JPH0573445B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は濾過の分野に関するものである。更に
詳しくは(i)凍結乾燥後に圧縮により得られたフイ
ルタ・エレメントまたは手段、(ii)本フイルタ及び
フイルタ・エレメントの製造方法、及び(iii)一方で
分離、分析及び／又は調整の目的でガス状または
粒子的生成物の選択的保持の分野において、他方
で活性を有する粒子との組合せにおいてマトリツ
クスを形成するフイルタ・エレメントからなる製
薬的処理法においてのフイルタおよびフイルタ・
エレメントの使用に関する。 〔従来の技術〕 過去において、濾過の分野についてはセルロー
ス、ポリウレタン、焼結金属、焼結ガラス、カー
ボン等が使用されていたことは良く知られてい
る。今日では、これらのフイルタは捕捉した物質
を完全に回収することができず、特にフイルタの
吸着、保持及び放出又は逆吸着容量等の欠点を有
することが知られている。特に、フイルタ上の物
質吸着が強い結合力を示す場合には、捕捉された
物質を取去ろうとして洗滌しても不完全のまま残
る。このようなケースはヨーロツパ特許出願Ａ−
０ 064 967の例によつて示されており、ここで
は600nｍ未満の直径を有するサブミクロン粒子
が生物学的活性物質を含む水性媒質中でアルキル
シア、アクリレートのポリアルキルシア、アクリ
レートへの重合によつて調整され、生物学的活性
物質によつてコーテイングされたポリアルキルシ
アアクリレートの不溶性粒子は焼結ガラスにより
濾過され集められる。 非常に細かいアスベスト繊維あるいはサブミク
ロン粒子を含む液またはガス流の濾過の分野につ
いて知られている解決法としてはマイクロポーラ
ス構造の膜が既に使用されており、Saint−
Quentin−YvelinesのミリポアS.A.により販売さ
れている登録商標ミリポアと呼ばれる膜あるいは
その他のメーカーによる類似した膜が知られてい
る。これらのマイクロポーラスフイルタ膜は、一
般に高分子有機物質で特にセルローズエステル
（その内で特にセルローズアセテート）、ポリアク
リレートまたはポリアクリリツク材料、ポリビニ
リデンフルオライド、ポリエチレンテトラフルオ
ライド、ポリエチレン、ポリプロピレンまたはそ
れらの混合物から作られる。更に、捕捉された物
質の分析に当たつては、膜は一般に炭化されるの
でそれらの使用は一般に炭化の影響を受けない非
有機物質粒子及び繊維の濾過に限定される。 フランス特許出願Ａ−１ 566 272は更に、拡
散により特殊なガス（例えばヘリウム）を、この
特殊なガスを有する混合ガス（例えば約２モル％
のヘリウム、25モル％の窒素及び66モル％のメタ
ン、残余はエタン、プロパンおよび種々の高級炭
化水素を含む天然ガスと呼ばれるもの）から分離
する分離用乾膜につき公開しており、この膜は水
に不溶な２層からなつている。第１層は厚さt₁
（10乃至100μｍのオーダ）のセルローズアセテー
トよりなる多孔層であり、第２層はより薄い厚さ
t₂（0.1乃至1μｍのオーダ）を有するセルローズア
セテートで、一時的な支持体の上にナイフコーテ
イングされ、乾燥され、凍結乾燥された結果得ら
れる。フランス特許出願Ａ−１ 566 277は、フ
イルタ・エレメントとして有用なその発明におけ
る凍結乾燥及びその後の緻密化により得られる多
孔性物質の調整法については何も記述していな
い。 水溶性または他の通例の有機または無機溶媒に
溶け、サブミクロンの粒子に適したフイルタ材料
が要求されている。実際に特別に作られた水溶性
の不織セルローズ系材料による研究室用フイルタ
は肉眼で見えるような物質の濾過の分野において
分析的見地からは相対的に満足すべきものである
が、それらとしてもガス流によつて運ばれるサブ
ミクロン粒子のように小さい寸法の粒子の分離に
は適当でない。 ミクロンサイズの粒子に対してなお要望があ
り、更にサブミクロンサイズの粒子に対して医薬
用または化粧品用に要望がある。 特に、サブミクロン粒子については酸素的劣化
はとりわけ避けねばならず、細胞膜中にトランス
ポータを持たない複合物でも有機体についてピノ
シトシスに相当する純物理学的プロセスと組合せ
て管理しなければならないとはつきり認められて
いる。 懸濁ガス中においてサブミクロン粒子が分子撹
拌運動またはブラウン運動によつてのみ衝突し合
いそれでも集束し濃縮することが非常に難しいと
言う事実を考慮すればミクロン粒子のパイロツト
スケール生産いわんや工業スケールの生産がいか
に難しいか理解されるであろう。更に付加すれ
ば、エアロゾルにおいてほとんどの粒子は有機体
に対し非常に攻撃的なので、その吸入区域への侵
入はある場合には生理学的に破局的な反応の原因
となりかねないし粒子サイズが小さければ小さい
ほど非常に強い毒性を示す。 しかし完全に信頼できかつ再現可能で、上記の
困難性を、特に効率の向上及び／又はサブミクロ
ン粒子よりなる活性成分の生物学的有効性の改善
の目的でマイクロ粒子に関して克服する適切な技
術により、特にサブミクロンサイズ粒子を調整す
るような企画が試みられた。 〔本発明の目的〕 本発明は分離、分析及び／又は調整の目的で、
微粒子のガス状生成物を捕捉するためにガス状流
体の濾過の問題を解決する新しい技術的解決を提
案するものである。 この新しい技術的解決は多孔質フイルタ・エレ
メントとしての凍結乾燥法による技術の使用を包
含する。それは凍結乾燥法（すなわち冷却乾燥、
溶剤を含む調整品を凍結し液を薄めるかまたは分
散させる方法、特に−40℃及び／又は−80℃の温
度で凍結液を真空昇華法で蒸発させる方法を含
む）によつて相対的に大きい比表面積（特にcm²／
cm³で示される）を持つ多孔性物質を作ることがで
き、この物質がそれらの多孔質性の「きめ」をそ
れらの溶剤に接触するまで保持することができる
と言う事実に立脚している。 本発明の一態様により比較的簡単に調整でき微
粒子の大部分が本質的にエアロゾルであるガス状
流体の濾過の分野に用いるための新しいフイルタ
材料を提案する。 他の態様によればフイルタ材料はガス状流体内
の不純物または要素として含まれるガス状物質の
固定及び／又は判定用試薬をその本体内に含むよ
うに提案される。 さらに他の態様によれば、捕捉された物質（特
にサブミクロン粒子）の回収及び／又はこの物質
の判定の目的をもつて一般の有機または無機の溶
剤に、好ましくは水に可溶なフイルタ材料が提案
される。逆に他のフイルタ材料は、捕捉された物
質の選択的溶剤には不溶で、捕捉された物質の判
定用として提案される。発明の他の態様によれば
ガス状流体のためのフイルタおよびこのフイルタ
のフイルタ・エレメントの製造法が提案される。 更に他の発明の態様によれば少なくとも１つの
水可溶性または水分散性活性成分よりなる薬、化
粧品の製造が提案される。 発明の他の態様によれば少なくとも１つのコー
テイングされた微粒子の形の活性成分（特に通例
の溶剤に可溶で他の従来の溶剤には不溶である）
よりなる薬、化粧品の製造が提案される。更に他
の態様をあげれば上述の薬、化粧品の製造につい
て、微粒子及び特にコートされた粒子を分離させ
る有効な方法が提案される。 〔発明の詳細な説明〕 本発明は5μｍに等しいかそれ未満のサイズの、
更に特定すれば2.5μｍに等しいかそれ未満の、ま
た更に特別には1μｍに等しいかそれ未満の、更
に好ましくは１及至0.01μｍの粒子を含むかまた
