JPH0580449B2

JPH0580449B2 -

Info

Publication number: JPH0580449B2
Application number: JP23018785A
Authority: JP
Inventors: Tomohisa Asahara; Yoshimori Fujinuma; Akira Akyasu; Yumiko Suzuki
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1985-10-16
Filing date: 1985-10-16
Publication date: 1993-11-09
Also published as: JPS6289608A

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］本発明は皮膚美白効果が著しく改良された安全
性の高い皮膚外用剤に関する。［従来の技術］皮膚のしみなどの発生機序については不明な点
もあるが、一般には、ホルモンの異常や日光から
の紫外線の刺激が原因となつてメラニン色素が形
成され、これが皮膚内に異常沈着するものと考え
られている。このようなしみやあざの治療法には
メラニンの生成を抑制する物質、例えばビタミン
Ｃを大量に投与する方法、グルタチオン等を注射
する方法あるいはＬ−アスコルビン酸、システイ
ンなどを軟膏、クリーム、ローシヨンなどの形態
にして、局所に塗布するなどの方法がとられてい
る。また欧米ではハイドロキノン製剤が医薬品と
して用いられている。［発明が解決しようとする問題点］しかしながらＬ−アスコルビン酸類は安定性の
面で問題があり、水分を含む系では不安定で変
色、変臭の原因となり、グルタチオン、システイ
ンなどのチオール系化合物は異臭が強い上、酸化
されやすく化粧料への配合は避けられている。さらにこれらの化合物はハイドロキノンを除い
てはその効果の発現がきわめて緩慢であるため、
美白効果が充分でない。一方、ハイドロキノンは
効果は一応認められているが、感作性があるため
一般には、使用が制限されている。そこでその安
全性を向上させるため高級脂肪酸のモノエステル
などにする試みがなされているが、これらのエス
テルは体内の加水分解酵素によつて分解されるた
め必ずしも安全とは言いがたい。また本発明者ら
は、以前アルブチンのようにハイドロキノンを配
糖体とすることによつて、安全性を高めることに
成功したが、効果の面において必ずしも満足のゆ
くものではなかつた。［問題点を解決するための手段］このような事情に鑑み、本発明者等は鋭意研究
を重ねた結果、アルブチンに代表されるハイドロ
キノンと糖の縮合物の母核に炭素数１〜４のアル
キル基を一つ導入したアルキルハイドロキノンと
糖の縮合物がきわめて安全性に優れており、また
安定性もよくさらに皮膚美白効果もアルブチン以
上に発揮することを認め、本発明を完成するに至
つた。すなわち、本発明は下記一般式で表されるアル
キルハイドロキノンと糖との縮合物を含有するこ
とを特徴とする皮膚外用剤である。

【式】［式中、R₁は五炭糖残基、六炭糖残基、アミ
ノ糖残基、ウロン酸残基またはそれらのメチル化
物を表し、R₂は炭素数１〜４のアルキル基を表
す。］以下、本発明の構成について詳述する。本発明で用いるアルキルハイドロキノンと糖の
縮合物は下記一般式で示される物質で、これらの
化合物は公知の方法で合成することができる。

