）アルキルであり、但し条件
   としてR¹、R²、R³およびR⁴の全てが水素である
   ことはできない］ の化合物および非毒性の製薬学的に許容可能な担
   体を含有してなることを特徴とする、人を含む哺
   乳動物類の動脈壁のコレステロールエステルの減
   少用に適している製薬学的組成物。 ５ アテローム性動脈硬化症病変の進行抑制量
   の、式： 【式】 ［式中： Ａは４−（トリフルオルメチル）フエニル、４
   −クロロ−２−メチルフエニル、４−クロロ−
   ２，５−ジメチルフエニル、４−クロロ−２，６
   −ジメチルフエニル、２，４−ジフルオロフエニ
   ル、２，４，６−トリクロロフエニル、または
   ２，４，６−トリフルオロフエニルであり、 ｎは１〜５の正の整数であり、 R¹およびR²は互いに独立しており、そして水
   素または（C₁−C₄）アルキルであり、そして Ｚは水素、（C₁−C₅）アルコキシ、ハロまたは
   基【式】であり、 ここでｍは０〜５の整数であり、 R³およびR⁴は互いに独立しており、そして水
   素または（C₁−C₄）アルキルであり、但し条件
   としてR¹、R²、R³およびR⁴の全てが水素である
   ことはできない］ の化合物および非毒性の製薬学的に許容可能な担
   体を含有してなることを特徴とする、人を含む哺
   乳動物類のアテローム性動脈硬化症病変進行の抑
   制用に適している製薬学的組成物。 ６ 脂質低下有効量の、式： 【式】 ［式中： Ａは４−（トリフルオルメチル）フエニル、４
   −クロロ−２−メチルフエニル、４−クロロ−
   ２，５−ジメチルフエニル、４−クロロ−２，６
   −ジメチルフエニル、２，４−ジフルオロフエニ
   ル、２，４，６−トリクロロフエニル、または
   ２，４，６−トリフルオロフエニルであり、 ｎは１〜５の正の整数であり、 R¹およびR²は互いに独立しており、そして水
   素または（C₁−C₄）アルキルであり、そして Ｚは水素、（C₁−C₅）アルコキシ、ハロまたは
   基【式】であり、 ここでｍは０〜５の整数であり、 R³およびR⁴は互いに独立しており、そして水
   素または（C₁−C₄）アルキルであり、但し条件
   としてR¹、R²、R³およびR⁴の全てが水素である
   ことはできない］ の化合物および非毒性の製薬学的に許容可能な担
   体を含有してなることを特徴とする、人を含む哺
   乳動物類の過脂肪血症用の治療用に適している製
   薬学的組成物。 ７ 式： 【式】 ［式中： Ａは４−（トリフルオルメチル）フエニル、４
   −クロロ−２−メチルフエニル、４−クロロ−
   ２，５−ジメチルフエニル、４−クロロ−２，６
   −ジメチルフエニル、２，４−ジフルオロフエニ
   ル、２，４，６−トリクロロフエニル、または
   ２，４，６−トリフルオロフエニルであり、 ｎは１〜５の正の整数であり、 R¹およびR²は互いに独立しており、そして水
   素または（C₁−C₄）アルキルであり、そして Ｚは水素、（C₁−C₅）アルコキシ、ハロまたは
   基【式】であり、 ここでｍは０〜５の整数であり、 R³およびR⁴は互いに独立しており、そして水
   素または（C₁−C₄）アルキルであり、但し条件
   としてR¹、R²、R³およびR⁴の全てが水素である
   ことはできない］ の化合物の製造方法であつて、式： Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ ［式中、 Ａは上記で定義されているとおりである］ の化合物を式： 【式】 ［式中、 ｎ、R¹、R²およびＺは上記で定義されている
   とおりである］ の第二級アミンと反応させることを特徴とする方
   法。 ８ 式： 【式】 ［式中、 Ａは４−（トリフルオルメチル）フエニル、４
   −クロロ−２−メチルフエニル、４−クロロ−
   ２，５−ジメチルフエニル、４−クロロ−２，６
   −ジメチルフエニル、２，４−ジフルオロフエニ
   ル、２，４，６−トリクロロフエニル、または
   ２，４，６−トリフルオロフエニルであり、 ｎは１〜５の正の整数であり、 R¹およびR²は互いに独立しており、そして水
   素または（C₁−C₄）アルキルであり、そして Ｚは水素、（C₁−C₅）アルコキシ、ハロまたは
   基【式】であり、 ここでｍは０〜５の整数であり、 R³およびR⁴は互いに独立しており、そして水
   素または（C₁−C₄）アルキルであり、但し条件
   としてR¹、R²、R³およびR⁴の全てが水素である
   ことはできない］ の化合物の製造方法であつて、式： 【式】 ［式中、 Ａは上記で定義されているとおりであり、そして Ｂはハロゲン、（C₁−C₄）アルコキシ、（C₁−C₄）
   アルキルチオ、フエノキシ、４−クロロフエノキ
   シおよび４−ニトロフエノキシからなる群から選
   択される］ の化合物を式： 【式】 ［式中、 ｎ、R¹、R²およびＺは上記で定義されている
   とおりである］ の第二級アミンと反応させることを特徴とする方
   法。