は搬送するガス状流体及び／又は純化されるべき
ガス状流体に含まれるガス状物質に対して用いる
のに特に適した新しいフイルタに関する。このフ
イルタは多孔質層の形をした凍結され圧縮されて
作られたフイルタ要素を含んでいる。 「凍結乾燥（freeze−dryingまたは
lyophilization）」と言う用語は冷凍乾燥法のいず
れをも示すものとして解釈されるべきものであ
り、これは液状または糊状の調整品を凍結した
後、それら調整品を作るに当たつて用いられた溶
媒和液、希釈液及び／又は分散液等どのような液
体であれ除去または蒸発、昇華させる上記のすべ
ての方法を包含する。 更に詳しくは、本発明によるフイルタは(i)凍
結、(ii)粉砕、(iii)凍結乾燥、ついで(iv)ガス状流体
が
通過するに際し本質的にクラツクを防ぐに足る十
分な機械的強度を備えるように圧縮することによ
り得られる固体材料よりなる多孔質層の形態を持
つたフイルタ・エレメントを含む。 固体のフイルタ材料の強度を、ガス状流体が通
過する際の引張りに耐えられるよう改良するため
に行われる圧縮工程は、凍結乾燥工程の際に受け
る引張りにより得られる特別な多孔質構造一般的
な多孔質構造にする緻密化工程を構成する。 本発明の１つの特質は、フイルタ・エレメント
が凍結乾燥後圧縮比約1.1乃至５で圧縮した固体
材料からなることである。好ましくは圧縮比が約
1.2乃至４、より好ましくは1.25乃至3.60の間にあ
ることである。 濾過しようとするガス状流体がフイルタ・エレ
メントを通過する際、いかなるクラツクをも実際
に生じないように、フイルタ・エレメントを形成
するにあたつて、固体材料の原料の内に適切な凝
集剤を組合せることがすすめられている。この凝
集剤は可塑剤を含むグループ中から特に選ばれ
る。好適な態様としては、可塑性凝集剤は有機充
填剤、特に凍結乾燥によつて膨張し可塑的性質を
表すポリマーデが望ましい。本発明による、特に
示すべき可塑性充填剤の例はヒドロキシプロピル
メチルセルローズ、ポリビニルアルコールおよび
粉ミルクである。 好適な態様としては、フイルタ・エレメントの
固体材料内に存在する可塑性凝集剤の割合につい
ては、この固体材料の総重量に対して１重量％か
ら75重量％の間である。 本発明によるフイルタのフイルタ・エレメント
を形成する固体材料は、本質的に１種類またはそ
れ以上の濾過すべきガス状流体と反応しない不活
性の無機または有機の充填剤を含む。適切な充填
剤としては、特にガラス、セラミツク、シリカ、
炭素、セルローズ誘導体、レジン及び有機ポリ
マ、更に好ましくはポリアクリル、ポリメタクリ
ル、ポリビニルピロリドン、ポリスチレン及びポ
リウレタン材料及びそれらの混合物が挙げられ
る。これらの充填剤は、粉末状または繊維状であ
つても良い。もちろんクラツクに対して粉末と繊
維の混合物はフイルタ・エレメントに対しより良
い結合力を与えるので、繊維は充填剤として、か
つ結合手段としても作用する。 無機充填剤としてはガラス繊維、セラミツク繊
維、伸張された炭素粒およびシリカを用いること
ができる。金属、金属塩、金属酸化物の粒子は濾
過されるガス状流体に対して物質が不活性な場合
には下記の如く試薬として用いることができ、特
にあるガス状流体に含まれるガス状物質の同定ま
たは検出に用いることができる。 適切な有機充填物において重合物質を粒子また
は繊維の形で用いることができる。 一般に親液化され圧縮されて本体またはマトリ
クツクスの形のフイルタ・エレメントを形成する
フイルタは好ましくは本質的に粒子形状であり、
もし必要ならばフイルタ・エレメントの結合の目
的で少量の繊維を伴つても良い。 本発明を有効にする改良方法に関しては、フイ
ルタ・エレメントは水、無機溶剤、有機溶剤及び
それらの混合物からなるグループから選択された
溶剤に可溶または分散可能な固体材料とする。 充填剤に関しては適切には水に可溶またはマイ
クロ分散するものから特定して選択する。即ち、
デキストリン、コルボキシメチルセルローズ及び
ヒドロキシプロピルセルローズ、モノサツカライ
ド等のポリサツカライド材料、またはグリコー
ス、ラクトーゼ、マルトーゼ及びスクローズの如
きデイサツカライド材料、またはポリビニルアル
コールの如きポリビニリツク材料、またはポリア
クリレート及びポリメタクリレート塩またはエス
テル、ポリビニルプロリドン及びそれらの混合物
の如きポリアクリリツク材料、就中ラクトース、
カゼイン及びその他のプロテインおよびポリペプ
チド物質およびミルク抽出物を含んでいる前述の
粉ミルクがあげられる。好適な態様としては、水
は不溶であるが適当な一般的有機溶剤に可溶な充
填物を用いることができる。 本発明に関するフイルタ・エレメントは、その
本体原料中に１または数種の試薬、とりわけガス
混合物を分析する試薬を含有することもできる。 たとえば、分析されるべき混合物中の酸（とり
わけ酸化硫黄及び酸化窒素、塩酸蒸気等）の追跡
の保存のためにはフイルタ・エレメントの材料内
に基本物質を導入すると良い。精密に分割された
金属を材料中に導入することによつて電子捕獲検
知器を用いてCOの触媒変換によるメタンの定量
からCO／CO₂を測定することができる。 凍結され粉砕され（約１mm乃至３mmのオーダの
粒子が得られる）凍結乾燥され圧縮された本発明
にかかるフイルタ・エレメントは、比較的軽く特
筆すべきことに非常に少量の適切な溶剤によつて
濾過されるべきガス状流体が通過した後で溶解ま
たは分散させることができる。 凍結乾燥され圧縮されたフイルタ・エレメント
は、例えばミクロンサイズまたはサブミクロンサ
イズの粒子、即ち都心または工業汚染地帯の大気
から採取されたサンプル空気である循環ガス流体
を捕捉する通路におかれる。標準温度及び標準圧
力条件下の決められた質量に相当するある容量の
空気は脱水されもし適当ならば選択吸着性または
多孔性の邂汞器を通してから厚薄いずれかのフイ
ルタ・エレメントを通過させる。この材料は非常
に多孔質なので空気は認められる程の圧力損なし
で非常に容易に循環する。更に、材料の非常に微
細な構造は衝突、ブラウン運動または吸着または
静電気力の結果によりそれに附着する固体粒子的
成分を捕らえるのに効果がある。この観点から、
本発明による凍結乾燥及び圧縮による材料は高効
率フイルタとして挙動する。 圧力損はフイルタ要素の厚さとその圧縮比（圧
縮前の材料の厚さと圧縮後の材料の厚さの比）及
びその結果としての多孔性及び濾過されるガス状
流体の圧力とによつて決まり、一般に１cmの水柱
（約98.06pa）及び100cmの水柱（約9806Pa）であ
り、即ち更に詳しくは、標準温度及び標準圧力条
件下において８mm厚、圧縮比1.25及びガス状流体
の流量300／分の場合２cmの水柱（約196.1pa）
に相当し、同じく標準温度及び標準圧力条件下に
おいて14mm厚、圧縮比3.6及びガス状流体の流量
４／分の場合76cmの水柱（約7452.5Pa）に相当
する。 本発明によるフイルタ・エレメントを形成する
材料はガス状流体によつて搬送されるミクロン及
びサブミクロン粒子を濾過するのに正に適してお
り、即ち5μｍ及至0.01μｍのサイズの粒子、とり
けわけ2.5乃至0.01μｍ、及びなるべくなら１乃至
0.01μｍの粒子に適している。 本材料の製造における凍結乾燥は下記の公知の
方法で行われた。たとえばL.R.Rey等による「凍
結乾燥に関する論文」ヘルマン発刊、パリ1961、