【式】［式中、R₁は五炭糖残基、六炭糖残基、アミ
ノ糖残基、ウロン酸残基またはそれらのメチル化
物を表し、R₂は炭素数１〜４のアルキル基を表
す。］例えば、パーアセチル化単糖とアルキルハイド
ロキノンをベンゼン中でオキシ塩化リンにより縮
合させ、アルキルハイドロキノンパーアセチルグ
リコシドとし、精製した後アルカリで脱アセチル
化することによりアルキルハイドロキノンと糖の
縮合物を合成することができる。本発明において上記一般式で示されるアルキル
ハイドロキノンと糖の縮合物が用いられる。式中
でR₁はＬ−アラビノース、Ｄ−ラムノース、Ｄ
−キシロース、Ｄ−リボース、Ｌ−キシロース、
Ｌ−リキソース、Ｄ−リブロース糖の五単糖の残
基、Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガ
ラクトース、Ｄ−アンノース、Ｄ−タロース、Ｄ
−フルクトース、Ｌ−ソルボース、Ｄ−タガトー
ス、Ｄ−プシユース等の六単糖の残基、Ｄ−グル
クロン酸、Ｄ−ガラクロン酸、Ｄ−マンヌロン
酸、Ｌ−イズロン酸、Ｌ−グルロン酸等のウロン
酸の残基又は、それらのメチル化物を表する。
R₂は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基
を表す。この中で美白効果、安定性、安全性の面及び合
成のしやすさ、原料の値段等を考慮した場合メチ
ルハイドロキノンとグルコースが縮合したものが
最も好ましい。配合量は皮膚外用剤全量中の0.01〜20重量％好
ましくは１〜10重量％である。0.01重量％未満で
は美白効果に乏しく、20重量％を超えて配合して
も効果の増加は望めない。本発明の皮膚外用剤には上記した必須成分の他
の通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられ
る他の成分、例えば油分、紫外線吸収剤、酸化防
止剤、界面活性剤、保湿剤、香料、水、アルコー
ル、増粘剤等を必要に応じて適宜配合することが
できる。次に本発明に用いるアルキルハイドロキノンと
糖の縮合物の合成例について詳述する。合成例１メチルハイドロキノンとグルコースの
縮合物の合成ペンタアセチル β−Ｄ−グルコース 1M（39
ｇ）、メチルハイドロキノン0.3M（37.2ｇ）、オキ
シ塩化リン0.06M（9.2ｇ）をベンゼン100ml中で
４時間煮沸還流後、２規定の水酸化ナトリウム50
mlで２回、次いで水50mlで４回十分に水洗する。
次に無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮すると59
ｇのメチルハオドロキノンとβ−Ｄ−グルコース
との粗縮合物を得る。次に本品をシリカゲルによ
りエキサンと酢酸エチルの系でクロマトグラフ法
により精製し36.3ｇの縮合物を得た。この縮合物26ｇを0.1Mナトリウムメトキシド
にメタノール溶液中で３時間煮沸して脱アセチル
化し、これにイオン交換樹脂アンバーリスト15を
６ｇ加えて室温で２時間攪拌してから濾過し、濾
液を活性炭で脱色後濃縮し、縮合物を得た。
（mp.169〜170℃）マススペクトルｍ／ｚ＝286 Ｃ−13 NMR スペクトル 152.0，151.6，120.8，116.2，103.4ppm 以上ベンゼン環に由来するシグナル 103.4，77.8，74.8，71.2，62.4ppm 以上グルコースに由来するシグナル 16.4ppmメチル基に由来するシグナル合成例２メチルハイドロキノンとグルコースの
縮合物の合成ペンタアセチルβ−Ｄ−グルコース19.5
（0.05M）とメチルハイドロキノン8.7ｇ（0.07M）
の混合物を130〜140℃で溶融し、これにＰ−トル
エンスルホン酸0.5ｇを加え減圧下で20〜30分間
135〜140℃で反応させたのち、室温まで冷却し、
300mlのクロロホルムで加温溶解して抽出する。
次にクロロホルム溶液を硫酸マグネシウム乾燥
後、溶媒を減圧除去し、0.2Mのナトリウムメト
キシドのメタノール溶液で脱アセチル後合成例１
と同様にアンバーリスト15で脱塩後、活性炭で脱
色後濃縮し、縮合物を得た。（m.p169〜170℃）マススペクトルｍ／ｚ＝286 Ｃ−13 NMR スペクトル 152.0，151.6，120.8，116.2，103.4ppm 以上ベンゼン環に由来するシグナル 103.4，77.8，74.8，71.2，62.4ppm 以上グルコースに由来するシグナル 16.4ppmメチル基に由来するシグナル［実施例］次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく、説
明する。本発明はこれによつて限定されるもので
はない。配合量は重量％である。実施例に先立ち、アルキルハイドロキノンと糖
との縮合物の美白効果を明らかにするためにハイ
ドロキノン、アルブチンおよびハイドロキノンモ
ノカプリレートと比較して以下の評価試験を行つ
た。 (1) 皮膚累積刺激性白色モルモツト（各群５匹）の背部を毛刈り
し、シエービングした後、合成例１によつて得た
メチルハイドロキノンと糖の縮合物、ハイドロキ
ノン、アルブチン、ハイドロキノンモノカプリレ
ートの１％、５％、10％エタノール−水（１：
１）溶液50μl（溶液または懸濁液）を一日一回づ
つ４日間にわたつて塗布し、刺激の有無を毎日肉
眼判定した。結果を表１に示す。表１中の数字は
刺激の現れたモルモツト数を表す。

