JP3192376B2 - メラニン生成抑制剤および美白化粧料 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、メラニン生成抑制
剤、ならびにそれを含有した美白化粧料に関する。さら
に詳しくは、安全性が高く、化粧品、医薬部外品および
医薬品などに、紫外線に曝露されたことによって生じた
皮膚の色素沈着（しみ、そばかすなど）を改善する効果
を目的として配合できるメラニン生成抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】しみ、そばかすは、メラニンの生成と排
泄のバランスが崩れ、表皮細胞内にメラニンが過剰に蓄
積したものである〔三島豊他、フレグランスジャーナ
ル、１７（１）、ｐ２５、１９８９〕。これらの原因
は、炎症、ホルモンのバランス、遺伝的要因などさまざ
まであるが、紫外線の影響により助長される。増加した
色素沈着を緩和するのが美白剤である。このうち、美白
化粧品用に応用されているものとしては、アスコルビン
酸、またはその誘導体、プラセンタエキス、甘草エキ
ス、ハイドロキノン誘導体（アルブチン）、コウジ酸等
が知られており、これらを配合した美白化粧料が提案さ
れている。

【０００３】しかし、これらの美白剤は、メラニンの生
成を抑制する効果はあるものの、安全性に問題を残すも
のが多かった。さらに、これらの美白剤を配合した美白
化粧料を塗布しても、しみ、そばかすの改善において必
ずしも十分満足すべき効果が得られなかった。

【０００４】メラニンは、表皮基底層にあるメラノサイ
ト（色素細胞）内の細胞小器官であるメラノソームで生
成される。その後、ケラチノサイト（表皮細胞）へ受け
渡され、ケラチノサイト内で分解を受けながら角化の流
れに乗り、最終的には角化細胞の落屑とともに皮膚から
消失する（清寺真、現代皮膚科学大系、３Ｂ、ｐ９７、
中山書店、１９８２）。

【０００５】したがって、しみ、そばかすの原因は、複
雑であるので、単にメラニンの生成を抑制するのみでな
く、色素沈着の原因となる炎症を防止したり、新陳代謝
を活発化することによりメラニンが皮膚内部に留まるこ
とを防止したり、紫外線等によってダメージを受けた皮
膚機能を回復させたりすることが重要である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安全
性が高く、優れたメラニン生成抑制作用を有するメラニ
ン生成抑制剤を提供するとともに、紫外線に曝露された
ことによって生じた皮膚の色素沈着（しみ、そばかすな
ど）を改善する効果に優れた美白化粧料を提供すること
にある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
を鑑み、メラニン生成抑制効果を有し、かつ高い安全性
を有するメラニン生成抑制剤を開発すべく鋭意検討した
結果、特定の配糖体が強いメラニン生成抑制作用と、紫
外線に曝露されたことによって生じた皮膚の色素沈着
（しみ、そばかすなど）を改善する効果も共に有してい
ることを見いだし、本発明を完成した。すなわち、本発
明は、下記一般式で示される特定の配糖体およびそれを
含有することを特徴とする美白化粧料である。

【０００８】

【化２】

【０００９】

【課題を解決するための手段】（但し、式中Ｒは単糖
類、二糖類の残基から選ばれる基である。）

【００１０】

【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て詳述する。

【００１１】本発明に用いられる配糖体の一部は公知の
物質である（薬学雑誌：第９３巻、６号、７３３頁 １
９７３年、およびフィトケミストリィ：第２９巻、１２
号、３８５３頁、１９９０年）が、報告された公知物質
にメラニン生成抑制作用を有することについては何等記
載がない。

【００１２】本発明の配糖体を新規に得る方法として
は、天然物からの単離精製することが可能である。ま
た、アルブチンの合成方法として既に公知の方法（ＵＳ
Ｐ第３２０１３８５号）を用いて得ることができる。例
えば、トルエンなどの有機溶媒中において４−（ｐ−ハ
イドロキシフェニル）−２−ブタノン（以下ラズベリー
ケトンと略す）とアセチル化糖を三フッ素化ホウ素やオ
キシ塩化リンなどを触媒として縮合した後、アルカリ存
在下にアセチル基を脱離することにより本発明の配糖体
を白色の粉末結晶として容易に得ることもできる。

【００１３】本発明で用いられる糖残基は、還元性の単
糖類または二糖類であり、具体的にはグルコース、ガラ
クトース、キシロース、マンノース、Ｎ−アセチルグル
コサミン等の単糖類、マルトース、セロビオース、ゲン
チビオース等の二糖類などを挙げることができる。な
お、本発明の配糖体にはα結合およびβ結合を有する異
性体が存在するが、そのどちらでも、あるいはそれらの
混合物として用いることができる。