p.1〜141、L.R.Rey「実験21」p.241〜246（1965）、
L.R.Rey、Proc.Roy.Soc.英国、ロンドン、191、
p.9〜19（1975）、米国特許出願Ａ−４ 616 047、
米国特許出願Ａ−４ 178 695、英国特許出願Ａ
−１ 328 641、米国特許出願Ａ−４ 490 407、
米国特許出願Ａ−３ 939 260を参照されたい。 本発明に関するフイルタ材料はまた薬学的活性
成分のミクロン及びなるべくならサブミクロン粒
子の調整及び分離に有用である。これらの活性成
分粒子は水に可溶または不溶のコーテイングを施
すことができる。適当な水不溶性コーテイングと
しては腸内で凝集しないように計画された油溶性
コーテイングがあげられる。 本発明に関するフイルタ・エレメントの調整方
法は−40℃乃至−80℃における凍結、高分子物質
および溶媒和液、希釈液または分散液の液状また
は糊状の調整、得られた凍結固形物の粉砕及びこ
の結果物の粉砕品の溶液の昇華のための凍結乾
燥、及びそれに引続き1.1乃至５の圧縮比で結果
物の凍結乾燥物を圧縮することを包含する。 以下の組合わせよりなる新しい工業生成物とし
ての、新しい製薬的処理法または構成が本発明に
より提案されている。 (i) 生理学的に受入可能なマトリツクス、及び (ii) 製薬用および化粧品用活性成分によつて選ば
れた粒子の形態を持つ少なくとも１つの活性配
合剤。この製薬的処理法とは (A) 生理学的に受入可能なマトリツクスは凍結
法により乾燥状態で得られた多孔質の固体材
料であり、ガス状流体がそれを通過する際に
本質的にクラツクを防止するに十分な強度を
与えるように凍結乾燥し圧縮すること、及び (B) マトリツクスに組合わされた活性成分は本
質的に平均サイズ５〜0.01μｍの微粒子であ
り、(1)水に可溶でありまたは(2)水に不溶であ
りまたは(3)コーテイングされている物質から
選ばれるものである。 ここに引用する製薬的処理法または組成は活性
成分については微粒子の形であり一方では水に可
溶または不溶であり他方では水に対する溶解性に
拘わらずコーテイングされているものである。 次のような製薬的処理法または組成の調整方法
も提案されている。この方法は次のステツプより
なる。 (1°) 液媒中の活性配合剤の調整品生産において、
活性配合剤は液媒に可溶または不溶であり、液
媒に対する濃度は10（重量／体積）％に等しい
かまたはそれ未満である。 (2°) 得られた調整品の気化によりガス状搬送流
体中にエアロゾルを乗せる (3°) ガス状搬送流体に乗せられたエアロゾルが
乾燥されてマイクロ粒子となることによりエア
ロゾル液媒を蒸発させる。 (4°) 本質的に微粒子の形である活性配合剤を含
むガス状搬送流体の濾過において、フイルタ・
エレメント、凍結法により乾燥状態で得られた
多孔性材料、凍結乾燥及びフイルタ・エレメン
ト上に微粒子を捕獲するためガス状流体を通過
させる際にクラツクを防止するため材料に適切
な機械的強度を与えるように圧縮する。 本発明による製薬的処理法または組成は薬品及
び化粧品について有用であり、一方で水に可溶で
も不溶でも良く、他方で水に対する溶解性に拘わ
らずコーテイングされている平均寸法が5μｍ乃
至0.01μｍの微粒子を含む。これらの粒子は平均
寸法2.5μｍに等しいかそれ未満であり、特に1μｍ
に等しいかそれ未満が好ましい。製薬的処理法の
マトリツクスは上記のフイルタ・エレメントから
得られる。このフイルタ・エレメントは多孔質層
の形でもたらされ、(i)凍結、(ii)凍結乾燥、(iii)ガス
状流体が通過する際に本質的にクラツクを防止す
るだけの適切な機械的強度を与えるように圧縮す
る、ことにより乾燥状態で得られる固体材料より
なる。 製薬的処理法の調整における有用な圧縮比は上
記の如く約1.1乃至５の間である。好適には圧縮
比は1.2乃至４でありなるべくなら1.25乃至3.60が
好ましい。 活性配合剤の微粒子は特に経口使用された時に
体内で成分が凝集しないようにコーテイングされ
る。これにより特に苦い後味とかはつきりした苦
みとかいつた正常な服用条件下の活性配合剤の早
すぎる溶解性のような好ましくない性質を和らげ
ることができる。微粒子の周囲に本質的に連続し
た鞘や層、フイルムを作ることでコーテイングは
活性配合剤を保護することができる。この鞘は特
定のまた適当な体液に触れるか循環部に入るかす
るまでそのままで残る。コーテイングは消化管中
のある点で例えば胃抵抗型または酸抵抗型コーテ
イングのように腸の粘膜に達した時に活性成分を
解放して劣化し溶解して消滅する。最後にコーテ
イングは「マスク」効果または「リポソム」効果
により体内で微粒子の消化促進を司ることがで
き、本発明の態様としてはとりわけ微粒子のコー
テイング後の粒子の平均サイズがマイクロメータ
のオーダまたはなるべくならそれ未満であること
が好ましい。 本発明による製薬的処理法を行うに当たつて
は、水またはステツプ1°における有機溶剤の溶液
または分散液中の活性配合剤の比率は好ましくは
５（重量／体積）％かそれ未満である。 ステツプ2°における噴霧化の目的は、溶解液ま
たは分散液の蒸発後における固形微粒子の平均直
径が5μｍ乃至0.01μｍ、なるべくなら2.5μｍ以下、
さらに好ましくは1μｍ以下であるエアロゾルの
液状微粒子を得ることである。 本発明によるガス状搬送流体は活性配合剤とフ
イルタ・エレメントとによつて構成されるマトリ
ツクスに対して不活性なガスであり、例えば窒
素、アルゴン、およびもし適当ならば乾燥空気で
も良い。 ステツプ3°の蒸発は活性配合剤が破壊されない
ような温度、とりわけ25℃から90℃で行われる。
好適には、操作は30℃から65℃の温度で行われる
と良い。もし適当ならば昇温または降温の勾配を
用いても良い。 ステツプ4°での濾過は、約80〜1000Paの圧力
損を伴つて行われる。圧力損は特にフイルタ・エ
レメントの厚さ及び圧縮比（材料の圧縮前の厚さ
に対する圧縮後の厚さの比）及び多孔性及び濾過
されるガス状流体の圧力によつて決まり、一般的
には水柱１cm（約98.06Pa）乃至水柱100cm（約
9806Pa）であり、即ち更に詳しくは標準温度及
び標準圧力下でフイルタ材料厚さ８mm、圧縮比
1.25、ガス状流体の流量300／分の場合水柱２
cm（約196.1Pa）であり、また標準温度及び標準
圧力下でフイルタ材料厚さ14ml、圧縮比3.6、ガ
ス状流体の流量４／分の場合水柱76cm（約
7452.5Pa）である。 ステツプ4°に記述された濾過後、本発明の方法
によればマラゼーシヨンと呼ばれるステツプ5°が
実質的に均質な薬学的形態を与える。このステツ
プにおいて、フイルタ・エレメントはステツプ4°
でフイルタ要素に捕らえられた微粒子と十分に混
合される。実際に濾過方式により捕捉された微粒
子のほとんどはフイルタ・エレメントの本体内、
即ち集められるべき固体微粒子を保つたガス状流
体を受けたフイルタ・エレメントのインレツトサ
イド付近に集められる。 要約すると、水に不溶な医薬用および化粧品用
の活性成分における製薬的処理法は (A) 生理学的に受入れられるマトリツクスはガス
状流体が通過する時に本質的に割れを防止する
のに十分な機械的強度を該材料に与えるよう
に、凍結、凍結乾燥及び圧縮することによつて
乾燥状態として得られた多孔性固形材料である
こと、及び (B) 水に不溶で平均サイズが5μｍ乃至0.01μｍの