【表】表１から明らかなようにハイドロキノンおよび
ハイドロキノンモノカプリレートは刺激を表すの
に対して、メチルハオドロキノンと糖の縮合物は
特に刺激が少ないことがわかる。 (2) 美白効果本発明の皮膚外用剤の美白効果を明らかにする
ために下記の実施例を示す。（実験例）表２の処方に基づき常法によつて化粧水（実施
例１比較例１〜４）を製造し美白効果を測定し
た。色黒、しみ、そばかす等に悩む女子大生50名
をパネルとし、一群10名とし５群に分け、各成分
含有化粧水を１日１回３ケ月間毎日顔面に塗布さ
せ、使用後の美白効果を下記の判定基準に基づい
て判定した。（判定基準）著効：色素沈着が目立たなくなつた。有効：色素沈着がかなり薄くなつた。やや有効：色素沈着がやや薄くなつた。無効：色素沈着に変化が無かつた。（判定）Ａ：被験者のうち著効および有効の示す割合が
80％以上の場合Ｂ：被験者のうち著効および有効の示す割合が
50〜80％の場合Ｃ：被験者のうち著効および有効の示す割合が
50％以下の場合

【表】表２より明らかなように、実施例１のメチルハ
イドロキノンとグルコースの縮合物は比較例に比
べて顕著な効果を示すことが判る。実施例２乳液次の処方に従い、常法にて乳液を製造した。ステアリン酸 2.0 セタノール 1.5 ワセリン 3.0 ラノリンアルコール 2.0 流動パラフイン 8.0 スクワラン 3.0 エスカロール507 2.0 メチルハイドロキノンとグルコースの縮合物 10.0 ポリオキシエチレン（10モル付加）モノオレアート 2.5 トリエタノールアミン 1.0 プロピレングリコール 5.0 防腐剤適量香料適量イオン交換水残余実施例３栄養クリーム次の処方に従い、常法により栄養クリームを製
造した。ステアリン酸 2.0 ステアリルアルコール 7.0 還元ラノリン 2.0 スクワラン 5.0 オクチルドデカノール 6.0 ポリオキシエチレン（25モル付加）セチルエーテ
ル 3.0 グリセリルモノステアレート 2.0 防腐剤適量香料適量プロピレングリコール 5.0 １，３−ブチレングリコール 5.0 メチルハイドロキノンとグルコースの縮合物0.01 イオン交換水残余実施例４ピールオフ型パツク次の方法に従い、常法によりパツクを製造し
た。（アルコール相） 95％エタノール 10.0 ポリオキシエチレン（15モル付加）オレイルアル
コールエーテル 2.0 防腐剤適量香料適量（水相）メチルハイドロキノンとグルコースの縮合物 0.2 ポリビニルアルコール 12.0 グリセリン 3.0 ポレエチレングリコール1500 1.0 イオン交換水残余実施例５乳液次の処方に従い、常法により乳液を製造した。 POE（20モル付加）POP（２モル付加）セチルアルコールエーテル 1.0 シリコーンKF96（20cs）（信越化学） 2.0 流動パラフイン 3.0 プロピレングリコール 5.0 メチルハイドロキノンとアラビノースの縮合物
20.0 グリセリン 2.0 エチルアルコール 15.0 カルボキシビニルポリマー 0.3 ヒドロキシプロピルセルロース 0.1 ２−アミノメチルプロパノール 0.1 防腐剤適量香料適量イオン交換水残量［発明の効果］本発明の皮膚外用剤は無刺激で感作性がほとん
どなく、したがつて長期連続使用、高濃度使用も
可能であり、皮膚美白効果を十分に発揮させるこ
とができる。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式で表されるアルキルハイドロキノ
ンと糖との縮合物を含有することを特徴とする皮
膚外用剤。【式】［式中、R₁は五炭糖残基、六炭糖残基、アミ
ノ糖残基、ウロン酸残基またはそれらのメチル化
物を表し、R₂は炭素数１〜４のアルキル基を表
す。］２アルキルハイドロキノンがメチルハイドロキ
ノンであることを特徴とする特許請求の範囲第１
項記載の皮膚外用剤。