【００１４】本発明で用いられる具体的な配糖体として
は、ラズベリーケトン−Ｄ−グルコシド（αおよびβ
体）、ラズベリーケトン−Ｄ−ガラクトシド（αおよび
β体）、ラズベリーケトン−Ｄ−キシロシド（αおよび
β体）、ラズベリーケトン−Ｄ−マルトシド（αおよび
β体）などを挙げることができる。これらの内、天然界
に存在することが確認されており、また入手の容易さか
らラズベリーケトン−Ｄ−グルコシド（β体）が最も好
ましい。なお、本発明に係わる配糖体は、「人体用徐放
性芳香組成物」として、本発明者らが、既に提案してい
る（特開平７−１７９３２８号公報）。

【００１５】本発明のメラニン生成抑制剤は、医薬品・
医薬部外品・化粧品などに配合することができる。特
に、色素沈着を改善する美白化粧料に配合することが好
適である。なお、本発明のメラニン生成抑制剤は、外用
組成物あるいは内服用組成物にも配合できる。

【００１６】本発明のメラニン生成抑制剤の配合量は使
用する系によって様々で、一概には言えないが、以下の
実施例から明らかなように、既存のこの種の物質と同等
もしくはかなり低濃度でよく、０．０５〜１０．０重量
％を用いることができる。

【００１７】本発明の美白化粧料には、必要に応じて、
通常、医薬品、医薬部外品、化粧品等の皮膚外用剤に配
合される油脂類、保湿剤類、顔料類、色素類、界面活性
剤類、抗酸化剤類、紫外線吸収剤類、防腐剤類、水溶性
高分子類、樹脂類等を適宜配合することができる。

【００１８】また、軟膏類、ローション類、乳液類、ク
リーム類、パック類、顆粒類等の任意の剤型とすること
ができる。

【００１９】

【実施例】次に、本発明の配糖体によるメラニン生成抑
制作用の効果を明らかにするための実施例として、合成
例、試験例、配合製剤例（美白化粧料）を示す。

【００２０】合成例１：ラズベリーケトングルコシドの
合成 合成方法の具体例として、以下にラズベリーケトングル
コシドの合成方法を示すが、本発明で用いるメラニン生
成抑制剤を合成する方法はこの限りではない。

【００２１】４０mlの脱水トルエンに２．７６g （１
６．８ｍｍｏｌ）のラズベリーケトン、８g （２０ｍｍ
ｏｌ）のグルコースペンタアセテート、モレキュラーシ
ーブス２g を入れ、室温下に約１時間撹拌した後、三フ
ッ素化ホウ素ジエチルエーテル溶液１mlを加え、さらに
３時間撹拌した。２０mlの水を加えた後、モレキュラー
シーブスをろ別した。ろ液から酢酸エチルにて有機層を
抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウムにて洗
浄し、未反応のラズベリーケトンを除去した。酢酸エチ
ル層を精製水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥
した。硫酸ナトリウムを除去した後、減圧下に有機溶媒
を除去することにより、ラズベリーケトンテトラアセチ
ルグルコシドを得た。

【００２２】ラズベリーケトンテトラアセチルグルコシ
ドを常法に従って、ナトリウムメトキシドを用いて、脱
アセチル化をした後、イオン交換樹脂（アンバーライ
ト）を用いて中和した。イオン交換樹脂をろ別した後、
減圧下に溶媒を除去し、ラズベリーケトングルコシド
（β体）３．４g を得た。この構造は¹³Ｃ−ＮＭＲスペ
クトルおよび赤外吸収スペクトルにより確認した。図１
に本発明で得たラズベリーケトングルコシド（β体）の
¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。また、図２に赤外吸収
スペクトルを示す。