間にある本質的に微粒子からなりフイルタ・エ
レメントと組合わされた活性配合剤であり。 その処理方法は次のステツプよりなる。 (1°) 有機溶剤中の水不溶性活性配合剤の濃度が
溶剤に対する該活性配合剤の％で10（重量／体
積）％に等しいかまたは未満の溶液の調整、 (2°) ガス状搬送流体内に液体エアロゾルの形で
乗せられたところの上記の方法で得られた溶液
の噴霧化、 (3°) エアロゾルの液微粒子の乾燥により得られ
た固体微粒子がガス状搬送流体で搬送されるよ
うにガス状搬送流体内の活性成分の溶剤を蒸発
させること、及び (4°) 一方において平均サイズ5μｍ乃至0.01μｍの
本質的に微粒子の形の活性配合剤を含むガス状
搬送流体と、他方において蒸気の形の活性配合
剤の溶剤とを、凍結、凍結乾燥、及び圧縮する
ことによりガス状物質がそれを通過する際に本
質的にクラツクを防止するに十分な機械的強度
を材料に与えるようにして乾燥状態で得た固
形、多孔性、水溶性材料のフイルタ・エレメン
トからなるフイルタにより濾過すること。 更に、本発明の他の展開によれば水溶性活性配
合剤の微粒子の捕集処理方法の利用が提案されて
いる。そこではステツプ4°での濾過に際し、フイ
ルタ・エレメントとして組合わされて用いられた
マトリツクスは水に溶解される。 水溶性でかつコーテイングされた医薬用および
化粧品用活性成分の製薬的処理法は、 (A) 生理学的に受容できるマトリツクスは、凍
結、凍結乾燥および本質的にガス状流体がそれ
を通過する際にクラツクを防止するに十分な機
械的強度を与えるよう圧縮することにより乾燥
状態で得られた多孔性固形材料である、及び (B) (1)水溶性または(2)コーテイングされた物質か
ら選ばれた平均寸法5μｍ乃至0.01μｍである微
粒子から本質的になる、マトリツクスと組合わ
された活性配合剤。 活性配合剤が水溶性である時、製薬的処理法の
処理方法は次のステツプよりなる。 (1°) 溶液中の活性配合剤の濃度が10（重量／体
積）％に等しいかまたはそれ未満であるような
水中の活性配合剤の溶液の調整、 (2°) ガス状搬送流体流中に乗せられた液体エア
ロゾルの形をした上述のような方法で得られた
溶液の噴霧化、 (3°) エアロゾルの液体微粒子を乾燥して得た固
形微粒子がガス状搬送流体によつて搬送される
ようにガス状搬送流体の流れの内で活性配合剤
の溶剤である水を蒸発させること、及び (4°) ガス状流体がそれを通過する際に本質的に
クラツクを防止するよう十分な機械的強度を材
料に与えるように凍結、凍結乾燥及び圧縮し乾
燥状態で得たフイルタ・エレメント、固体多孔
水溶性材料よりなるフイルタを用いて、一方に
おいては平均サイズ5μｍ乃至0.01μｍの本質的
に微粒子の形の活性配合剤と、他方においては
蒸気の形の活性配合剤の溶剤を含むガス状運搬
流体の濾過。 活性配合剤がコーテイングされた微粒子の形で
ある時、この方法は以下のステツプよりなる。 (1°) 活性配合剤は液媒に不溶性で、液媒中の濃
度は10（重量／体積）％に等しいかまたはそれ
未満である溶解されたコーテイング材料を含む
溶媒中の活性配合剤の微粒子の懸濁液の調整、 (2°) ガス状搬送流体中に乗せられるエアロゾル
を作る懸濁物の噴霧化、 (3°) エアロゾルを乾燥することによつて得られ
たコーテイング微粒子がガス状搬送流体により
搬送されるようなエアロゾルの液媒の蒸発、及
び、 (4°) フイルタ・エレメント上にコーテイング微
粒子を集めるために、ガス状流体を連通させる
に際して材料に本質的にクラツクが生じない様
に十分な機械的強度を与えるために凍結、凍結
乾燥および圧縮して乾燥状態で得られたフイル
タ・エレメント、多孔性固体材料よりなるフイ
ルタにより本質的にコーテイング材料によりコ
ーテイングされた微粒子の形の活性配合剤を含
むガス状搬送流体の濾過。 コーテイングされた微粒子の処理法について本
発明は下記の方法を提案する。 −水中または有機溶剤中での活性配合剤溶液の噴
霧化、 −ガス状搬送流体またはベクトル流体中に乗せら
れたエアロゾル生成物の乾燥、 −凍結、凍結乾燥及び圧縮によつて得られたフイ
ルタ・エレメントを用いるガス状流体の濾過、 −一方においてのコーテイング材料の溶解及び他
方での成分の微粒子は溶解しない溶剤中でのフ
イルタ・エレメントの溶解、 −生成した分散物または懸濁物の煙霧化、 −上記のガス状搬送流体に乗せられたエアロゾル
の乾燥、及び −凍結、粉砕、凍結乾燥及び圧縮により得られた
フイルタ要素上の濾過。 本発明を実用化する最良の方法によればコーテ
イングされた微粒子の処理方法は次のステツプよ
りなる。 (a) 第１溶剤中の第１活性配合剤の濃度は10（重
量／体積）％に等しいかそれ未満であり好まし
くは５（体積／重量）％に等しいかそれ未満で
ある活性配合剤溶液の調整、 (b) ガス状搬送流体内に乗せられた液体エアロゾ
ルの形で得られた溶液の煙霧化、 (c) エアロゾルの液体微粒子の乾燥により生成し
た固体微粒子がガス状搬送流体によつて搬送さ
れるようにガス状搬送流体で活性配合剤の溶液
を蒸発させること、 (d) ガス状流体がそれを通過する際に本質的にク
ラツクを防ぐような十分な機械的強度を材料に
与えるように凍結、凍結乾燥および圧縮を行つ
て乾燥状態で得られたフイルタ・エレメント、
固体多孔性水溶性材料よりなるフイルタを用い
て一方においては平均サイズ5μｍ乃至0.01μｍ
の本質的に微粒子の形の活性配合剤を、他方に
おいては蒸気の形の活性配合剤の溶剤を含むガ
ス状搬送流体の濾過、 (e) (i)活性成分が不溶であり、(ii)被覆材料が可溶
である第２の溶剤中で段階(d)で使用されたフイ
ルタ・エレメントを溶解し、被覆材料が溶解さ
れており、被覆されるべき微粒子が分散されて
いる第２の溶剤からなる液状媒質を供給する、 (f) ガス状搬送流体の流れの中に乗せられたエア
ロゾルを与えるような生成懸濁物の煙霧化、 (g) エアロゾルを乾燥することによつて得られた
コーテイングされた微粒子がガス状搬送流体に
よつて搬送されるようにエアロゾルを乾燥する
ための液状媒体の溶剤の蒸発、及び (h) ガス状流体がそれを通過する際に本質的にク
ラツクを防止するように材料に十分な機械的強
度を与えるように、凍結、凍結乾燥、粉砕およ
び圧縮によつて乾燥状態で得られたフイルタ・
エレメント、多孔性固体材料よりなるフイルタ
を用いてコーテイングされた活性配合剤微粒子
を含むガス状運搬流体の濾過。 本発明に好適なコーテイング材料は、特定の通
例の溶剤に可溶であり他方で不特定の通例の溶剤
には不溶のフイルム形成性有機物質である。コー
テイング材料は一般的には高分子性のものであ
る。特に適切なコーテイング材料は、ポリアクリ
ル酸、ポリメタクリリツク酸の如きアクリル酸及
びその塩及びそのエステル、セルローズ誘導体、
グリセライド、脂肪酸のポリグリセライド、レシ
チン、水素添加オイル、ポリオキシエチレングリ
コール及びポリオキシプロピレングリコールの如
きポリオキシアルキレングリコール、ポリラクチ
ツク及びポリグリユコニツク酸の如きポリアミ
ド、及びそれらの混合物等から誘導されたポリマ
ー及びコポリマーである。 一般に適当なコーテイング材は、ワツクス、脂
肪及びその他薬学で代表的に用いられまたは用い
ることができる生理学的に許されるコーテイング
物である。例えばエチルセルローズ（SEPPIC社
の商標“AQUACOAT（アクアコート）”の名称
で販売されている製品）とヒドロキシプロピルメ
チルセルローズ（SEPPIC社の
“PHARMACOAT（フアーマコート）603”の名
称で販売されている製品）との１：１重量比の混
合物である。 コーテイングの有無にかかわらず本発明にかか
る微粒子はもし適当ならばステツプ4°の濾過の途
中でフイルタ・エレメントとして用いられたマト
リツクスの溶解物から回収することができる。マ
トリツクスはコーテイングされた、または未コー
テイングの微粒子が不溶である適当な溶剤中で溶
解される。 本発明のより詳しい利点および特質は下記実施
例及び図面により更に明確に理解されるであろ
う。 もちろんこれらのデータは説明のためのもので
あり、これに限定されるものではない。 本発明を現実に応用するについての最良の方法
は、フイルタ・エレメントの処理及びその効能に
関しては第１図及び実施例２〜３に示している。 第１図に関して、本発明に関するフイルタは濾
過されるべきガス状流体の方向に実質的に直角
で、２つのダクト２，３の間に一方では流体の入
口ダクト２の出口端２６に、他方では流体の出口
ダクト３の入口端３５に平行であり、そのフイル
タの内で、凍結、凍結乾燥及び圧縮によつて乾燥
状態で得られた多孔性固体材料よりなるフイル
タ・エレメント１にてなるフイルタは２つの孔あ
き板５，６の間に配置されその内の１つである６
は特に格子で入口ダクト２の出口端２６の縁５６
の上にぴつたり合うよう考慮されてあり、他方５
は出口ダクト３の入口端３５の縁５７にぴつたり
適合するように考慮されている。ダクト２，３は
一方では縁５６，５７と外周つかみとして働くよ
うになつており、他方フイルタ・エレメント１の
側縁１０は使用時においてガス流を洩らさないよ
うに端２６，３５の間に嵌め込まれた孔あき板
５，６の間にフイルタ・エレメント１を保持して
いる。 更に詳しくは、このフイルタは３つの構成要素
よりなる。即ち、入口ダクト２、出口ダクト３及
びフイルタ・エレメント１の支持体４であり、こ
の支持体は孔あき板５、の間に配置された円盤で
あり好ましくは格子でそのメツシユは保持される
べきミクロン及びサブミクロン粒子よりはるかに
大きい。 上部格子６は支持体４の環状板４６の上に乗り
ダクト２のリム５６に接するように設計されてい
る。一方で下部格子５は支持体４の環状板４５の
上に乗り他方ダクト３のリム５７の上に乗るよう
に設計されている。 使用前にフイルタが組立てられる時、横洩れ防
止法についてはダクト２及び３はそれぞれ縁２６
及び３５の近くに溝２１及び３１を有しており、
各溝はここに示されていないがＯリングを受けと
める。支持体４の側壁４２及び４３は一方でそれ
ぞれダクト２及び３の相当する外側壁にしつかり
接触しまた他方でそれぞれ溝２１及び３１に内蔵
されたＯリングにしつかり接触する。 更に、ダクト２及び３は相互にしつかりと固定
されるような（ここでは図示されないが）１以上
の手段を備えている。 〔発明の実施例〕 実施例 １ 水中にデキストラン70を重量比で7.5％含有す
る水溶液を調整する。透明溶液を直径60mmの円筒
容器（ペトリ皿カバー）の中に10mmの深さまで注
ぐ。その内壁は前以てシリコーンで処理してあ
り、次に次第に−50℃まで凍結する。 凍結した材料は、高真空（0.01Torr、即ち約
1.333Pa）の下で続いて凍結乾燥し、つぎに真空
装置の中に乾燥不活性ガス（窒素）を入れて大気
圧・室温に戻す。 でき上つた凍結乾燥材料は、非常に軽いがしか
し比較的強度のある円筒状円板をしており、
NILU（ノルウエー大気研究所、オスロ在）で使
用されている型の標準フイルタ装置のフイルタ・
サポート４の中に置く。この標準フイルタ装置
は、第１図に示す如く、フイルタ・エレメント１
を保持するためのグリツド５，６と、それぞれＯ
リングを備えたグリツド２１，３１とを使用し改
変されている。 フイルタ保持装置は、TSI型の寸法別粒子発生
装置、即ちTri−Jet Aerosol Generator
Model3460とレーザ粒子カウンタ（PMS LAS−
XCRT）間にある分析装置内に挿入される。つ
ぎに小形の循環ポンプが、このフイルタを通して
この発生装置で作られる２つの寸法−0.176μｍと
0.62μｍ−のラテツクス粒子の安定した数を含ん
だ空気を40ml／ｓの速度で吸引する。 このシステムの図解は第２図に示されている。
圧縮空気は１００において注入され、必要であれ
ばこの圧縮空気に含まれる水分を実質的に除去で
きる装置に適合する従来型のフイルタによりそれ
自体既知である方法に従つて濾過される。フイル
タ１０１を通過した濾過済みの乾燥空気１０２は
２つの流れに別けられる。すなわち調整ポンプ１
０４を備えたライン１０３を通過する希釈用の流
れと、ポンプ１０６を備えたライン１０５を通過
し、エアロゾル発生器１０７を出入りする流れで
ある。エアロゾルで満たされた流れ１０８は、ラ
イン１０３からきた流れにより１０９で希釈され
る。その結果できたガス状流体は、ライン１１０
を通り再び２つの流れに別れる。即ち、第１図に
示す如く、一つは自由流出口１２１を有する通常
のフイルタ１２０に向かう、即ちライン１１４を
出入りする選択分枝１１５に向かう流れ１１１
と、ライン１１２により本発明による濾過装置を
含む区画１１３に向けられる流れである。マノメ
ータ１２２を備えた分枝は、区画１１３に対向し
て配置されている。本発明により濾過されたガス
状流体は、ライン１１４に沿つて光学粒子カウン
タ１２３（特にレーザ検出器）に向けられ、次に
流れモニタ装置１１７とポンプ１１８とが設けら
れたライン１１６に沿つて流出口１１９に向けら
れる。 この型のシステムを使うと、出口空気中の粒子
カウント数は１分間の積算で表し以下の如くであ
る。粒子捕捉率は、 0.62μｍの大きさのものに対して90％、 0.176μｍの大きさのものに対して＞95％ である。 これらの結果は、１ミクロン以下の粒子に対し
ては非常に満足できるものであるが、それにもか
かわらず濾過が完全でないことを示している。こ
のことは以下の事実により説明できる。即ち純粋
なデキストランを基にした凍結乾燥材料は弾性に
欠けること、及びそのため材料体を乾燥している
間ならびにＯリングによりフイルタ・ホルダ内側
で応力にさらされる時、材料体内に微小クラツク
が発生することである。 実施例 ２ デキストラン70（４％）、フアーマコート603（ま
たはヒドロキシプロピル・メチル・セロース）
（４％）とサツカロース（0.0125％）を含有する
水溶液が調整される。透明になつた溶液は、前以
つてシリコーンで処理されている矩形の金属性箱
の中に10mmの深さまで注入され、次に前例のよう
に−50℃で凍結される。 −50℃の温度で凍結された溶液体はモールドか
ら離され、できた板状体はハンマー・ミルを使つ
て冷たい状態で粉砕され、粒径２〜３mmの均質な
小粒が得られるまで行われ、次に上記のように凍
結乾燥される。 小粒が凍結乾燥され、不活性ガスの下に置かれ
た後、凍結乾燥済みの小粒は、円筒隔膜上に載つ
た微細メツシユにより下部が閉塞されている円筒
カウンタフイルタ・ホルダ内に置かれる。 凍結乾燥された小粒は、つぎにフイルタ・ホル
ダ内に50mmまたは代わり25mmの高さまで注入さ
れ、全体は、円筒状ピストンをはめ込むことを可
能とする支持テーブル上に置かれる。そのピスト
ンはフイルタ・ホルダの頂上部に据え付けられ
る。粉体を制御して圧縮することは、全体の厚さ