【００２３】なお、合成例１に準じて、表１の「試料」
欄に示す、本発明に係わる、配糖体を得た。

【００２４】試験例１：メラニン生成抑制試験〔インビ
トロ(in vitro)試験〕 色素細胞でのメラニン生成抑制試験は、Ｂ１６メラノー
マ細胞（３×１０⁵ 個）を直径９０mmのプラスチックプ
レートにまき、同時に試験試料を３×１０^-5Ｍ濃度（試
験濃度はモル濃度に統一した）で添加し、７２時間培養
を行った。培養は１０％ＦＢＳを含むＭＥＭ（２ｍＭテ
オフィリン含有）培地にて行った。培養終了後に常法に
従い、細胞を剥離し洗浄を行った後、遠心分離を行っ
た。得られた細胞を５％ＴＣＡ、エタノール：エーテル
＝３：１、さらにエーテルの順に洗浄した。乾燥後、ソ
ルエン３５０に溶解し４００ｎｍにて吸光度測定するこ
とにより、メラニン量を測定した。吸光度が低い程、メ
ラニン生成抑制効果が大きいことを示す。なお、比較例
として、メラニン生成抑制効果を有していることが知ら
れているハイドロキノン配糖体（アルブチン）を用い
た。測定結果を表１に示す。

【００２５】

【表１】

【００２６】表１の結果から、本発明のメラニン生成抑
制剤は、細胞の増殖を妨げることなく（安全性が高いこ
とを意味する）、メラニン生成を抑制することが明らか
になった。また、その程度は医薬品・化粧品等に汎用さ
れているアルブチンに比べて吸光度が低く、すなわちメ
ラニン生成抑制効果に優れていることが判った。この、
インビトロ試験成績より、本発明の特定の配糖体は、美
白化粧料の主剤として、例えば医薬品、医薬部外品、化
粧品などに配合することが可能であることが、再確認で
きた。

【００２７】試験例２：皮膚色素沈着回復試験〔インビ
ボ(in vivo) 試験〕 被験者一群２０名の上腕内側部皮膚に、紫外線照射部位
を２ケ 所設定（２×２cm）し、最小紅斑量のＵＶＢ領域
紫外線を３日間連続照射した。照射終了後より、一方に
は試料製剤を１日３回ずつ４週間連続で塗布し、他方に
はベース（本製剤から主剤を除いたもの）を塗布した。
紫外線照射から４週間後にそれぞれの部分を肉眼判定に
より、ベース塗布部と試料製剤塗布部の色素沈着の程度
の比較を行った。表２の評価基準により、ベース塗布部
と比較して色素沈着の回復度を評価した。なお、評価は
２０名の評価点の平均値で示す。

【００２８】

【表２】

【００２９】実施例１〜３、比較例１（クリーム） 表３における処方で、常法によりクリームを作製した。

【００３０】

【表３】

【００３１】実施例１〜３、比較例１の皮膚色素沈着回
復試験の結果を表４に示す。

【００３２】

【表４】

【００３３】表４から、本発明の実施例は、しみ、そば
かすを改善する効果に優れることは明らかである。特
に、ラズベリーケトン−Ｄ−グルコシド（β体）を配合
した、実施例１は効果が顕著であった。なお、試験期間
中、被験者の試料製剤塗布部位に皮膚刺激反応は認めら
れず、本発明品は製剤の形態においても安全であること
が確認できた。

【００３４】実施例４（乳液） 表５における処方で、常法により乳液を作製した。

【００３５】

【表５】

【００３６】実施例５（化粧水） 表６における処方で、常法により化粧水を作製した。

【００３７】

【表６】

【００３８】実施例４〜５の皮膚色素沈着回復試験の結
果を表７に示す。

【００３９】

【表７】

【００４０】表７から、実施例４〜５は、しみ、そばか
すの改善効果に優れることは明らかである。

【００４１】

【発明の効果】以上記載の如く、本発明の配糖体は、優
れたメラニン生成抑制作用を示し、またその安全性も高
かった。一方、本発明の配糖体を配合した製剤は、紫外
線に曝露されたことによって生じた皮膚の色素沈着（し
み、そばかすなど）を改善する優れた効果を示した。し
たがって、本発明の配糖体は、紫外線などによるメラニ
ンの過剰生成によるしみ、そばかす形成を予防する化粧
品や医薬部外品への配合、色素沈着症の治療、予防剤と
しての薬品への利用が可能な、有用なメラニン生成抑制
剤を提供することは明かである。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の合成例１で得られたラズベリーケトン
グルコシド（β体）の¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図
である。

【図２】本発明の合成例１で得られたラズベリーケトン
グルコシド（β体）の赤外吸収スペクトルを示す図であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 17/16 Ａ６１Ｐ 17/16 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/00 - 7/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式 【化１】 （但し、式中Ｒは単糖類、二糖類の残基から選ばれる基
   である。）からなるメラニン生成抑制剤。
2. 【請求項２】 請求項１に記載のメラニン生成抑制剤を
   含有することを特徴とする美白化粧料。