が所定の比率に減少するまで行われる。 この操作により、非常に均質でクラツクのない
小形の円板状をした「焼結した」凍結乾燥フイル
タが作られる。 フイルタとフイルタ・ホルダは、次に一緒にし
て例１で使用されたものと類似の装置内に置かれ
る。この装置は、寸法別にした粒子（0.017−
0.350−1.092μｍ）の供給源と出口の粒子を検出
するためのレーザ検出器１２３との間にある（第
２図）。ラテツクス粒子のエアロゾルを充満した
空気は、次に連続して（４／分）注入され、出
口の空気は濾過の程度を評価するために分析され
る。以下の表は、圧縮比率の関数である種々の粒
子の大きさに対する捕捉結果を示す。

【表】 これらの結果はつぎのことを示している。すな
わち圧縮条件を管理することにより「焼結され
た」フイルタに小形化できる「可塑性の」凍結乾
燥材料を一層多く合理的に使用することにより、
１ミクロン以下のエアロゾルを帯びたガス状流体
中の最小微粒子を事実上すべて保留する実際上完
全なフイルタを作ることが可能である。 実施例 ３ 実施例２で上述した如く、デキストラン70（４
％）、フアーマコート603（４％）とサツカロース
（0.0125％）を含む水溶液から、小形の凍結乾燥
フイルタが作られる。このフイルタは、上述のよ
うな本発明による微粒子発生器から放出される微
粒子の流れのための流出口にある支持物上に置か
れる。この例の場合、微粒子は、クロロホルム中
に2.5％（重量／体積）のニフエジパイン〔ジメ
チル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート〕を含有する溶液から調整され、
このニフエジパインの溶液は、４バールの圧力、
25℃の温度、300（常温常圧）のガス／分の割
合で微粒子発生器の噴霧器の中の窒素の流れの中
に注入される。このようにして形成されたエアロ
ゾルは、装置内で30℃の温度で乾燥され、形成さ
れた微粒子は例２で説明したのと同一の凍結乾燥
フイルタ上に集められる。このフイルタの最終厚
さは、小粒の最初の層10mmを少し圧縮した後８mm
になる。 これらの条件の下で、フイルタにおける圧力損
は僅か（水で２cm）である。すべての粒子は、フ
イルタの最初の３mmの中に捕捉され、この部分は
黄色になり、そしてフイルタ材料の全重量が115
ｇであるのに対し10分間に4.5ｇの活性生成物を
フイルタ中に堆積させられることが判つている。 それだけでもフイルタを除去し、それを均質化
して3.9％のニフエジパインを１ミクロク以下の
形で含有する、変形された中間的な出発材料を与
えるに足るものである。 第３図は、実施例３による１ミクロン以下のニ
フエジパインの粒子の写真であり、本発明による
濾過を行つた後に顕微鏡（×10000）の下で撮影
したものを模式的に示している。フイルタ１は、
表面にニフエジパインの粒子１５０を含んでい
る。衝撃を受けて、フイルタ１の表面上で見える
前記粒子は、フイルタ材料の本体を部分的に貫通
している。一般に粒子１５０は、前記表面から現
れでるか、フイールド本体の中または前記表面の
近傍で非常に薄い厚さの中に偏在している。 本発明によれば、フイルタの製造法が提案され
ており、それは重合物質の液状調整物または糊状
調整物の凍結乾燥、液体の溶媒和、希釈あるいは
分散等を含み、前記凍結乾燥は、−40℃から−80
℃の温度での凍結、続く液体の溶媒和、希釈ある
いは分散したものの昇華、結果としてでき上つた
固体生成物の粉砕および粉砕された生成物を1.1
乃至５の比率で圧縮すること等を含んでいる。 本発明によれば、凍結乾燥、粉砕および圧縮に
より得られるフイルタ１を、ガス状流体の純化お
よび分析に使用することが提案されている。この
使用は、純化もしくは分析されるべき流体を80乃
至10000パスカルの間の圧力損でフイルタに通す
ことにある。 続く実施例４〜６は、水に溶解しない有効成分
から成る１ミクロン以下の粒子の調整を一層詳細
に述べたものである。 実施例 ４ クロロフオルムに2.5％（重量／体積）のニフ
エジパインを含有する溶液が、乾燥した窒素の搬
送流の中で４バールの圧力の下で霧状にされる。
結果としてできるエアロゾルは次に電気加熱壁を
有する金属性ループを通つて循環することにより
約30℃で乾燥される。このようにして作られる固
体の微小粒子のエアロゾルは、低圧力損失で高効
力のフイルタの方に向けて搬出される。このフイ
ルタは例２で示したように、４％（重量／体積）
のデキストラン70、４％（重量／体積）のフアー
マコート603、及び0.0125％（重量／体積）のサ
ツカロースを含有する水溶液組成から得られた凍
結乾燥した小粒の圧縮条件を制御することにより
調整される。最適使用条件の下では、フイルタは
作られた微粒子を総て保持する。一方、ガス状搬
送流体、この場合窒素は、蒸発したクロロフオル
ムの蒸気を多く含んでおり、フイルタ・エレメン
トから出てくるのであるが、純化装置例えば低温
凝縮装置に向けられ、その結果ガス状搬送流体が
リサイクルされる前に溶剤を分離することができ
る。 操作の終わりに、使用された活性成分、この場
合ニフエジパインは、凍結乾燥された圧縮された
フイルタの上部において１ミクロン以下の粒子の
形で完全に捕捉される。フイルタは、次に除去さ
れ均質化されて、細かく分割された活性生成物を
豊富に含んだ変形された工業用出発材料となり、
これは製薬上の形態に使用することができ、ある
いは一連の他の製薬操作における中間生成物とし
て使うことができる。 実施例 ５ 2.5％（重量／体積）のニフエデイパインを含
有するクロロフオルム溶液700ｇが搬送ガス、す
なわち窒素の中で霧状にされる。搬送ガスは、液
状微粒子がクロロフオルムの蒸発により固体微粒
子に変換されるように30〜35℃の温度で約50〜70
分間加熱される。 ニフエジパインの微粒子は、上記例４で示した
ように、調整された円板の形で60ｇのフイルタ上
に集められる。 ニフエジパインの分析結果は以下のようであ
る。 (a) フイルタのいわゆる流入口表面の近傍には、
重量で2.4％のニフエジパインが存在する、 (b) フイルタの底部（すなわち流出口側）の近傍
には、重量で0.09％のニフエジパインが存在す
る、そして (c) 均質化後、マトリツクス中のニフエジパイン
の平均含有量は、重量で0.58％である。 更に残留溶剤の含有量は、均質化前で900ppm
未満（約800〜900ppm）であり、均質化後は
400ppm未満である。 走査型電子顕微鏡写真では、微粒子は0.2μｍ乃
至1μｍの平均的大きさであることを示している。 実施例 ６ 小形化された凍結乾燥フイルタが、上記例４で
説明したように、デキストラン70（４％）、フアー
マコート603（４％）、サツカロース（0.0125％）
含有の水溶液から調整される。フイルタは、微粒
子発生器により放出された微粒子の流れのための
流出口において支持物上に置かれる。微粒子は、
クロロフオムル中に2.5％（重量／体積）のニフ
エデイパインを含有する溶液から調整され、その
溶液は４バールの圧力の下、25℃の温度で300
（常温常圧）のガス／分の割合で微粒子発生器の
噴霧器中の窒素流の中に注入される。このように
して作られたエアロゾルは、30℃の温度にある装
置の中で乾燥され、形成された固体微粒子は、凍
結乾燥され小形化されたフイルタ上に集められ
る。そのフイルタの最終厚さは、小粒から成る10
mmの最初の層を軽く圧縮した後の８mmである。 これらの条件下でフイルタの圧力損は、取るに
足りない（約196.1パスカル）もので、総ての粒
子はフイルタの最初の３mm中に捕捉され、その部
分は黄色になり、フイルタ材料の全重量が115ｇ
であるのに対し、4.5ｇの活性生成物が10分間に
フイルタに堆積せしめられることが判明してい
る。 それだけでもフイルタを除去し、それを均質化
して3.9％のニフエデイパインを１ミクロン以下
の形で含有する中間的な製薬形態を与えるに足る
ものである。 続く実施例７〜10は、一方では水に可溶の活性
成分から成る１ミクロン以下の粒子の調整につい
て、他方では被覆した有効成分から成る１ミクロ
ン以下の粒子の調整について説明している。実施
例７〜10はまた本発明による新規な製薬形態の調
整法を説明している。 実施例 ７ ５％（重量／体積）のビユフロメジル・ハイド
ロクロライド含有の水溶液が調整される。この溶
液100ｇが、乾燥窒素流の中で３〜４バールの圧
力の下に霧状にされる。この結果、でき上つた液
状エアロゾルは、44℃（乾燥開始）から50℃（乾
燥終了）の温度勾配の下に50分間乾燥される。で
き上つた微粒子は、凍結乾燥とこれに続く圧縮に
より得られる45ｇのポリビニールピロリドンのフ
イルタ・エレメント上で濾過される。 フイルタ・エレメントの定量により、フイルタ
に固着したビユフロメジル・ハイドロクロライド
の量が４％であることを観測することができる。 走査型電子顕微鏡写真によると、0.1ミクロン
から0.2ミクロン程度の衝撃の点を見せているの
で、0.1ミクロン未満の大きさの粒子を得ること
が可能であることを暗示している。 実施例 ８ 上記実施例７で示したように手順は、２％（重
量／体積）のヘパリンを含有する水溶液100ｇを
霧状にすること、できたエアロゾルを60℃（乾燥
開始）から50℃（乾燥終了）までの温度勾配で60
分間乾燥すること、およびできた微粒子を40ｇの
凍結乾燥され圧縮されたポリビニールピロリド
ン・フイルタの上で集めることを含む。 炎光分析による定量では、フイルタ上で見つか
つたナトリウムの量は、ヘパリン ソジユウムと
して表して１％程度の凝固に相当することが判明
した。電子顕微鏡写真では、0.1ミクロンから0.5
ミクロン程度の均一な粒子を示している一方、出
発時の粒子は水溶液の場合非常に不均質であつて
10ミクロンから100ミクロンまたはそれ以上に広
がつていた。 実施例 ９ 上記の実施例８で示した手順に追従して、５％
（重量／体積）のヘパリンを含有する水溶液、即
ち実施例８より濃い溶液が使用される。 フイルタ表面のサンプルを電子顕微鏡で調べる
と、得られたヘパリンの粒子は0.1から0.5ミクロ
ンの程度であることが明らかに確認される。 実施例 10 手順は実施例８で示したように、５％（重量／
体積）のヘパリンを含有する水溶液400ｇを霧状
にすることを必要とし、ヘパリンは本発明に従つ
て凍結、粉砕、凍結乾燥そして圧縮により得られ
るポリビニールピロリドン（PVP）フイルタ上
に集められる。 フイルタは500mlのクロロフオルムの中で溶解
され、脂肪酸からなる一部がグリセリドとポリグ
リセリドの組成で「GELUCIRE」なる商標で市
販されているものが、できた混合物の中で次に溶
解される。できた懸濁液は霧状にされ、被覆され
た微粒子は本発明によるPVPフイルタ上に集め
られる。このようにして得られたヘパリンの前記
被覆微粒子は、１ミクロン以下の平均寸法を有し
ている。これらは、もし適当な寸法であれば、
GELUCIREの微粒子と組合わせられる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明による親液化され圧縮されたフ
イルタ・エレメントを含むフイルタの断面の略
図、第２図は一方ではフイルタの効率を評価する
ことが可能で、他方ではガス流体により搬送され
る粒子を同定することが可能な組立図、第３図は
本発明によるフイルタ・エレメントにより捕捉さ
れたサブミクロン粒子を示す顕微鏡写真の再現模
式図である。 １……フイルタ・エレメント、２，３……ダク
ト、５，６……穴あき板、２６……ダクトの出口
端、３５……ダクトの入口端、５６，５７……ダ
クトの端の縁。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (i) −40℃〜−80℃の範囲での凍結 (ii) １〜３mmの凍結粒子を得るための、凍結状態
   での粉砕 (iii) 溶媒液を除去するための凍結−乾燥 (iv) 1.1〜５の圧縮率での圧縮 の工程を経ることによつて乾燥状態で得られる固
   体材料からなる多孔性層の形態のフイルタ・エレ
   メントを含むことを特徴とするガス状流体用フイ
   ルタ。 ２ フイルタ・エレメントが、可塑化能力を有す
   る物質を含むグループから特に選択された凝集剤
   をその本体中に含有する固体材料である請求項１
   に記載のフイルタ。 ３ 濾過すべきガス状流体の方向に実質的に直角
   であり、二つのダクト２，３の間に位置され、一
   方では前記流体用の入口ダクト２の出口端２６に
   平行であり、他方では前記流体用の出口ダクト３
   の入口端３５に平行であり、そのフイルタの中で
   は、凍結、粉砕、凍結−乾燥、及び圧縮により乾
   燥状態でかつ多孔性の形で得られる固体材料から
   なり、穴のあいた２つの板５，６、特にグリツド
   の間に配され、その一方６は前記入口ダクト２の
   端３５の縁５７の上にぴつたり合うようにされ、
   他方５は前記出口ダクト３の端３５の縁５７の上
   にぴつたり合うようにされており、前記ダクト
   ２，３は、一方では前記縁５６，５７が周辺部の
   あごのように協力して前記フイルタ・エレメント
   １を前記端２６，３５の間に収容されている前記
   穴のあいた板５，６の間で所定位置に保持し、他
   方ではフイルタ・エレメント１の側縁１０が使用
   時において前記ガス状流体を通さなくなるように
   構成されているフイルタ・エレメント１を有する
   請求項１に記載のフイルタ。 ４ 重合物質の液体または糊状調合物を−40℃乃
   至−80℃で凍結すること、液体を溶媒和、希釈、
   または分散させること、でき上つた凍結固定生成
   物を粉砕すること、溶媒和した液体を昇華させる
   ためできた粉砕済み生成物を凍結−乾燥するこ
   と、そしてつぎにできた凍結−乾燥生成物を1.1
   乃至５の比率で圧縮することを含み請求項１に記
   載のフイルタの製造方法。 ５ 圧力損が約80乃至10000パスカルの間でガス
   状流体を前記フイルタに通すことを含むガス状流
   体中に含まれる不純物の除去及び分析の分野にお
   ける請求項１に記載のフイルタの使用方法。 ６ (i) 生理学上受容できるマトリツクスと、 (ii) 治療用および化粧用の有効成分から選択され
   た粒子の形での少なくとも１つの活性成分との
   組合せを含む製薬的処理過程でのフイルタの使
   用方法であつて、 その製薬的処理過程においては、 (A) 生理学上受容できるマトリツクスは、凍
   結、粉砕、凍結−乾燥及びガス状流体がマト
   リツクスを通過する際にクラツクすることを
   防ぐよう前記材料に十分な機械的強度を本質
   的に与えるため約1.1乃至約５の間の比率で
   の圧縮により乾燥状態で得られた多孔性の固
   体材料であること、及び (B) 前記マトリツクスと組合せるこの活性成分
   は、５ミクロンと0.01ミクロンの間の平均寸
   法を有する微粒子から本質的になつており、
   その成分は、(1)水に溶解する、(2)水に不溶解
   である、または(3)被覆されている物質から選
   択される 請求項１に記載のフイルタの使用方法。 ７ (1゜) 液体媒質に可溶かまたは不可溶の何れ
   かであり、前記液体媒質中の濃度が10％（重
   量／体積）に等しいかまたはそれ未満である活
   性成分の調整物を前記液体媒質中に生成するこ
   と、 (2゜) ガス状搬送流体の流れの中に伴出されるエ
   アロゾルを供給するために、でき上つた調整物
   を霧状にすること、 (3゜) 前記エアロゾルの乾燥からでき上る微粒子
   が前記ガス状搬送流体により運ばれるよりに、
   エアロゾルの液体媒質を蒸発させること、及び (4゜) 活性成分を本質的に微粒子の形で含有する
   前記ガス状搬送流体を、フイルタ・エレメント
   として凍結、粉砕、凍結−乾燥、及び前記微粒
   子をフイルタ・エレメント上に集めるためガス
   状流体がその材料を通過する際に、材料がクラ
   ツクすることを防ぐよう前記材料に十分な機械
   的強度を本質的に与えるための圧縮により乾燥
   状態で得られる多孔性の固体材料から成るフイ
   ルタにより濾過すること、 を含む請求項６に記載の製薬的処理方法。 ８ (1゜) 溶液中の活性成分の濃度が10％（重
   量／体積）に等しいかまたはそれ未満になるよ
   うに、有機溶剤中に水に不溶の前記活性成分の
   溶液を調整すること、 (2゜) このようにして得られた前記溶液を、ガス
   状搬送流体の流れの中に伴出される液状エアロ
   ゾルの形で噴霧化すること、 (3゜) エアロゾルの液状微粒子を乾燥することに
   よりできた固体微粒子が前記ガス状搬送流体に
   より運ばれるように、前記ガス状搬送流体の流
   れの中の活性成分用溶剤を蒸発させること、及
   び (4゜) 一方では５ミクロン乃至0.01ミクロンの平
   均寸法を有する本質的に微粒子の形で活性成分
   を含有し、他方では蒸気の形で前記活性成分用
   溶剤を含有する前記ガス状搬送流体をフイル
   タ・エレメントとして凍結、粉砕、凍結−乾
   燥、及び前記微粒子をフイルタ・エレメント上
   に集めるためガス状流体がその材料を通過する
   際に、材料がクラツクすることを防ぐよう前記
   材料に十分な機械的強度を本質的に与えるため
   の圧縮により乾燥状態で得られる多孔性、水溶
   性の固体材料からなるフイルタにより濾過する
   こと、 を含む請求項６に記載の製薬的処理方法。 ９ (1゜) 溶液中の活性成分の濃度が10％（重
   量／体積）に等しいかまたはそれ未満になるよ
   うに、水中に前記活性成分の溶液を調整するこ
   と、 (2゜) このようにして得られた前記溶液を、ガス
   状搬送流体の流れの中に伴出される液状エアロ
   ゾルの形で噴霧化すること、 (3゜) エアロゾルの液状微粒子を乾燥してできる
   固体の微粒子が前記ガス状搬送流体により運ば
   れるように、前記ガス状搬送流体の流れ中の活
   性成分用溶剤である水を蒸発させること、及び (4゜) 一方では５ミクロン乃至0.01ミクロンの平
   均寸法を有する本質的に微粒子の形で活性成分
   を含有し、他方では蒸気の形で前記活性成分用
   溶剤を含有する前記ガス状搬送流体をフイル
   タ・エレメントとして凍結、粉砕、凍結−乾
   燥、及び前記微粒子をフイルタ・エレメント上
   に集めるためガス状流体がその材料を通過する
   際に、材料がクラツクすることを防ぐよう前記
   材料に十分な機械的強度を本質的に与えるため
   の圧縮により乾燥状態で得られる多孔性の固体
   材料からなるフイルタにより濾過すること、 を含む請求項６に記載の製薬的処理方法。 １０(1゜) 液状媒質に非溶解である活性成分を、
   前記液状媒質中の濃度が10％（重量／体積）に
   等しいかもしくはそれ以下となるように、溶解
   した被覆材料を含有する前記液状媒質中に前記
   活性成分の微粒子の懸濁液を調整すること、 (2゜) ガス状搬送流体の流れ中に伴出されるエア
   ロゾルを供給するために、でき上がつた懸濁液
   を噴霧化すること、 (3゜) エアロゾルを乾燥してできる被覆微粒子が、
   前記ガス状搬送流体により運ばれるように前記
   エアロゾルの液状媒質を蒸発させること、及び (4゜) 被覆材料で被覆された本質的に微粒子の形
   で活性成分を含有する前記ガス状搬送流体をフ
   イルタ・エレメントとして凍結、粉砕、凍結−
   乾燥、及び前記被覆した微粒子をフイルタ・エ
   レメント上に集めるためガス状流体がその材料
   を通過する際にクラツクすることを防ぐよう材
   料に十分な機械的強度を本質的に与えるための
   圧縮により乾燥状態で得られた多孔性の固体材
   料からなるフイルタにより濾過すること、 を含む請求項６に記載の製薬的処理方法。 １１ (a) 第１の溶剤中の活性成分の濃度が10％
   （重量／体積）に等しいかまたはそれ未満に、
   好ましくは５％（重量／体積）に等しいかまた
   はそれ未満になるように、前記第１の溶剤の中
   の活性成分の溶液を調整すること、 (b) このようにして得た前記溶液を、ガス状搬送
   流体の流れ中に伴出される液状エアロゾルの形
   に噴霧化すること、 (c) エアロゾルの液状微粒子を乾燥してできる固
   体微粒子が前記ガス状搬送流体により運ばれる
   ように、前記ガス状搬送流体の流れ中の活性成
   分用溶剤を蒸発させること、 (d) 一方では５ミクロン乃至0.01ミクロンの平均
   寸法を有する本質的に微粒子の形で活性成分を
   含有し、他方では蒸気の形で前記活性成分用溶
   剤を含有する前記ガス状搬送流体をフイルタ・
   エレメントとして凍結、粉砕、凍結−乾燥、及
   びガス状流体がその材料を通過する際に材料が
   クラツクすることを防ぐよう材料に十分な機械
   的強度を本質的に与えるための圧縮により乾燥
   状態で得られた多孔性の固体材料からなるフイ
   ルタにより濾過すること、 (e) (i)活性成分が不溶であり、(ii)被覆材料が可溶
   である第２の溶剤中で段階(d)で使用されたフイ
   ルタ・エレメントを溶解し、被覆材料が溶解さ
   れており、被覆されるべき微粒子が分散されて
   いる第２の溶剤からなる液状媒質を供給するこ
   と、 (f) ガス状搬送流体の流れ中に伴出されるエアロ
   ゾルを供給するため、できた懸濁液を噴霧化す
   ること、 (g) エアロゾルを乾燥するため液状媒質の溶剤を
   蒸発すること、この結果前記エアロゾルを乾燥
   してできる被覆微粒子は前記ガス状搬送流体に
   より運ばれる、及び (h) 活性成分の被覆微粒子を含有する前記ガス状
   搬送流体を、フイルタ・エレメントとして凍
   結、粉砕、凍結−乾燥、及びガス状流体がその
   材料を通過する際にクラツクすることを防ぐよ
   う材料に十分な機械的強度を本質的に与えるた
   めの圧縮により乾燥状態で得られた多孔性の固
   体材料からなるフイルタにより濾過すること、 を含む活性成分が被覆された微粒子からなる請求
   項１０に記載の製薬的処理方法。